WO2011095110A1 - 拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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tert
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张现毅
董少卿
车大庆
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浙江九洲药业股份有限公司
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    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to the field of organic chemistry and medicinal chemistry, and in particular to intermediate compounds of the drug lacosamide and methods for their preparation and use. Background technique
  • Lacosamide English name: Lacosamide, chemical name: (R)-N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide ((R)-N-mercapto-2-ethyl phenoxy-3-methoxy Propionamide), CAS No. -36-4, the structural formula is shown below:
  • Lacosamide also known as lacosamide, has a different mode of action than all other commercially available antiepileptic drugs: this product regulates sodium channel activity, while other commercially available antiepileptic drugs block sodium channels.
  • the sodium channel plays a crucial role in regulating the activity of the nervous system that contributes to neural cell communication. Sometimes, abnormal hyperactivity of the sodium channel can cause seizures.
  • the mode of action of lacosamide is thought to reduce hyperactivity of the sodium channel, which regulates the activity of nerve cells to control the onset of epilepsy.
  • the group -Cbz is specifically:
  • Patent US6048899 has announced another route, namely route two:
  • This route differs from Route 1 in that: starting from compound 1, the alkylation reaction is carried out first; and the condensation reaction is carried out from compound 6 to obtain compound 3, which is found in comparison with the first route: the alkylation reaction and the condensation reaction are reversed in the order.
  • the two routes have in common that the reagents and methods used in the alkylation reaction and the condensation reaction are basically the same; and in the course of the reaction, the oxime oxycarbonyl group is used to protect the amino group, thus having a protective group ⁇ oxycarbonyl group. And the process of deprotecting the group, and the corresponding method of the two steps is also the same; the method for preparing the lacosamide from the compound 4 is also the same. From this, it can be seen that in the preparation of the lacosamide, the order of the alkylation reaction and the condensation reaction and the steps and methods for protecting the amino group are important. Summary of the invention
  • One of the objects of the present invention is to provide novel compounds which can be used to prepare lacosamide.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the novel compounds.
  • Another object of the present invention is to provide a novel process for the preparation of lacosamide.
  • the novel compound of the present invention has the structural formula shown in formula (I):
  • R1 may be benzyloxycarbonyl (Cbz), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fomc), 2_biphenyl-2-propoxycarbonyl (BPoc), phthalimide, p-toluene Acyl, trifluoroacetyl, formyl (_HC0), acetyl (_CH 3 C0), benzoyl (PhC0_), benzyl, allyl, dialkylphosphoryl, tert-butoxycarbonyl (Boc) or fat Carbon (dC 2 .) oxycarbonyl and the like.
  • R2 may be a hydrogen atom, a hydroxyl group, an aliphatic hydrocarbon group of C "C 2 or an aromatic hydrocarbon group; and when R 2 is a methyl group, R 1 is not an acetyl group, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group; when R 2 is hydrogen, R 1 is not Benzyloxycarbonyl.
  • R1 is benzyloxycarbonyl (Cbz), tert-butoxycarbonyl (Boc) oxycarbonyl group or ethyl (CH 3 CH 2 0C0-).
  • R1 is 9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2-biphenyl-2-propoxycarbonyl, phthalimido, p-toluenesulfonyl, trifluoroacetyl, formyl, acetyl, benzene Formyl, benzyl, allyl, dialkylphosphoryl, tert-butoxycarbonyl or dC 2 . Fat carbonyloxycarbonyl.
  • the compound of the formula (1-1) can be produced by using a compound of the following formula (II) ((R)-2-amino-N-benzyl-3-hydroxypropionamide) and a compound represented by R1-R3, the specific reaction formula As follows:
  • R1 is as defined in the above formula (I);
  • R3 may be a halogen atom (such as F, Cl, Br or I), preferably a chlorine atom;
  • the compound R1-R3 is preferably ethyl chloroformate; the compound of the formula (1-1) obtained is preferably (R)-N-benzyl-2-(ethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropylamide.
  • R2 when R2 is dC 2.
  • the aliphatic hydrocarbon group when used, its structural formula is as shown in formula (1-2):
  • R1 is benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2-biphenyl-2-propoxycarbonyl, phthalimido, p-toluenesulfonyl, trifluoroacetyl, formyl, Acetyl, benzoyl, benzyl, allyl, dialkylphosphoryl, tert-butoxycarbonyl or dC 2 .
