WO2011072496A1 - 环氧噻酮化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Description
环氧噻酮化合物及其制备方法和用途
技术领域 本发明涉及一类环氧噻酮化合物及其制备方法, 特别涉及 f?型的 16元环环氧噻酮化 合物及其制备方法和用途, 属于医药化合物领域。 背景技术
埃坡霉素 A (EpoA)和埃坡霉素 B (EpoB) 为一种大环内酯类聚酮化合物衍生 的 16元环环氧噻酮化合物,其最初从土壤细菌 SO W2g M ce//w/o w 菌株 Soce90 中 分离出来, 结构式如下所示。 [Hofleetal., 1996, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.35(13/14): 1567-1569; Gerth et al., -563]
EpoA: R=H; EpoB: R=C¾ 埃坡霉素对治疗癌症有巨大的潜能。 虽然在结构上不相似, 但埃坡霉素族的作用 机理和有名的癌 药物紫杉醇 (paclitaxd, Taxol)极为相似, 包括诱导微管、蛋白聚合, 以及稳定微管形成。 这些化合物表现出对不同癌细胞系的强大细胞杀伤力。 特别是, 它们对具有多种癌症药物耐药性 (MDR)的肿瘤细胞系,尤其是对耐紫杉醇和其它抗癌 药物的肿瘤细胞系, 显示出引人注目的效果 (Altmann et aL, 2000. Biochem. Biophys. Acta. 1470(3): Μ79-9Ϊ; Bollag et al., Cancer Res.55(11): 2325-2333 ) 。
埃坡霉素 A和 ,B的脱氧配对物, 也称为埃坡霉素 C和 D, 已经成功地被化学全 合成, 但也能从天然的埃坡霉素产生菌株 S. cellulosum 的发酵提取物获取, 其可以 和许多作为微量组分的其它埃坡霉素类似结构的化合物一起被检测到。
目前,人们正致力于开发作为更加有效的化疗试剂的埃坡霉素和其相关结构的类 似物, 如通过化学半合成可对天然存在的埃坡霉素化合物进行修饰, 如 WO99/27890
中公开了埃坡霉素 B转化成为相应的内酰胺类似物 BMS247550的转化反应。
本发明通式 (I ) 新型环氧噻酮化合物具有有益的药理学特性, 能抑制肿瘤细胞 生长, 可用于治疗增生性疾病, 有望成为新型抗癌药物的先导化合物, 因此研究开发 新型埃坡霉素衍生物具有良好的应用前景。 发明内容
根据本发明的一个方面,本发明提供了一系列新型环氧噻酮化合物或其药学可接 受的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、外消旋体、 非对映异构体或对映异构体。
根据本发明的又一个方面, 本发明提供了一种上述环氧噻酮化合物的制备方法, 其通过埃坡霉素 D或衍生物为原料采用生、物转化及化学合成或化学修饰等方法制得。
根据本发明的再一个方面, 本发明提供了包含上述化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体的药物组 合物。 在一些实施方案中, 所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和 /或稀释剂 的药物组合物; 所述药用载体和 /或稀释剂可包括助剂、 赋形剂、 防腐剂、 吸收延迟 剂、 填料、 粘合剂、 吸附剂、 缓冲剂、 崩解剂、 增溶剂等惰性成分中的至少一种。 组 合物的配制方法是本领域熟知的技术。
根据本发明的另一个 面,本发明提供了上述环氧噻酮化合物或其药学可接受的 盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体在制 备治疗增生性疾病的药物中的应用。
根据本发明的再一个方两,本发明提供了上述环氧噻酮化合物或其药学可接受的 盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体在制 备抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物中的应用。
