WO2011111714A1 - 新規なｅｐ４アゴニスト - Google Patents

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WO2011111714A1
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disease
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隆彦 村田
昌洋 天川
晋 寺平
松村　靖
小西　克彦
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科研製薬株式会社
旭硝子株式会社
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    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Definitions

  • Natural PGs bind to specific receptors, respectively, and each exerts a characteristic action.
  • Receptors of PGI 2 , PGE 2 , PGD 2 , PGF 2 ⁇ , and thromboxane A 2 (TXA 2 ) are called IP, EP, DP, FP, and TP.
  • IP Receptors of PGI 2 , PGE 2 , PGD 2 , PGF 2 ⁇ , and thromboxane A 2 (TXA 2 )
  • IP IP
  • EP DP
  • FP thromboxane A 2
  • TP thromboxane A 2
  • These PG receptors have different expression patterns in organs and cells, and even when expressed in the same cell, their expressed actions are different.
  • derivatives of natural PGs are affected by the original carbon skeleton, they are bound to various receptors with structural changes (Non-patent Documents 1 and 2).
  • Patent Documents 1-4 and Non-Patent Document 2 PG derivatives having a tetrazole group instead of the C-1 carboxy group of prostaglandin have been reported in the following Patent Documents 1-4 and Non-Patent Document 2. Furthermore, there are reports on 7,7-difluoroPGI 2 and their production methods (Patent Documents 5 and 6). Further, 7,7-difluoroPGI 2 is described as being useful as a preventive or therapeutic agent for cardiovascular diseases (Patent Document 5). While 7,7-difluoroPGI 2 binds strongly to IP, it binds to EP1-4 weakly (Non-patent Documents 4 and 5). However, 7,7-difluoroPGI 2 has a weak binding property to IP, EP1, EP2, and EP3, and a selective EP4 agonist that selectively and strongly binds only to EP4 has not been reported.
  • EP4 is expressed in immune cells, inflammatory cells, digestive organs, blood vessels, nerve cells, eyes, kidneys, bones, etc.
  • EP4 agonists are immune diseases, digestive tract diseases, cardiovascular diseases, heart diseases, neurological diseases, eyes Research and development is being conducted as a medicine for diseases, kidney diseases, liver diseases, bone diseases and the like.
  • EP4 agonists suppress TNF- ⁇ production, promote IL-10 production, suppress inflammation and immune responses, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic Autoimmune diseases such as lupus erythematosus, rejection after organ transplantation, asthma, neuronal cell death, arthritis, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease, liver injury, acute hepatitis, nephritis ( Acute nephritis, chronic nephritis), renal failure, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome, macrophage activation syndrome, Still's disease, Kawasaki disease, burns, systemic granulomas, ulcerative colitis, Crohn's disease It is considered useful for the prevention and / or treatment of immune diseases and inflammatory diseases such as hypercytokinemia during dia
  • EP4 agonist suppresses macrophage activation, it is considered useful for prevention and / or treatment of arteriosclerosis (Non-patent Document 6). Since EP4 agonist has a protective action against ischemia-reperfusion injury of the heart, it is considered useful as a preventive and / or therapeutic agent for angina pectoris and myocardial infarction (Non-patent Document 7). Since EP4 agonists also have a protective effect against ischemia-reperfusion injury in the brain, it is considered useful as a preventive and / or therapeutic agent for brain injury caused by cerebral hemorrhage, cerebral infarction, subarachnoid hemorrhage, etc. (Non-Patent Document 8).
  • EP4 agonists are considered to be useful as preventive and / or therapeutic agents for ischemia-reperfusion injury even in the liver (Non-patent Document 9).
  • EP4 agonists have an intraocular pressure lowering effect and are considered useful as preventive and / or therapeutic agents for glaucoma (Non-patent Document 10).
  • EP4 is abundantly expressed in renal glomeruli, and EP4 agonists are considered to be useful for the prevention and / or treatment of glomerulonephritis and diabetic nephritis (Non-patent Document 11).
  • EP4 is also related to hair growth and hair growth action, and EP4 agonists are considered to be useful for the prevention and / or treatment of baldness, alopecia and the like (Non-patent Document 12). Since EP4 is also involved in cervical ripening, EP4 agonists are considered useful as cervical ripening (acceleration) agents (Non-patent Document 13). EP4 is also related to the osteogenic action, and EP4 agonists are considered to be useful as preventive and / or therapeutic agents for osteoporosis and as healing agents for fractures (Non-patent Documents 14 and 15).
  • EP4 is expressed in blood vessels, and EP4 agonists relax blood vessels and contribute to increased blood flow, so pulmonary arterial hypertension, peripheral arterial occlusion (occlusive arteriosclerosis and occlusive thromboangiitis) And various symptom based on peripheral circulatory disturbance (intermittent claudication / lower limb numbness associated with lumbar spinal canal stenosis, Raynaud's syndrome, erectile dysfunction, hemorrhoids, etc.). Reference 16-20).
  • EP4 is expressed in fibroblasts, and EP4 agonists are thought to promote expression of basic fibroblast growth factor and are useful for promoting healing of wounds and wounds (Non-patent Document 21).
  • EP4 is expressed in the cochlea, and EP4 agonists have been reported to be useful for the prevention and / or treatment of hearing loss caused by sound (Non-patent Document 22).
  • Gastrointestinal inflammation is observed in the oral cavity, esophagus, stomach, small intestine, large intestine, and anus, with acute and chronic inflammation.
  • the mucosal epithelium is subjected to physical or chemical irritation or bacterial or viral infection, inflammation occurs and, depending on the degree, erosion and ulcer lesions.
  • Excessive gastric acid secretion due to stress results in gastritis, gastric ulcers, and duodenal ulcers.
  • excessive intake of alcohol leads to gastric acid reflux due to stasis in mucosal blood flow and decreased gastric movement, resulting in gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer and esophagitis.
  • inflammatory bowel diseases those in which inflammation occurs in the intestinal tract are referred to as inflammatory bowel diseases in a broad sense.
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Crohn's disease Crohn's disease
  • Ulcerative colitis is a chronic colorectal disease that continuously erupts from the rectum to the mucosa of the large intestine and forms ulcers.
  • Crohn's disease can cause lesions in all digestive tracts from the oral cavity to the large intestine and anus.
  • the features of this disease are discontinuous longitudinal (longitudinal) ulcers in the gastrointestinal tract and paving stones. Symptoms include abdominal pain, diarrhea, fever and malnutrition due to impaired absorption of nutrients and anemia.
  • Prevention and / or treatment of inflammation in inflammatory diseases of the gastrointestinal tract remove or suppress the cause when the cause is known.
  • antacids, anticholinergic agents, histamine H2 receptor antagonists, proton pump inhibitors and the like are used for the suppression of gastric acid secretion and its action for inflammation such as gastritis and stomach / duodenal ulcer.
  • PGE derivatives and the like are used for the purpose of supplementing PGE 2 whose production is inhibited by the drugs.
  • PGI 2 derivatives are never used.
  • prevention or treatment of inflammatory bowel disease in a narrow sense includes drug therapy, nutrition (dietary) therapy, and surgical therapy.
  • drug therapy 5-aminosalicylic acid preparations (pentasa, salazopyrine), steroids (prednisolone), immunosuppressants (azathiopurine, mercaptopurine, and tacrolimus), anti-TNF- ⁇ antibody (infliximab), and the like are used.
  • EP4 agonists are effective for inflammatory bowel disease (Non-patent Documents 23-25).
  • EP4 is also related to mucosal protective action, and EP4 agonists are considered to be useful for the prevention and / or treatment of gastrointestinal damage and stomatitis such as gastric ulcer and duodenal ulcer (Non-patent Document 26).
  • An object of the present invention is to provide a novel prostaglandin I 2 derivative which is excellent in metabolic stability and selectively binds to a specific prostaglandin receptor.
  • the present inventors have synthesized novel PGs imparted with special properties possessed by fluorine atoms, and have studied to clarify their physical properties and physiological activities.
  • the novel 7,7-difluoroPGI 2 derivative in which the C-1 carboxy group of the prostanoic acid skeleton is replaced by a tetrazole group and two fluorine atoms are bonded has very excellent physical properties and pharmacological action.
  • it has a selective EP4 agonistic action in which the IP agonist action recognized in the C-1 carboxylic acid form despite being a PGI 2 derivative is extremely attenuated, and as a pharmaceutical due to such an agonist action.
  • a selective EP4 agonist can be an active ingredient of a medicine with reduced side effects via other receptors.
  • the present inventors know that CGI of PG is a tetrazole group and PGI 2 having two fluorine atoms in C-7 is completely different from the synthesis examples, physical properties, physiological activities, etc. Not published.
  • the present invention relates to a 7,7-difluoroPGI 2 derivative represented by the following formula (1) which is a selective EP4 agonist (hereinafter sometimes abbreviated as compound (1) of the present invention), its pharmaceutical Pharmaceutically acceptable salts and pharmaceuticals containing them as active ingredients,
  • R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or alkoxyalkyl; A group, an aryl group, a halogen atom, or a halogenated alkyl group) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, [2]
  • R 2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the novel 7,7-difluoroPGI 2 derivative provided by the present invention maintains the blood concentration for a long period of time by parenteral administration or oral administration and exhibits a pharmacological action. Inflammation of the digestive tract and diarrhea / blood stool in inflammatory bowel disease It is possible to provide a medicament for preventing and treating the onset of gastric cancer, preventing and treating ulcers in gastritis, gastric ulcers, small intestinal ulcers and the like. Furthermore, a medicament for preventing and treating immune diseases, cardiovascular diseases, heart diseases, respiratory diseases, eye diseases, kidney diseases, liver diseases, bone diseases, gastrointestinal diseases, neurological diseases, skin diseases, etc. by EP4 agonistic action Can be provided.
  • the compound of the present invention is clinically expected to have a similar effect on a disease group in which an EP4 agonist is effective, and also has an effect on the circulatory system brought about by an IP agonist action, thereby causing bleeding, hypotension, There are few concerns about side effects such as increased heartbeat and flushing of the face.
  • the compounds of the present invention are based on EP4 agonistic action, and are associated with gastrointestinal inflammation involving immunity, drug-induced gastrointestinal mucosal injury, gastrointestinal injury based on mucosal regeneration disorder and delayed healing, eye disease, kidney disease, and liver Effective against disease.
  • ulcerative colitis inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, alcoholic gastritis / gastric ulcer and small intestine ulcer, nephritis, glaucoma / high intraocular pressure, hepatitis and the like.
  • DSS colitis model Effect on mouse blood pressure Effect on mouse heart rate Effect on defecation disorder in mouse (BALB / c) DSS colitis model Effect on shortening of large intestine in mouse (BALB / c) DSS colitis model Effects of BPS on defecation in mice (C57BL / 6) DSS colitis model Effect on defecation in mouse (C57BL / 6) DSS colitis model Effect of BPS on shortening of large intestine in mouse (C57BL / 6) DSS colitis model Effect on colon shortening in mouse (C57BL / 6) DSS colitis model Effect on defecation disorder in rat DSS colitis model Effect on colon shortening in rat DSS colitis model Effects on colonic tissue injury in rat DSS colitis model Effect on defecation disorder in remission / relapse model of mouse DSS colitis Effect on loose stool score in mouse T-cell enterocolitis model Effect on fecal occult
  • selective EP4 agonist means that the agonistic action (pharmacological activity) on PGI 2 receptor (IP) usually observed in PGI 2 class is weak and the agonistic action on PGE 2 receptor subtype EP4 is IP. It means a compound that is significantly superior to the agonistic action.
  • the EP4 agonistic action can be measured according to the method for measuring agonist activity described in Example 19 described later.
  • the IP agonistic action can be measured according to the method described in Example 20. Whether a compound is a selective EP4 agonist is evaluated by determining the ratio of binding inhibition constant Ki values (IP / EP4 ratio) between EP4 and IP of the same species according to the measurement method described in Example 18. be able to.
  • Examples of the selective EP4 agonist include compounds having the ratio of 5 or more, preferably 10 or more, more preferably 50 or more, and most preferably 100 or more.
  • prostaglandin I 2 derivative in the present specification means a compound whose structure is modified based on the structure of natural PGI 2 using a common technique in the field of organic chemistry.
  • the compound of the present invention will be described.
  • the numbers used to indicate the positions in the PG skeleton use numbers corresponding to the numbers of the prostanoic acid skeleton.
  • a group in which a hydrogen atom of an alkyl group is substituted is also referred to as a substituted alkyl group.
  • the term “lower” for an organic group such as an alkyl group means that the number of carbon atoms is 1-6.
  • the “lower” organic group preferably has 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group may be linear or branched. Unless otherwise specified, the alkyl group is preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, or a hexyl group.
  • alkoxy group is preferably a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkoxy group may be linear or branched. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or a butoxy group.
  • Alkoxyalkyl group refers to an alkyl group substituted with an alkoxy group.
  • the alkoxy group of the alkoxyalkyl group is preferably a lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • the alkyl group of the alkoxyalkyl group is preferably a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the alkoxyalkyl group is preferably a lower alkoxyalkyl group (that is, the entire alkoxyalkyl group has 1 to 6 carbon atoms), more preferably a lower alkoxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the alkoxyalkyl group include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, a propoxymethyl group, and an ethoxyethyl group.
  • the “aryl group” refers to a monovalent aromatic hydrocarbon group that may have a substituent.
  • the aryl group having no substituent is preferably a phenyl group.
  • the “substituted aryl group” (referring to an aryl group having a substituent), one or more hydrogen atoms in the aryl group are a lower alkyl group, a halogen atom, a halogenated (lower alkyl) group, a lower alkoxy group, or the like A group substituted with is preferred.
  • the substituted aryl group is preferably a substituted phenyl group, particularly a monohalophenyl group (eg, chlorophenyl group, fluorophenyl group, bromophenyl group), (halogenated lower alkyl) substituted phenyl group (eg, trifluoromethylphenyl group, etc.) ) Or (lower alkoxy) phenyl group (for example, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, etc.).
  • a monohalophenyl group eg, chlorophenyl group, fluorophenyl group, bromophenyl group
  • halogenated lower alkyl substituted phenyl group eg, trifluoromethylphenyl group, etc.
  • lower alkoxy for example, methoxyphenyl group, ethoxyphenyl group, etc.
  • Halogen atom refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • the “halogenated alkyl group” refers to a group in which one or more hydrogen atoms in the alkyl group are substituted with a halogen atom, and a lower halogenated alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Examples of the halogenated alkyl group include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a chloromethyl group, and a bromomethyl group.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, preferably each independently a hydrogen atom or a methyl group. In particular, it is preferable that one of R 1 and R 2 is a hydrogen atom and the other is a methyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxyalkyl group, an aryl group, a halogen atom, or a halogenated alkyl group, and further a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a methoxymethyl group.
  • Preferred are lower alkoxyalkyl groups such as halogen atoms such as chlorine atoms and fluorine atoms, or lower halogenated alkyl groups such as lower fluoroalkyl groups.
  • a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a chlorine atom, or a halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferably a methyl group and an ethyl group, and the halogenated alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferably a trifluoromethyl group.
  • R 3 is most preferably a hydrogen atom, a methyl group, or a trifluoromethyl group.
  • R 3 is substituted at any position of ortho (o), meta (m), or para (p) with respect to the position where the main chain of the prostaglandin skeleton is substituted with the benzene ring. Also good. R 3 is particularly preferably substituted at the meta (m) position.
  • R 1 , R 2 and R 3 in the compound (1) of the present invention are as follows.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a chlorine atom.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a trifluoromethyl group.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a methyl group.
  • R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a chlorine atom.
  • R 1 is a methyl group, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is a trifluoromethyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, and R 3 is a chlorine atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, and R 3 is a trifluoromethyl group.
  • R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom.
  • R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a methyl group.
  • R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a chlorine atom.
  • R 1 is a methyl group, R 2 is a methyl group, and R 3 is a trifluoromethyl group.
  • preferred combinations are as follows from the viewpoint of high selective EP4 agonist activity.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a methyl group
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a methyl group.
  • the most preferable combinations are as follows.
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is an m-methyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is an m-methyl group.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, based on the methods described in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 07-324081 and 08-217772 related to the inventors' invention.
  • an ⁇ chain is first introduced, and then converted to a fluorinated difluorocorey lactone by fluorination.
  • the ⁇ chain unit is introduced by addition reaction and dehydration reaction of an organometallic reactant having a tetrazole group at the end, or Wittig reaction using a phosphonium salt having a tetrazole group at the end, and deprotection of the hydroxyl group as desired. By doing so, it can be synthesized.
  • difluoro Cory lactone is obtained by fluorination, and then an addition reaction and dehydration reaction of an organometallic reagent having a tetrazole group at the terminal, or a Wittig using a phosphonium salt having a tetrazole group at the terminal
  • an organometallic reagent having a tetrazole group at the terminal or a Wittig using a phosphonium salt having a tetrazole group at the terminal
  • the carboxylic acid derivative described in JP-A-07-324081 can also be synthesized by converting a carboxy group to a cyano group and then converting to a tetrazole derivative.
  • the resulting ⁇ chain-attached Corey lactone (6) is fluorinated to have 2 fluorine atoms at the ⁇ -position of the carbonyl group.
  • a PGI 2 derivative in which a hydroxyl group is protected by producing a difluorocorey lactone with ⁇ chain (3), and then reacting the difluorolactone (3) with a phosphorane (4) to introduce an ⁇ chain unit. (2) is obtained.
  • the protective group of a hydroxyl group is deprotected to obtain the compound (1) of the present invention.
  • the phospholanes (4) can be obtained from the phosphonium salts (5).
  • the lactone (6) is a known compound.
  • the novel lactones (6) in which R 1 to R 3 are specific substituents can be produced in the same manner as the known lactones (6).
  • a novel lactone (6) can be produced by reacting 3-aryl-2-oxoalkylphosphonic acid diester with a Corey lactone having a formyl group.
  • the alkyl chain of the alkylphosphonic acid has 3 or more carbon atoms.
  • R 4 , R 5 and R 7 are each independently a hydroxyl protecting group.
  • R 4 , R 5 , and R 7 may be the same protecting group.
  • Protective groups include, for example, “New Experimental Chemistry Course 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds (V)” (Maruzen), “Protective / Groups / In / Organic / Synthesis” (by TW Greene, J. Wiley & Sons). ) And the like can be used. Specific examples include a triorganosilyl group, an alkoxyalkyl group, and a monovalent group having a cyclic ether structure.