  • R2 is an aliphatic hydrocarbon group of dC ⁇ ; and when R2 is a methyl group, R1 is not an acetyl group, a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • R1 is benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl, 2-biphenyl-2-propoxycarbonyl, phthalimido, p-toluenesulfonyl, trifluoro Acetyl, formyl, Acetyl, benzoyl, benzyl, allyl, dialkylphosphoryl, tert-butoxycarbonyl or dC 2 .
  • R 2 is an aliphatic hydrocarbon group of d-; and when R 1 is a benzyloxycarbonyl group, an acetyl group or a tert-butoxycarbonyl group, R 2 is not a methyl group.
  • the alkylating agent of the alkylation reaction is preferably dimethyl sulfate;
  • the reactant (1-1) is preferably (R)-N-benzyl-2-(ethoxycarbonylamino)-3-hydroxypropylamide
  • the compound of the formula (1-2) obtained is preferably (R)-N-benzyl-2-(ethoxycarbonylamino)-3-methoxypropionamide.
  • the preparation method of the above formula (II) is as follows: (R)- (2-)-(tert-butoxyamino)-3-hydroxypropionic acid and benzylamine (compound (IV)) are subjected to condensation reaction to obtain (R)- N-benzyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxypropionamide (compound (III)), compound (III) is further deprotected to give (R)-2-amino-N-benzyl 3-hydroxypropionamide (compound (II)). Further, (R)- (2-)-(tert-butoxyamino)-3-hydroxypropionic acid and benzylamine (compound (IV)) are subjected to condensation reaction to obtain (R)- N-benzyl-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-hydroxypropionamide (compound (III)), compound (III) is further deprotected to give (R)-2-amino-N-benzyl 3-hydroxypropionamide (
  • the acid 1 may be a mineral acid or trifluoroacetic acid; preferably hydrochloric acid.
  • the base 1 may be an inorganic base; preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the compound of the formula (I) can be used to prepare a compound represented by the following formula (V) and a drug lacosamide; that is, the compound (I) is subjected to a deprotection reaction to obtain a compound of the formula (V);
  • the formula is as follows:
  • R1 and R2 are as defined in the above formula (I); R1 is preferably ethoxycarbonyl, and R2 is preferably methyl.
  • the acid 2 may be a mineral acid or trifluoroacetic acid; preferably hydrochloric acid.
  • the base 2 may be an inorganic base; preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide.
  • An advantage of the present invention is that a novel compound is provided which can be used to prepare lacosamide and provides a novel process for the preparation of lacosamide. In the reaction process, the expensive methyl iodide and silver oxide are not used, and the Pd-c catalyst is not used, the production cost is low, the raw and auxiliary materials are cheap and easy to obtain, the process operation is simple, and the industrial production is easy to be realized; Has greater economic benefits. detailed description
  • the above prepared benzylamine-acetic acid solution (32.16 g of benzylamine dissolved in 150 g of anhydrous ethyl acetate) was added at -15 - 10 °C. Subsequently, the temperature was raised to 10-15 ° C, and the reaction was kept warm. After the reaction, 2QQg tap water was added and stirred for several minutes. The layers were allowed to stand and the organic phase was taken. The organic phase was washed with 200 g of dilute hydrochloric acid and 200 g of saturated aqueous sodium chloride. The solvent was evaporated to dryness to give a white crystal. After suction filtration, the filter cake was rinsed with an appropriate amount of petroleum ether and dried in an oven.