根据本发明的其它方面, 本发明提供了一种治疗增生性疾病的方法, 该方法包括 将治疗有效量的本发明的环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐、水合物、多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体施用于所需患者。 所述患者优选 为哺乳动物, 更优选为人。
根据本发明的另一个方面,本发明还提供了一种抑制细胞过度增长和中止细 J½生 长的方法,该方法包括使所述细胞接触本发明所述的环氧噻酮化合物或其药学可接受 的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体。
根据本发明的其它方面,本发明提供了一种治疗与细胞过度增长相关的疾病或病
症的方法,该方法包括将治疗有效量的本发明所述的环氧噻酮化合物或其药学可接受 的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体施 用于所需患者。 所述患者优选为哺乳动物, 更优选为人。
本发明提供的一系列新型环氧噻酮化合物由如下通式(I ) 表示
X为 0或 N-R;
W选自 NR1R或0-R, 其中
R 选自 H, 羟基或氨基保护基, 取代或未取代的低级垸基或不饱和烃基; 优选为 H、 氨基保护基、 取代或未取代的 d_6烷基或 C2.6烯基, 更优选为 CH3或 CF3 ;
R,选自 H、 OH、 取代或未取代的低级垸基或不饱和烃基, 或与 R共同形成环烷 基 (优选取代或未取代的 .6烷基或 C2 烯基, 或与 R共同形成 C3-6环垸基) ; 其中所述 W更优选为 NH2、 0-CH3、 NHCH3、 N ( CH3 ) 2或
R2选自 H, 取代或未取代的低级垸基或不饱和烃基, 与 C-4上另一甲基共同形 成低级环烷基; 其中 R2优选为 H或甲基;
R3选自 H、 OH或 NH2; -
R4选自 H、 取代或未取代的低级垸基, 优选为 CH3或 CF3 ;
其中, 通式 (I) 中不包括 14-OH埃坡霉素 D和 4-脱甲基 14-OH埃坡霉素0。
本发明还提供了上述化合物的药学可接受的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构 体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体。
本文中的 "低级"表示具有 1 -6个碳原子的饱和或不饱和的基团, 优选具有 1 -4 个碳原子的基团。
除非另有说明, 本文单独或组合使用的术语 "垸基 "是指任选取代的直链或任选取 代的支链的饱和烃, 其具有 1 -约 10个碳原子, 更优选 1 -约 6个碳原子。 实例包括但 不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 2-甲基 -1-丙基、 2-甲基 -2-丙基、 2-甲基 - 1 -丁基、 3-甲基-】 -丁基、 2-甲基 -3-丁基、 2,2-二甲基小丙基、 2-甲基小戊基、 3 -甲基 -1-戊基、 4-甲基 -1-戊基、 2-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -2-戊基、 4-甲基 -2-戊基、 2,2-二甲基 -1-丁基、 3,3-二甲基小丁 基、 2-乙基小丁基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基和己 基, 以及更长的^ ¾¾团, 如庚凝卩辛基等。
除非另有说明, 本文单独或组合使用的术语 "环垸基"是指任选取代的饱和烃环, 其包含 3-约 15个成环碳原子、 3-约 10个成环碳原子或 3-约 6个成环碳原子, 也可包 括作为取代基的其它非成环碳原子 (例如, 甲基环丙基)。