  • the triorganosilyl group is preferably a group in which three alkyl groups, aryl groups, aralkyl groups, or alkoxy groups are bonded to a silicon atom, and particularly preferably a group in which three lower alkyl groups or aryl groups are bonded to a silicon atom.
  • Specific examples of the protecting group are preferably a tetrahydropyranyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group, a triethylsilyl group, a triphenylsilyl group, or a triisopropylsilyl group.
  • a tetrahydropyranyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a tert-butyldiphenylsilyl group and the like are preferable.
  • Hydroxyl protecting groups can be easily deprotected.
  • a conventional method can be adopted as a method for deprotecting the protected hydroxyl group.
  • “New Experimental Chemistry Lecture 14, Synthesis and Reaction of Organic Compounds (I), (II), (V)” (Maruzen), “Protective / Groups / In / Organic / Synthesis” (by TW Greene, J. Wiley & Sons) can be employed.
  • Various known fluorination methods can be applied to subject the lactone (6) to a fluorination reaction to obtain the difluorolactone (3).
  • the method of making it react in an inert solvent using various electrophilic fluorinating agents is employ
  • an electrophilic fluorinating agent it is preferable to use an electrophilic fluorinating agent.
  • a known or well-known electrophilic fluorinating agent can be used as the electrophilic fluorinating agent.
  • electrophilic fluorinating agents described in Tomoya Kitazume, Takashi Ishihara, Takeo Taguchi “Fluorine Chemistry” (Kodansha Scientific) and the like can be mentioned.
  • Specific examples include N-fluorosulfonamides, N-sulfonimides, acetyl hypofluorite, and fluorine gas.
  • the electrophilic fluorinating agent is preferably used in the presence of an inert solvent.
  • the inert solvent include ether solvents, hydrocarbon solvents, polar solvents, or mixed solvents thereof.
  • the difluorolactones (3) obtained by the fluorination reaction are then reacted with the phosphoranes (4) to give PGI 2 derivatives (2) in which the hydroxyl groups are protected.
  • the phosphoranes (4) are produced from the corresponding phosphonium salts (5) in an inert solvent in the presence of a base, and the resulting phosphoranes (4) are directly isolated from the difluorolactones (3) without isolation.
  • the Wittig reaction is preferably used.
  • R 6 in the phosphoranes (4) and phosphonium salts (5) is preferably an aryl group such as a phenyl group or a tolyl group, and particularly preferably a phenyl group.
  • the inert solvent include ether solvents, hydrocarbon solvents, polar solvents, aqueous solvents, alcohol solvents, or mixed solvents thereof.
  • the compound (1) is obtained by deprotecting the hydroxyl-protecting group of the PGI 2 derivative (2) protected by the above method.
  • the compound (1) of the present invention since the compound (1) of the present invention has an asymmetric carbon in its structure, there are various stereoisomers and optical isomers. In the present invention, all these stereoisomers and optical isomers exist. And mixtures thereof.
  • Specific examples of the compound (1) of the present invention include compounds represented by the following formula (8).
  • R 1, R 2 in the formula (8), and R 3 include compounds is a structure shown in Table 1 below.
  • the compound (1) of the present invention is a PGI 2 derivative that is not easily metabolized in vivo and has improved stability. Since the carboxy group of the PG skeleton is converted to a tetrazole group, it is difficult to undergo metabolism due to ⁇ oxidation, which is known as a general metabolic pathway of fatty acids such as PG. For this reason, compared with a compound having a carboxy group in the PG skeleton, the blood half-life is longer and the effective blood concentration can be maintained longer. In addition, since the metabolic stability is improved, the bioavailability of the drug can be improved.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an action as a selective EP4 agonist.
  • action is the same as the preferable example of the said compound (1).
  • the medicament of the present invention contains Compound (1) and / or a pharmaceutically acceptable salt of Compound (1), and may further contain a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients.
  • the medicament of the present invention comprises Compound (1) and / or a pharmaceutically acceptable salt of Compound (1), or a hydrate thereof, and further a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally Other therapeutic ingredients may also be included.
  • the daily dose varies depending on the patient's age, weight, disease state, severity, etc., but is usually 0.0001 to 10 mg, preferably 0.01 to It is desirable to administer 1 mg in 1 to several divided doses.
  • 0.001 to 3 mg is preferable, and 0.001 to 0.5 mg is particularly preferable.
  • 0.001 to 0.1 mg is particularly preferable.
  • the dose can be appropriately increased or decreased depending on the disease or disease state.
  • oral administration When used as a medicine, it can be administered in vivo by oral administration and parenteral administration (for example, intravascular (venous, arterial), subcutaneous, rectal administration, etc.).
  • parenteral administration for example, intravascular (venous, arterial), subcutaneous, rectal administration, etc.
  • dosage forms include oral dosage forms such as tablets, capsules and syrups, liquid injections such as solutions, emulsions and suspensions, drops, suppositories, nasal drops, patches, inhalants and the like.
  • Parenteral dosage forms are exemplified. It is particularly desirable to administer orally.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with additives necessary for the preparation such as usual carriers, excipients, binders, stabilizers and the like, It can be produced by formulating by a conventional method.
  • the preparation is a powder, granule, tablet or the like, it can be produced using any pharmaceutical carrier suitable for producing a solid preparation, for example, an excipient, a lubricant, a disintegrant, a binder and the like. it can.
  • excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, or sodium phosphate; granulating and disintegrating agents such as corn starch, or alginic acid; binders such as It may be starch, gelatin or gum arabic, and lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate, or sodium phosphate
  • granulating and disintegrating agents such as corn starch, or alginic acid
  • binders such as It may be starch, gelatin or gum arabic
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc.
  • These tablets may be uncoated or they may be coated by known techniques to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained action over a longer period of time.
  • the hard gelatin capsule in which the compound (1) of the present invention is mixed with an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate, or kaolin may also be used.
  • an inert solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate, or kaolin
  • it may be provided as a soft gelatin capsule mixed with a water-miscible solvent such as propylene glycol, polyethylene glycol and ethanol, or an oil medium such as peanut oil, liquid paraffin, or olive oil.
  • a stabilizer for example, a suspending agent, a flavoring agent, a fragrance and the like can be selected as appropriate.
  • active ingredients are made isotonic with hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactose, sodium lactate, acetic acid, sodium monohydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc., sodium chloride, glucose, etc. Dissolve in distilled water for injection together with the preparation and prepare aseptically. It may be prepared using an inert non-aqueous diluent such as propylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, ethanol, polysorbate 80 and the like.
  • mannitol, dextrin, cyclodextrin, gelatin and the like may be added and lyophilized under vacuum to form an injection for dissolution at the time of use.
  • liposome preparations and fat emulsions can be prepared and used as injections by known methods in order to improve stabilization and reachability of lesions.
  • preparations for rectal administration may be prepared using suppository bases such as cacao butter, fatty acid triglycerides, fatty acid diglycerides, fatty acid monoglycerides, polyethylene glycol and the like.
  • water-soluble bases such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycerin, and glycerogelatin, white petrolatum, hard fat, paraffin, liquid paraffin, plastibase, lanolin, and refined lanolin.
  • Intrarectal infusion ointments can also be prepared.
  • the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be locally administered to the skin or mucosa, that is, transdermally or transmucosally.
  • Common dosage forms for this purpose include gels, hydrogels, lotions, solutions, creams, ointments, sprays, dressings, foam formulations, films, skin patches, wafers, implants, sponges, fibers, bandages, and Examples include microemulsions.
  • Usable carriers include alcohol, water, mineral oil, liquid paraffin, white petrolatum, glycerin, polyethylene glycol and propylene glycol.
  • compound (1) of the present invention contains cyclodextrin and its appropriate derivatives or polyethylene glycol. It can be mixed with soluble polymer units such as polymers.
  • soluble polymer units such as polymers.
  • drug-cyclodextrin complexes and the like have generally been found to be useful for most dosage forms and administration routes. Both inclusion and non-inclusion complexes can be used.
  • cyclodextrin can also be used as an auxiliary additive, ie a carrier, excipient or solubilizer.
  • ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -cyclodextrins and the like are generally used.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (1) of the present invention is a salt of the tetrazole group moiety of the derivative and a basic substance, and is a compound in which the hydrogen atom of the tetrazole group is substituted with a cation.
  • Examples of the cation include alkali metal cations such as Na + and K + , metal cations other than alkali metals such as 1 / 2Ca 2+ , 1 / 2Mg 2+ , 1 / 2Zn 2+ and 1 / 3Al 3+ , NH 4 + And organic amines such as triethanolamine, diethanolamine, ethanolamine, tromethamine, lysine and arginine, and ammonium cations of amino acids. Preferred cations are sodium ion and potassium ion.
  • acceptable salts refer to salts prepared from non-toxic bases that are pharmaceutically acceptable including inorganic bases and organic bases.
  • the salt derived from a pharmaceutically acceptable non-toxic inorganic base include the sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc salt, aluminum salt, ammonium salt, lithium salt, copper salt, ferric salt And salts such as ferrous salt, ferric manganese salt, and ferrous manganese salt.
  • sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts and ammonium salts are preferable, and sodium salts and potassium salts are particularly preferable.
  • Salts derived from pharmaceutically acceptable non-toxic organic bases include primary, secondary, and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins. Contains salt.
  • organic amine and amino acid described above for example, isopropylamine, diethylamine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, ethylenediamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, Examples include morpholine, N-ethyl-morpholine, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, betaine, caffeine, choline, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, methylglucamine, polyamine resin, procaine, purine, theobromine and the like.
  • a medicament comprising the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is applied to a disease involving EP4, preferably a disease whose symptoms can be alleviated by selective EP4 agonistic action. be able to. Specifically, it is useful for immune diseases, gastrointestinal diseases, cardiovascular diseases, heart diseases, respiratory diseases, neurological diseases, eye diseases, kidney diseases, liver diseases, bone diseases, skin diseases and the like.
  • the immunological diseases in the present invention include amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, etc., rejection after organ transplantation, asthma, neuronal cell death, Arthritis, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease, liver injury, acute hepatitis, nephritis (acute nephritis, chronic nephritis), renal failure, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, hemophagocytic syndrome , Macrophage activation syndrome, Still disease, Kawasaki disease, burns, systemic granulomas, hypercytokinemia during dialysis, multiple organ failure, shock, psoriasis and other inflammatory diseases.
  • the gastrointestinal tract disease in the present invention is caused by physical stimulation, chemical stimulation such as gastric juice, drug stimulation such as non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroids, immune diseases with unknown causes, autoimmune diseases, mental disorders, etc.
  • chemical stimulation such as gastric juice
  • drug stimulation such as non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroids
  • immune diseases with unknown causes autoimmune diseases, mental disorders, etc.
  • gastrointestinal epithelium, mucous membrane, and underlying tissues are diseases having inflammation and ulcers, abnormal proliferation of mucosal epithelium and functional disorders, including inflammatory diseases and ulcerative diseases of the gastrointestinal tract.
  • Inflammatory diseases of the gastrointestinal tract include inflammatory bowel diseases, particularly ulcerative colitis, nonspecific granulomatous inflammatory disease with fibrosis or ulcers, Crohn's disease, intestinal Behcet's disease or simple ulcer .
  • the ulcerative diseases of the digestive tract in the present invention include oral inflammation, oral after, esophagitis, esophageal ulcer, gastritis, gastric ulcer, and small intestinal ulcer.
  • gastritis and gastric ulcer include drug-induced gastritis, gastric ulcer, gastritis caused by alcohol and gastric ulcer, and the drug-induced gastritis and gastric ulcer include gastritis and gastric ulcer caused by nonsteroidal anti-inflammatory agents.
  • the small intestinal ulcer includes a pharmaceutical small intestinal ulcer and a small intestinal ulcer resulting from alcohol, and the pharmaceutical small intestinal ulcer includes a small intestinal ulcer resulting from a nonsteroidal anti-inflammatory agent.
  • the medicament of the present invention is useful as a medicament for preventing or treating ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis / gastric ulcer, and small intestinal ulcer.
  • Cardiovascular diseases and heart diseases are arteriosclerosis, angina pectoris, myocardial infarction, cerebral disorder caused by cerebral hemorrhage, cerebral disorder caused by cerebral infarction, cerebral disorder caused by subarachnoid hemorrhage, pulmonary arterial hypertension, peripheral artery occlusion Symptom (occlusive arteriosclerosis and obstructive thromboangiitis) and various symptoms (peripheral claudication / limb numbness associated with lumbar spinal canal stenosis, Raynaud's syndrome, erectile dysfunction, hemorrhoids, etc.).
  • Respiratory diseases include asthma, lung injury, pulmonary fibrosis, emphysema, bronchitis, chronic obstructive respiratory disease.
  • Neurological diseases include neuronal cell death, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, and brain damage (brain damage caused by cerebral hemorrhage, cerebral infarction, and subarachnoid hemorrhage).
  • Eye diseases include glaucoma and high intraocular pressure.
  • Renal diseases include glomerulonephritis, diabetic nephropathy, IgA nephropathy, ischemia-reperfusion nephropathy.
  • Liver diseases include hepatitis, liver damage, ischemia-reperfusion liver damage.
  • Bone diseases include osteoporosis, fractures, and recovery period after osteotomy.
  • Skin diseases include wounds and wounds.
  • the medicament comprising the compound (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a prophylactic and / or therapeutic agent for alopecia, baldness, or hearing loss (eg, hearing loss caused by sound), Alternatively, it is also useful as a cervical ripening (promoting) agent.
  • test compound solution was instantaneously administered intravenously at 1 mL / kg from the femoral vein to non-fasted rats subjected to light ether anesthesia.
  • Venous blood was collected from the tail vein at 5, 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes after administration. Heparin was mixed and plasma was obtained by centrifugation (3000 rpm, 4 ° C., 15 minutes).
  • the plasma compound concentration was measured by an internal standard method using LC-MS / MS. The quantitative range of this analysis method was 0.1 to 100 ng / mL.
  • the obtained compound concentration was subjected to non-model analysis for each individual using the pharmacokinetic analysis software WinNonlin (ver. 3.3), and the mean ⁇ standard deviation of 3 mice in each group was obtained.
  • the apparent half-life (t 1/2 ) in the disappearing phase is shown in Table 3 below.
  • t 1/2 of the compounds F and J of the present invention is about 1 to 2 hours, which is significantly longer than the carboxylic acid compound in less than 10 minutes, and has excellent metabolic stability. Showed sex.
  • Receptor binding properties The PG receptor binding properties of the compounds F and J of the present invention were evaluated.
  • Compound F used was synthesized in Example 9, and Compound J was prepared by separating and purifying the compound synthesized in Example 14 using a column (the same preparation was used in the following Examples).
  • the mouse EP4, human EP1-4 and human IP genes were introduced into COS-7 cells to forcibly express the receptor, and the cell membrane was recovered.
  • As the labeled ligand tritium-labeled PGE 2 was used in EP, and tritium-labeled iloprost was used in IP. According to a conventional method, after obtaining a dissociation constant Kd value, a binding inhibition constant Ki value of each test compound was obtained.
  • the EP4 agonist activity of Compound F and Compound J of the present invention was evaluated according to a conventional method. Briefly, COS-7 cells were transfected with the human EP4 gene and CRE-LUC reporter gene, and one day later, the test compound was added and incubated for 3 hours. The cells were washed, a luminescent substrate was added, and the luminescence intensity was measured to determine agonist activity. As a comparative control, PGE 2 was used, the maximum activity was taken as 100%, and the concentration (EC 50 ) showing 50% action was calculated, and the agonist activity effect of the test compound was compared. As a result, as shown in Table 5, compounds F and J were EP4 agonists.
  • the inhibitory effect on platelet aggregation of compounds F and J and the respective carboxylic acid forms was evaluated.
  • the carboxylic acid compound was prepared by separating and purifying the compound synthesized in Example 15 using a column. Blood was collected from 3 healthy individuals using sodium citrate as an anticoagulant to prepare platelet-rich plasma. Platelet-rich plasma is treated with physiological saline or a test compound, and after 2 minutes, platelet aggregation is induced with adenosine diphosphate (ADP, final concentration 10 ⁇ mol / L) and recorded with a platelet aggregation measuring device (turbidimetric method). did.
  • ADP adenosine diphosphate
  • the concentration (IC 50 ) of the test compound that suppresses it by 50% was calculated, and the inhibitory effect was examined.
  • the compounds F and J had considerably weaker aggregation-inhibiting effects than the IP agonists BPS and carboxylic acid compounds.
  • ICR mice Male, 5 weeks old (Japan SLC) were purchased and acclimated for 6 days and used for the test. Treatment and measurement were performed under isoflurane inhalation anesthesia (induction of anesthesia 2.5%, anesthesia maintenance 1.8-2.1%) while maintaining the body temperature at 37 ° C. using a body temperature controller (ATC-402, unique medical). went. A catheter was inserted into the left femoral vein to provide a drug administration route, a catheter was inserted into the right femoral artery, connected to a pressure transducer, and each parameter of hemodynamics was recorded.
  • ATC-402 body temperature controller
  • Compound F the carboxylic acid form of compound F and BPS are administered intravenously at a dose of 0.01 mg / 5 mL / kg, and the effects on mean blood pressure and heart rate are evaluated using circulatory dynamics analysis software (Fraclet, Sumitomo Dainippon Pharma). did.
  • the solvent (1.2% ethanol solution) was intravenously administered similarly at 5 mL / kg.
  • the results are shown as the rate of change of each parameter before and after drug administration. Three to six animals were used for each group, and results were expressed as mean ⁇ standard deviation.
  • the compounds of the present invention including the compound F are EP4-selective agonists that have been greatly attenuated in the IP agonist activity recognized in the C-1 carboxylic acid form despite being PGI 2 derivatives. is there.
  • the compound of the present invention is expected to have a similar effect on diseases in which EP4 agonists are effective in clinical practice.
  • the compound has less concern about side effects such as bleeding, hypotension, increased heartbeat, flushing of the face, etc. due to weakening of the effects on the circulatory system brought about by the IP agonist action.
  • inflammatory bowel disease is a disease accompanied by intestinal bleeding, and it is important to attenuate the IP agonist action.
  • Compound F was used to examine the efficacy of the compound of the present invention in various pathological models including inflammatory bowel disease.
  • BALB / c mice female, 6 weeks old (Japan SLC) were purchased and acclimated for 1 week before use in the test. Except for the normal group, a dextran sulfate sodium (DSS, MP Biochemicals, MW 36,000-50,000, Lot No. 3439J) solution adjusted to 2.2 w / v% is allowed to drink freely for 9 days. Caused colitis.