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Description

拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用
本申请要求于 2010 年 2 月 6 日提交中国专利局、 申请号为 201010108504.7、 发明名称为"拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应 用 "的中国专利申请的优先权， 其全部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言， 涉及药物拉科酰胺 的中间体化合物及其制备方法和应用。 背景技术
拉 科 酰 胺 ， 英 文 名 ： Lacosamide , 化 学 名 为 ： (R)-N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide ( (R)-N-卞基 -2-乙醜氛基 -3-甲氧基丙酰胺）， CAS号 -36-4, 结构式如下图所示：
Figure imgf000002_0001
拉科酰胺
它是德国 Schwarz 生物科技公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药 物， 用于辅助治疗 16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分 发作。拉科酰胺也称拉考沙胺，其作用模式不同于目前其它所有市售的抗 癫痫药： 本品调节钠通道活性， 而其它市售抗癫痫药阻滞钠通道。钠通道 在调节有助于神经细胞通讯的神经系统活性起着至关重要的作用。 有时， 钠通道异常活动过度可引起癫痫发作。 因而，拉科酰胺的作用模式被认为 是减少钠通道的活动过度，此调节神经细胞的活动可控制癫痫的发作。临 床前研究还显示， 拉科酰胺结合于虚脱反应调节蛋白 -2 ( CRMP-2, 主要 分布在神经元分化和控制轴索过度生长的神经系统内的磷蛋白 ), 它是唯 一已上市与 CRMP-2相互作用的抗癫痫药。
其最早在美国专利 US6048899 (专利权人： Research Corporation Tech.Jnc, 公布日期： 2000年 4月 11 日） 中有所报导， 制备过程如下图 所示：
路线一：
Figure imgf000003_0001
其中基团 -Cbz具体为：
Figure imgf000003_0002
注： 下文结构式和正文中出现基团 -Cbz均与此定义相同
这条路线涉及两个个关键中间体， 即化合物 2和 3:
Figure imgf000003_0003
上述反应过程制备拉科酰胺， 要使用价格非常昂贵的碘甲烷和氧化 银， 不利于工业化生产； 并且在脱 Cbz保护时， 使用 Pd-c催化剂， 生产 成本较高。
专利 US6048899又公布了另一条路线， 即路线二：
Figure imgf000004_0001
拉科酰胺
本路线与路线一的区别在于： 由化合物 1开始， 先进行烷基化反应； 再由化合物 6进行缩合反应得到化合物 3, 与路线一对比发现： 烷基化反 应和缩合反应的顺序相反。两条路线的共同点是：烷基化反应和缩合反应 所用到的试剂和方法基本相同； 并且在反应过程中，都使用到卞氧羰基对 氨基进行保护， 因此都有连保护基卞氧羰基和去保护基的过程，且两步对 应的方法也一致； 最终由化合物 4制备拉科酰胺的方法也是一样的。 由此 可以看出，在拉科酰胺的制备过程中，烷基化反应和缩合反应的顺序以及 对氨基进行保护的步骤和方法十分重要。 发明内容
本发明的目的之一在于提供了新的化合物，该新化合物可以用来制备 拉科酰胺。
本发明的另一目的在于提供了所述新化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供了一种全新的制备拉科酰胺的方法。 本发明所述新的化合物， 其结构式如式（I )所示：
Figure imgf000005_0001
(I)
其中， Rl可以是苄氧羰基 (Cbz)、 9_芴甲氧碳酰基（Fomc) 、 2_联苯基 _2 -丙氧羰基 (BPoc)、 邻苯二甲酰亚胺基、 对甲苯磺酰基、 三氟乙酰基、 甲酰基（_HC0)、 乙酰基（_CH3C0)、 苯甲酰基 (PhC0_)、 苄基、 烯丙基、 二 烷基磷酰基、叔丁氧羰基 (Boc)或者脂肪碳 (d-C2。）氧羰基等。 R2可以是氢 原子、 羟基、 C「C2。的脂肪烃基或者芳香烃基； 且 R2为甲基时， R1不为 乙酰基、 苄氧羰基或叔丁氧羰基； R2为氢时， R1不为苄氧羰基。
本发明提供的优选的式（I )化合物中， R1 为苄氧羰基 (Cbz)、 叔丁 氧羰基 (Boc)或者乙基氧羰基 (CH3CH20C0-)。