除非另有说明, 本文单独或组合使用的 "不饱和烃基"包括具有一个或多个 C=C 双键的烯基和具有一个或多个 c≡c三键的块基, 烯基是指任选取代的直链或任选取 代的支链的烃基, 其具有 -2-约 10个碳原子, 更优选 2-约 6个碳原子。 这些基团中的 双键可以为顺式或反式构象, 并应被理解为包含所述两种异构体。 实例包括但不限于 乙烯基 (CH=CH2)、 1 -丙烯基 (CH2CH=CH2)、 异丙烯基 (C(C¾)=CH2)、 丁烯基和 1 ,3-丁 二烯基等。 炔基是指任选取代的直链或支链的烃基, 其具、有一个或多个 C≡C 三键并 具有 2-约 10个碳原子, 更优选 2-约 6个碳原子。 实例包括但不限于乙炔基、 2-丙炔 ' 基、 2-丁炔基和 -丁二炔基等。
除非另有说明, 本文单独或组合使用的 "氨基保护基"为本领域熟知的任何合适 的氨基保护基, 包括烷氧羰基类、 酰基类和垸基类。 实例包括但不限于叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 烯丙氧羰基、 三甲基硅乙氧璣基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 2-联苯基 -2-丙氧 羰基、 邻苯二甲酰基、 对甲苯磺酰基、 苯甲酰基、 对硝基苯磺酰基、 三苯甲基、 甲酰 基、 三氟乙酰基、 苄基、 对甲氧基苄基、 2, 4-二甲氧基苄基等。
上述定义中, 如在 R、 R2和 R4中的定义中, '取代的烷基或取代的不饱和烃 基的取代基为卤素, 三氟甲烷, 三氟甲氧基, 烷酰基, 芳氧基, 氨基, 垸氨基, 杂环 基氨基, 芳氨基, 芳垸基氨基, 垸酰基氨基, 垸基磺酰基, 垸硫基, 垸氧羧基等。
埃坡霉素 A 和埃坡霉素 B 是最初从土壤细菌 Sorangium cellulosum 菌株 So ce90 中分离出来。 因此可以容易地利用发酵分离获得埃坡霉素 A 和 B。 根据.2005 年 6月 22日公开的 CN1629283A中所公开的,可以容易地获得埃坡霉素 C或 D (R4 为 H或 CH3),如通过埃坡霉素生物合成基因的 P450基因失活导致天然埃坡霉素 A和 B 的产生菌产生主要代谢产物埃坡霉素 C 或 D。 根据 2004 年 8 月 18 日公开的 CN1521258A中所公开的, 可以容易地获得 4-脱甲基埃坡霉素 A及 B或 C及 D, 一 般情况下, 通过埃坡霉素生物合成基因的伸展组件 (extender module ) 8 中的 MT 转甲基结构域的失活导致天然埃坡霉素产生菌产生主要代谢产物 4-脱甲基埃坡霉素。 WO99/27890中公开了埃坡霉素 B转化成为相应的内酰胺类似物 BMS247550的转化 反应。 这三篇专利文献在此以引作方式并入本文。
另一方面,本发明涉及从埃坡霉素衍生物的噁唑(oxazole)对应物(counterpart), 合成其中 S (硫) 可以取代为 0 (氧) 的结构化合物。 根据 CN1521258A中所述, 通 过对埃坡霉素产生菌中补充过量的丝氨酸, 以有利于噁唑对应物产生的方式, 调节正 常产生噻唑埃坡霉素化合物的产生菌。
其中, 通式 I化合物 14-氨基埃坡霉素衍生物可以利用埃坡霉素 D或 4-脱甲基埃 坡霉素 D衍生物通过生物转化获得 14-OH埃坡霉素 D或 4-脱甲基 14-OH埃坡霉素 D, 再通过化学修饰而制得。
合成途径 1 :
R9=H or CH
首先使用一种微生物或来源于微生物的羟基化酶使埃坡霉素 D 或其衍生物的
C-14位进行羟基化, 如合成途径 1。该类 C-14羟基化埃坡霉素衍生物 L1也可通过实 施例 1中描述的微生物转化方法制得。根据 2005年 6月 22日公开的 CN1629283A中 所公开的, 可以容易地获得埃坡霉素 C或 D, 如通过埃坡霉素生物合成基因的 P450 基因失活导致天然埃坡霉素 A和 B的产生菌产生主要代谢产物埃坡霉素 C或 D。 根 据 2004年 8月 18日公开的 CN1521258A中所公开的,可以容易地获得 4-脱甲基埃坡
