KR20060023165A - (-)-2-([2-(4-히드록시페닐)에틸]티오)-3-[4-(2-(4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시)에틸)페닐]프로판산의 아민 염 및의약에 있어서의 그의 용도 - Google Patents

(-)-2-([2-(4-히드록시페닐)에틸]티오)-3-[4-(2-(4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시)에틸)페닐]프로판산의 아민 염 및의약에 있어서의 그의 용도 Download PDF

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니겔 필립 테일러
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Abstract

본 발명은 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염, 피페라진 염, 콜린 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 라이신 염 또는 아다만틸아민 염, 그의 제조 방법, 인슐린 저항성 및 기타 대사 증후군 징후와 결부되거나 결부되지 않을 수 있는 지질 질환(이상지혈증)을 비롯한 임상 질병의 치료에 있어서의 그의 용도, 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
(-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산, tert-부틸아민 염, 피페라진 염, 콜린 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 라이신 염, 아다만틸아민 염, 인슐린 저항성, 대사 증후군

Description

(-)-2-([2-(4-히드록시페닐)에틸]티오)-3-[4-(2-(4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시)에틸)페닐]프로판산의 아민 염 및 의약에 있어서의 그의 용도{AMINE SALTS OF (-)-2-([2-(4-HYDROXYPHENYL)ETHYL]THIO)-3-[4-(2-(4-[(METHYLSULFONYL)OXY]PHENOXY)ETHYL)PHENYL]PROPANOIC ACID AND THEIR USE IN MEDICINE}
본 발명은 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염, 피페라진 염, 콜린 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 라이신 염 또는 아다만틸아민 염, 그의 제조 방법, 인슐린 저항성 및 기타 대사 증후군 징후와 결부되거나 결부되지 않을 수 있는 지질 질환(이상지혈증)을 비롯한 임상 질병의 치료에 있어서의 그의 용도, 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
제2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus)을 비롯한 대사 증후군은 고인슐린혈증이 수반되는 인슐린 저항성, 가능하게는 제2형 당뇨병, 동맥성 고혈압, 중심성(내장) 비만, 일반적으로 상승된 VLDL(초저밀도 지질단백질(very low density lipoproteins)), 작고 조밀한 LDL 입자 및 감소된 HDL(고밀도 지질단백질(high density lipoprotein)) 농도와 감소된 섬유소 용해를 특징으로 하는 혼란된 지질단 백질 수준으로 관찰되는 이상지혈증을 비롯한 징후 집단(cluster)을 나타낸다.
최근의 유행병 연구에 의하면 인슐린 저항성을 갖는 개체는 심혈관계 질환의 이환률 및 사망률에 대한 위험성이 크게 증가되어 특히 심근경색증 및 뇌졸중을 앓고 있는 것으로 입증되었다. 제2형 당뇨병에 있어서 아테롬성 경화증(atherosclerosis) 관련 질병이 모든 사망의 최대 80%의 원인이 된다.
임상 의학에 있어서 대사 증후군을 갖는 환자에 있어서의 인슐린 민감성을 증가시키고 그에 따라 아테롬성 경화증의 진행 촉진을 야기하는 것으로 여겨지는 이상지혈증을 바로잡을 필요성에 대하여 인식하고 있다. 그러나 현재 이는 명확한 약물 치료적 증상에서의 보편적으로 받아들여지는 진단법은 아니다.
공동 계류 중인 PCT 출원 제PCT/GB02/05743호에는 선택적 PPARα 조정제(PPAR(페록시좀 증식 활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptors))에 대한 개관에 있어서는 문헌[T. M. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43, 527] 참고)인 하기 화학식 A의 화합물과, 그의 광학 이성질체 및 라세미체, 그리고 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약, 용매화물 및 결정 형태가 개시되어 있다:
Figure 112005073995046-PCT00001
상기 식 중, R1은 클로로, 플루오로 또는 히드록시를 나타낸다. 상기 화합물은 인슐린 저항성과 결부된 질병의 치료에 효과적이다. 화학식 A의 화합물의 약학적으로 허용가능한 특정 염은 PCT/GB02/05743에 개시되어 있지 않다. 또한 화학식 A의 화합물의 결정 형태, 특히 그의 염을 제조할 수 있는 방법과 관련된 정보가 전혀 제공되어 있지 않다. R1이 히드록시를 나타내는 상기 화합물의 (-) 거울상 이성질체는 상기 출원에서 자유 산으로 제조된다. 그러나 이 화합물은 시럽 유사 주도(consistency)를 갖는 진한 오일이며 따라서 약학적 제형에 사용하기에는 적합하지 않다. 따라서 약학적 제형에 사용하기에 적합한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 상기 화합물의 고체 형태에 대한 필요성이 존재한다. 다수의 염이 시도되었지만 이들 중 대부분은 고체 상태로 형성될 수 없었거나 유리 전이 온도가 낮은 비결정질이었다. 약학적 제형에 적합한 특성을 갖는 염이 지금에 와서야 발견되었다.
약물 조성물의 제형화에 있어서 약물 물질이 편리하게 취급 및 가공될 수 있는 형태로 존재하는 것이 중요하다. 이는 상용으로 실행가능한 제조 공정의 수득 관점에서뿐만 아니라 활성 화합물을 함유하는 약학적 제형의 그 후의 제조 관점에서도 중요하다.
또한 약물 조성물의 제조에 있어서 약물의 신뢰할 수 있으며 재현가능하고 일정한 혈장 농도 프로필이 환자에의 투여 이후에 제공되는 것이 중요하다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성 및 "저장 수명"도 매우 중요한 인자이다. 약물 물질, 및 그를 함유하는 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 물리-화학적 특성(예를 들어 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)의 유의한 변화를 나타냄이 없이 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 보관될 수 있어야 한다.
또한 약물이 가능한 한 화학적으로 순수한 형태로 제공될 수 있는 것도 중요하다.
숙련자라면 일반적으로 약물이 안정한 형태, 예를 들어 안정한 결정 형태로 손쉽게 수득될 수 있다면, 취급의 용이성, 적합한 약학적 제형의 제조 상의 용이성, 및 보다 신뢰할 수 있는 용해도 프로필 면에서 이점들이 제공될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 발명은 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염, 피페라진 염, 콜린 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 라이신 염 또는 아다만틸아민 염을 제공한다.
특히 본 발명은 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염, 피페라진 염, 콜린 염 또는 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염을 제공한다.