本发明提供的更优选的式（ I )化合物具体为：
(R) -N -苄基 _2 - (乙氧羰基氨基) _3_羟基丙酰胺；
(R) - N -苄基 _2 - (乙氧羰基氨基) _3 -甲氧基丙酰胺。
在所述式（ I )化合物中， 当 R2为氢原子时， 其结构如式（ 1-1 )所 示：
Figure imgf000005_0002
(1-1)
其中， R1为 9 -芴甲氧碳酰基、 2_联苯基 _2 -丙氧羰基、邻苯二甲酰亚 胺基、 对甲苯磺酰基、 三氟乙酰基、 甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 烯丙基、 二烷基磷酰基、 叔丁氧羰基或者 d-C2。的脂肪碳氧羰基。
所述式 （ 1-1 )化合物可以用如下式（ I I )化合物 （（R) -2-氨基 -N- 苄基 -3-羟基丙酰胺） 与 R1-R3表示的化合物制备得到， 具体反应式如下 所示：
Figure imgf000005_0003
(Π) (1-1) 其中， Rl的定义与上述式（I )化合物中的定义相同； R3可以是卤素 原子（如 F、 Cl、 Br或者 I ), 优选氯原子；
更进一步地， 化合物 R1-R3优选氯甲酸乙酯； 制得的式（1-1 )化合 物优选（R) -N -苄基 _2 - (乙氧羰基氨基) _3_羟基丙酰胺。 在所述式（I )化合物中， 当 R2为 d-C2。的脂肪烃基时， 其结构式如 式（1-2 )所示：
Figure imgf000006_0001
(1-2)
其中， R1为苄氧羰基、 9 -芴甲氧碳酰基、 2_联苯基 _2 -丙氧羰基、 邻 苯二甲酰亚胺基、 对甲苯磺酰基、 三氟乙酰基、 甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰 基、 苄基、 烯丙基、 二烷基磷酰基、 叔丁氧羰基或者 d-C2。的脂肪碳氧羰 基； R2为 d-C^的脂肪烃基； 且 R2为甲基时， R1不为乙酰基、 苄氧羰基 或叔丁氧羰基。
可以用所述式（ 1-1 )化合物经过烷基化反应制备得到， 具体反应式如 下所示：
Figure imgf000006_0002
(i-i) (1-2)
在上述两个反应式中， R1 为苄氧羰基、 9-芴甲氧碳酰基、 2-联苯基 _2 -丙氧羰基、 邻苯二甲酰亚胺基、 对甲苯磺酰基、 三氟乙酰基、 甲酰基、 乙酰基、苯甲酰基、苄基、烯丙基、二烷基磷酰基、叔丁氧羰基或者 d-C2。 的脂肪碳氧羰基； R2为 d- 的脂肪烃基； 且 R1为苄氧羰基、 乙酰基或 叔丁氧羰基时， R2不为甲基。
更进一步地，所述烷基化反应的烷化剂优选硫酸二甲酯；反应物（ 1-1 ) 优选（R) -N -苄基 _2 - (乙氧羰基氨基) _3_羟基丙酰胺； 制得的式（ 1-2 )化 合物优选（R) -N -苄基 _2 - (乙氧羰基氨基) _3 -甲氧基丙酰胺。
上述式（ I I )化合物的制备方法为： 用（R) -2- (叔丁氧基氨基) -3-羟 基丙酸与苯甲胺（化合物（IV) )经过缩合反应制得（R) -N-苄基 -2- (叔丁氧 羰基氨基） -3-羟基丙酰胺（化合物（I I I) ) , 化合物 （I I I )再经过脱保护 基后得到（R) -2-氨基 -N-苄基 -3-羟基丙酰胺（化合物（I I) )。 进一步的具
Figure imgf000007_0001
(IV) (III) (Π)
进一步地， 所述酸 1可以是无机酸或三氟乙酸； 优选盐酸。
进一步地， 所述碱 1可以是无机碱； 优选氢氧化钠或氢氧化钾。
所述式（ I )化合物中可以用来制备如下式（ V )所示化合物和药物拉 科酰胺； 即化合物（ I )经过脱保护基反应后， 得到式（V)化合物； 化合物 一步的具体反应式如下:
Figure imgf000007_0002
(I) (V) 拉科酰胺
其中， R1和 R2的定义与上述式（I )化合物中的定义相同； R1优选 乙氧羰基， R2优选甲基。
进一步地， 所述酸 2可以是无机酸或三氟乙酸； 优选盐酸。
进一步地， 所述碱 2可以是无机碱； 优选氢氧化钠， 氢氧化钾。 本发明的有益效果为：提供了一种新的化合物，该化合物可以用来制 备拉科酰胺， 并且提供了一条制备拉科酰胺的新方法。 在反应过程中， 不 用使用价格昂贵的碘甲烷和氧化银， 也不用使用 Pd-c催化剂， 生产成本 低，原辅料价廉易得，工艺操作筒单， 易于实现工业化生产； 并且产率高， 具有较大的经济效益。 具体实施方式
下面结合实施例加以说明。
Figure imgf000008_0001