霉素 A及 B或 C及 D,一般情况下,通过埃坡霉素生物合成基因的伸展组件(extender module) 8 中的 MT转甲基结构域的失活导致天然埃坡霉素产生菌产生主要代谢产 物 4-脱甲基埃坡霉素。 这两篇专利文献在此以引用方式并入本文。 通式 I化合物进一步优选的化合物( W=NH2 )可通过化学反应合成途径 2中描述 的通用方法由 C-14羟基化埃坡霉素 D衍生物制得。 该类化合物也可通过实施例 2中 描述的方法制得。
合成途径 2:
先可通过用合适的基团如三乙基甲硅烷基、 丁基二甲基甲硅垸基等等, 保护化合 物 L1 的游离羟基 3-和 7-OH, 保护基分别为 P1和 P2, 14-OH的 P3保护基可利用在 THF中的 AcOH, 在不导致除去保护基 P1和 P2的条件下选择性除去。
将 3-和 7-保护形式或未保护形式的埃坡霉素 D衍生物通过使用四 (三苯膦) 合 鈀形成烯丙基钯 π配对物, 接用伯胺处理, 用二苯基磷酰基叠氮化物和二氮杂双环 十一 -7-烯 (DBU ) 反应制得 14-叠氮基埃坡霉素。 再用三甲基膦和 NH4OH水溶液还 原, 制得 3-和 7-保护形式的 14-氨基 -埃坡霉素衍生物, 去保护得到 LII化合物。 该类 化合物可通过实施例 2中描述的化学环氧化方法制得。
保护基团可以存在于 14-OH埃坡霉素化合物的前体中, 并且应该保护所涉及的 官能团以防止不需要的副反应, 如酰化, 醚化, 氧化, 溶剂解和类似的反应。 保护基
团的特征是它们本身易于通过溶剂解, 还原, 光解或通过酶活性除去, 并且不存在于 最终产物中。 如首先保护基团可以存在于前体 14-OH埃坡霉素的 3-, 7-和 14-0H游 离羟基中, 分别为 Pl, P2和 P3。 化学修饰前, 1 ΟΗ的 P3保护基可利用在 THF 中的 AcOH在不导致除去保护基 Pl, P2的条件下选择性除去, 最后酰胺化后获得保 护的 LII化合物, 利用本领域公知的方法可以进行 P1和 P2的去保护, 当 P1和 P2是 甲硅烷基醚, 如 TMS、 TES 或 TBS时, 可通过使用酸, 如二氯甲垸中的 HF-吡啶或 三氯乙酸处理进行去保护而获得 LII。 '
LII化合物进一步改造的优选化合物为环氧化物(12,13-环氧衍生物) 。 该类化合 物可通过实施例 3中描述的化学环氧化方法制得。
本发明化合物定义中所涉及的羟基保护基、 N-保护基团为本领域常用的保护基, 例如, 羟基保护基优选为甲硅烷基醚, 如 TMS, TES或 TBS; N-保护基团优选为叔丁 基羧酸等。 在制备本发明的化合物时, 在根据需要进行的工艺步骤中, 原料化合物中 不应参与反应的官能团可以未保护的形式存在或可由一个或多个保护基团保护或完 全除去或部分除去。 保护基团的特征是它们本身易于通过溶剂解、 还原、 光解或通过 酶活性除去, 并且不存在于最终产物中。羟基保护基团优选本文中提到的低级烷基甲 硅垸基型羟基保护基团, 且根据需要以类似于本文所述方法引入, 并根据需要除去, 其中选择性保护或解保护也是可能的。在本文中, 有些保护基团在适当使用的地方未 提到, 本领域技术人员清楚何时应该或必须使用保护基团。
LII化合物也可以通过化学反应合成途径 2B来完成:
DMF NaN,
通式 I化合物进一步优选的化合物 (W=NRR, ) 可通过化学反应合成途径 3中描 述的通用方法由 C-14羟基或甲氧基或氨基埃坡霉素衍生物制得 -或 NHR, -埃坡 霉素化合物, 当化合物为埃坡霉素 D 的衍生物时, 可通过实施例 3 中描述的化学环 氧化方法制得为 12-, 13-环氧化物。
通过用烯乙基甘氨酸 N-保护, P 为适合于 N 保护的叔丁氧基羰基 ( t-butyloxycarbonyl ) 。
当 R1不为 H时, 通过在碱如氢氧化钠的存在下用卤代垸使化合物 N-烷基化。 去保护, 可获得 NHR, -的化合物。
通式 I化合物进一步优选化合物( W=0-CH3 )可通过化学反应合成途径 4中描述 的通用方法由 C-14羟基化埃坡霉素 D衍生物制得。 可通过实施例 4中描述的化学合 成方法制得 14-甲氧基埃坡霉素 D化合物。 合成途径 4:
合成途径 5:
通式 (I) 化合物进一步优选的化合物 21-R衍生物 (R3=OH, NH2) 。 该类化合 物可通过化学反应合成途径 6中描述的方法制得。