본 발명은 상기 염들 중 하나 또는 상기 염들 중 하나보다 많은 염의 임의의 조합을 포함한다는 것을 알 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 소정 화합물이 결정 형태로 제조될 수 있다는 이점을 갖는다는 것을 알아내었다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면 실질적으로 결정 형태의 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명자들은 80% 초과의 결정인 형태의 본 발명의 화합물의 제조가 가능하다는 것을 알아내었지만, "실질적으로 결정"이라는 것은 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 더 바람직하게는 40% 초과(예를 들어 50, 60, 70, 80 또는 90% 중 임의의 %의 초과)의 결정을 포함한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면 부분적으로 결정 형태인 본 발명의 화합물도 제공된다. "부분적으로 결정"이라는 것은 5% 또는 5% 내지 20% 사이의 결정을 포함한다.
결정도(%)는 X-선 분말 회절법(X-ray powder diffraction, XRPD)을 이용하여 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 다른 기술, 예를 들어 고체 상태 NMR, FT-IR, 라만(Raman) 분광법, 시차 주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry, DSC) 및 미세 열량 측정법(microcalorimetry)도 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물, 특히 본 발명의 결정질 화합물은 PCT/GB02/05743에 개시되어 있는 화합물과 비교시 개선된 안정성을 가질 수 있다.
본 명세서에 정의되어 있는 바와 같이 "안정성"이라는 용어는 화학적 안정성 및 고체 상태 안정성을 포함한다.
"화학적 안정성"은 보통의 보관 조건 하에서 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 아쥬반트와의 혼합물 형태로 제공되는 제형(예를 들어 경구 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 등)의 형태 또는 단리된 형태로, 무의미한 정도의 화학적 붕괴 또는 분해로 보관하는 것이 가능할 수 있다는 것을 포함한다.
"고체 상태 안정성"은 보통의 보관 조건 하에서 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 아쥬반트와의 혼합물 형태로 제공되는 고체 제형(예를 들어 경구 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 등)의 형태 또는 단리된 고체 형태로, 무의미한 정도의 고체 상태 전환(예를 들어 결정화, 재결정화, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수, 용매화(solvatisation) 또는 탈용매화(desolvatisation))으로 보관하는 것이 가능할 수 있다는 것을 포함한다.
"보통의 보관 조건"의 예는 장기간 동안(즉, 6개월 이상) -80 내지 +50℃ 사이(바람직하게는 0 내지 40℃ 사이, 더 바람직하게는 실온, 예를 들어 15 내지 30℃)의 온도, 0.1 내지 2 바 사이의 기압(바람직하게는 대기압), 5 내지 95% 사이(바람직하게는 10 내지 60%)의 상대 습도, 및/또는 460 lux의 UV/가시광에의 노출을 포함한다. 이러한 조건 하에서 본 발명의 화합물은 적절할 경우 15% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만으로 화학적으로 붕괴/분해되거나, 고체 상태로 전환되는 것으로 발견될 수 있다. 숙련자라면 온도, 압력 및 상대 습도에 대한 전술한 상한치 및 하한치가 보통의 보관 조건의 극한치를 나타내며 상기 극한치의 소정 조합(예를 들어 50℃의 온도 및 0.1 바의 압력)은 보통의 보관 동안은 경험되지 않는다는 것을 인식할 것이다.
용매 시스템의 존재 또는 부재 하에 화학식 A의 화합물의 염을 결정화하는 것이 가능할 수 있다(예를 들어 결정화는 초임계 조건 하에서 용융물로부터 행할 수 있거나, 승화에 의해 성취될 수 있음). 그러나 본 발명자들은 결정화가 적절한 용매 시스템으로부터 일어나는 것을 선호한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면 적절한 용매 시스템으로부터 본 발명의 화합물을 결정화하는 단계를 포함하는 본 발명의 결정질 화합물의 제조 공정이 제공된다.
결정화 온도 및 결정화 시간은 결정화할 염, 용액 중에서의 그 염의 농도, 및 사용되는 용매 시스템에 따라 달라진다.
결정화는 또한 표준 기술로, 예를 들어 적절한 본 발명의 결정질 화합물의 결정을 시딩(seeding)하거나 시딩함이 없이 개시하고/하거나 행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 다른 결정 형태는, 예를 들어 이하에 설명되어 있는 바와 같이, X-선 분말 회절(XRPD) 방법을 이용하여 손쉽게 특성화할 수 있다.
특정 결정 형태가 다른 결정 형태의 부재 하에 제조되는 것을 보장하기 위하여, 결정화는 다른 결정 형태의 핵 및/또는 시드(seed) 결정의 실질적으로 완전한 부재 하에 원하는 결정 형태의 핵 및/또는 시드 결정을 시딩함으로써 실시하는 것이 바람직하다. 적절한 화합물의 시드 결정은 예를 들어 적절한 염의 용액의 일부로부터 용매를 서서히 증발시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 기술, 예를 들어 가만히 따르기(decanting), 여과 또는 원심분리를 이용하여 단리할 수 있다.
화합물은 표준 기술을 이용하여 건조시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가의 정제는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 행할 수 있다. 예를 들어 불순물은 적절한 용매 시스템으로부터의 재결정화로 제거할 수 있다. 적합한 재결정화 온도 및 시간은 용액 중의 염의 농도, 및 사용되는 용매 시스템에 따라 달라진다.
본 명세서에 기술되어 있는 바와 같이 본 발명의 화합물을 결정화 또는 재결정화할 경우, 생성되는 염은 전술한 바와 같이 개선된 화학적 및/또는 고체 상태 안정성을 갖는 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 종래 기술에서 공지된 화합물보다 유효하며, 독성이 덜하며, 보다 오래 작용하며, 활성 범위가 보다 광범하며, 보다 강력하며, 부작용이 덜하며, 보다 용이하게 흡수되고/되거나 보다 우수한 약물 동력학 상의 프로필(예를 들어 보다 높은 경구 생체 이용률 및/또는 보다 낮은 제거율)을 가질 수 있고/있거나, 종래 기술에서 공지된 화합물에 비하여 다른 유용한 약리학적, 물리적, 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 가진다. 본 발명의 화합물은 종래 기술에서 공지된 화합물보다 덜 빈번하게 투여될 수 있는 추가의 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 개선된 취급 용이성을 제공하는 형태로 존재한다는 이점을 가질 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 개선된 화학적 및/또는 고체 상태 안정성(예를 들어 보다 낮은 흡습성으로 인한 것을 포함함)을 가질 수 있는 형태로 제조될 수 있다는 이점을 가진다. 따라서 이러한 본 발명의 화합물은 장기간에 걸친 보관의 경우 안정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 우수한 수율로, 고순도로, 신속하게, 편리하게, 그리고 낮은 가격으로 결정화될 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
이러한 염은 의약으로서의 활성을 가지며, 특히 이 염들은 PPARα의 선택적 작동제인데, 즉, PPARα에 대한 이들의 EC50이 PPARγ에 대한 이들의 EC50보다 10배 이상 더 낮으며, 여기서 EC50은 본 출원의 이후의 분석에 설명되어 있는 바와 같이 측정 및 계산된다.