  • Compound F was orally administered at a dose of 0.1, 0.3, and 1 mg / kg once daily every day from the DSS drinking start date (day 0) to the day before the autopsy day (day 9). In the control group, the solvent (1 vol% ethanol solution) was orally administered similarly at 10 mL / kg.
  • feces of mice correlated with the water content of feces and their shape. Therefore, in order to show the degree of diarrhea, the feces are classified into 6 stages, that is, normal (0 points), spherical feces of 50% or more (1 point), banana-like feces of less than 50% (2 points), banana-like More than 50% of feces (3 points), mud stool (4 points), and watery stool (6 points) were scored (soft stool score).
  • the fecal occult blood (including bleeding) score is 6 grades using a fecal occult blood slide 5 Shionogi II (Shionogi Pharmaceutical), ie, negative (slide color does not change from yellow at all, 0 points), weak Positive (slightly blue-green, 1 point), positive (blue-green, 2 points), moderate positive (clear blue-green, 3 points), strong positive (instant dark blue, 4 points with color reagent), anal bleeding Scored (5 points).
  • the sum of the loose stool score and the occult blood score was defined as the defecation disorder score. 8-10 animals were used for each group, and results were expressed as mean ⁇ standard deviation. Laparotomy was performed under ether anesthesia on the day of necropsy.
  • IP Agonist in Mouse Dextran Sulfate-Induced Colitis Model
  • BPS mouse Dextran Sulfate-Induced Colitis Model
  • C57BL / 6 strain mice, female, 6 weeks old (Japan SLC) were purchased, acclimated and bred for 1 week, and used for the test. Except for the normal group, colitis was induced by allowing 3 or 2 w / v% DSS (MP Biochemicals, Lot No. 5653H and 5464H, respectively) solutions to drink freely for one week.
  • BPS was dosed at a dose of 0.3 mg / kg, and Compound F was dosed orally once daily every day from the DSS drinking start date (day 0) to the day before necropsy at doses of 0.3 and 1 mg / kg.
  • the solvent (1 vol% ethanol solution) was orally administered similarly at 10 mL / kg. Stool hardness is evaluated as normal (0 points), partially loose stool (1 point), loose stool (2 points), diarrhea (4 points), blood stool is normal (0 points), partially bloody stool (1 point), In addition to bloody stool (2 points) and bloody stool, anal bleeding (4 points) was evaluated. Further, the length of the large intestine was also measured in the same manner as in Example 23.
  • Compound F was orally administered at a dose of 0.3 mg / kg, 1 mg / kg, and 3 mg / kg once a day every day from the day before the start of DSS drinking to the day before the autopsy (DSS drinking on the seventh day).
  • the solvent (1 vol% ethanol solution) was orally administered at 5 mL / kg.
  • a 1.25 w / v% Evans blue solution was administered at 0.2 mL / 100 g from the tail vein, and 30 minutes later, the abdomen was opened under ether anesthesia, and the blood was lethal. Thereafter, the large intestine from just below the cecum to the anus was removed, and the length was measured with a ruler. After removing the contents of the large intestine, the tissue 7 cm from the anus was washed three times with physiological saline and then dried overnight using a vacuum pump. The next day, after measuring the dry weight, 2 mL of formamide was added, followed by dye extraction at 50 ° C. overnight, and the degree was measured at 620 nm. A calibration curve was prepared with an Evans blue standard solution, calculated as the amount (mg) of Evans blue in the large intestine tissue in 1 g, and the degree was evaluated as a large intestine tissue injury.
  • the stool shape is divided into 6 levels, that is, normal (0 point), rod shape is less than 50% (1 point), rod shape is 50% or more (2 points), rod shape and partially mud candy ( 3 points), mud (4 points), and watery (6 points) (stool score).
  • the occult blood score was evaluated by the method described in Example 23. The sum of the loose stool score and the occult blood score was defined as the defecation disorder score. Seven to ten animals were used for each group, and results were expressed as mean ⁇ standard deviation.
  • mice Female, 6 weeks old, weight around 20 g (Japan SLC) were purchased and acclimated for 1 week before use in the test. After the mice were divided into a colitis-induced group and a normal group, a 2.6 w / v% DSS (MP Biochemicals, MW 36,000-50,000, Lot No. 4556J) solution was added to the colitis-induced group. Was allowed to drink freely to induce colitis.
  • mice were in the control group, the compound F 1 mg / kg administration group, salazosulfapyridine (SIGMA, Lot No. .085K1930 (hereinafter abbreviated as SASP) were divided into 100 mg / kg administration groups, and the DSS solution was exchanged with distilled water, followed by drinking for 9 days (this was regarded as a remission period).
  • SASP salazosulfapyridine
  • the defecation score was evaluated once every 3 to 4 days, and when the score of the control group reached about 1, the DSS solution was drunk again and the disease state recurred (this was regarded as the relapse period). This remission and relapse was one cycle, and this was repeated for five cycles. However, the fifth cycle was performed only during remission.
  • 1 mg / kg of Compound F and 100 mg / kg of SASP are from the first remission period (2.6 w / v% DSS drinking start day 8) to the fifth remission period (2.6 w / v% DSS drinking start day 57) Orally) once a day every day for 50 days.
  • a solvent (1 vol% ethanol solution) was orally administered at 10 mL / kg.
  • the remission rate was calculated as the remission rate when the soft stool score and occult blood score on the last day of each remission period reached 0, and the percentage of remission individuals in each group was calculated as the remission rate (%). 8-10 animals were used for each group, and the results were expressed as average values.
  • the defecation disorder score of the control group increased during the relapse period and decreased during the remission period, but was almost significantly higher from the beginning than in the normal group (FIG. 5).
  • the remission rate averaged 35.5% for 5 remission periods (Table 8).
  • Compound F decreased the defecation score in the remission period early, and suppressed the increase in the score in the relapse period.
  • the remission rate was 60% or higher in any remission period, and the average was 66.0%, which was clearly higher than that of the control group.
  • SASP did not show a clear effect on the bowel score in either remission or relapse.
  • the remission rate was slightly higher than that of the control group at the 1st, 3rd and 4th cycles, but it was lower at the 2nd and 5th cycles, and the average value was the same as that of the control group.
  • Compound F has not only a preventive effect but also a therapeutic effect, and showed a remission maintaining effect. Furthermore, the effect is considered to be far superior to the SASP used clinically.
  • T cell transfer enteritis The effect on Crohn's disease, another disease state of inflammatory bowel disease, was examined.
  • the T cell transfer model is well known as a Crohn's disease model and develops chronic gastritis and enteritis (Reference: Documents F, G, H). It can also be regarded as a pathological model of intestinal Behcet's disease / simple ulcer that produces similar intestinal ulcers accompanied by T cell activation (Reference: References I and J).
  • BALB / cA Jcl mice female, 6 weeks old, body weight 19-23 g (CLEA Japan) and CB-17 / Icr-scid mice, female, 6 weeks old (CLEA Japan) were purchased and acclimated for 1 week After rearing, it was used for testing.
  • a BALB / cA Jcl mouse was laparotomized under ether anesthesia, then exsanguinated from the abdominal vena cava, and the spleen was removed. Spleen cells were prepared from the spleen using CD4 + T cell Isolation Kit (No. 130-090-860, Milky Biotech) and CD25-Biotin antibodies (No.
  • CD4 + CD25 ⁇ T cells were prepared. Separation of the cells was performed using The autoMACS Separator (Milky Biotech Co., Ltd.). The isolated CD4 + CD25 ⁇ T cells are suspended in physiological phosphate buffer, and 2.5 ⁇ 10 5 cells per mouse are intraperitoneally administered to CB-17 / Icr-scid mice to induce colitis. did.
  • Compound F or prednisolone was each administered at 1 mg / kg, initially administered 5 hours before the transfer of CD4 + CD25 ⁇ T cells, and then orally administered once a day for 20 days thereafter.
  • a solvent (1 vol% ethanol solution) was orally administered at 10 mL / kg.
  • the pathological evaluation items were a soft stool score (0 to 5 points), a fecal occult blood score (0 to 4 points), and a weight loss score (0 to 5 points).
  • Maximum score 14 The soft stool score is rated as normal (0 points), slightly soft (1 point), slightly soft (2 points), soft (3 points), fairly soft (4 points), and diarrhea (5 points). did.
  • the fecal occult blood score was evaluated in the same manner as in Example 23.
  • the weight loss score is the change in body weight with weight gain (0 point), less than 3% decrease (1 point), 3% to less than 6% decrease (2 points), 6% to less than 9% decrease (3 points) Score), a decrease of 9% or more and less than 12% (4 points), and a decrease of 12% or more (5 points). 8-10 animals were used for each group, and the results were expressed as average values.
  • the soft stool score and the fecal occult blood score of the control group showed a clear increase from 12 days after T cell transfer, and the weight loss score showed a clear increase on the 19th day, and both reached almost the maximum after 21 days. It was.
  • Compound F suppressed the increase in the soft stool score as shown in FIG. 6A and the increase in the fecal occult blood score as shown in FIG. 6B, and almost completely suppressed the increase in the weight loss score as shown in FIG. 6C.
  • prednisolone showed almost the same degree of inhibition as the administration of Compound F on the increase in fecal occult blood score as shown in FIG.
  • V8A5862 1.5 mL was orally administered to induce gastric mucosal injury.
  • Compound F was orally administered at doses of 0.01, 0.1 and 1 mg / kg, each at a volume of 5 mL / kg 30 minutes before induction of gastric mucosal injury.
  • the solvent (1 vol% ethanol solution) was orally administered similarly at 5 mL / kg.
  • Eight animals in each group were used. Rats were exsanguinated from the abdominal arteriovenous vein under ether anesthesia 1 hour after ethanol administration, and the stomach was removed. The excised stomach was immediately filled with 6 mL of 2 vol% neutral formalin solution and fixed for 15 minutes.
  • the stomach was incised along the central part of the ridge from the cardia to the pylorus and extended to a vinyl chloride plate.
  • the length and width of each ulcer were measured under a stereomicroscope, the area was calculated, and the total of these was taken as the total ulcer area.
  • the average total ulcer area of the control group was 103 mm 2 .
  • Compound F significantly reduced the total ulcer area from 0.01 mg / kg in a dose-dependent manner and almost completely at 1 mg / kg (FIG. 7).
  • Compound F suppressed gastric mucosal injury.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • This model is characterized by small intestinal mucosal injury induced by administration of indomethacin, an NSAIDs, to rats, and shows a pathological condition similar to human NSAIDs-induced small intestinal injury or Crohn's disease (Literatures L and M). SD rats, male, 7 weeks old (Charles River) were purchased and acclimated for 1 week before use in the test.
  • Rats were divided into groups based on body weight, and indomethacin (SIGMA, Lot No. 19F0018) was subcutaneously administered at 15 mg / 5 mL / kg to all groups to induce small intestinal injury.
  • Compound F was orally administered at doses of 0.01, 0.1 and 1 mg / kg, each at a volume of 5 mL / kg, 30 minutes before and 6 hours after subcutaneous administration of indomethacin.
  • the solvent (1 vol% ethanol solution) was orally administered similarly at 5 mL / kg. Eight animals in each group were used. Rats were intravenously administered with 2 mL of 10 mg / mL Evans Blue solution under ether anesthesia 23.5 hours after administration of indomethacin.
  • the blood was lethal from the abdominal arteriovenous vein under ether anesthesia, and the small intestine was removed.
  • the extracted small intestine was filled with an appropriate amount (about 35 mL) of 2 vol% neutral formalin solution and fixed for about 15 minutes. Then, the entire small intestine is incised along the intestinal tract attachment site, stretched on a vinyl chloride plate, the length and width of each ulcer are measured under a stereomicroscope, the area is calculated, and the total of these is the total ulcer area It was.
  • the total ulcer area of the small intestine was about 730 mm 2 .
  • the ulcer area was significantly reduced in a dose-dependent manner from the 0.1 mg / kg administration, and complete at 1 mg / kg administration (FIG. 8).
  • Compound F strongly suppressed small intestinal injury.
  • Compound F exhibited an excellent inhibitory action against direct injury to the gastrointestinal mucosa caused by alcohol or the like, and mucosal regeneration injury caused by NSAIDs or the like. That is, Compound F is expected to have a protective effect and tissue repair effect against gastrointestinal mucosa injury.
  • the compound of the present invention is effective in treating gastrointestinal tract injury and healing based on gastrointestinal inflammation involving immunity, drug-induced gastrointestinal mucosal injury, and drug-induced mucosal regeneration disorder. It is effective against delay. Specifically, it is useful for ulcerative colitis, inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, alcoholic gastritis / gastric ulcer and small intestinal ulcer. These actions are based on the EP4 agonist action and are not limited to the exemplified diseases.
  • the urine was collected every day 3 days after antibody administration. Seven days after antibody administration, autopsy was performed, the right kidney was removed, and after weight measurement, formalin was fixed. Five to eight animals were used for each group, and results were expressed as mean ⁇ standard deviation.
  • the body weight of the control group was inhibited from increasing 1 day after administration of the antibody compared to the normal group, but showed an increase similar to that of the normal group after 3 days.
  • the body weight of the compound F / J administration group showed the same transition as that of the control group.
  • the 24-hour urine volume increased in the control group compared to the normal group, but the compound F / J administration group was comparable to the normal group (FIG. 9A).
  • the 24-hour urine protein level was markedly increased in the control group, but the compound F / J administration group showed a lower value (FIG. 9B).
  • the relative kidney weight was markedly increased in the control group, but the compound F / J administration group showed a lower value and was close to normal (FIG. 9C).
  • the increase in the total number of glomerular cells, the mesangial region and the number of glomerular PCNA positive cells was remarkable.
  • all of these increases were significantly suppressed (FIGS. 9D, 9E, and 9F). Therefore, the compound of the present invention normalizes urine volume, reduces proteinuria, suppresses glomerular immune and proliferative reactions, and is effective for nephritis.
  • the compound F group showed a decrease in intraocular pressure of 6.9 mmHg 1 hour after administration, and thereafter maintained a significant decrease of 9.3 mmHg at 2 hours and 6.6 mmHg at 6 hours.
  • the reicular eye drop group showed a decrease in intraocular pressure almost the same as that of the compound F group (FIG. 10).
  • the compound F group local ocular irritation was confirmed by conjunctival edema and closed eyes in some individuals 1 hour after administration.
  • conjunctival edema and closed eyes were observed in some individuals after 1 hour and persisted until 2 hours, and then recovered.
  • Compound F of the present invention exhibits an intraocular pressure lowering effect equivalent to that of a reicular ophthalmic solution, has the same local eye irritation, and is useful as a therapeutic agent for glaucoma / high intraocular pressure.
  • ConA concanavalin A
  • This model is a hepatitis model in which hepatocytes are damaged in a T cell-dependent manner, and clinically has a pathological condition similar to autoimmune hepatitis or fulminant hepatitis (Reference: Documents N, O, P).
  • BALB / c mice, females, 7 weeks old (Japan SLC) were purchased, acclimated and bred for 1 week, and used for the test.
  • ConA type IV, Sigma-Aldrich
  • hepatitis except for the non-pathologically induced group, for 20 hours.
  • the abdomen was opened under ether anesthesia, and 0.5 mL of blood was collected from the abdominal vena cava to obtain heparin plasma. Plasma ALT and AST activities were measured.
  • the test substance was a 1 mg / 10 mL solution of Compound F, a 5 mg / 10 mL suspension of prednisolone (Nacalai Tesque) (using 0.5 w / v% methylcellulose), and water for injection administered to a control group. Orally administered in a volume of 10 mL / kg 1 hour before administration.
  • One-way analysis of variance was performed with 7-9 examples in each group and logarithmically transformed.
  • the plasma ALT activity and plasma AST activity of the control group were significantly increased compared to the non-induced group.
  • Compound F and prednisolone showed a significant and strong inhibitory effect on this increase.
  • FIG. 11 shows plasma ALT data. Therefore, Compound F is effective against hepatitis involving T cells.
  • the compound (1) of the present invention is useful as an active ingredient of a medicine.
  • the pharmaceutical comprising the compound (1) of the present invention as an active ingredient is an immune disease, gastrointestinal disease, cardiovascular disease, heart disease, respiratory disease, neurological disease, eye disease, kidney disease, liver disease, bone related to EP4.
  • Useful for diseases, skin diseases and the like is useful as a medicament for the prevention or treatment of ulcerative colitis, Crohn's disease, gastritis or gastric ulcer, small intestinal ulcer, nephritis, glaucoma, or hepatitis.