合成途径 6:
可通过实施例 1 的微生物转化方法逋过埃坡霉素 D获得 14-OH 埃坡霉素 D及 少量的 14-OH、 21 -OH 埃坡霉素 D。 14-OH、 21 -OH 埃坡霉素 D也可以通过 14-OH 埃坡霉素 D按照 2004年 8月 18 日公开的 CN1521258A中所公开的微生物转化方法 等获得。
通式 (I) 化合物进一步优选化合物环氧化物 (12, 13-环氧衍生物) 。 该类化合 物可通过化学反应合成途径 7中描述的通用方法制得。 合成途径 7:
利用本领域技术人员公知的常规分析方法可以筛选本发明的化合物。 如根据
Skehan等, J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82: 1 107中公开的通过 SRB分析可以测定化 合物的细胞毒性, 该篇文献在此以引用方式并入本文。
利甩本领域技术人员公知的常规分析方法可以对本发明的化合物筛选微管蛋白 聚合作用。 如根据 Gianakakou等, Intl. J. Cancer, 1998, 75 : 63中公开的方法对 化合物筛选微管蛋白聚合作用, 该篇文献在此以引用方式并入本文。
本发明进一步提供的药物组合物包含本发明的化合物或者这些化合物的药学可
接受的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构 体以及一种或多种常规药用载体和 /或稀释剂。 此类组合物可包含助剂、 赋形剂、 防 腐剂、 吸收延迟剂、. 填料、 粘合剂、 吸附剂、 缓冲剂、 崩解剂、 增溶剂、 其它载体和 惰性成分中的至少一种。 该组合物的配制方法是本领域熟知的技术。
本发明的药物组合物除了本发明的化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多晶结 构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体之外, 还可含有一种或多 种活性药物, 比如其他抗增生性疾病的药物。
本发明的化合物可作为用于制备洽疗增生性疾病的药物。本发明的化合物可用于 制备抑制细胞过度增长和中止细胞生长的药物。所述增生性疾病优选选自如下组成的 组: 肿瘤、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明提供了利用本发明的化合物治疗增生性疾病的方法,该方法包括将治疗有 效量的本发明的环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异 构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体施用于所需患者。 所述患者优选为哺乳 动物, 更优选为人。 所述增生性疾病优选选自如下组成的组: 肿瘤、 多发性硬化、 类 风湿性关节炎、 动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明还提供了一种用于治疗增生性疾病的药物组合物,所述增生性疾病优选选 自如下组成的组: 肿瘤、 多发性硬化、 类风湿性关节炎、 动脉粥样硬化和再狭窄。
本发明还提供了一种抑制细胞过度增长和中止细胞生长的方法,该方法包括使所 述细胞接触本发明所述的环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐、水合物、多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体。
本发明提供了一种治疗与细胞过度增长相关的疾病或病症的方法,该方法包括将 治疗有效量的本发明所述的环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多晶结构 体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体施用于所需患者。 所述患者 优选为哺乳动物, 更优选为人。.