당업계의 숙련자라면 본 명세서에서 (-)가 나타날 경우 이 산은 실험 섹션에 설명되어 있는 조건 및 농도를 이용하여 측정할 경우 부(negative)의 회전을 가진다는 것을 알 것이다. 본 발명의 염은 (+) 회전을 가질 수 있되, 단, 본 염의 절대 배열은 (-)-부모 산의 배열과 동일하다는 것을 알아야 한다.
본 발명의 화합물은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태와, 미용매화된 형태로 존재할 수 있음도 알 것이다. 본 발명은 모든 그러한 용매화 및 미용매화 형태를 포함한다는 것을 알아야 한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 이하에 약술한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나 본 발명은 이러한 방법으로 한정되는 것은 아니다.
본 염은 불활성 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판-2-올, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 그의 혼합물 또는 에탄올 또는 메탄올 또는 프로판-2-올과 물의 혼합물 중에서, 0-100℃ 범위의 온도에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산을 적절한 아민, 예를 들어 tert-부틸아민, 피페라진, 콜린, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 라이신 염 또는 아다만타닐아민과 반응시키고 고체 염을 단리함으로써 제조할 수 있다. 본 염은 반응 용액을 냉각시키고 선택적으로 원하는 생성물을 용액에 시딩하고/하거나 용액을 농축시킴으로써 단리할 수 있다. 선택적으로 생성물은 항용매를 불활성 ㅇ용매 중의 생성물의 용액에 첨가함으로써 단리할 수 있다. 고체는 당업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 여과 또는 원심분리로 수집할 수 있다. (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산은 실시예에 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
"불활성 용매"라는 표현은 목적 생성물의 수율에 악영향을 미치는 방식으로 출발 재료, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지는 않는 용매를 나타낸다.
다른 태양에 있어서 본 발명은 에탄올에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산과 tert-부틸아민을 반응시키고 생성물을 단리함으로써 수득될 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 tert-부틸아민의 동등물을 사용한다.
다른 태양에 있어서 본 발명은 에틸 아세테이트에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산과 피페라진을 반응시키고 생성물을 단리함으로써 수득될 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 피페라진의 동등물을 사용한다.
다른 태양에 있어서 본 발명은 톨루엔에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산과 피페라진을 반응시키고 생성물을 단리함으로써 수득될 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 피페라진의 동등물을 사용한다.
다른 태양에 있어서 본 발명은 불활성 용매에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산과 콜린을 반응시키고 생성물을 단리함으로써 수득될 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 콜린의 동등물을 사용한다.
다른 태양에 있어서 본 발명은 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 및/또는 아세톤에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산과 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 반응시키고 생성물을 단리함으로써 수득될 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 트리스(히드록시메틸)메틸아민의 동등물을 사용한다.
다른 태양에 있어서 본 발명은 불활성 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판-2-올 또는 물 또는 그의 혼합물에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산과 라이신을 반응시키고 생성물을 단리함으로써 수득될 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 라이신의 동등물을 사용한다.
다른 태양에 있어서 본 발명은 불활성 용매에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산과 아다만틸아민을 반응시키고 생성물을 단리함으로써 수득될 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 아다만틸아민의 동등물을 사용한다.
본 발명은 또한 하기 실시 형태를 제공한다.
10.1, 5.9, 5.3, 4.66 및 4.09 Å에서 d-값을 갖는 피크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 t-부틸아민 염.
실질적으로 도 B에 개시되어 있는 XRPD 패턴을 갖는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염.
12.2, 5.2, 4.67, 4.23 및 3.99 Å에서 d-값을 갖는 피크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 피페라진 염.
실질적으로 도 A에 개시되어 있는 XRPD 패턴을 갖는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 피페라진 염.
14.7, 7.4, 4.8, 4.3 및 3.7 Å에서 d-값을 갖는 피크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염.
실질적으로 도 C에 개시되어 있는 XRPD 패턴을 갖는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염.
5.4, 5.0, 4.5, 4.3 및 4.01 Å에서 d-값을 갖는 피크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라이신 염.
실질적으로 도 D에 개시되어 있는 XRPD 패턴을 갖는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라이신 염.
21.3, 12.9, 7.7, 7.1 및 4.7 Å에서 d-값을 갖는 피크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라이신 염.
실질적으로 도 E에 개시되어 있는 XRPD 패턴을 갖는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라이신.
약학적 제제
본 발명의 화합물은 일반적으로 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 또는 기타 주사가능한 방법, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 경로를 통하여 및/또는 흡입을 통하여, 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 약학적 제제의 형태로 투여된다. 치료할 질환 및 환자와, 투여 경로에 따라 본 조성물을 다양한 용량으로 투여할 수 있다.
인간의 치료적 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적합한 매일 용량은 약 0.0001-100 mg/kg의 체중, 바람직하게는 0.001-10 mg/kg의 체중이다.
경구 제형은 0.5 mg 내지 500 mg, 예를 들어 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 범위의 활성 화합물 용량을 제공하기 위하여 당업계의 숙련자에게 공지된 방법으로 제형화할 수 있는 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다.
따라서 본 발명의 추가의 태양에 따르면 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 제형이 제공된다.