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Abstract

　代謝安定性に優れ、ＥＰ４受容体に選択的に結合する化合物、及びそれを含有する医薬を提供する。　式（１）：（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～３の直鎖アルキル基を示し、Ｒ3は、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはハロゲン化アルキル基を示す）で表される化合物若しくはその薬学的に許容できる塩は、公知のＰＧＩ２類とは異なり、選択的なＥＰ４アゴニスト作用を有し、それにより当該化合物を含有する医薬が、免疫疾患、循環器疾患、心疾患、呼吸器疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、消化管疾患、神経疾患、皮膚疾患等の予防及び／又は治療に有用であることを見出した。

Description

新規なＥＰ４アゴニスト
　本発明は、プロスタグランジン（以下、プロスタグランジンをＰＧと記す）のＣ－１のカルボキシ基がテトラゾール基に置き換わり、かつ、ＰＧのＣ－７に２個のフッ素原子が結合した７，７－ジフルオロプロスタグランジンＩ２誘導体またはその薬学的に許容できる塩、その医薬組成物、およびその医薬用途に関する。より詳しくは、免疫疾患、循環器疾患、心疾患、呼吸器疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、消化管疾患、神経疾患、皮膚疾患等の予防または治療に有用なＥＰ４アゴニストである７，７－ジフルオロプロスタグランジンＩ２誘導体に関する。
　天然型ＰＧ類は、それぞれ特異的な受容体に結合し、それぞれ特徴ある作用を発揮する。ＰＧＩ２、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、ＰＧＦ２α、トロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）のそれぞれの受容体は、ＩＰ、ＥＰ、ＤＰ、ＦＰ、ＴＰと呼ばれる。ＥＰは、さらに４種類のサブタイプＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４が存在する。これらのＰＧ受容体は、臓器や細胞において発現パターンが異なり、また、同一細胞に発現しても、表現される作用が異なる。
　天然型ＰＧ類の誘導体は、元の炭素骨格の影響は受けるものの、構造変化に伴い、種々の受容体に結合するようになる（非特許文献１及び２）。
　プロスタグランジンのＣ－１のカルボキシ基の代わりにテトラゾール基を有するＰＧ誘導体については、下記の特許文献１－４及び非特許文献２等に報告されている。さらに、７，７－ジフルオロＰＧＩ２類やその製造方法についての報告がある（特許文献５及び６）。また、７，７－ジフルオロＰＧＩ２類は、循環器系疾患の予防剤あるいは治療剤として有用であると記載されている（特許文献５）。７，７－ジフルオロＰＧＩ２類は、ＩＰに強く結合する一方、ＥＰ１－４には、弱いながら結合する（非特許文献４及び５）。しかし、７，７－ジフルオロＰＧＩ２類で、ＩＰやＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３への結合性が弱く、ＥＰ４にのみ選択的に強く結合する選択的ＥＰ４アゴニストは、報告されていない。
　ＥＰ４は、免疫細胞、炎症性細胞、消化器、血管、神経細胞、眼、腎、骨等に発現し、ＥＰ４アゴニストは、免疫疾患、消化管疾患、循環器疾患、心疾患、神経疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患等への医薬として研究開発がなされている。
　ＥＰ４アゴニストは、ＴＮＦ－α産生を抑制し、ＩＬ－１０の産生を促進し、炎症や免疫反応を抑制し、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応等、喘息、神経細胞死、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝障害、急性肝炎、腎炎(急性腎炎、慢性腎炎)、腎不全、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Ｓｔｉｌｌ）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック、乾癬等の免疫疾患や炎症性疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。
　ＥＰ４アゴニストは、マクロファージの活性化を抑えるので、動脈硬化症の予防および／または治療に有用であると考えられる(非特許文献６)。
　ＥＰ４アゴニストは、心臓の虚血－再灌流性障害に対して保護作用を有するので、狭心症や心筋梗塞の予防および／または治療剤として有用であると考えられる(非特許文献７)。
　ＥＰ４アゴニストは、脳においても虚血－再灌流性障害に対して保護作用を有するので、脳出血、脳梗塞、クモ膜下出血等により生じる脳障害の予防および／または治療剤として有用であると考えられる(非特許文献８)。
　ＥＰ４アゴニストは、肝においても虚血－再灌流性障害の予防および／または治療剤として有用であると考えられる(非特許文献９)。
　ＥＰ４アゴニストは、眼圧下降作用を有し、緑内障の予防および／または治療剤として有用であると考えられる(非特許文献１０)。
　ＥＰ４は腎糸球体に多く発現し、ＥＰ４アゴニストは、糸球体腎炎や糖尿病性腎炎の予防および／または治療にも有用であると考えられる（非特許文献１１）。
　ＥＰ４は発毛および育毛作用にも関係しており、ＥＰ４アゴニストは、禿頭症、脱毛症等の予防および／または治療にも有用であると考えられる(非特許文献１２)。
　ＥＰ４は子宮頚管の熟化にも関与しているため、ＥＰ４アゴニストは、子宮頚管熟化(促進）剤としても有用であると考えられる(非特許文献１３)。
　ＥＰ４は、骨形成作用にも関係しており、ＥＰ４アゴニストは、骨粗鬆症の予防および／または治療剤として、骨折の治癒促進剤として有用であると考えられる(非特許文献１４及び１５)。
　ＥＰ４は、血管に発現しており、ＥＰ４アゴニストは、血管を弛緩させ、血流増加に寄与するので、肺動脈性肺高血圧症、末梢動脈閉塞症（閉塞性動脈硬化症や閉塞性血栓血管炎）及び末梢循環障害に基づく種々の症状（腰部脊柱管狭窄症に伴う間歇性跛行・下肢しびれ、レイノー症候群、勃起不全、痔疾等）の予防および／または治療剤として有用であると考えられる（非特許文献１６－２０）。
　ＥＰ４は、線維芽細胞に発現しており、ＥＰ４アゴニストは、塩基性線維芽細胞増殖因子の発現を促進し、褥創や創傷の治癒促進に有用であると考えられる（非特許文献２１）。
　ＥＰ４は、蝸牛に発現し、ＥＰ４アゴニストは、音響が原因の難聴の予防および／または治療にも有用であると報告されている(非特許文献２２)。
　消化管の炎症は、口腔、食道、胃、小腸、大腸、肛門で認められ、急性的な炎症と慢性的な炎症がある。粘膜上皮が物理的または化学的な刺激や細菌またはウイルスの感染を受けると炎症が生じ、その程度によりびらんや潰瘍病変を生じる。ストレスによる過度の胃酸分泌は、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍を生じる。また、アルコールの過剰摂取は、粘膜血流のうっ滞や胃運動の低下による胃酸の逆流を招き、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍や食道炎を生じる。整形外科患者や関節リウマチ患者等では、非ステロイド性抗炎症剤の長期服薬により、薬剤性の胃潰瘍や十二指腸潰瘍が生じる。また、癌患者では放射線治療に付随して発症する放射性腸炎や抗癌剤治療に付随して発症する薬剤性腸炎が生じる。さらに、結核やアメーバ赤痢等の感染患者では、腸結核やアメーバ性大腸炎等の感染性胃腸炎が生じる。これら以外にも、血流障害に基づく虚血により生じる虚血性腸炎等もある。消化管の炎症性疾患の患者に免疫異常があると、原因を取り除いても、臓器の修復を妨げられ、病態を慢性化させる。これらの消化管の炎症性疾患のうち、炎症が腸管で生じるものは広義の炎症性腸疾患と言われる。
　一方、原因が明らかでない炎症性腸疾患もある。潰瘍性大腸炎とクローン病の二つが良く知られ、狭義の炎症性腸疾患である。さらに、類似した疾患である腸管ベーチェット病や単純性潰瘍もある。寛解と再燃を繰り返す難治性の慢性消化管疾患であり、病因の主体は、腸管上皮の防御力の低下、腸管組織に進入する腸内細菌に対する腸管免疫反応の異常によると考えられている。
　潰瘍性大腸炎は、直腸から連続して大腸粘膜にびらん、潰瘍を形成する慢性の大腸疾患であり、その症状は、腹痛、下痢、粘血便、発熱等である。一方、クローン病は、口腔から大腸、肛門までのすべての消化管に病変が起こりうる。本症の特徴は、消化管の非連続性の縦走（縦長）潰瘍と敷石像であり、その症状は、腹痛、下痢、発熱や栄養の吸収障害による低栄養や貧血等である。
　消化管の炎症性疾患における炎症の予防及び/または治療は、原因が分かる場合、原因の除去や抑制を行う。例えば、胃炎、胃・十二指腸潰瘍等の炎症に対しては、胃酸分泌やその作用を抑制する目的で制酸剤、抗コリン剤、ヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤等が使われる。また、非ステロイド性抗炎症剤が原因の炎症には、その薬剤により産生が阻害されるＰＧＥ２を補う目的でＰＧＥ誘導体等が使われる。しかし、ＰＧＩ２誘導体が使われることはない。
　一方、狭義の炎症性腸疾患の予防または治療は、薬物療法、栄養（食事）療法、手術療法がある。薬物療法としては５－アミノサリチル酸製剤（ペンタサ、サラゾピリン）、ステロイド（プレドニゾロン）、免疫抑制剤（アザチオプリン、メルカプトプリン、及びタクロリムス）、抗ＴＮＦ－α抗体（インフリキシマブ）等が使われる。最近、ＥＰ４アゴニストが、炎症性腸疾患に有効であるという報告がなされている（非特許文献２３－２５）。
　また、ＥＰ４は粘膜保護作用にも関係しており、ＥＰ４アゴニストは、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化管損傷や口内炎の予防および／または治療に有用であると考えられる(非特許文献２６)。
ＤＥ２４０５２５５号明細書 国際公開第０３／１０３６６４号パンフレット 国際公開第００／２４７２７号パンフレット ＵＳ７４０２６０５号明細書 特開平７－３３０７５２号公報 特開２００４－２５６５４７号公報
Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ, １４８３： ２８５－２９３（２０００）． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．, １２２： ２１７－２２４（１９９７）． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．, ２２： １３４０－１３４６（１９７９）． Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ， ５３： ８３－９０（１９９７）． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３４： ３１３－３２４（２００１）． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２８３： ９６９２－９７０３（２００８）． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｒｅｓ．， ８１： １２３－１３２（２００９）． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．， ４３８： ２１０－２１５（２００８）． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ． Ｐｒｏｃ．， ３７： ４２２－４２４（２００５）． Ｅｘｐ． Ｅｙｅ Ｒｅｓ．， ８９： ６０８－６１７（２００９）． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．， ７０： １０９９－１１０６（２００６）． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．， ２９０： ６９６－７００（２００２）． Ｂｉｏｌ． Ｒｅｐｒｏｄ．， ７５： ２９７－３０５（２００６）． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ．, ９９： ４５８０－４５８５（２００２）． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．， １８： ７４６－７６６（２００９）． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， ５０： ５２５－５３０（２００７）． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １５４： １６３１－１６３９（２００８）． Ａｍ． Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．， １７８： １８８－１９６（２００８）． Ｓｐｉｎｅ， ３１： ８６９－８７２（２００６）． Ｂｒ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３６： ２３－３０（２００２）． Ｋｏｂｅ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｓｃｉ．， ４７： ３５－４５（２００１）． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ, １６０： ８１３－８１９（２００９）． Ｊ. Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．, １０９： ８８３－８９３（２００２）． Ｓｃａｎｄ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．, ５６： ６６－７５（２００２）． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．, ３２０： ２２－２８（２００７）． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．, １５： ５１４９－５１５６（２００９）．
　本発明の課題は、新規なプロスタグランジンＩ２誘導体であって、代謝安定性に優れ、特定のプロスタグランジン受容体に選択的に結合する化合物を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、フッ素原子の有する特殊な性質を付与した新規なＰＧ類を合成し、その物性や生理活性を明らかにすべく検討を行った。その結果、プロスタン酸骨格のＣ－１のカルボキシ基がテトラゾール基に置き換わり、２個のフッ素原子が結合した、新規な７，７－ジフルオロＰＧＩ２誘導体が、非常に優れた物性及び薬理作用を有すること、意外にも、ＰＧＩ２誘導体であるにもかかわらずＣ－１カルボン酸体で認められていたＩＰアゴニスト作用が極めて減弱した、選択的なＥＰ４アゴニスト作用を有すること、かかるアゴニスト作用により医薬として極めて優れた化合物であることを見いだし、本発明を完成した。選択的なＥＰ４アゴニストは、他の受容体を介する副作用を軽減した医薬の有効成分となりうる。
　なお、本発明者らの知るところでは、ＰＧのＣ－１がテトラゾール基で、Ｃ－７に２個のフッ素原子を有するＰＧＩ２類については、その合成例、物性、生理活性等について、全く公表されていない。
　すなわち、本発明は、選択的なＥＰ４アゴニストである下記式（１）で表される７，７－ジフルオロＰＧＩ２誘導体（以下、本発明の化合物（１）と略記する場合がある）、その薬学的に許容できる塩、及び、それらを有効成分とする医薬を提供するものであり、
〔１〕式（１）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～３の直鎖アルキル基を示し、Ｒ3は、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはハロゲン化アルキル基を示す）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩、
〔２〕Ｒ1がメチル基である〔１〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔３〕Ｒ3がメチル基である〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔４〕Ｒ2が水素原子である〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔５〕Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子である〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔６〕Ｒ3がｍ－メチル基である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔７〕Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はメチル基である〔１〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔８〕Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はメチル基である〔１〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔９〕４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン、またはその薬学的に許容できる塩、
〔１０〕４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン、またはその薬学的に許容できる塩、
〔１１〕４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン、またはその薬学的に許容できる塩、
〔１２〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬、
〔１３〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する消化管疾患の予防または治療のための医薬、
〔１４〕消化管疾患が、消化管の炎症性疾患または消化管の潰瘍性疾患である、〔１３〕に記載の医薬、
〔１５〕消化管の炎症性疾患が、炎症性腸疾患である〔１４〕に記載の医薬、
〔１６〕炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である〔１５〕に記載の医薬、
〔１７〕炎症性腸疾患が、腸管ベーチェット病または単純性潰瘍である〔１５〕に記載の医薬、
〔１８〕消化管の潰瘍性疾患が、食道炎、食道潰瘍、胃炎、または胃潰瘍である〔１４〕に記載の医薬、
〔１９〕胃炎または胃潰瘍が、薬剤性の胃炎または胃潰瘍である〔１８〕に記載の医薬、
〔２０〕薬剤性の胃炎または胃潰瘍が、非ステロイド性抗炎症剤に起因する胃炎または胃潰瘍である〔１９〕に記載の医薬、
〔２１〕胃炎または胃潰瘍が、アルコールに起因する胃炎または胃潰瘍である〔１８〕に記載の医薬、
〔２２〕消化管の潰瘍性疾患が、小腸潰瘍である〔１４〕に記載の医薬、
〔２３〕小腸潰瘍が、薬剤性小腸潰瘍である〔２２〕に記載の医薬、
〔２４〕薬剤性小腸潰瘍が、非ステロイド性抗炎症剤に起因する小腸潰瘍である〔２３〕に記載の医薬、
〔２５〕小腸潰瘍が、アルコールに起因する小腸潰瘍である〔２２〕に記載の医薬、
〔２６〕〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩からなるＥＰ４アゴニスト、
〔２７〕〔２６〕のＥＰ４アゴニストを有効成分として含有する医薬、
〔２８〕ＥＰ４の関与する疾患の予防または治療のための〔２７〕に記載の医薬、
〔２９〕選択的なＥＰ４アゴニスト作用により症状を緩和させることができる疾患の予防または治療のための〔２８〕に記載の医薬、
〔３０〕選択的なＥＰ４アゴニスト作用により症状を緩和させることができる疾患が、免疫疾患、循環器疾患、心疾患、呼吸器疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、消化管疾患、神経疾患または皮膚疾患である、〔２９〕に記載の医薬、
〔３１〕免疫疾患が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶反応、関節炎、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Ｓｔｉｌｌ）病、川崎病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショックまたは乾癬である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３２〕循環器疾患または心疾患が、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、脳出血により生じる脳障害、脳梗塞により生じる脳障害、クモ膜下出血により生じる脳障害、肺動脈性肺高血圧症、末梢動脈閉塞症（閉塞性動脈硬化症や閉塞性血栓血管炎）または末梢循環障害に基づく種々の症状（腰部脊柱管狭窄症に伴う間歇性跛行・下肢しびれ、レイノー症候群、勃起不全、痔疾等）である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３３〕呼吸器疾患が、喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、または慢性閉塞性呼吸器疾患である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３４〕眼疾患が、緑内障または高眼圧である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３５〕腎疾患が、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症または虚血－再灌流性腎障害である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３６〕肝疾患が、肝炎、肝障害または虚血－再灌流性肝障害である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３７〕骨疾患が、骨粗鬆症、骨折または骨切り術後の回復期である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３８〕神経疾患が、神経細胞死である、〔３０〕に記載の医薬、
〔３９〕皮膚疾患が、褥創や創傷である、〔３０〕に記載の医薬、
〔４０〕ＥＰ４の関与する疾患が、禿頭症、脱毛症、子宮頚管熟化不全、および難聴からなる群から選択される疾患である、〔２８〕に記載の医薬、に関する。
発明の効果
　本発明が提供する新規７，７－ジフルオロＰＧＩ２誘導体は、非経口投与または経口投与によって長時間血中濃度を維持し薬理作用を発揮し、炎症性腸疾患における消化管の炎症及び下痢・血便の発症を予防及び治療、胃炎、胃潰瘍や小腸潰瘍等における潰瘍を予防及び治療する医薬を提供することができる。さらに、ＥＰ４アゴニスト作用により、免疫疾患、循環器疾患、心疾患、呼吸器疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、消化管疾患、神経疾患、皮膚疾患等を予防及び治療する医薬を提供することができる。本発明の化合物は、臨床においては、ＥＰ４アゴニストが奏効する疾患群に対して同様に薬効が期待されるとともに、ＩＰアゴニスト作用がもたらす循環器系への作用も弱まることによって、出血、低血圧、心悸亢進、顔面紅潮等の副作用の懸念が少ない。特に、本発明の化合物は、ＥＰ４アゴニスト作用に基づき、免疫が関与する消化管炎症、薬剤性消化管粘膜傷害、粘膜再生障害に基づく消化管傷害や治癒の遅延、眼疾患、腎疾患、及び肝疾患に対して有効である。具体的には、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患、アルコール性胃炎・胃潰瘍や小腸潰瘍、腎炎、緑内障・高眼圧、肝炎等において有用である。
マウス血圧に対する効果 マウス心拍数に対する効果 マウス（ＢＡＬＢ/ｃ）ＤＳＳ大腸炎モデルにおける排便障害に対する効果 マウス（ＢＡＬＢ/ｃ）ＤＳＳ大腸炎モデルにおける大腸短縮に対する効果 ＢＰＳのマウス（Ｃ５７ＢＬ/６）ＤＳＳ大腸炎モデルにおける排便障害に対する効果 マウス（Ｃ５７ＢＬ/６）ＤＳＳ大腸炎モデルにおける排便障害に対する効果 ＢＰＳのマウス（Ｃ５７ＢＬ/６）ＤＳＳ大腸炎モデルにおける大腸短縮に対する効果 マウス（Ｃ５７ＢＬ/６）ＤＳＳ大腸炎モデルにおける大腸短縮に対する効果 ラットＤＳＳ大腸炎モデルにおける排便障害に対する効果 ラットＤＳＳ大腸炎モデルにおける大腸短縮に対する効果 ラットＤＳＳ大腸炎モデルにおける大腸組織傷害に対する効果 マウスＤＳＳ大腸炎の寛解／再燃モデルにおける排便障害に対する効果 マウスＴ細胞移入腸炎モデルにおける軟便スコアに対する効果 マウスＴ細胞移入腸炎モデルにおける便潜血スコアに対する効果 マウスＴ細胞移入腸炎モデルにおける体重減少スコアに対する効果 マウスＴ細胞移入腸炎モデルにおけるＤＡＩスコアに対する効果 ラットエタノール誘発胃粘膜傷害モデルにおける胃潰瘍に対する効果 ラットインドメタシン誘発小腸傷害モデルにおける小腸潰瘍に対する効果 ラット抗Ｔｈｙ－１抗体誘発糸球体腎炎モデルにおける尿量に対する効果 ラット抗Ｔｈｙ－１抗体誘発糸球体腎炎モデルにおける尿蛋白量に対する効果 ラット抗Ｔｈｙ－１抗体誘発糸球体腎炎モデルにおける腎臓相対重量に対する効果 ラット抗Ｔｈｙ－１抗体誘発糸球体腎炎モデルにおける腎病理組織（糸球体総細胞数）に対する効果 ラット抗Ｔｈｙ－１抗体誘発糸球体腎炎モデルにおける腎病理組織（メサンギウム領域）に対する効果 ラット抗Ｔｈｙ－１抗体誘発糸球体腎炎モデルにおける腎病理組織（糸球体ＰＣＮＡ陽性細胞数）に対する効果 ウサギ眼圧に対する効果 マウスコンカナバリンＡ誘発肝炎モデルにおける予防効果
（定義）