将 32.16g(0.30mol)苄胺溶于 150g无水乙酸乙酯中配制成溶液， 备 于 1000ml四颈圓底烧瓶中依次加入 51.5g(0.25mol) (R)- 2- (叔丁氧 基氨基） -3-羟基丙酸和 450g 无水乙酸乙酯， 启动机械搅拌。 降温至 -10 °C。 向体系中加入 27.83g (0.275mol)N -甲基吗啉和 37.59g (0.275mol) 氯甲酸异丁酯。 加完后， 于 -15--10°C加入上述配制好的苄胺一乙酸乙酯 溶液（32.16g苄胺溶于 150g无水乙酸乙酯）。 随后， 升温至 10-15°C, 保 温反应。 反应毕， 加入 2QQg自来水， 搅拌数分钟。 静置分层， 取有机相。 有机相用 200g的稀盐酸和 200g饱和氯化钠水溶液洗涤。蒸干溶剂，得无 色透明油状物， 用石油醚打浆。 抽滤， 滤饼用适量石油醚淋洗后， 放入烘 箱烘干。 最终得目的产物 53.0g(0.180mol) , 摩尔收率 71.86%, HPLC纯 度 94.84%。 不必精制， 可直接用于下步反应。 实施例 2 (R)- 2- -Ν-苄基- 3-羟基丙酰胺的制备 + HCI + H20 HCI
HCI
Figure imgf000009_0001
向 500ml 四颈烧瓶中加入 34. Og (R) _N -苄基 _2 -(叔丁氧羰基氨 基）- 3-羟基丙酰胺和 350ml二氯甲烷， 搅拌溶清。 于 20-25°C加入 40. Og 浓盐酸 (质量浓度 36.0%)。 完成后继续反应。 TLC跟踪， 直至原料转化完 全。 反应毕， 降温至 20°C。 抽滤， 得到白色针状结晶物。 将得到的白色 结晶固体溶于 50g 水中。 20-25 °C加入 30%的氢氧化钠溶液， 调节体系 PH=8-9。 加完后， 继续搅拌， 有白色片状结晶析出。 抽滤、 洗涤、 烘干， 得目的产物 16.5g(0.085mol) , 摩尔产率 73.52%。
Figure imgf000009_0002
向 250ml三颈烧瓶中依次加入 9.65g(0.0497mol) (R) - 2-氨基- N-苄基 _3_羟基丙酰胺、 120ml四氢呋喃和 Ί.58g(0.07455mol)三乙胺，搅拌溶解。 常温下加入 6.01g(0.0554mol)氯甲酸乙酯。 反应毕， 蒸干溶剂， 残留物 中加入 100ml水， 搅拌均匀。 用 50ml χ 3的乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 无水^ £酸钠干燥。 蒸干溶剂， 得白色固体 9.67g(0.0363mol) , 摩尔收率 73.04%。 实施例 4 (R)- N-苄基- 2- (乙氧羰基 J - 3-曱 丙醜胺的制备
Figure imgf000009_0003
向 500ml三颈烧瓶中加入 7. 2g (0. 027mo l) (R) _N -苄基 _2 - (乙氧羰基 氨基）_3-羟基丙酰胺、 300ml 乙酸乙酯、 27. 2g (0. 216mol)硫酸二甲酯和 2. Og四丁基溴化铵。 常温下加入 24. 8g50%的氢氧化钾（0. 2214mol)溶液。 反应毕， 加入 I QQml水， 搅拌数分钟。 静置分层， 取上层有机相。 有机相 用饱和氯化钠水溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥。蒸干溶剂，得透明油状物， 用正己烷打浆。 抽滤、 洗涤、 烘干， 得 5. 37g (0. 01917mo l)白色固体， 摩 尔收率 71. 2%。
Figure imgf000010_0001
向 100ml单颈烧瓶中加入 5. 6g (0. 02mo l) (R) _N -苄基 _2 - (乙氧羰基 氨基）_3 -甲氧基丙酰胺和 50ml 31%的浓盐酸， 升温回流 6-10小时。 反应 毕，用 30%氢氧化钠溶液调节体系 PH=8-9。 以 50ml χ 2的二氯甲烷萃取反 应料液， 无水硫酸镁干燥。 不必进行处理， 直接用于下步合成。
Figure imgf000010_0002
向 100ml 三颈烧瓶中加入实施例 5 所得到的有机物和 2. 22g (0. 022mol) 三乙胺， 降温至 10 °C。 于 10-25 °C緩慢加入 1. 73g (0. 022mol)乙酰氯。 完成后， 继续反应， 直至原料完全转化。 反应 毕， 用 40g x 2的饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应料液。 蒸干溶剂， 得 3. 92g 白色固体。 将其用正己烷 -乙酸乙酯的混合溶剂重结晶， 得白色粉末状固 体 3. 12g (0. 0125mo l) , 摩尔收率 62. 4% (相对于 (R) _N -苄基 _2 - (乙氧羰基 氨基) -3-曱氧基丙酰胺）。 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进 和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