약리학적 특성
본 발명의 화합물은 인슐린에 대한 고유하거나 유도된 감소된 민감성과 결부된 임상 질병(인슐린 저항성) 및 관련된 대사 장애(대사 증후군으로도 알려져 있음)의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이러한 임상 질병은 전신 비만(general obesity), 복부 비만, 동맥성 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증, 제2형 당뇨병 및 특징적으로 인슐린 저항성과 함께 나타나는 이상지혈증을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 동맥 경화성(atherogenic) 지질단백질 프로필로도 알려져 있는 상기 이상지혈증은 중간 정도로 상승된 비-에스테르화 지방산, 상승된 초저밀도 지질단백질(very low density lipoprotein, VLDL) 트리글리세리드 풍부 입자, 고 Apo B 수준, 낮은 apoAI 입자 수준과 결부된 낮은 고밀도 지질단백질(high density lipoprotein, HDL) 수준 및 작고 조밀한 저밀도 지질단백질(LDL) 입자, 표현형 B의 존재 하에서 높은 Apo B 수준을 그 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군의 다른 징후를 갖거나 갖지 않는, 조합되거나 혼합된 고지혈증 또는 다양한 정도의 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 식후 이상지혈증에 걸린 환자의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물을 이용한 치료는 이상지혈증 치료성과 항염증성으로 인하여 아테롬성 경화증과 결부된 심혈관계 이환률 및 사망률을 저하시킬 것으로 기대된다. 심혈관계 질병은 심근 경색증, 울혈성 심부전, 뇌혈관 질환 및 사지 하부의 말초 동맥 기능부전을 야기하는 다양한 내부 기관의 대혈관병증을 포함한다. 인슐린 감작 효과 때문에 본 화합물은 임신성 당뇨병 및 대사 증후군으로부터의 제2형 당뇨병의 발병을 예방 또는 지연시킬 것으로 또한 기대된다. 따라서 신장 질환, 망막 손상 및 사지 하부의 말초 혈관 질환을 야기하는 미세혈관병증과 같은 당뇨병에 있어서의 만성 고혈당증과 결부된 장기간의 합병증의 발병이 지연될 것으로 기대된다. 또한 본 화합물은 다낭성 난소 증후군, 비만, 암 및 신경퇴행성 질환을 포함하는 염증 질환 상태, 예를 들어 경증 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 같은, 인슐린 저항성과 결부되거나 결부되지 않을 수 있는 심혈관계 외의 다양한 병의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에 있어서 글루코스의 수준을 조절하는 데에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 이상지혈증, 인슐린 저항성 증후군 및/또는 대사 장애(상기에 정의된 바와 같음)의 치료 또는 예방 방법으로서 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 포유류(특히 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법으로서 유효량의 본 발명의 화합물을 그를 필요로 하는 포유류(특히 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 태양에 있어서 본 발명은 본 발명의 화합물의 의약으로서의 용도를 제공한다.
추가의 태양에 있어서 본 발명은 인슐린 저항성 및/또는 대사 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 아테롬성 경화증의 발병 및 진행과 결부된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비를 감소시키는 다른 치료제 또는 순환 LDL-콜레스테롤 수준에 있어서의 감소를 야기하는 약제와 조합될 수 있다. 당뇨병이 있는 환자에 있어서 본 발명의 화합물은 미세혈관병증과 관련된 합병증의 치료에 사용되는 치료제와도 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군 또는 제2형 당뇨병 및 그의 관련 합병증의 치료를 위한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있는데, 이는 비구아니드 약물, 예를 들어 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구용 고혈당증 치료제(이들은 식후 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 나뉘어짐)를 포함한다. 알파-글루코시다제 억제제의 예로는 아카르보스 또는 보글리보스 또는 미글리톨이 있다. 식후 글루코스 조절제의 예로는 레파글리니드 또는 나테글리니드가 있다.
본 발명의 다른 태양에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 PPAR 조정제와 공동으로 투여될 수 있다. PPAR 조정제는 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 작동제, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 감마 작동제, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약은 당업계에 잘 알려져 있다. 이들은 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/040172, 문헌[J Med Chem, 1996,39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634](특히 제634면에 열거되어 있는 특허 출원에 기술되어 있는 화합물) 및 문헌[J Med Chem, 2000, 43, 527]에 기술되어 있는 화합물을 포함하는데, 이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 작동제는 무라글리타자르(muraglitazar(BMS 298585), 리보글리타존(rivoglitazone)(CS-011), 네토글리타존(netoglitazone)(MCC-555), 발라글리타존(balaglitazone)(DRF-2593, NN-2344), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483(BM131258), TAK-559 또는 TAK-654를 나타낸다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 작동제는 테사글리타자르(tesaglitazar)((S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐-옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
또한 본 발명의 화합물은 술포닐우레아, 예를 들어 글리메피리드(glimepiride), 글리벤클라미드(glibenclamide)(글리부리드(glyburide)), 글리클라지드(gliclazide), 글리피지드(glipizide), 글리퀴돈(gliquidone), 클로로프로파미드(chloropropamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 글리코피라미드(glycopyramide), 카르부타미드(carbutamide), 글리보누리드(glibonuride), 글리소세피드(glisoxepid), 글리부티아졸(glybuthiazole), 글리부졸(glibuzole), 글리헥사미드(glyhexamide), 글리미딘(glymidine), 글리피나미드(glypinamide), 펜부타미드(phenbutamide), 톨실아미드(tolcylamide) 및 톨라자미드(tolazamide)와 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클라미드(글리부리드)이다. 더 바람직하게는 술포닐우레아는 글리메피리드이다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 본 병용 섹션에 기술되어 있는 한가지, 두가지 또는 그 이상의 기존 치료제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 제2형 당뇨병 및 그와 결부된 합병증의 치료를 위한 다른 기존의 치료제의 용량은 당업계에 공지되어 있으며 규제 단체, 예를 들어 FDA에 의해 사용이 승인된 것이고, FDA가 발간한 Orange Book에서 찾아볼 수 있다. 대안적으로는 보다 적은 용량이 병용법으로부터 유래되는 이득의 결과로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 콜레스테롤 저하제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 출원에서 언급되는 콜레스테롤 저하제는 HMG-CoA 리덕타제(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제)의 억제제를 포함하지만 그로 한정되는 것은 아니다. 적합하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 베르바스타틴(bervastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 이타바스타틴(itavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 니코스타틴(nicostatin), 니바스타틴(nivastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 및 심바스타틴(simvastatin), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 나트륨 또는 칼슘, 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 스타틴이다. 특별한 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약이다. 더 특별한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 염이다. 그러나 특히 바람직한 스타틴은 화학명이 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸술포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산으로도 알려져 있음]인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물이다. 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸술포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 그의 칼슘 및 나트륨 염이 유럽 특허 출원 공보 제0521471호, 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 개시되어 있다. 이 후자의 스타틴은 현재 그의 일반명인 로수바스타틴(rosuvastatin)으로 알려져 있다.
본 출원에 있어서, "콜레스테롤 저하제"라는 용어는 활성을 갖거나 불활성일 수 있는, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 화학적 변형체, 예를 들어 에스테르, 전구약 및 대사 산물도 포함한다.