本发明的化合物可以是自由形式, 或者如前体药 (produrg) 和本发明化合物的盐和 酯的形式。 化合物可以是任何形态的, 如固态, 半固态或液态。药物组合物可以含有至少 一种环糊精和可接受的药用载体。 可接受的药用载体可以为, 如醇类(乙醇、 乙二醇、 丙 二醇 、 聚氧乙二醇 (PEG) 、 Tween或 Solutol等。 本发明所述的化合物可与药学上可 接受的载体或稀释剂配制成用于口服、静脉给药或皮下给药的制剂。可按标准方法, 使用 适用于所需的给药方式的固体或液体载体、稀释剂和添加剂配制药物组合物。对于口服制
剂, 本发明化合物可以片剂、 胶囊、 颗粒、 粉末等形式给药, 本发明化合物的剂量范围为 约 0.05到 200mg/kg/天, 可单剂量或 2到 5分剂量形式给药。
本发明的化合物制剂可以采用其它如己知的制备低水溶性药物制剂的方法制得。 例 如, 化合物可以和维生素 E和 /或 PEG聚丙烯酸衍生物形成乳剂 (参见文献 WO00/71 163 和 US6458373 B 1 ) 。 通常, 先将本发明的化合物溶于乙醇, 然后加入维生素 E和 /或 PEG 聚丙烯酸衍生物形成治疗剂溶液。将乙醇去除,然后形成前体乳^或者加入含表面活性剂 (稳定剂)的水溶液来形成前体乳剂。用于静脉注 的给药方式, 可将前体乳剂分散形成 均匀的乳剂。 用于口服药剂, 前体乳剂一般置于凝胶胶囊中。
基于其作用微管蛋白解聚抑制剂的功效, 通式 I化合物的作用机理和癌症药物紫 杉醇 (paclitaxel)和埃坡霉素极为相同, 主要通过诱导微管蛋白聚合以及稳定微管装配 (microtubule assembly) , 从而干扰细胞微管的功能。 导致了对细胞分裂和细胞迁移以 及胞内的信号传递和蛋白分泌的抑制, 因为这些行为都有赖于微管快速和高效的解 聚。 因此通式 I的化合物具有优异的药理学特性, 能抑制肿瘤细胞生长, 可有效对抗 许多增殖疾病, 如实体瘤疾病、 液体肿瘤疾病 (如白血病) 等, 并能抑制细胞过度增 长和中止细胞生长', 具有良好的应甩前景。 ' 附图说明 '
图 1为 14-OH埃坡霉素 D的 1H-NMR图谱。
图 2为 14-OH埃坡霉素 D的 13C-NMR图谱。 具体实施方式
以下将通过实施例说明本发明, 但本发明并不受限于这些实施例。 实施例 1 制备 14-羟基化埃坡霉素 D衍生物的生物转化方法
用 1小瓶 ( lml) 冻存管的 Streptomyce sp. ATCC55098菌株接种 5ml种子培养基
( 20g/L葡萄糖, 20g/L蛋白胨, 10g/L酵母提取物(Yeast Extract ) , 用 NaOH调 pH7.0。 灭菌消毒后使用) 。 培养物在 30 °C摇床上培养 2天。 将 2.5ml的培养物转移到烧瓶内 50ml 的发酵培养基中 (发酵培养基配方为: 30g/L 面包酵母; 15g/L 玉米浆, l g/L CaC03, 45g/L 玉米淀粉, 23.8g/L HEPES, 20g/L 糊精, 用 NaOH调 pH7.0。 灭菌消 毒后使用) , 然后在 30°C下培养 24小时, 加入 5- l Omg的埃坡霉素 D或 4-脱甲基埃
坡霉素 D等衍生物到培养液中, 继续培养 2到 3天。 从培养物中分离出转化产物并 回收 14-羟基化埃坡霉素衍生物。
14-羟基埃坡霉素 D ( C27H42N06S ) 的 MS ( ESI+) : 508.26 [M+H]+ 该化合物的 1H-NMR和 13C-NMR图谱见图 1和图 2。
14-羟基 -21-羟基埃坡霉素 D ( C27H41N07S ) 的 MS ( ESI+) : 524.26 [M+H]+
14-NH2 埃坡霉素 D的制备及方法