权 利 要 求
1、 一种如式 （I ) 示的化合物：
Figure imgf000012_0001
其中， R1为苄氧羰基、 9 -芴甲氧碳酰基、 2_联苯基 _2 -丙氧羰基、 邻 苯二甲酰亚胺基、 对甲苯磺酰基、 三氟乙酰基、 甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰 基、 苄基、 烯丙基、 二烷基磷酰基、 叔丁氧羰基或者 d-C2。的脂肪碳氧羰 基； R2为氢原子、 羟基、 d-C2。的脂肪烃基或者芳香烃基； 且 R2为甲基 时， R1不为乙酰基、 苄氧羰基或叔丁氧羰基； R2为氢时， R1不为苄氧羰 基。
2、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 其结构式如式（1-1 ) 所示：
Figure imgf000012_0002
其中， R1为 9 -芴甲氧碳酰基、 2_联苯基 _2 -丙氧羰基、邻苯二甲酰亚 胺基、 对甲苯磺酰基、 三氟乙酰基、 甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 烯丙基、 二烷基磷酰基、 叔丁氧羰基或者 d-C2。的脂肪碳氧羰基。
3、 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 其结构式如式（1-2 ) 所示：
Figure imgf000012_0003
其中， R1为苄氧羰基、 9 -芴甲氧碳酰基、 2_联苯基 _2 -丙氧羰基、 邻 苯二甲酰亚胺基、 对甲苯磺酰基、 三氟乙酰基、 甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰 基、 苄基、 烯丙基、 二烷基磷酰基、 叔丁氧羰基或者 d-C2。的脂肪碳氧羰 基； R2为 d-C^的脂肪烃基； 且 R2为甲基时， R1不为乙酰基、 苄氧羰基 或叔丁氧羰基。
4、如权利要求 1所述的化合物，其具体为（R) -N-苄基 -2- (乙氧羰基氨 基) _3_羟基丙酰胺或（R) -N_苄基- 2 - (乙氧羰基氨基) -3 -甲氧基丙酰胺。
5、 权利要求 2所述化合物的制备方法， 其特征在于， 用式 （ Π ) 所示化合物和 R 1 -R 3表示的化合物制备得到：
Figure imgf000013_0001
(Π) 其中， R1的定义与权利要求 2相同； R3为卤素原子。
6、权利要求 3所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如式（ 1-1 )
^ 0 ^
、 ιι,0、 n
R2 、 、R2 。 。、
所示化合物与 S 或 R2 C R2进行烷基化反应的步骤，
其中 R1为苄氧羰基、 9 -芴甲氧碳酰基、 2_联苯基 _2 -丙氧羰基、邻苯 二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、 甲酰基、 乙酰基、苯甲酰基、 苄基、 烯丙基、 二烷基磷酰基、 叔丁氧羰基或者 d_C2。的脂肪碳氧羰基； R2为 C「C2。的脂肪烃基； 且 R2为甲基时， R1不为乙酰基、 苄氧羰基或叔 丁氧羰基。
7、 权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于， 所述烷基化反应的 烷化剂为硫酸二甲酯。
8、 一种制备拉科酰胺的方法， 包括以下步骤：
步骤 1、 权利要求 1所述化合物经脱保护基反应得到式（V)所示化合 物；
Figure imgf000013_0002
其中， Rl、 R2与权利要求 1定义相同；
步骤 2、 式（V)所示化合物与乙酰氯反应制备拉科酰胺。
9、 根据权利要求 8所述的制备方法， 其特征在于， 所述脱保护基反 应在三氟乙酸或无机酸优选盐酸或无机碱优选氢氧化钾或氢氧化钠存在 条件下进行。
10、 （R) -2 -氨基 -N-苄基 _3 -羟基丙酰胺的制备方法， 包括以下步骤： 用（R) -2- (叔丁氧基氨基) -3-羟基丙酸与苯曱胺缩合反应制得（R) -N- 苄基 -2- (叔丁氧羰基氨基) -3-羟基丙酰胺， 再经过脱保护基反应后得到 (R) -2- J^-N-苄基 -3-羟基丙酰胺。
11、 根据权利要求 10所述的制备方法， 其特征在于， 所述脱保护基 反应在三氟乙酸或无机酸优选盐酸或无机碱优选氢氧化钾或氢氧化钠存 在条件下进行。
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