본 발명은 또한 담즙산 봉쇄제(sequestering agent), 예를 들어 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제(IBAT 억제제)와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 적합한 화합물이 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO98/40375, WO99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864582, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595 및 EP624596에 기술되어 있으며, 예를 들어 상기 특허에 기술되어 있는 화합물을 참고하는데, 상기 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 추가의 적합한 화합물이 WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 869 121, EP 1 070 703 및 EP 597 107에 기술되어 있으며 상기 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 특별한 IBAT 억제제류는 벤조티에핀, 및 본 명세서에 참고로 포함된 WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 특허 청구 범위, 특히 청구항 1에 기술되어 있는 화합물이다. 다른 적합한 IBAT 억제제류는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. 추가의 적합한 IBAT 억제제류는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 하나의 특히 적합한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시두론산(EP 864 582)이다. 다른 적합한 IBAT 억제제는 하기 중 하나를 포함한다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르보닐]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2- 술포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐07-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸술피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N{(R)-α-[N'-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N{(R)-α-[N((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N{(R)-α-[N(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약.
본 발명의 추가의 다른 태양에 따르면 선택적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 유효량의 본 발명의 화합물을 선택적으로 그러한 치료적 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법이 제공되는데, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 하기로부터 선택되는 하기 약제 중 하나 이상, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약을 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여한다:
CETP(콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함된 WO 00/38725의 제7면 제22행-제10면, 제17행에 참고 및 기술된 것;
콜레스테롤 흡수 길항제, 예를 들어 아제티디논, 예를 들어 SCH 58235 및 본 명세서에 참고로 포함된 US 5,767,115에 기술되어 있는 것;
MTP(미소체 전달 단백질(microsomal transfer protein)) 억제제, 예를 들어 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Science, 282, 751-54,1998]에 기술되어 있는 것;
서방성 조합 생성물을 포함하는 니코틴산 유도체, 예를 들어 니코틴산(니아신), 아시피목스(acipimox) 및 니세리트롤(niceritrol);
피토스테롤 화합물, 예를 들어 스타놀(stanols);
프로부콜(probucol);
오메가-3 지방산, 예를 들어 Omacor(상표명);
비만 치료 화합물, 예를 들어 오를리스타트(orlistat)(EP 129,748) 및 시부트라민(sibutramine)(GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
고혈압 치료 화합물, 예를 들어 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안드레너직(andrenergic) 차단제, 알파 안드레너직 차단제, 베타 안드레너직 차단제, 예를 들어 메토프롤올(metoprolol), 혼합 알파/베타 안드레너직 차단제, 안드레너직 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염류 이뇨제, 이뇨제 또는 혈관 확장제;
예를 들어 WO O1/70700 및 EP 65635에 기술되어 있는 CB1 길항제 또는 역 작동제;
아스피린;
멜라닌 집중 호르몬(MCH) 길항제;
PDK 억제제; 또는
핵 수용체의 조정제, 예를 들어 LXR, FXR, RXR, 및 ROR알파.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있으며 활성 대사 산물을 포함하는 특정 ACE 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약은 하기 화합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다: 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-디애시드(diacid), 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캅토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 소듐, 포시노프릴, 포시노프릴 소듐, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 라이시우민 A, 라이시우민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로티드, 트란도라프릴, 트란도라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트.
본 발명에서 사용하기에 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에서 사용하기에 더 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 바람직한 안지오텐신 II 길항제, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약은 하기 화합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다: 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄. 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 안지오텐신 II 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
따라서 본 발명의 추가의 특징에 있어서 제2형 당뇨병 및 그의 관련 합병증의 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에 있어서 상기 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 유효량의 하나의 다른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약과 함께 동시, 순차적 또는 개별적 투여로 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병 및 그의 관련 합병증의 치료 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에 있어서 고지혈증 질병의 치료가 필요한 온혈 동물, 예를 들어 인간에 있어서 상기 동물에게 유효량의 본 발명의 화합물을 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 유효량의 하나의 다른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약과 함께 동시, 순차적 또는 개별적 투여로 투여하는 단계를 포함하는, 고지혈증 질병의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 공동으로, 본 발명의 화합물, 및 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물들 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약을 함유하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면 본 발명의 화합물, 및 이 병용법 섹션에서 기술한 다른 화합물들 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면,
a) 제1 단위 투여 형태의 본 발명의 화합물;
b) 제2 단위 투여 형태의, 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물들 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 포함하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면
a) 제1 단위 투여 형태의, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 본 발명의 화합물;
b) 제2 단위 투여 형태의, 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물들 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약; 및
c) 상기 제1 및 제2 투여 형태를 포함하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면 온혈 동물, 예를 들어 인간에 있어서 대사 증후군 또는 제2형 당뇨병 및 그의 관련 합병증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 및 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물들 중 하나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면 온혈 동물, 예를 들어 인간에 있어서 고지혈증 질병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물 및 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물들 중 하나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 태양에 다르면, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 유효량의 본 발명의 화합물을, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께인 이 병용법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물들 중 하나, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 전구약 유효량을 병용 치료법의 치료적 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예를 들어 인간에게 동시, 순차적 또는 개별 투여하여 투여하는 단계를 포함하는 병용 치료법이 제공된다.
실험
1H NMR 및 13C NMR 측정은 Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY 플러스 400, 500 또는 600 분광계에서 수행하였으며 이는 각각 300, 400, 500 및 600 MHz의 1H 주파수, 및 각각 75, 100, 125 및 150 MHz의 13C 주파수에서 작동시켰다. 측정은 델타 스케일(δ) 상에서 행하였다.
달리 언급되지 않는 한, 화학적 이동은 용매를 내부 표준으로 하여 ppm 단위로 주어진다.
X-선 분말 회절 분석(XRPD)는 내부 표준을 사용함이 없이 표준 방법에 따라 제조한 샘플 상에서 가변성 슬릿을 사용하여 수행하였다. 사용한 표준 방법의 예로는 문헌[Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press]; [Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York]; [Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 또는 [Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 설명되어 있는 것이 있다. X-선 분석은 Siemens D5000 회절계 또는 Philips X'Pert MPD 상에서 Cu-방사를 이용하여 수행하였다. 하기의 도면 중 X-축은 2-쎄타(theta)이며 Y 축은 강도이다.
시차 주사 열량 측정(DSC)은 표준 방법, 예를 들어 문헌[Hohne, G. W. H. et al (1996), Differential ScanningCalorimetry, Springer, Berlin]에 설명되어 있는 것에 따라 Mettler DSC820, Mettler DSC820E 또는 Perkin Elmer DSC 7 기구를 이용하여 수행하였다.
열중량 분석(thermo-gravimetric analysis, TGA)은 Mettler Toledo TGA850, Mettler Toledo TG851 또는 Perkin Elmer TGA 7 기구를 이용하여 수행하였다. 10℃/분의 램프 속도를 이용하였다.