　本明細書における「選択的なＥＰ４アゴニスト」とは、ＰＧＩ２類において通常みられるＰＧＩ２受容体（ＩＰ）に対するアゴニスト作用（薬理活性）が弱く、ＰＧＥ２受容体サブタイプＥＰ４に対するアゴニスト作用がＩＰアゴニスト作用と比較して顕著に優位となった化合物を意味する。ＥＰ４アゴニスト作用は、後述する実施例１９に記載のアゴニスト活性の測定方法に従って測定することができる。ＩＰアゴニスト作用は、実施例２０に記載の方法に従って測定することができる。化合物が選択的なＥＰ４アゴニストであるか否かは、実施例１８に記載の測定方法に従って、同一種のＥＰ４とＩＰで結合阻害定数Ｋｉ値の比（ＩＰ／ＥＰ４比）を求めることによって評価することができる。選択的なＥＰ４アゴニストとしては、前記比が５以上、好ましくは１０以上、より好ましくは５０以上、最も好ましくは１００以上の化合物が例示される。
　本明細書における「プロスタグランジンＩ２誘導体」とは、天然型ＰＧＩ２の構造に基づいて、有機化学分野における通常の技術を用いてその構造が修飾された化合物を意味する。以下、本発明の化合物について説明する。
（本発明の化合物の定義）
　本明細書における化合物の命名において、ＰＧ骨格における位置を示すために用いる数字は、プロスタン酸骨格の数字に対応する数字を用いる。本明細書において、アルキル基の水素原子が置換された基を、置換アルキル基とも記す。他の基においても同様である。
　また、アルキル基等の有機基が「低級」とはその炭素数が１～６であることをいう。なお、「低級」有機基の炭素数は１～４が好ましい。
　「アルキル基」は、直鎖であっても分岐であってもよい。アルキル基は特に記載しないかぎり炭素数が１～６である低級アルキル基が好ましく、炭素数１～４の低級アルキル基が特に好ましい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基等が挙げられる。
　「アルコキシ基」は、炭素数が１～６である低級アルコキシ基が好ましく、炭素数１～４のアルコキシ基が特に好ましい。アルコキシ基は直鎖であっても分岐であってもよい。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはブトキシ基等が挙げられる。
　「アルコキシアルキル基」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基をいう。アルコキシアルキル基のアルコキシ基は炭素数１～４の低級アルコキシ基が好ましく、アルコキシアルキル基のアルキル基は炭素数１～４の低級アルキル基が好ましい。アルコキシアルキル基は低級アルコキシアルキル基であること（すなわち、アルコキシアルキル基全体の炭素数は１～６）が好ましく、炭素数１～４の低級アルコキシアルキル基であることがより好ましい。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
　「アリール基」とは、置換基を有していてもよい１価の芳香族炭化水素基をいう。置換基を有しないアリール基としてはフェニル基が好ましい。
　「置換アリール基」（置換基を有するアリール基をいう）としては、アリール基中の水素原子の１個以上が、低級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化（低級アルキル）基、または低級アルコキシ基等で置換された基が好ましい。置換アリール基としては置換フェニル基が好ましく、特にモノハロフェニル基（例えば、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基等）、（ハロゲン化低級アルキル）置換フェニル基（例えば、トリフルオロメチルフェニル基等）、または（低級アルコキシ）フェニル基（例えば、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基等）が挙げられる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子をいう。
　「ハロゲン化アルキル基」とは、アルキル基中の水素原子の１個以上がハロゲン原子で置換された基をいい、炭素数が１～６である低級ハロゲン化アルキル基が好ましい。ハロゲン化アルキル基の例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、またはブロモメチル基等が挙げられる。
　本発明の化合物（１）としては、薬理活性や物性の観点より以下の化合物が好ましい。
　すなわち、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立に水素原子または炭素数１～３の直鎖アルキル基であり、それぞれ独立に水素原子またはメチル基が好ましい。特にＲ1、Ｒ2の一方が水素原子で他方がメチル基であることが好ましい。
　Ｒ3は、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはハロゲン化アルキル基であり、さらに水素原子、炭素数１～４のアルキル基、メトキシメチル基等の低級アルコキシアルキル基、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、または低級フルオロアルキル基等の低級ハロゲン化アルキル基が好ましい。特に、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、塩素原子または炭素数１～４のハロゲン化アルキル基が好ましい。なお、炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基とエチル基が好ましく、炭素数１～４のハロゲン化アルキル基としてはトリフルオロメチル基が好ましい。
　なお、Ｒ3としては、水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基が最も好ましい。
　加えて、Ｒ3はプロスタグランジン骨格の主鎖がベンゼン環に置換している位置に対して、オルト（ｏ）、メタ（ｍ）、あるいはパラ（ｐ）のいずれの位置に置換していてもよい。Ｒ3は特にメタ（ｍ）位に置換していることが好ましい。
（本発明の好ましい化合物の態様）
　加えて、本発明の化合物（１）における好ましいＲ1，Ｒ2及びＲ3の組み合わせは、以下の通りである。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3は水素原子である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はメチル基である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3は塩素原子である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はトリフルオロメチル基である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3は水素原子である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はメチル基である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3は塩素原子である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はトリフルオロメチル基である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3は水素原子である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はメチル基である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3は塩素原子である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はトリフルオロメチル基である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3は水素原子である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はメチル基である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3は塩素原子である。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はトリフルオロメチル基である。
　さらに、上記の中でも好ましい組み合わせは、選択的ＥＰ４アゴニスト作用が高いという観点から、以下の通りである。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はメチル基である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はメチル基である。
　さらに、最も好ましい組み合わせは、以下の通りである。
　Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はｍ－メチル基である。
　Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はｍ－メチル基である。
（本発明の化合物（１）の製造方法）
　本発明の化合物（１）は、例えば、本発明者らの発明に係わる特開平０７－３２４０８１号公報や特開平０８－２１７７７２号公報に記載の方法を基にして製造できる。例えば、コーリーラクトンを出発原料として、ω鎖をまず導入したのち、フッ素化により、ω鎖付ジフルオロコーリーラクトンに変換する。次いで、末端にテトラゾール基を有する有機金属反応剤の付加反応と脱水反応、あるいは、末端にテトラゾール基を有するホスホニウム塩を用いるウィティッヒ反応、等によりα鎖ユニットを導入し、所望により水酸基の脱保護を行うことにより、合成することができる。
　または、コーリーラクトンを出発原料として、フッ素化によりジフルオロコーリーラクトンとしたのち、まず末端にテトラゾール基を有する有機金属反応剤の付加反応と脱水反応、あるいは、末端にテトラゾール基を有するホスホニウム塩を用いるウィティッヒ反応等によりα鎖ユニットを導入し、次にω鎖を導入して所望により水酸基の脱保護を行うことにより合成することができる。
　または、特開平０７－３２４０８１号公報に記載のカルボン酸誘導体からカルボキシ基をシアノ基に変換したのちテトラゾール誘導体に変換することによっても合成することができる。
　これらの製造法の中で代表的な方法を以下の化学式を用いて具体的に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　例えば、コーリーラクトン（７）を出発原料としてω鎖をまず導入したのち、得られたω鎖付コーリーラクトン類（６）にフッ素化反応を行ってカルボニル基のα位にフッ素原子２個を有するω鎖付ジフルオロコーリーラクトン類（３）を製造し、次いで、このジフルオロラクトン類（３）にホスホラン類（４）を反応させてα鎖ユニットを導入することにより、水酸基が保護されたＰＧＩ２誘導体（２）が得られる。そして、水酸基の保護基を脱保護して本発明の化合物（１）が得られる。
　なお、ホスホラン類（４）はホスホニウム塩類（５）より得られる。
　Ｒ1～Ｒ3が特定の置換基である場合を除き、上記ラクトン類（６）は公知の化合物である。Ｒ1～Ｒ3が特定の置換基である新規な上記ラクトン類（６）は、公知のラクトン類（６）と同様の方法で製造できる。例えば、３－アリール－２－オキソアルキルホスホン酸ジエステルを、ホルミル基を有するコーリーラクトンと反応させて新規なラクトン類（６）を製造できる。ここでアルキルホスホン酸のアルキル鎖は炭素数３以上である。
　Ｒ4、Ｒ5及びＲ7はそれぞれ独立に水酸基の保護基である。Ｒ4、Ｒ5、及びＲ7は同一の保護基であってもよい。保護基としては、例えば「新実験化学講座１４、有機化合物の合成と反応（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブ／グループス／イン／オーガニック／シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等に記載の水酸基の保護基を用いることができる。具体的には、トリオルガノシリル基、アルコキシアルキル基、環状エーテル構造を有する１価基等が挙げられる。トリオルガノシリル基としては、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、またはアルコキシ基がケイ素原子に３個結合した基が好ましく、特に低級アルキル基またはアリール基がケイ素原子に３個結合した基が好ましい。保護基の具体例としては、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、またはトリイソプロピルシリル基等が好ましい。特にテトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等が好ましい。
　水酸基の保護基は、容易に脱保護できる。保護された水酸基の脱保護の方法は、常法が採用できる。例えば、「新実験化学講座１４　有機化合物の合成と反応（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｖ）」（丸善）、「プロテクティブ／グループス／イン／オーガニック／シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等に記載の方法が採用できる。
　ラクトン類（６）にフッ素化反応を行ってジフルオロラクトン類（３）とするには、種々の公知のフッ素化法が適用できる。例えば、種々の求電子的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反応させる方法が採用される。本発明者らの発明に係わる特開平０７－３２４０８１号公報や特開平０９－１１０７２９号公報に記載の方法によってもフッ素化できる。
　ラクトン類（６）のフッ素化反応では、求電子的フッ素化剤を使用するのが好ましい。求電子的フッ素化剤としては、公知または周知の求電子的フッ素化剤を使用できる。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サイエンティフィック）等に記載される求電子的フッ素化剤が挙げられる。具体的には、Ｎ－フルオロスルホンアミド類、Ｎ－スルホンイミド類、アセチルハイポフルオライト、フッ素ガス等が挙げられる。
　求電子的フッ素化剤は、不活性溶媒の存在下で用いるのが好ましい。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　フッ素化反応で得られたジフルオロラクトン類（３）は、次にホスホラン類（４）と反応させて水酸基が保護されたＰＧＩ２誘導体（２）とする。ホスホラン類（４）は、対応するホスホニウム塩類（５）より、不活性溶媒中、塩基の存在下に製造され、生成したホスホラン類（４）は、単離せずにそのままジフルオロラクトン類（３）とのウィッティヒ反応に用いるのが好ましい。ホスホラン類（４）及びホスホニウム塩類（５）の製造方法は、ＤＥ２２４２２３９号明細書、ＤＥ２４０５２５５号明細書等に記載の方法等を採用できる。ホスホラン類（４）やホスホニウム塩類（５）におけるＲ6としては、フェニル基、トリル基等のアリール基が好ましく、フェニル基が特に好ましい。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、水系溶媒、アルコール系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　以上の方法で得た水酸基が保護されたＰＧＩ２誘導体（２）の水酸基の保護基を脱保護することにより、化合物（１）を得る。
　なお、本発明の化合物（１）はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、本発明においては、これらすべての立体異性体、光学異性体、及びそれらの混合物を包含する。
　本発明の化合物（１）の具体例としては、下記式（８）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（本発明の化合物（１）の例）
　また、式（８）においてＲ1、Ｒ2、及びＲ3が下記表１に示す構造である化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（本発明の化合物（１）の特性）
　本発明の化合物（１）は、生体内において代謝を受けにくく、安定性が向上したＰＧＩ２誘導体である。ＰＧ骨格のカルボキシ基がテトラゾール基に変換されているため、ＰＧ等の脂肪酸の一般的な代謝経路として知られているβ酸化による代謝を受けにくい。このため、ＰＧ骨格にカルボキシ基を有する化合物に比べて、血中半減期が長く、有効血中濃度を長く維持することができる。また、このように代謝的な安定性が向上していることにより、薬物のバイオアベイラビリティーを改善することができる。
　本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩は、選択的なＥＰ４アゴニストとしての作用を示す。該作用を示す好ましい化合物（１）の例は、前記の化合物（１）の好ましい例と同じである。
（本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする医薬）
　本発明の医薬は、化合物（１）及び／又は薬学的に許容される化合物（１）の塩を含み、さらに薬剤として許容される担体、及び場合によっては他の治療成分も含めてもよい。
　加えて、本発明の医薬は、化合物（１）及び／又は薬学的に許容される化合物（１）の塩、またはそれらの水和物を含み、さらに薬剤として許容される担体、及び場合によっては他の治療成分も含めてもよい。
　本発明の予防・治療剤を患者に投与する場合、１日の投与量は患者の年齢、体重、病態及び重症度等により異なるが、通常は０．０００１～１０ｍｇを、好ましくは０．０１～１ｍｇを１乃至数回に分けて投与することが望ましい。例えば、経口投与では、０．００１～３ｍｇが好ましく、特に０．００１～０．５ｍｇが好ましい。静脈内投与では、０．０００１～１ｍｇが好ましく、特に０．００１～０．１ｍｇが好ましい。投与量は疾患や病態によって適宜増減することができる。また、投与形態は、注射剤の場合は点滴持続投与を行うことが望ましい場合もある。
　医薬として使用する場合、経口的投与、及び非経口的投与（例えば、血管（静脈、動脈）内投与、皮下投与、直腸内投与等）によって生体内に投与することができる。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の液状の注射剤、点滴剤、坐薬、点鼻剤、貼付剤、吸入剤等の非経口投与形態が例示される。特に経口的に投与されることが望ましい。
　前記投与形態の製剤は、本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩に、通常の担体、賦形剤、結合剤、安定化剤等の製剤上必要な添加剤を配合し、常法によって製剤化することにより製造できる。例えば、製剤が粉末、顆粒、錠剤等の場合、固形製剤を製造するのに好適な任意の製薬担体、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤等を用いて製造することができる。
　これらの賦形剤は例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；グラニュール化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、これによってより長時間にわたって持続作用を与えるために、公知技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレート、またはグリセリルジステアレートが用いられてもよい。
　また、本発明の化合物（１）が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルであってもよい。あるいは、水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びエタノール、または油媒質、例えば、ピーナッツオイル、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
　また、製剤がシロップや液剤の場合、例えば、安定化剤、懸濁化剤、矯味剤、芳香剤等を適宜に選択して製造することができる。注射剤を製造するには、有効成分を塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、酢酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌的に調製する。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０等の不活性な非水性の希釈剤を用いて調製してもよい。さらにマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチン等を加えて、真空凍結乾燥し、用時溶解用注射剤としてもよい。また、安定化及び病巣到達性を改善するため公知の方法により、リポソーム製剤、脂肪乳剤を調製して注射剤として用いることもできる。
　また、カカオ脂、脂肪酸のトリグリセリド、脂肪酸のジグリセリド、脂肪酸のモノグリセリド、ポリエチレングリコール等の坐剤用基剤を用いて直腸内投与製剤を調製してもよい。さらにポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、グリセロゼラチン等の水溶性基剤、白色ワセリン、ハードファット、パラフィン、流動パラフィン、プラスチベース、ラノリン、精製ラノリン等の油性基剤等を用いて適当な粘度に調製し直腸内注入軟膏を調製することもできる。
　本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩は局所的に皮膚または粘膜に、すなわち経皮または経粘膜投与することができる。この目的のための通常の剤型として、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレシング剤、泡製剤、フィルム剤、スキンパッチ、オブラート、インプラント、スポンジ、繊維、バンデージ、及びマイクロエマルジョン等が挙げられる。通常の担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等が挙げられる。
　前述の投与形態のいずれかにおいて使用するため、その溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティー及び安定性を改善するために、本発明の化合物（１）は、シクロデキストリン及びその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性高分子単位と混合することができる。例えば、薬物－シクロデキストリン複合体等は、一般的に大半の剤型及び投与経路に有用であることが確認されている。包接及び非包接複合体のいずれも使用することができる。薬物との直接の複合体化の別法として、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち担体、賦形剤または可溶化剤として用いることもできる。これらの目的のために、α－、β－及びγ－シクロデキストリン等が一般的に使用される。
（本発明の化合物（１）の薬学的に許容できる塩）
　本発明の化合物（１）の薬学的に許容できる塩は、該誘導体のテトラゾール基部分と塩基性物質の塩であり、テトラゾール基の水素原子が陽イオンに置換された化合物である。
　この陽イオンとしては、例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属カチオン、１／２Ｃａ２＋、１／２Ｍｇ２＋、１／２Ｚｎ２＋、１／３Ａｌ３＋等のアルカリ金属以外の金属カチオン、ＮＨ４ ＋、及びトリエタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、トロメタミン、リジン、アルギニン等の有機アミンやアミノ酸のアンモニウムカチオン等がある。好ましい陽イオンはナトリウムイオンとカリウムイオンである。
　より詳しくは、許容できる塩とは、無機塩基及び有機塩基を含む薬剤として許容される無毒の塩基から調製した塩を指す。薬学的に許容される無毒無機塩基由来の塩としては、前記ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の他、リチウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩等の塩も挙げられる。これらのうち、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩が好ましく、ナトリウム塩及びカリウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される無毒有機塩基由来の塩には、第１級、第２級、及び第３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。前記した有機アミンやアミノ酸の具体例以外としては、例えば、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、モルホリン、Ｎ－エチル－モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラブアミン、メチルグルカミン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン等が挙げられる。
（本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする医薬の用途）
　本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする医薬は、ＥＰ４の関与する疾患、好ましくは選択的なＥＰ４アゴニスト作用によりその症状を緩和させることができる疾患に適用することができる。具体的には、免疫疾患、消化管疾患、循環器疾患、心疾患、呼吸器疾患、神経疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、皮膚疾患等に対して有用である。
　本発明における免疫疾患とは、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応等、喘息、神経細胞死、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝障害、急性肝炎、腎炎(急性腎炎、慢性腎炎)、腎不全、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Ｓｔｉｌｌ）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック、乾癬等の炎症性疾患を含む。
　本発明における消化管疾患とは、物理的刺激、胃液等の化学的刺激、非ステロイド性抗炎症剤やステロイド等の薬物性刺激、原因が不明な免疫疾患や自己免疫疾患、精神疾患等が原因で消化管の上皮、粘膜、下部組織が炎症や潰瘍、粘膜上皮の異常増殖、機能障害を有する疾患であり、消化管の炎症性疾患及び潰瘍性疾患を含む。
　該消化管の炎症性疾患は、炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎、線維化あるいは潰瘍を伴う非特異性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病、腸管ベーチェット病または単純性潰瘍を含む。また、本発明における該消化管の潰瘍性疾患は、口腔炎、口腔アフタ、食道炎、食道潰瘍、胃炎、胃潰瘍、小腸潰瘍を含む。
　さらに、胃炎、胃潰瘍は、薬剤性の胃炎、胃潰瘍、アルコールに起因する胃炎、胃潰瘍を含み、該薬剤性の胃炎、胃潰瘍は非ステロイド性抗炎症剤に起因する胃炎・胃潰瘍を含む。
　また、小腸潰瘍は、薬剤性の小腸潰瘍、アルコールに起因する小腸潰瘍を含み、該薬剤性の小腸潰瘍は非ステロイド性抗炎症剤に起因する小腸潰瘍を含む。
　特に、本発明の医薬は、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎・胃潰瘍、小腸潰瘍の予防または治療のための医薬として有用である。
　循環器疾患および心疾患は、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、脳出血により生じる脳障害、脳梗塞により生じる脳障害、クモ膜下出血により生じる脳障害、肺動脈性肺高血圧症、末梢動脈閉塞症（閉塞性動脈硬化症や閉塞性血栓血管炎）及び末梢循環障害に基づく種々の症状（腰部脊柱管狭窄症に伴う間歇性跛行・下肢しびれ、レイノー症候群、勃起不全、痔疾等）を含む。
　呼吸器疾患は、喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患を含む。
　神経疾患は、神経細胞死、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳障害（脳出血、脳梗塞、およびクモ膜下出血により生じる脳障害）を含む。
　眼疾患は、緑内障、高眼圧を含む。
　腎疾患は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、虚血－再灌流性腎障害を含む。
　肝疾患は、肝炎、肝障害、虚血－再灌流性肝障害を含む。
　骨疾患は、骨粗鬆症、骨折、骨切り術後の回復期を含む。
　皮膚疾患は、褥創や創傷を含む。
　さらに、本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容できる塩を有効成分とする医薬は、脱毛症、禿頭症、または難聴（例、音響が原因の難聴）の予防および／または治療剤、あるいは子宮頚管熟化（促進）剤としても有用である。
　以下に具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
(２Ｒ)－２－(ｍ－トリル)プロピオン酸メチルエステルの合成
　(２Ｒ)－２－(ｍ－トリル)プロピオン酸１２．４５ｇにメタノール１４．８３ｇ、濃硫酸６．４６ｇを加え，還流下で６時間撹拌した。続いて、１０％炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ヘキサンで抽出した。さらに、硫酸マグネシウムで乾燥後，減圧濃縮して標題化合物１２．７９ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ 1.49(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.69(dd, J=14.4, 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.22(m, 4H)．
(３Ｒ)－２－オキソ－３－(ｍ－トリル)ブチルホスホン酸ジメチルの合成
　メチルホスホン酸ジメチルエステル１．９７ｇにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍＬを加え、－７８℃に冷却後にｎ－ブチルリチウム（１．５Ｍヘキサン溶液）１０ｍＬを加え、１時間攪拌した。次に、実施例１で合成したメチルエステル｛(２Ｒ)－２－(ｍ－トリル)プロピオン酸メチルエステル｝１．３４ｇのＴＨＦ（３．８ｍＬ）溶液を－７８℃で加え、２時間攪拌した。２５ｍＬ飽和重曹水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。さらに、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　５：１～１：５）で精製して、標題化合物１．６３ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ 1.39(d, J=6.7 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.84(ddd, J=22.3,14.1,0.6 Hz, 1H), 3.18(dd, J=22.3, 14.1 Hz, 1H), 3.76(dd, J=19.3, 11.1 Hz, 6H), 4.00(dd, J=13.8, 7.0 Hz, 1H), 7.01-7.24(m, 4H)．
(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，４Ｒ)－３－オキソ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ベンゾイルオキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンの合成
　水素化ナトリウム（５５％）８．７５ｇを１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）３００ｍＬに分散させ氷冷し、そこに実施例２で合成したホスホナート｛(３Ｒ)－２－オキソ－３－(ｍ－トリル)ブチルホスホン酸ジメチル｝５４．７ｇのＤＭＥ（５０ｍＬ）溶液を加え、１時間攪拌した。上記の溶液に(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－ホルミル－７－ベンゾイルオキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オン５０．０ｇのＤＭＥ（４００ｍＬ）溶液を加え、１時間攪拌した後、３５０ｍＬの１０％食塩水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。さらに、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮した粗生成物をｔ－ブチルメチルエーテルから再結晶して、標題化合物６４．７ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ 1.39(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.20-2.28(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.41(m, 1H), 2.49-2.57(m, 1H), 2.76-2.85(m, 3H), 3.80(q, J=7.0 Hz, 1H), 5.03(t, J=5.3 Hz, 1H), 5.23(q, J=5.3 Hz, 1H),6.19(d, J=15.5 Hz, 1H), 6.69(dd, J=15.6,7.6 Hz, 1H), 6.94-7.19(m, 4H), 7.42-7.95(m, 5H)．
(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ベンゾイルオキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンの合成
　実施例３で合成したエノン｛(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，４Ｒ)－３－オキソ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ベンゾイルオキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オン｝１４７．０ｇのＴＨＦ（１４８０ｍＬ）溶液を－４０℃まで冷却し、（－）－Ｂ－クロロジイソピノカンフェイルボラン（１．７Ｍヘキサン溶液）７２１ｍＬを加えた後、氷冷下で２０時間攪拌した。アセトン１８３ｍＬを加え３時間攪拌した後に、重曹水を加え、ｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。そして、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗製の標題化合物６４９．９ｇを得た。
(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－（ｍ－トリル）－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンの合成
　実施例４で合成した粗製アルコール、｛(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ベンゾイルオキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オン｝６４９．９ｇをメタノール７４０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１１６．３ｇを加え、室温で１７時間撹拌した。酢酸でｐＨを７にした後にメタノールを留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１～０／１）で精製し、標題化合物２２．３ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.70(s, 1H(OH)), 1.86(ddd, J=11.3, 7.8, 3.2 Hz, 1H), 2.07(d, J=4.4 Hz, 1H(OH)), 2.13-2.23(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.35-2.44(m, 3H), 2.47(d, J=3.8 Hz, 1H), 2.56(dd, J=18.2, 9.7 Hz, 1H), 2.80(q, J=7.0 Hz, 1H), 3.79-3.85(m, 1H), 4.12-4.16(m, 1H), 4.81(dt, J=7.0, 3.2 Hz, 1H), 5.27(ddd, J=15.7, 8.5, 0.6 Hz, 1H), 5.50(dd, J=15.2, 6.8 Hz, 1H), 6.94-7.20(m, 4H)．
(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンの合成
　実施例５で合成したジオール、｛(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オン｝９８８ｍｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に室温でｔ－ブチルジメチルシリルクロリド１．１７ｇ、イミダゾール１．０８ｇを加え、２時間半撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１混合物で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　２０：１～１０：１）で精製して、標題化合物１．５６ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ-0.09(d, J=6.4 Hz, 6H), 0.02(d, J=2.4 Hz, 6H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.27(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.86-1.92(m, 1H), 1.96-2.02(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.31-2.47(m, 3H), 2.62-2.73(m, 2H), 3.82(q, J=4.7 Hz, 1H), 4.05(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.86(dt, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.16(dd, J=15.5, 7.4 Hz,1H), 5.30(dd, J=15.7, 6.3 Hz, 1H), 6.90-7.16(m, 4H)．
(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンの合成
　臭化マンガン１．４８ｇ、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド２．４８ｇにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１９ｍＬを加え３０分攪拌した後、－７８℃に冷却した。実施例６で合成したラクトン、｛(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オン｝０．５ｇのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、その後カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．５Ｍ、１３ｍＬ）を加えて３時間半かけて０℃まで昇温させた。反応液を飽和重曹水に注ぎ、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１混合物で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　２０：１）で精製して、標題化合物０．３２ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ-0.08-0.03(m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H),1.28(d, J=7.0 Hz, 3H),1.70-1.77(m, 1H), 1.96-2.04(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.60-2.91(m, 3H), 3.82-3.87(m, 1H), 3.99-4.23(m, 1H), 5.00(t, J=6.4 Hz, 1H), 5.06(dd, J=15.7, 7.8 Hz, 1H), 5.33(ddd, J=15.9, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 6.88-7.16(m, 4H)．
　19F-NMR(CDCl3)：-113.1(d, J=279.3 Hz),-91.0(dd, J=279.3, 25.9 Hz)．
４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタンの合成
　４－(テトラゾール－５－イル)ブチルトリフェニルホスホニウム　ブロミド１４．０ｇのトルエン（３９０ｍＬ）懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．５Ｍ、１２０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。実施例７で合成したジフルオロラクトン、｛(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オン｝４．３２ｇのトルエン（１３０ｍＬ）溶液を－１０℃で加え、室温まで昇温させながら１８時間撹拌した。重曹水を加えて反応を停止し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１混合物で抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１～０／１）で精製し、標題化合物４．１ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ-0.14-0.01(m, 12H), 0.82(s, 9H), 0.89(s, 9H), 1.23-1.27(m, 3H), 1.82-2.09(m, 5H), 2.21-2.28(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.64-2.73(m, 2H), 2.93-2.97(m, 2H), 3.90(dd, J=11.7, 5.3Hz, 1H), 4.08-4.09(m, 1H), 4.84-4.87(m, 2H), 5.27(dd, J=15.5, 7.8 Hz, 1H), 5.44(dd, J=15.6, 6.2 Hz, 1H), 6.92-7.16(m, 4H).
　19F-NMR(CDCl3): -112.3(d, J=253.4 Hz),-81.4(dd, J=253.4, 18.7 Hz).
４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタンの合成
　実施例８で合成した化合物４．１ｇにＴＨＦ８１ｍＬ、水８１ｍＬ、酢酸２４４ｍＬを加え、３５℃で４６時間攪拌した。水５００ｍＬを加えクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／５～０／１）で精製し、ジエチルエーテルで再結晶を行い、標題化合物１．１ｇを得た。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CD3OD)：δ 1.30(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.69(dddd, J=14.6, 7.6, 3.0, 2.6 Hz, 1H), 1.82-1.95(m, 2H), 2.10-2.16(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.48-2.56(m, 1H), 2.72(q, J=7.0 Hz, 1H), 2.93(t, J=7.6 Hz, 2H), 3.78(q, J=7.6 Hz, 1H), 4.04-4.10(m, 1H), 4.69(dt, J=6.48, 2.96 Hz, 1H), 4.79(dt, J=7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.36-5.46(m, 2H), 6.95-7.13(m, 4H)．
　19F-NMR(CD3OD)：-116.6(d, J=250.5 Hz), -84.8(ddd, J=251.9, 17.3, 14.4 Hz).
２－オキソ－３－(ｍ－トリル)ブチルホスホン酸ジメチルの合成
　ラセミ体の２－(ｍ－トリル)プロピオン酸を用いて実施例１～２の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ 1.39(d, J=7.2 Hz, 3H), 2.34(s, 3H), 2.83(dd, J=22.4, 14.4 Hz, 1H), 3.18(dd, J=22.4, 14.0 Hz, 1H), 3.76(dd, J=19.6, 11.2 Hz, 6H), 3.99(dd, J=14.0, 6.8Hz, 1H), 7.01-7.27(m, 4H)．
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンの合成
　ラセミ体の２－オキソ－３－(ｍ－トリル)ブチルホスホン酸ジメチルを用い実施例３～６の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ -0.20-0.10(m, 12H), 0.80-0.90(m, 18H), 1.18-1.28(m, 3H), 1.85-2.20(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.30-2.80(m, 5H), 3.80-4.15(m, 2H), 4.81-4.95(m, 1H), 5.12-5.42(m, 2H), 6.88-7.20(m, 4H)．
(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンの合成
　実施例１１で合成した(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンを用いて実施例７の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ -0.20-0.05(m, 12H), 0.80-0.90(m, 18H), 1.19-1.29(m, 3H), 1.70-2.10(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.60-3.05(m, 3H), 3.84-4.12(m, 2H), 4.95-5.50(m, 3H), 6.85-7.20(m, 4H).
　19F-NMR(CDCl3)：-113.6 - -112.8(m), -91.7 - -90.6(m).
４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタンの合成
　実施例１２で合成した(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンを用いて実施例８の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ -0.15-0.05(m, 12H), 0.80-0.89(m, 18H), 1.20-1.28(m, 3H), 1.80-3.05(m, 14H), 3.90-4.15(m, 2H), 4.85-4.95(m, 2H), 5.23-5.58(m, 2H), 6.90-7.20(m, 4H)．
　19F-NMR(CDCl3)：-113.0 - -111.3(m), -82.0 - -80.7(m).
４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタンの合成
　実施例１３で合成した４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタンを用いて実施例９の方法と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CDCl3)：δ 1.15-1.35(m, 3H), 1.80-3.00(m, 11H), 2.29(s, 3H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.75-4.85(m, 2H), 5.35-5.70(m, 2H), 6.95-7.25(m, 4H).
　19F-NMR(CDCl3): -114.5 - -112.7(m), -83.5 - -81.8(m).
５－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]ペンタン酸（カルボン酸体）の合成
　実施例１２で合成した(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ｔ－ブチルジメチルシロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－オンと（４－カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドから、実施例８～９と同様にして表題の化合物を合成した。なお、構造特性は以下の通りである。
　1H-NMR(CD3OD)：δ 1.17-1.30(m, 3H), 1.63-2.79(m, 11H), 2.29(s, 3H), 3.75-4.12(m, 2H), 4.66-4.85(m, 2H), 5.40-5.58(m, 2H), 6.95-7.15(m, 4H).　19F-NMR(CD3OD): -118.3 - -117.7(d, J=250.4Hz), -86.1 - -85.3(m).
本発明の化合物のインビトロ代謝的安定性
　表１記載の本発明の化合物Ｆと化合物Ｊの混合物（Ｆ：Ｊ＝５２：４１、実施例１４で合成）、化合物Ｆと化合物ＪのＣ－１のテトラゾール基がカルボン酸に置換された化合物の混合物（カルボン酸体と呼ぶ、Ｆ：Ｊ＝５４：３４、実施例１５で合成）を試験した。
　まず、ラット肝臓より下記文献Ａに準じてミトコンドリア画分を調製した。下記文献Ｂ、Ｃに記載のＹＡＭＡＧＵＣＨＩらの方法を参考にＮＡＤＰＨ非依存型β酸化の反応を検討した。反応は、３７℃で３０分間とし、適当な内部標準物質を加えたメタノール溶液で停止させた。各化合物は、高分解能液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）を用いて内部標準法で定量した。化合物Ｆ、Ｊ及びそれぞれのカルボン酸体のラットミトコンドリア画分における代謝反応後の化合物残存率を下記表２に３回実施の平均±標準偏差で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　上記表２で明らかなように本発明で代表される化合物Ｆや化合物Ｊは、ミトコンドリア画分でのβ酸化を受けないことが示された。
　文献
　Ａ）社団法人日本生化学会編集、生化学実験講座１２ エネルギー代謝と生体酸化（上），東京化学同人，ｐ．２１７－２１８，第１版第２刷，１９７９年７月１１日発行.
　Ｂ）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　２３(１１)： １１９５－１２０１（１９９５）．
　Ｃ）Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ ２６（６）: ６１３－６２６（１９９６）.