숙련자라면 본 발명의 화합물의 결정 형태는 본 명세서에 설명된 공정과 유사하게 및/또는 하기 실시예에 따라 제조할 수 있으며, 이는 본 발명에서 개시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴 및/또는 DSC 및/또는 TGA 써모그램을 나타낼 수 있다는 것을 알 것이다. "본질적으로 동일한" XRPD 회절 패턴 및/또는 DSC 및/또는 TGA 써모그램은, 본질적으로 동일한 결정 형태가 형성되었음이 관련 패턴 및/또는 써모그램(실험 오차는 허용함)으로부터 명백한 경우를 포함한다. 제공될 경우 DSC 시작 온도는 5℃(예를 들어 2℃) 범위에서 다양할 수 있으며 XRPD 거리 값은 마지막 소수 위치에서 2 범위에서 다양할 수 있다. 숙련자라면 XRPD 강도는 예를 들어 선호되는 위치를 포함하여 다양한 이유로 본질적으로 동일한 결정 형태에 대하여 측정할 경우 다양할 수 있다는 것을 알 것이다.
1H NMR 및 13C NMR 측정은 Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY 플러스 400, 500 또는 600 분광계에서 수행하였으며 이는 각각 300, 400, 500 및 600 MHz의 1H 주파수, 및 각각 75, 100, 125 및 150 MHz의 13C 주파수에서 작동시켰다. 측정은 델타 스케일(δ) 상에서 행하였다.
달리 언급되지 않는 한, 화학적 이동은 용매를 내부 표준으로 하여 ppm 단위로 주어진다.
약어
IPA 프로판-2-올
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
TFA 트리플루오로아세트산
NH4OAc 아세트산암모늄
NMR 약어
t 삼중피크
s 단일피크
d 이중피크
q 사중피크
m 다중피크
bs 넓은 단일피크
XRPD 약어
XRPD X-선 분말 회절
d-값 결정 격자 중의 연속 평행 hkl 평면들 사이의 이격치
강도(상대 %) 정의
25 - 100 vs(매우 강함)
10 - 25 s(강함)
3 - 10 m(중간)
1 - 3 w(약함)
TGA 열중량 분석법
DSC 시차 주사 열량 측정법
출발 재료의 제조
2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 티오 }-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페녹시 }에틸) 페닐 ]프로판산
(i) 메틸 2- 클로로 -3-[4-(2- 히드록시에틸 ) 페닐 ] 프로파노에이트
2-(4-아미노페닐)에탄올(11g, 81mmol) 및 32ml의 진한 HCl을 아세톤에 용해 시키고 0℃로 냉각시켰다. 20ml의 물 중 아질산나트륨(5.6g, 81mmol)을 적가하였다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 1시간 후 메틸 아크릴레이트(70g, 808mmol) 및 CuI(1.6g, 8mmol)를 첨가하였다(<0℃). 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다.
용매를 증발시키고 물을 첨가하였다. 수 상을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 상을 모으고 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 65:35의 EtOAc 및 헵탄의 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 예비 HPLC(용출제로 CH3CN/5% CH3CN-0.1M NH40Ac를 함유하는 수 상의 구배를 이용)에 의한 추가의 정제에 의해 9.7g의 생성물(수율: 49%)을 오일로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 2.84 (t, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (t, 3H), 4.43 (t, 1H), 7.17 (d, 4H)
( ii ) 메틸 3-(4-{2-[4-( 벤질옥시 ) 페녹시 ]에틸} 페닐 )-2- 클로로프로파노에이트
질소 분위기 하에서 트리페닐포스핀(2.4g, 9mmol)을 20ml의 톨루엔 중 4-(벤질옥시)페놀(1.7g, 8mmol) 및 메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트(2.1g, 8.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 용액을 55℃로 가온하고 디이소프로필 아조디카르복실레이트(1.8g, 9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 교반시켰다.
이 혼합물을 냉각시키고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 80:20 의 헵탄 및 EtOAc의 혼합물을 용출제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.28g의 목적 생성물(수율: 61%)을 무색 결정으로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : 3.05 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.45 (t, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.13-7.27 (m, 4H), 7.29-7.47 (m, 5H).
(iii ) 메틸 2- 클로로 -3-{4-[2-(4- 히드록시페녹시 )에틸] 페닐 } 프로파노에이트
메틸 3-(4-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트(1.Og, 2.4mmol) 및 디메틸 술피드(0.9g, 14mmol)를 60ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 3플루오르화붕소 에테레이트(2.0g, 14mmol)를 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반시켰다. 다른 동등물(0.4g, 2.87mmol) 3플루오르화붕소 에테레이트를 첨가하고 교반을 하룻밤 계속하였다. 물을 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기 상을 모으고, 세척하고(물, 염수), 건조시키고(Na2S04) 감압 하에 증발시켰다. CH3CN/5% CH3CN-0.1M NH40Ac를 함유하는 수 상의 구배를 이용한 예비 HPLC에 의한 추가의 정제에 의해 0.55g의 목적 생성물(수율: 52%)을 오일로 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): 3.04 (t, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 4.40 (t, 1H), 6.75 (m, 4H), 7.12-7.29 (m, 4H).
( iv ) 메틸 2- 클로로 -3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페녹시 }에틸) 페닐 ] 프로파 노에이트
메틸 2-클로로-3-{4-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트(334mg, 1.Ommol) 및 트리에틸아민(303mg, 3.0mmol)을 20ml의 디클로르메탄에 용해시키고 질소 분위기 하에서 -20℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(114mg, 1.Ommol)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에 도달되게 하였다. 2시간 후 디클로르메탄을 첨가하고 이 혼합물을 세척하고(물, 염수), 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 증발시켜 394mg의 순수 생성물(수율: 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.02-3.11 (m, 5H), 3.15 (dd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 4.44 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.14-7.25 (m, 6H).
(v) 메틸 2-({2-[4-( 벤질옥시 ) 페닐 ]에틸} 티오 )-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페녹시 }에틸) 페닐 ] 프로파노에이트
2-[4-(벤질옥시)페닐]에탄티올(334mg, 1.4mmol), 메틸2-클로로-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트(394mg, 0.95mmol) 및 탄산칼륨(189mg, 1.4mmol)을 14ml의 건조 DMF에 용해시키고 질소 분위기 하에서 실온에서 하룻밤 교반시켰다.
용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 용해시켰다. 유기 상을 세척하고(물, 염수), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. CH3CN/5% CH3CN-0.1M NH4OAc를 함유하는 수 상의 구배를 이용한 예비 HPLC에 의한 추가의 정제에 의해 477mg의 목 적 생성물(수율: 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.76-2.89 (m, 4H), 2.95 (dd, 1H), 3.09 (m, 5H), 3.20 (dd, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 4.15 (t,2H), 5.06 (s, 2H), 6.91 (m, 4H), 7.07-7.24 (m, 8H), 7.31-7.48 (m,5H).