ラット静脈内投与後の血中薬物動態
　本発明の化合物のインビボでの代謝的安定性を確認する為に、ラットに静脈内投与し血中薬物動態を評価した。６週齡の雄性ラット（体重１６０～１８０ｇ）を１週間馴化し、健康と判断された動物を使用した。表１記載の本発明の化合物Ｆと化合物Ｊの混合物（Ｆ：Ｊ＝５２：４１）、化合物Ｆと化合物Ｊのカルボン酸体（Ｆ：Ｊ＝５４：３４）、化合物Ｆ（実施例９で合成）を少量のエタノールで溶解し、さらに生理食塩液を添加し、被験化合物溶液を調製した。その被験化合物溶液を軽いエーテル麻酔を施した非絶食ラットに大腿静脈から１ｍＬ／ｋｇで瞬時静脈内投与した。投与後５、１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分に尾静脈より静脈血を採取した。ヘパリンを混合し、遠心分離（３０００ｒｐｍ, ４℃, １５分）で血漿を得た。血漿中化合物濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いた内部標準法により測定した。本分析法の定量範囲は０．１～１００ｎｇ／ｍＬであった。得られた化合物濃度を薬物動態解析ソフトウエアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（ｖｅｒ.３．３）で個体ごとに非モデル解析し、各群３匹の平均±標準偏差を得た。消失相におけるみかけの半減期（ｔ１／２）を、下記表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　上記表３から明らかなように、本発明の化合物Ｆや化合物Ｊのｔ１／２は、約１～２時間であり、カルボン酸体の１０分未満に比べて大きく延長し、優れた代謝安定性を示した。
受容体結合性
　本発明の化合物ＦとＪのＰＧ受容体結合性を評価した。化合物Ｆは、実施例９で合成したものを使用し、化合物Ｊは、実施例１４で合成したものをカラムで分離精製し、調製した(以降の実施例でも同じ調製物を使用した)。ＣＯＳ－７細胞にマウスＥＰ４、ヒトＥＰ１－４及びヒトＩＰの遺伝子を導入し、受容体を強制発現させ、細胞膜を回収した。標識リガンドとして、ＥＰにおいてトリチウム標識ＰＧＥ２を、ＩＰにおいてはトリチウム標識イロプロストを使用した。常法に従い、解離定数Ｋｄ値を得た後、各被験化合物の結合阻害定数Ｋｉ値を求めた。比較対照として、ＥＰにおいてＰＧＥ２を、ＩＰにおいてベラプロストナトリウム（ＢＰＳ）を使用した。
　その結果、解離定数は文献値に近似した。表４に示すようにＰＧＥ２はＥＰ１－４に同等に結合し、これらのＥＰサブタイプに対する選択性はなかった。ＢＰＳはＩＰに選択的に結合した。化合物ＦとＪは、マウス及びヒトＥＰ４に結合した。化合物ＦのヒトＥＰ４結合性は、ヒトＥＰ１、ＥＰ２及びＥＰ３受容体よりも６０倍以上強く結合し、さらにＩＰと比べると１００倍以上強かった。化合物ＪのヒトＥＰ４への結合性は、ヒトＩＰへの結合性に比べて、４０倍強かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
アゴニスト活性
　本発明の化合物Ｆと化合物ＪのＥＰ４アゴニスト活性を常法に従い評価した。簡潔に述べると、ＣＯＳ－７細胞にヒトＥＰ４の遺伝子とＣＲＥ－ＬＵＣレポーター遺伝子を導入し、１日後に、被験化合物を添加し、３時間インキュベーションした。細胞を洗浄し、発光基質を加え、発光強度を測定して、アゴニスト活性とした。比較対照として、ＰＧＥ２を使用し、その最大活性を１００％とし、５０％の作用を示す濃度（ＥＣ５０）を算出し、被験化合物のアゴニスト活性効果を比べた。
　その結果、表５に示すように化合物ＦとＪは、ＥＰ４アゴニストであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
血小板凝集における抑制効果
　化合物Ｆ及びＪ、並びにそれぞれのカルボン酸体の血小板凝集における抑制効果を評価した。カルボン酸体は、実施例１５で合成したものをカラムで分離精製し、調製した。健常人３名からクエン酸ナトリウムを抗凝固剤として血液を採取し、多血小板血漿を調製した。多血小板血漿を生理食塩液あるいは被験化合物で処理して、２分後にアデノシン２リン酸（ＡＤＰ、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）で血小板凝集を惹起し、血小板凝集能測定装置(比濁法)で記録した。生理食塩液処理群の最大凝集率を１００％として、それを５０％抑制する被験化合物の濃度（ＩＣ５０）を算出し、抑制効果を調べた。
　その結果、表６に示すとおりに化合物ＦやＪは、ＩＰアゴニストであるＢＰＳやカルボン酸体に比べ、凝集抑制効果がかなり弱かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
マウスの血圧および心拍数に及ぼす影響
　ＩＣＲマウス、雄性、５週齢（日本エスエルシー）を購入し、６日間馴化飼育した後に試験に使用した。処置および測定は、イソフルラン吸入麻酔下（麻酔導入２．５％、麻酔維持１．８－２．１％）で、体温コントローラー（ＡＴＣ－４０２、ユニークメディカル）を用いて体温を３７℃に保ちながら行った。左大腿静脈にカテーテルを挿入して薬物投与経路とし、右大腿動脈にカテーテルを挿入し、圧トランスデューサーに接続して循環動態の各パラメーターを記録した。化合物Ｆ、化合物Ｆのカルボン酸体及びＢＰＳを０．０１ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの用量で静脈内投与し、平均血圧および心拍数に及ぼす影響を循環動態解析ソフト（フラクレット、大日本住友製薬）で評価した。対照群には溶媒（１．２％エタノール溶液）を５ｍＬ／ｋｇで同様に静脈内投与した。結果は薬物投与前後での各パラメーターの変化率で示した。各群３～６匹の動物を使用し、結果は平均±標準偏差で表現した。
　その結果、溶媒は、平均血圧に変化を与えなかったが、化合物Ｆのカルボン酸体及びＢＰＳは、投与１分後に顕著に血圧を低下させ、その最大低下率はそれぞれ４５％及び３８％であった（図１Ａ）。この血圧低下は１０分後に回復したが、心拍数は上昇傾向を示し、１０分後でも高値であった（図１Ｂ）。一方、化合物Ｆによる最大低下率は１６．２％であったが、有意ではなかった（図１Ａ）。また、化合物Ｆは、心拍数にほんど影響を与えなかった（図１Ｂ）。このように化合物Ｆの血圧及び心拍数への影響は、カルボン酸体やＩＰアゴニストであるＢＰＳに比べて、極めて弱かった。
炎症性サイトカイン産生に対する抑制効果
　ヒト末梢血を用いて化合物Ｆ及びＪの抗炎症効果をインビトロで検討した。健常人３名から血液を採取し、ＣＤ４陽性Ｔ細胞を調製した。抗ＣＤ３抗体と抗ＣＤ２８抗体を添加し２４時間後に培地中に遊離したＩＬ－２及びＴＮＦ－α量をＥＬＩＳＡで測定した。また、採取した全血を培地で希釈し、インドメタシン処理して内因性ＰＧＥ２の産生を抑制した上で、リポポリサッカライドを添加し、４８時間後に培地中に遊離したＩＰ－１０量をＥＬＩＳＡで測定した。いずれの場合も被験化合物は、刺激３０分前に添加した。溶媒対照群の産生量を１００％として、それを５０％抑制する濃度をＩＣ５０とした。
　その結果、表７に示すようにＰＧＥ２と化合物Ｆは、極めて低濃度で炎症性サイトカインＩＬ－２、ＴＮＦ－α及びＩＰ－１０の産生を強く抑制した。化合物Ｊは、化合物Ｆに比べて弱いものの、同じくサイトカイン産生を抑制した。いずれの化合物もＥＰ４結合活性やＥＰ４アゴニスト活性を反映している。
　以上のように化合物Ｆを始めとする本発明の化合物は、ＰＧＩ２誘導体であるにもかかわらずＣ－１カルボン酸体で認められていたＩＰアゴニスト活性が極めて減弱した、ＥＰ４選択的なアゴニストである。本発明の化合物は、臨床においては、ＥＰ４アゴニストが奏効する疾患群に対して同様に薬効が期待される。対照的に、当該化合物は、ＩＰアゴニスト作用がもたらす循環器系への作用も弱まることによって、出血、低血圧、心悸亢進、顔面紅潮等の副作用の懸念が少ない。例えば、炎症性腸疾患は、腸管出血を伴う疾患であり、ＩＰアゴニスト作用を減弱させることは重要である。化合物Ｆを用いて、炎症性腸疾患を始め種々の病態モデルでの本発明の化合物の薬効を検討した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
マウスデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルに対する予防効果
　化合物Ｆの潰瘍性大腸炎に対する予防効果をデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルで検討した。本モデルは、大腸に限局した炎症をもたらし、下痢や血便を誘発させ、臨床的な潰瘍性大腸炎と酷似した病態である（参照：文献Ｄ、Ｅ）。
　ＢＡＬＢ／ｃ系マウス、雌性、６週齢（日本エスエルシー）を購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。正常群を除いて、２．２ｗ／ｖ％に調製したデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳと略す。ＭＰ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ, Ｍ．Ｗ．３６，０００－５０，０００， Ｌｏｔ　Ｎｏ．３４３９Ｊ）溶液を９日間自由飲水させることにより大腸炎を誘発した。化合物Ｆを、０．１、０．３及び１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＤＳＳ飲水開始日（０日目）から剖検日（９日目）の前日まで連日１日１回、経口投与した。対照群には、溶媒（１ｖｏｌ％エタノール液）を１０ｍＬ／ｋｇで同様に経口投与した。
　マウスの便は、糞の水分量とその形状が相関することが予備的検討で分かった。そこで、下痢の度合いを示すために、便を６段階、すなわち、正常（０点）、球状の糞が５割以上（１点）、バナナ状の糞が５割未満（２点）、バナナ状の糞が５割以上（３点）、泥状便（４点）、水様便（６点）で評点した（軟便スコア）。便潜血（出血を含む）スコアは、便潜血スライド５シオノギII（塩野義製薬）を用いて、その程度を６段階、すなわち、陰性（スライドの色が黄色から全く変化しない、０点）、弱陽性（わずかに青緑色、１点）、陽性（青緑色、２点）、中等度陽性（はっきりした青緑色、３点）、強陽性（発色試薬で瞬時に濃青色、４点）、肛門出血（５点）で評点した。軟便スコアと潜血スコアの合計値を排便障害スコアとした。各群８～１０匹の動物を使用し、結果は平均±標準偏差で表現した。剖検日にエーテル麻酔下で開腹し、採血後に放血致死させ、盲腸直下から肛門までを摘出して長さを測定した。
　その結果、体重はいずれの群も差はなく終始、緩やかに増加した。対照群はＤＳＳ飲水開始４日目以降、明らかな軟便及び潜血便を示した。剖検日（９日目）の大腸の長さは、正常群に比して明らかな短縮を示した。化合物Ｆは、排便障害スコアの上昇に対して用量依存的な抑制効果を示し、０．１ｍｇ／ｋｇで抑制傾向にあり、０．３及び１ｍｇ／ｋｇで有意であった（図２Ａ）。また、大腸短縮に対しても同様に用量依存的な抑制効果を認めた（図２Ｂ）。このように、化合物Ｆは、明確に潰瘍性大腸炎の発症を予防した。
　文献
　Ｄ）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ． ６９（２）：２３８－２４９（１９９３）．
　Ｅ）Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ． ４５（４）：１８１－１９１（１９９６）．
マウスデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルにおけるＩＰアゴニストの効果
　ＩＰアゴニストが本病態モデルに効果を有するかどうかを、選択的なＩＰアゴニストであるＢＰＳで検討してみた。
　Ｃ５７ＢＬ／６系マウス、雌性、６週齢（日本エスエルシー）を購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。正常群を除いて、３あるいは２ｗ／ｖ％ＤＳＳ（ＭＰ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、それぞれＬｏｔ　Ｎｏ．５６５３Ｈ及び５４６４Ｈ）溶液を１週間自由飲水させることにより大腸炎を誘発した。ＢＰＳを０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、化合物Ｆを０．３及び１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＤＳＳ飲水開始日（０日目）から剖検前日まで連日１日１回、経口投与した。対照群には、溶媒（１ｖｏｌ％エタノール液）を１０ｍＬ／ｋｇで同様に経口投与した。便の硬さを正常（０点）、一部軟便（１点）、軟便（２点）、下痢（４点）で評価し、血便を正常（０点）、一部血便（１点）、血便（２点）、血便に加えて肛門出血（４点）で評価し、その合計値（最大８点）を求め、排便障害スコアとした。さらに、実施例２３と同様に大腸の長さも測定した。各群６～１０匹の動物を使用し、結果は平均±標準偏差で表現した。
　その結果、ＩＰアゴニストであるＢＰＳは、排便障害スコアに無効どころか悪化させる傾向を示し、大腸短縮にも効果を示さなかった（図３Ａ、３Ｃ）。しかし、化合物Ｆは、実施例２３と同様に大腸炎の発症に対して優れた予防効果を示した（図３Ｂ、３Ｄ）。したがって、治療効果は、ＥＰ４アゴニスト作用によりもたらされるものであり、ＩＰアゴニスト作用によって弱められることもある。したがって、選択的ＥＰ４アゴニストであることが重要である。
ラットデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎に対する予防効果
　化合物Ｆの大腸炎に対する予防効果をラットでも検討した。ＳＤ系ラット、雄性、７週齢、体重２１０ｇ～２４０ｇ前後（チャールス　リバー）を購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。正常群を除いて、５．５ｗ／ｖ％に調製したＤＳＳ（ＭＰ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍ．Ｗ．３６，０００－５０，０００， Ｌｏｔ　Ｎｏ．４５５６Ｊ）溶液を８日間自由飲水させることにより大腸炎を誘発した。化合物Ｆは、０．３ ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇの用量で、ＤＳＳ飲水開始前日から剖検日前日（ＤＳＳ飲水７日目）まで連日１日１回、経口投与した。対照群には溶媒（１ｖｏｌ％エタノール溶液）を５ｍＬ／ｋｇで経口投与した。
　ＤＳＳ飲水開始８日目に１．２５ｗ／ｖ％のエバンスブルー溶液を０．２ｍＬ／１００ｇで尾静脈より投与し、３０分後にエーテル麻酔下で開腹して放血致死させた。その後、盲腸直下から肛門までの大腸を摘出して、ものさしでその長さを測定した。大腸は、内容物を除去後、肛門から７ｃｍの組織を生理食塩液で３回洗浄した後、真空ポンプを用いて一晩乾燥させた。翌日、乾燥重量を測定した後、ホルムアミドを２ｍＬ添加して、５０℃で一晩かけて色素抽出し、その程度を６２０ｎｍで測定した。エバンスブルー標準液で検量線を作成し、１ｇ中の大腸組織におけるエバンスブルーの量（ｍｇ）として算出し、その程度を大腸組織傷害として評価した。
　下痢の度合いを示すために、便の形状を６段階、すなわち、正常（０点）、棒状が５割未満（１点）、棒状が５割以上（２点）、棒状と一部泥状 （３点）、泥状（４点）、水様（６点）と評点した（軟便スコア）。潜血スコアは、実施例２３に記載の方法で評価した。軟便スコアと潜血スコアの合計値を排便障害スコアとした。各群７～１０匹の動物を使用し、結果は平均±標準偏差で表現した。
　その結果、対照群の体重は、終始、緩やかに増加したが、正常群に比して有意に低値を推移した。排便障害スコアは、ＤＳＳ飲水開始１日目から有意に増加した。また、剖検日（８日目）では、大腸は明らかな組織傷害を認め、有意な短縮も認められた。これに対して、化合物Ｆは、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇ投与でこれらいずれに対しても抑制傾向または有意な抑制効果を示した（図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ）。すなわち、化合物Ｆは、大腸の潰瘍発生を予防し、臓器機能を正常化することで、下痢や血便の症状を抑制することがわかった。
マウスデキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎の寛解／再燃モデルにおける治療効果
　次に慢性モデルで、化合物Ｆの大腸炎に対する治療効果を検討した。ＢＡＬＢ／ｃ系マウス、雌性、６週齢、体重２０ｇ前後（日本エスエルシー）を購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。マウスを大腸炎誘発群と正常群に群分けした後、大腸炎誘発群に２．６ｗ／ｖ％のＤＳＳ（ＭＰ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ, Ｍ．Ｗ．３６，０００－５０，０００， Ｌｏｔ　Ｎｏ．４５５６Ｊ）溶液を自由飲水させて大腸炎を誘発した。実施例２３で定義した大腸炎誘発群の排便障害スコアが約４．５に達した８日目に、マウスは対照群、化合物Ｆの１ｍｇ／ｋｇ投与群、サラゾスルファピリジン（ＳＩＧＭＡ、Ｌｏｔ Ｎｏ．０８５Ｋ１９３０、以下ＳＡＳＰと略す）１００ｍｇ／ｋｇ投与群に分け、ＤＳＳ溶液を蒸留水に交換してその後９日間飲水させた（これを寛解期とした）。群分け後は、３～４日毎に一度排便スコアを評価し、対照群のスコアが約１になった時点で再びＤＳＳ溶液を飲水させ病態を再発させた（これを再燃期とした）。この寛解と再燃を１サイクルとし、これを５サイクル繰り返した。ただし、５サイクル目は寛解期のみ実施した。
　化合物Ｆの１ｍｇ／ｋｇ及びＳＡＳＰの１００ｍｇ／ｋｇは初回寛解期（２．６ｗ／ｖ％ＤＳＳの飲水開始８日目）から５回目の寛解期（２．６ｗ／ｖ％ＤＳＳの飲水開始５７日目）までの５０日間、連日１日１回、経口投与した。対照群には溶媒（１ｖｏｌ％エタノール液）を１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。寛解率は各寛解期最終日の軟便スコア及び潜血スコアがともに０に至った個体を寛解とし、各群における寛解個体数の割合を寛解率（％）として算出した。各群８～１０匹を使用し、結果は平均値で表現した。
　その結果、対照群の排便障害スコアは、再燃期に上昇、寛解期に低下したが、正常群に比して終始ほぼ有意に高かった（図５）。寛解率は、寛解期５回の平均が３５．５％であった（表８）。化合物Ｆは、寛解期の排便スコアを早期に低下させ、また再燃期ではスコア上昇を抑制した。また、寛解率はいずれの寛解期でも６０％以上を示し、平均６６．０％と対照群に比して明らかに高かった。一方、ＳＡＳＰは、寛解期及び再燃期のいずれにおいても排便スコアに対する明らかな効果を示さなかった。また、寛解率は、１、３及び４サイクル目で対照群より僅かに高値を示したが、２及び５サイクル目では逆に低く、平均値は対照群と同等であった。
　以上のように、化合物Ｆは、予防効果のみならず、治療効果があり、寛解維持効果を示した。さらに、その効果は、臨床的に使用されているＳＡＳＰに比べてはるかに優れていると考えられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
マウスＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞移入腸炎に対する予防効果
　炎症性腸疾患のもう一つの病態であるクローン病に対する効果を検討した。Ｔ細胞移入モデルは、クローン病モデルとしてよく知られ、慢性的な胃炎や腸炎を発症する（参照：文献Ｆ、Ｇ、Ｈ）。また、Ｔ細胞の活性化を伴う類似した腸潰瘍を生じる腸管ベーチェット病・単純性潰瘍の病態モデルともみなすことができる（参照：文献Ｉ、Ｊ）。
　ＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ系マウス、雌性、６週齢、体重１９～２３ｇ（日本クレア）及びＣ.Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄ系マウス、雌性、６週齢（日本クレア）を購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。
　ＢＡＬＢ／ｃＡ　Ｊｃｌ系マウスをエーテル麻酔下で開腹後、腹部大動静脈から放血致死させ、脾臓を摘出した。脾臓から脾細胞を調製し、ＣＤ４＋Ｔ　ｃｅｌｌ　Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ　Ｋｉｔ（Ｎｏ．１３０－０９０－８６０、ミルキーバイオテク株式会社）及びＣＤ２５－Ｂｉｏｔｉｎ　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｎｏ．１３０－０９２－５６９、ミルキーバイオテク株式会社）を用いて、ＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞を調製した。細胞の分離は、Ｔｈｅ　ａｕｔｏＭＡＣＳ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ（ミルキーバイオテク株式会社）を用いて行った。分離したＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞は、生理リン酸緩衝液に懸濁し、Ｃ.Ｂ－１７／Ｉｃｒ－ｓｃｉｄマウスに１匹あたり２．５×１０５細胞を腹腔内投与し、大腸炎を誘発した。