( vi ) 메틸 2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 티오 }-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페녹시 }에틸) 페닐 ] 프로파노에이트
메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트(477mg, 0.8mmol) 및 15m1의 디클로르메탄의 용액에 디메틸 술피드(239mg, 3.8mol) 및 3플루오르화붕소 에테레이트 (545mg, 3.8mmol)를 첨가하였다. 18시간의 교반 후 물을 반응물에 첨가하였다. 상들을 분리하고 수성 상을 디클로르메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 모으고 건조시키고(MgS04) 감압 하에 증발시켰다. 274mg의 목적 생성물(수율: 67%)을 오일로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.70-2.85(m, 4H), 2.91 (dd, 1H), 3.05 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.68 (s,3H), 4.13 (t, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.10-7.22 (m, 6H)
( vii ) 2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 티오 }-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]- 페녹시에틸 ) 페닐 ]프로판산
메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로파노에이트 (105mg, 0.2mmol)를 7:1의 THF 및 물의 혼합물 6.5ml에 용해시키고 빙조에서 냉각시켰다. 수산화리튬(9.4mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 교반시킨 후 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. THF를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 1M 염산으로 산성화하였다. 수 상을 EtOAc(x3)로 추출하고, 유기 상을 모으고, 세척하고(물, 염수), 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조 생성물을 예비 HPLC(용출제: CH3CN/5% CH3CN-0.1M NH40Ac를 함유하는 수 상)를 이용하여 정제하여 74mg의 목적 생성물(수율: 97%)을 오일로 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 2.68-2.95 (m,5H), 3.05 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.12-7.21(m,6H).
13C NMR (100MHz, CDCl3): 33.8, 35.1, 35.5, 37.2, 37.3, 48.1, 69.3, 115.6, 115.8, 123.3, 129.3, 129.4, 129.9, 132.3, 136.2, 136.9, 142.8, 154.4, 158.0, 177.2.
( viii ) (-)-2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 티오 }-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페녹시 }에틸) 페닐 ]프로판산
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)-옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라세미체를 키랄 크로마토그래피를 이용하여 그의 거울상 이 성질체로 분리하였다. Chiralpak AD JDB01+ AS003 (336 x 100 mm i. d.) 및100/0.01%의 에탄올/포름산을 이동상으로 사용하였다. 라세미체 (9g)를 에탄올에 용해시키고 컬럼 상으로 주입하였다. 첫번째 용출 피크를 수집하고 UV-검출하였다. 거울상 이성질체 순도가 >99%인 생성물(4.1g)을 수득하였다. 메탄올에 거울상 이성질체를 용해시켜 0.64g/100ml의 농도가 되게 함으로써 광 회전은 [α]20 D = -33O인 것으로 밝혀졌다. 광 회전은 589 nm에서 나트륨 라인을 이용하여 20℃에서 측정하였다.
1H NMR (500MHz, CD30D) : 7.17-7.22 (6H,m), 6.99 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.69 (2H, d), 4.17 (2H, t), 3.46 (1H, t), 3.16 (3H, s), 3.13 (1H, dd), 3.05 (2H, t), 2.69-2.88 (5H, m).
실시예 1
(-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산 tert-부틸아민 염
실온에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산 (125mg)을 에탄올 (0.5ml)에 용해시켰다. tert-부틸아민을 첨가하였다 (1 eq., 26㎕). 대략 40-50분 후에 결정화가 시작되었다. 슬러리를 하룻밤 방치하였다. 이어서 추가의 에탄올을 첨가하고 (0.5ml) 이를 30분 동안 방치하였다. 마지막으로 결정을 여과해 내고 에탄올 (0.2ml)로 세척하고 공기 중에서 1시간 동안 건조시켰다. 생성물은 백색의 건조 결정질 분말 (98 mg)이었는데, 이는 대략 68%의 수율에 상응한다.
실시예 2
(-)-2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 티오 }-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ]- 페녹시 }에틸)페닐]프로판산 피페라진 염
실온에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산(125mg)을 에틸 아세테이트(0.5ml)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 피페라진(1 몰 당량)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성물을 여과로 수집하여 (-)-2-{ [2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐프로판산의 피페라진 염을 수득하였다.
실시예 3
(-)-2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 티오 }-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페녹 시}에틸)페닐]프로판산 피페라진 염
톨루엔을 용매로 사용한 것을 제외하고는 실시예 2를 반복하여 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐프로판산의 피페라진 염을 수득하였다.
실시예 4
25℃에서 에탄올(40ml) 중 트리스(히드록시메틸)메틸아민(459.6mg)의 용액을 교반시키면서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸-]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산(1.96g, 1.0 당량)의 에탄올 용액(20ml)에 적 가하였다. 이 용액을 하룻밤 교반시키고 이어서 24시간에 걸쳐 증발시켰다. 백색 고체가 결정화되었다. 백색 고체를 아세톤에서 24시간 동안 슬러리화하고 이어서 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 결정질 백색 고체는 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 1.0:1.0의 염의 단일 다형체였다.
실시예 5
25℃에서 에탄올/메탄올(60ml, 40:20) 중 무수 (L)-라이신 (515.0mg)의 용액을 교반시키면서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산(1.82g, 1.0 당량)의 에탄올 용액(20ml)에 적가하였다. 이 용액을 하룻밤 교반시키고 이어서 24시간에 걸쳐 증발시켰다. 백색 고체가 결정화되었다. 이를 형태 1의 1(-)-2-{ [2-(4-히드록시페닐)-에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산 라이신, 1.0:1.0 염으로 명시하였다.
25℃에서 3일 동안 형태 1(40mg)을 IPA/물(1.17ml의 IPA, 0.18ml의 물)에 슬러리화하고 이어서 백색 고체를 여과해 내고 공기 건조시켰다. 이 백색 고체를 형태 2의 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산 라이신 1.0:1.0 염으로 명시하였다.
실시예 6
둥근 바닥 플라스크에서 (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산(0.42g, 0.81mmol)을 에틸 아세테이 트(10ml)에 용해시켰다. 아다만틸아민(0.123g, 0.81 mmol)을 적은 일부의 메틸렌 클로라이드(2ml)에 용해시키고 이 용액을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 용매를 용매의 1/4이 남아있게 될 때까지 실온에서 서서히 증발시켰다. 결정을 여과로 단리하고 진공 하에 건조시켜 수율이 46%인 0.25g의 (-)-2-{ [2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산 아다만틸아민 염을 수득하였다.