　化合物Ｆあるいはプレドニゾロンは、それぞれ１ｍｇ／ｋｇで、ＣＤ４＋ＣＤ２５－Ｔ細胞の移入５時間前に初回投与し、以後２０日間、連日１日１回、経口投与した。対照群には溶媒（１ｖｏｌ％エタノール液）を１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。病態評価項目は、軟便スコア（０～５点）、便潜血スコア（０～４点）及び体重減少スコア（０～５点）を評点し、その総計をＤｉｓｅａｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘスコア（以下、ＤＡＩスコアと略す：最高スコア１４）とした。軟便スコアは、便の硬さを正常（０点）、わずかに柔らかい（１点）、やや柔らかい（２点）、柔らかい（３点）、かなり柔らかい（４点）及び下痢（５点）と評点した。便潜血スコアは、実施例２３と同様に評価した。体重減少スコアは、体重の変化を体重の増加 （０点）、３％未満の減少（１点）、３％以上６％未満の減少（２点）、６％以上９％未満の減少（３点）、９％以上１２％未満の減少（４点）、１２％以上の減少（５点）と評点した。各群８～１０匹を使用し、結果は平均値で表現した。
　その結果、対照群の軟便スコア及び便潜血スコアはＴ細胞移入１２日後から明らかな増加を認め、また体重減少スコアは１９日目で明らかな増加を示し、２１日後にはいずれもほぼ最大となった。化合物Ｆは、図６Ａに示すように軟便スコア及び図６Ｂに示すように便潜血スコアの増加をほぼ半分まで抑制し、図６Ｃに示すように体重減少スコアの増加を、ほぼ完全に抑制した。一方、プレドニゾロンは、図６Ｂに示すように便潜血スコアの増加に対して化合物Ｆ投与とほぼ同程度の抑制を示したが、図６Ａに示すように軟便スコアに対して２１日目では明確な効果を示さなかった。また、図６Ｃに示すように体重減少スコアは、終始、対照群より高値に推移し、プレドニゾロンは、明らかに悪化させた。図６Ｄに示すように、ＤＡＩスコアは、化合物Ｆが、プレドニゾロンに比べ、総合的に優れていることを示した。
　このように化合物Ｆは、潰瘍性大腸炎のみならず、クローン病、腸管ベーチェット病・単純性潰瘍の病態を既存の治療薬に比べて優れて抑制する。
　文献
　Ｆ）Ｉｍｍｕｎｏｌ　Ｒｅｖ．１８２：１９０－２００（２００１）．
　Ｇ）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．６（８）：１３４１－１３５４（２００６）．
　Ｈ）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０（３）：１２１２－１２１８（１９９８）．
　Ｉ）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ.１３９（２）: ３７１－３７８（２００５）．
　Ｊ）Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．４５（４）：３７７－３８３（２００４）．
ラットエタノール誘発胃粘膜傷害モデルに対する効果
　化合物Ｆの胃粘膜傷害に対する抑制効果をラットエタノール誘発胃粘膜傷害モデルで検討した。本モデルは、うっ血性粘膜傷害を伴うヒトの急性胃炎の動物モデルとして繁用されている（文献Ｋ）。
　ＳＤ系ラット、雄性、７週齢（チャールス・リバー）を、オリエンタルバイオサービスを通じて購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。ラットは、体重を指標に群分けし、試験前日から金網を敷いたクリーンケージに移して１９時間絶食（絶食１６時間後から３時間は絶水）させた後、全ての群にエタノール（特級、ナカライテスク、Ｌｏｔ Ｎｏ.Ｖ８Ａ５８６２）１．５ｍＬを経口投与して胃粘膜傷害を誘発した。化合物Ｆは、０．０１、０．１及び１ｍｇ／ｋｇの用量で、胃粘膜傷害誘発３０分前にそれぞれ５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。対照群には、溶媒（１ｖｏｌ％エタノール液）を５ｍＬ／ｋｇで同様に経口投与した。各群８匹の動物を使用した。
　ラットは、エタノール投与１時間後にエーテル麻酔下で腹部大動静脈より放血致死させ、胃を摘出した。摘出した胃は、直ちに２ｖｏｌ％中性ホルマリン溶液６ｍＬを充填し１５分間固定した。その胃を噴門部から幽門部まで大弯中央部に沿って切開し、塩化ビニル板に伸展させた。実体顕微鏡下にて各潰瘍の長さと幅を測定し、面積を算出して、これらの合計を総潰瘍面積とした。
　その結果、対照群の総潰瘍面積の平均は１０３ｍｍ２であった。化合物Ｆは、０.０１ｍｇ／ｋｇから用量依存的に総潰瘍面積を有意に縮小し、１ｍｇ／ｋｇ投与ではほぼ完全に縮小した（図７）。このように化合物Ｆは胃粘膜傷害を抑制した。
　文献
　Ｋ）Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ. ３１(２ Ｓｕｐｐｌ), ８１Ｓ-８５Ｓ（１９８６）．
ラットインドメタシン誘発小腸傷害モデルに対する効果
　化合物Ｆの小腸傷害に対する抑制効果をラットインドメタシン誘発小腸傷害モデルで検討した。非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の投与はヒトにおいて小腸に出血性の傷害を惹起することが知られている。本モデルは、ラットにＮＳＡＩＤｓであるインドメタシンを投与することにより誘発される小腸粘膜傷害を特徴とし、ヒトＮＳＡＩＤｓ起因性小腸傷害あるいはクローン病に類似の病態を示す（文献Ｌ、Ｍ）。
　ＳＤ系ラット、雄性、７週齢（チャールス・リバー）を購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。ラットは、体重を指標に群分けし、全ての群にインドメタシン（ＳＩＧＭＡ、Ｌｏｔ Ｎｏ.１９Ｆ００１８）を１５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇで皮下投与し、小腸傷害を誘発した。化合物Ｆは、０．０１、０．１及び１ｍｇ／ｋｇの用量で、インドメタシン皮下投与の３０分前と６時間後にそれぞれ５ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。対照群には、溶媒（１ｖｏｌ％エタノール液）を５ｍＬ／ｋｇで同様に経口投与した。各群８匹の動物を使用した。
　ラットは、インドメタシン投与２３．５時間後にエーテル麻酔下に２ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬエバンスブルー溶液を静脈内投与した。その３０分後にエーテル麻酔下で腹部大動静脈より放血致死させ、小腸を摘出した。摘出した小腸は、２ｖｏｌ％中性ホルマリン溶液を適当量（約３５ｍＬ）充填し、約１５分間固定した。その後、腸管膜付着部位に沿って全小腸を切開し、塩化ビニル板に伸展させて実体顕微鏡下にて各潰瘍の長さと幅を測定し、面積を算出して、これらの合計を総潰瘍面積とした。
　その結果、対照群では、小腸の総潰瘍面積は約７３０ｍｍ２であった。これに対して、化合物Ｆ投与群は０．１ｍｇ／ｋｇ投与から用量依存的に有意に潰瘍面積を縮小し、１ｍｇ／ｋｇ投与では完全であった（図８）。このように化合物Ｆは、小腸傷害を強く抑制した。
　文献
　Ｌ）Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ. ７（１）：２９－３９（１９９３）．
　Ｍ）Ａｃｔａ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｂｅｌｇ. ５７（５-６）：３０６－３０９（１９９４）．
　以上により、化合物Ｆは、アルコール等による消化管粘膜への直接傷害やＮＳＡＩＤｓ等による粘膜再生障害に対し優れた抑制作用を示した。すなわち、化合物Ｆは消化管粘膜の傷害に対する防御効果と組織修復効果が期待される。
　上記実施例に示したとおりに、化合物Ｆに認められるように本発明の化合物は、免疫が関与する消化管炎症、薬剤性消化管粘膜傷害、薬剤性粘膜再生障害に基づく消化管傷害や治癒の遅延に対して有効である。具体的には、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患、アルコール性胃炎・胃潰瘍や小腸潰瘍等において有用である。これらの作用は、ＥＰ４アゴニスト作用に基づくものであり、例示疾患に限定されるものではない。
ラット抗Ｔｈｙ－１抗体誘発糸球体腎炎モデルにおける効果
　Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット、６週齢（日本エスエルシー）を購入し、１週間予備飼育した。正常群を除き、動物に抗Ｔｈｙ－１抗体（マウス抗ＣＤ９０抗体（ＵＫ－Ｓｅｒｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏｄｅ：ＭＣＡ４７ＸＺ、ｃｌｏｎｅ Ｎｏ： ＭＲＣ ＯＸ－７、Ｌｏｔ Ｎｏ．０３０３））を１回静脈内投与した。化合物Ｆと化合物Ｊの混合物（Ｆ：Ｊ＝５２：４１、化合物Ｆ／Ｊと記す）を、抗体投与当日（０日）から６日後までの連日１日２回、朝夕に０．３ｍｇ／ｋｇで経口投与した。抗体投与３日後に1日尿を採取した。抗体投与７日後に剖検し、右腎の摘出を行い、重量測定後、ホルマリン固定した。各群５～８匹の動物を使用し、結果は平均±標準偏差で表現した。
　その結果、対照群の体重は、正常群に比べて、抗体投与１日後より、増加抑制が認められたが、３日後より正常群と同様の増加を示した。化合物Ｆ／Ｊ投与群の体重は、対照群のそれと同様の推移を示した。２４時間尿量は、対照群で正常群に比べて増加したが、化合物Ｆ／Ｊ投与群は正常群と同程度であった（図９Ａ）。２４時間尿蛋白量は、対照群で著明に増加したが、化合物Ｆ／Ｊ投与群はそれよりも低値を示した（図９Ｂ）。腎臓相対重量は、対照群で著明に増加したが、化合物Ｆ／Ｊ投与群はそれよりも低値を示し正常に近い値であった（図９Ｃ）。腎病理組織評価において、対照群は、糸球体総細胞数、メサンギウム領域及び糸球体ＰＣＮＡ陽性細胞数の増加が顕著であった。化合物Ｆ／Ｊ投与群は、これらの増加がいずれも有意に抑制されていた（図９Ｄ、９Ｅ、９Ｆ）。
　したがって、本発明の化合物は、尿量を正常化し、蛋白尿を軽減し、糸球体の免疫反応や増殖反応を抑え、腎炎に有効である。
ウサギ眼圧に対する効果
　日本白色ウサギ、雄性、１０週齢（株式会社バイオテック）を購入し、１週間予備飼育後に使用した。０．０１ｗ／ｖ％の化合物Ｆ溶液を両眼角膜上にマイクロピペットを用いて５０μＬ／眼で単回点眼投与した。右眼の眼圧を測定し、左眼で眼局所刺激作用を評価した。眼圧は、点眼投与前と投与１、２、３、４、６及び８時間後にオキシブプラノール（ベノキシール０．４％点眼液）で表面麻酔を施した後、ニューマトノメーター（アルコン社）を用いて測定した。また、眼局所刺激作用は結膜充血、結膜浮腫、角膜混濁、虹彩充血、排泄物及び閉眼動作についてそれぞれスコア化し、評価した。溶媒対照群にはリン酸緩衝液を、また、対照薬としてイソプロピルウノプロストン（レスキュラ点眼液、参天製薬）を用いて評価した。各群６匹の動物を使用し、結果は平均で表現した。
　その結果、溶媒対照群の眼圧は、投与８時間後まで０時点から±２ｍｍＨｇの範囲で推移した。化合物Ｆ群は、投与１時間後に６．９ｍｍＨｇの眼圧低下を示し、その後２時間に９．３ｍｍＨｇ、６時間に６．６ｍｍＨｇと有意な低下を維持した。一方、レスキュラ点眼液群は、化合物Ｆ群とほぼ同様の眼圧低下推移を示した（図１０）。
　眼局所刺激性は、化合物Ｆ群では、投与１時間後に一部の個体で結膜浮腫及び閉眼を認めたが、その後回復した。レスキュラ点眼液群は、1時間後に一部の個体で結膜浮腫及び閉眼を認め、２時間後まで持続し、その後回復した。
　このように、本発明の化合物Ｆは、レスキュラ点眼液と同等の眼圧低下作用を示し、眼局所刺激性は同等であり、緑内障・高眼圧治療剤として有用である。
マウスコンカナバリンＡ誘発肝炎モデルに対する予防効果
　化合物Ｆの肝炎に対する予防効果をコンカナバリンＡ（以下、ＣｏｎＡ）誘発肝炎モデルで検討した。本モデルは、Ｔ細胞依存性に肝実質細胞が傷害を受ける肝炎モデルで、臨床的には自己免疫性肝炎あるいは劇症肝炎と類似の病態である（参照：文献Ｎ、Ｏ、Ｐ）。
　ＢＡＬＢ／ｃ系マウス、雌性、７週齢（日本エスエルシー）を購入し、１週間馴化飼育した後、試験に使用した。病態非惹起群を除いて、生理食塩水に溶解したＣｏｎＡ（ｔｙｐｅ　ＩＶ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、１２．５ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇの用量で動物に尾静脈内投与し、肝炎を誘発し、２０時間後、エーテル麻酔下に開腹し、腹部大静脈より０．５ｍＬ採血し、ヘパリン血漿を得た。血漿ＡＬＴ及びＡＳＴ活性を測定した。試験物質は、化合物Ｆの１ｍｇ／１０ｍＬ溶液、プレドニゾロン（ナカライテスク）の５ｍｇ／１０ｍＬ懸濁液（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース使用）及び対照群に投与した注射用水であり、ＣｏｎＡの尾静脈内投与の１時間前に１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。各群７－９例で実施し、対数変換して一元配置分散分析を実施した。
　その結果、対照群の血漿ＡＬＴ活性及び血漿ＡＳＴ活性は非惹起群に比して顕著に上昇した。この上昇を化合物Ｆ及びプレドニゾロンは、有意で強い抑制作用を示した。図１１に血漿ＡＬＴのデータを示す。
　したがって、化合物Ｆは、Ｔ細胞が関与する肝炎に対して有効である。
　文献
　Ｎ）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８（１２）：４１０５－４１１３（１９９８）．
　Ｏ）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ. Ｓｃｉ．９７（１０）：５４９８－５５０３（２０００）．
　Ｐ）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９１（１）：１０５－１１４（２０００）．
　本発明の化合物（１）は、医薬の有効成分として有用である。本発明の化合物（１）を有効成分とする医薬は、ＥＰ４の関与する免疫疾患、消化管疾患、循環器疾患、心疾患、呼吸器疾患、神経疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、皮膚疾患等に対して有用である。特に、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎または胃潰瘍、小腸潰瘍、腎炎、緑内障、または肝炎の予防または治療のための医薬として有用である。
　以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
　本出願は、特願２０１０－５１１２７及び特願２０１０－２４６２０８を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (29)

  1. 式（１）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１～３の直鎖アルキル基を示し、Ｒ3は、水素原子、炭素数１～４のアルキル基、アルコキシアルキル基、アリール基、ハロゲン原子、またはハロゲン化アルキル基を示す）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩からなるＥＰ４アゴニスト。
  2. Ｒ1がメチル基である請求項１に記載のＥＰ４アゴニスト。
  3. Ｒ3がメチル基である請求項１または２に記載のＥＰ４アゴニスト。
  4. Ｒ2が水素原子である請求項１～３のいずれか１項に記載のＥＰ４アゴニスト。
  5. Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2が水素原子である請求項１～４のいずれか１項に記載のＥＰ４アゴニスト。
  6. Ｒ3がｍ－メチル基である請求項１～５のいずれか１項に記載のＥＰ４アゴニスト。
  7. Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2は水素原子であり、Ｒ3はメチル基である請求項１に記載のＥＰ４アゴニスト。
  8. Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメチル基であり、Ｒ3はメチル基である請求項１に記載のＥＰ４アゴニスト。
  9. ４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４ＲＳ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン、またはその薬学的に許容できる塩からなる、請求項１に記載のＥＰ４アゴニスト。
  10. ４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｒ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン、またはその薬学的に許容できる塩からなる、請求項１に記載のＥＰ４アゴニスト。
  11. ４－[(Ｚ)－(１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ)－６－[(１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ)－３－ヒドロキシ－４－(ｍ－トリル)－１－ペンテニル]－７－ヒドロキシ－２－オキサ－４，４－ジフルオロ－ビシクロ[３．３．０]オクタン－３－イリデン]－１－（テトラゾール－５－イル）ブタン、またはその薬学的に許容できる塩からなる、請求項１に記載のＥＰ４アゴニスト。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載のＥＰ４アゴニストを有効成分として含有する医薬。
  13. ＥＰ４の関与する疾患の予防または治療のための請求項１２に記載の医薬。
  14. 選択的なＥＰ４アゴニスト作用により症状を緩和させることができる疾患の予防または治療のための請求項１３に記載の医薬。
  15. 選択的なＥＰ４アゴニスト作用により症状を緩和させることができる疾患が、免疫疾患、循環器疾患、心疾患、呼吸器疾患、眼疾患、腎疾患、肝疾患、骨疾患、神経疾患または皮膚疾患である、請求項１４に記載の医薬。
  16. 免疫疾患が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、臓器移植後の拒絶反応、関節炎、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Ｓｔｉｌｌ）病、川崎病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショックまたは乾癬である、請求項１５に記載の医薬。
  17. 循環器疾患または心疾患が、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、脳出血により生じる脳障害、脳梗塞により生じる脳障害、クモ膜下出血により生じる脳障害、肺動脈性肺高血圧症、末梢動脈閉塞症または末梢循環障害に基づく種々の症状である、請求項１５に記載の医薬。
  18. 呼吸器疾患が、喘息、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎または慢性閉塞性呼吸器疾患である、請求項１５に記載の医薬。
  19. 眼疾患が、緑内障または高眼圧である、請求項１５に記載の医薬。
  20. 腎疾患が、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症または虚血－再灌流性腎障害である、請求項１５に記載の医薬。
  21. 肝疾患が、肝炎、肝障害または虚血－再灌流性肝障害である、請求項１５に記載の医薬。
  22. 骨疾患が、骨粗鬆症、骨折または骨切り術後の回復期である、請求項１５に記載の医薬。
  23. 神経疾患が、神経細胞死である、請求項１５に記載の医薬。
  24. 皮膚疾患が、褥創または創傷である、請求項１５に記載の医薬。
  25. ＥＰ４の関与する疾患が、禿頭症、脱毛症、子宮頚管熟化不全、および難聴からなる群から選択される疾患である、請求項１３に記載の医薬。
  26. 請求項１～１１のいずれか１項に記載のＥＰ４アゴニストを有効成分として含有する、炎症性腸疾患の予防または治療のための医薬。
  27. 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項２６に記載の医薬。
  28. 請求項１～１１のいずれか１項に記載のＥＰ４アゴニストを有効成分として含有する、消化管の潰瘍性疾患の予防または治療のための医薬。
  29. 消化管の潰瘍性疾患が食道炎、食道潰瘍、胃炎、胃潰瘍または小腸潰瘍である、請求項２８に記載の医薬。
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