특성
1) (-)-2-{[2-(4- 히드록시페닐 )에틸] 티오 }-3-[4-(2-{4-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 페 녹시}에틸)페닐]프로판산의 피페라진 염의 특성의 예
DSC에 의하면 대략 105℃의 외삽된 시작 온도를 갖는 흡열이 나타났다. TGA에 의하면 24-95℃ 사이에서 대략 0.4% w/w의 중량 손실이 나타났다. 보다 순수한 샘플에서 반복한 DSC 분석에 의하면 융점이 보다 높아질 수 있다. (-)-2-{ [2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 피페라진 염의 결정(상기 실시예 및/또는 기타 방법으로 수득됨)을 XRPD로 분석하고 그 결과를 하기 표에 나타내며 도 A에 도시하였다.
Figure 112005073995046-PCT00002
도 A, (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 피페라진 염의 XRPD 패턴
d-값(옹스트롬) 강도(rel)
20.6 w
12.2 s
10.3 w
6.8 m
6.1 w
5.4 w
5.3 m
5.2 s
4.86 m
4.67 s
4.60 w
4.37 m
4.29 w
4.23 s
4.06 w
3.99 m
3.57 w
3.45 w
3.12 w
2) (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert - 부틸아민 염의 특성의 예.
DSC에 의하면 대략 123℃의 외삽된 시작 온도를 갖는 흡열이 나타났다. TGA 에 의하면 25-80℃ 사이에서 대략 0.5% w/w, 그리고 80-125℃ 사이에서 대략 2.5% w/w의 중량 손실이 나타났다. 보다 순수한 샘플에서 반복한 DSC 분석에 의하면 융점이 보다 높아질 수 있다. (-)-2-{ [2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염의 결정(상기 실시예 및/또는 기타 방법으로 수득됨)을 XRPD로 분석하고 그 결과를 하기 표에 나타내며 도 B에 도시하였다.
도 B, (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염의 XRPD 패턴
Figure 112005073995046-PCT00003
d-값(옹스트롬) 강도(rel)
12.6 w
10.6 m
10.1 vs
8.0 w
7.8 w
6.1 w
6.0 w
5.9 s
5.3 vs
5.04 w
4.86 w
4.66 s
4.38 w
4.29 m
4.20 w
4.09 s
4.04 w
3.99 m
3.92 m
3.89 w
3.81 w
3.73 w
3.59 w
3.44 m
3.36 m
3.27 m
3.10 w
2.93 w
2.88 w
2.79 w
2.24 w
도 C, D 및 E에 있어서의 표준 XRD 측정 조건
샘플을 30 rpm에서 회전시켜 카운팅의 통계학적 특성을 개선시킨다. X-선은 40 kV 및 40 mA, X-선의 파장 - 1.5418 Å에서 작동하는 "긴 미세 초점의 구리관"으로 생성시킨다. 각각의 샘플에 대한 데이타는 표준 신틸레이션 검출기를 이용하여 수득한다. 평행하게 한 X-선 공급원은 V20(20mm의 경로 길이)으로 설정한 Automatic Variable Divergence Slit에 통과시켯으며 반사된 방사선은 2mm의 산란 방지용 슬릿 및 0.2mm의 검출기 슬릿을 통하여 인도되었다. 각각의 샘플을 쎄타- 쎄타 모드에서 20 내지 400 2θ의 범위에 걸쳐 0.020 2θ 증가치 당 4초 동안(연속 스캔 모드) 노출시킨다. 따라서 각각의 샘플에 있어서의 N.B. 실행 시간은 2시간 6분 40초이다. 이차 태양 슬릿은 적소에 남겨짐을 알아야 한다.
3) (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 트리스 ( 히드록시메틸 )메틸아민 염의 특성의 예.
DSC: DSC 흡열 시작 = 115℃
TGA:
25-100℃에서의 중량 손실 = 0.1 % w/w
100-165℃에서의 중량 손실 = 0.2 % w/w
Figure 112005073995046-PCT00004
도 C, (-)-2-{[2-(4- 히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염의 XRPD 패턴
d-값(옹스트롬) 강도(rel)
14.7 vs
7.4 vs
6.0 vs
5.8 s
5.0 vs
4.8 vs
4.4 s
4.3 vs
4.0 s
3.9 s
3.7 vs
4) (-)-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라이신 염의 특성의 예.
형태 1
DSC :
DSC 흡열 시작 = 155℃
TGA:
25-100℃에서의 중량 손실 = 0.6 % w/w
100-165℃에서의 중량 손실 = < 0.1 % w/w
Figure 112005073995046-PCT00005
도 D, (-)-2-{ [2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라이신 염의 형태 1의 XRPD 패턴
d-값(옹스트롬) 강도(rel)
5.4 vs
5.0 vs
4.5 vs
4.3 vs
4.1 vs
4.0 vs
3.7 vs
3.6 vs
형태 2
DSC :
DSC 흡열 시작 = 159℃
TGA :
25-100℃에서의 중량 손실 = 0.5 % w/w
100-165℃에서의 중량 손실 = 0.2 % w/w
Figure 112005073995046-PCT00006
도 E, (-) -2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 라이신 염의 형태 2의 XRPD 패턴.
d-값(옹스트롬) 강도(rel)
21.3 vs
12.9 vs
7.7 vs
7.1 vs
4.7 vs
4.2 vs
생물학적 활성
본 발명의 화합물의 활성은 WO03/051821에 설명되어 있는 분석으로 입증된다.

Claims (14)

  1. (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염, 피페라진 염, 콜린 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 라이신 염 또는 아다만틸아민 염.
  2. 제1항에 있어서, (-)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산의 tert-부틸아민 염, 피페라진 염, 콜린 염 또는 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염으로부터 선택되는 염.
  3. 제1항에 있어서, tert-부틸아민 염인 염.
  4. 제1항에 있어서, 피페라진 염인 염.
  5. 제1항에 있어서, 콜린 염인 염.
  6. 제1항에 있어서, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염인 염.
  7. 제1항에 있어서, 라이신 염인 염.
  8. 제1항에 있어서, 아다만틸아민 염인 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물, 수화물, 혼합된 용매화물/수화물, 무용매화물(ansolvate) 또는 무수물일 수 있는 염.
  10. 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와의 혼합물 형태의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 제제.
  11. 인슐린 저항성과 결부되거나 결부되지 않을 수 있는 지질 질환(이상지혈증)의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 인슐린 저항성과 결부되거나 결부되지 않을 수 있는 지질 질환(이상지혈증)의 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 아테롬성 경화증의 발병 및 진행과 결부된 질환의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합된 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
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