1 . 在 0°C氩气下, 将 1.5ml 干燥 THF中的 7-0- (叔丁基二甲基甲硅鲩基) - 14-OH 埃坡霉素 D ( 30mg ) 的溶液冷却至 0Ό, 并用二苯基磷酰基叠氮化物 (15.5 微升) 处理 5分钟后, 加入 1, 8-二氮杂 (5.4.0 ) 双环十一 -7-烯 (DBU) 8.8微升, 并且在 0 °C下将反应搅拌 2 小时, 然后温热至室温反应保持搅拌 20 小时。 将溶液倒入 30ml 乙酸乙酯, 并用 2x10ml 水洗涤, 合并的水相用乙酸乙酯 (2 x 15ml ) 萃取, 然后用 Na2S04干燥, 过滤并蒸发。用 Si02色谱提纯 7-0- (叔丁基二甲基甲硅垸基)保护的 14- 叠氮基埃坡霉素产品。
2a. 将 0.3ml 的 THF 中上述步骤的叠氮化物 (14mg ) 和三甲基膦 (33 微升的 1MTHF溶液) 的溶液搅拌 5分钟, 然后用 80微升水处理并再搅拌 3小时, 叠氮化物 全部耗尽, 加入 50微升 28%的 NH4OH水溶液时, 磷酰亚胺完全转化为胺。 25Ό室 温搅拌 1小时后, 将混合物的溶剂用真空蒸发至干, 在硅胶上进行色谱分离 (10%甲 醇的氯仿溶液),得到 3, 7-0- (叔丁基二甲基甲硅垸基)保护的 14-氨基埃坡霉素产品。
2b.另一种方法: 将林德乐催化剂 18mg悬浮在 0.5ml 乙醇中并且使其饱和, 随后 加入溶于乙醇 -甲醇混合物中的上述步骤的叠氮化物, 室温下搅拌 30分钟, 该混悬液 经硅藻土过滤, 用 酸乙酯洗涤, 真空干燥。 "
3. 去保护: 将保护的产品 (67mg ) 溶解于 1.5ml 的 THF并在 0°C下用氟化氢- 吡啶 (0.6ml ) 处理。 20分钟后, 让反应温热至室温, 保持 3.5小时, 然后冷却回 0
。C。 缓慢加入甲氧基三甲基硅烷 (6ml) , 让混合物升至室温并蒸发至油状物, 将该 油状物进行 Si02色谱提纯, 得到纯的目标产品。
14-NH2 埃坡霉素 D化合物 II-A ( C27H42N205S ) 的 MS ( ESI+) : 507.3 [M+H]+
本实施例描述了当 A-D连在一起形成 C=C双键的式 I化合物的环氧化反应。 在 -78°C, 滴加二甲基二环氧乙垸溶液 (丙酮中 0.1M, 17ml ) 到本发明的脱氧化 合物 (505mg) 的 10ml CH2Cl2溶液中。 将混合物加热到 -50°C, 保持 1小时, 之后加 入另一部分二甲基二环氧乙垸溶液 (5ml ) , 反应在 -50°C下继续 1.5小时。 在 -5(TC的 N2蒸汽中干燥反应物。 用 Si02色谱提纯产物。
14-NH2 埃坡霉素 B化合物 II-B ( C27H42N206S )的 MS ( ESI+ ): 523.3 [M+H]+ 这种通用方法也适用于从本发明的其它化合物制备相应的 12, 13-环氧衍生物, 例如 14- N ( CH3 ) 2埃坡霉素 B化合物 II-L。 实施例 4 14-甲氧基埃坡霉素的制备
将溶于 2ml 二氯甲垸的中的 14-OH 埃坡霉素 D【可以是 3, 7-0- (叔丁基二甲基 甲硅烷基) -保护后的衍生物】 ( 1 equiv. ) 的溶液中加入四氟硼酸三甲基氧鑰 ( trimethyloxonium tetrafluoroborate ) (3 equiv.) 和 Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基萘 -1 ,8-二胺 ( N,N,N,,N,-tetramethylnaphthalene-l ,8-diamine) (3.5 equiv.)。 在 40°C下将反应搅拌 2小时, 将溶液用 6tnl乙酸乙酯稀释, 并用 2x10ml 水洗涤, 合并的水相用乙酸乙酯
( 2 x 15ml )萃取, 然后用 Na2S04干燥, 过滤并蒸发。 用 Si02色谱提纯 14-0-甲基埃 坡霉素 D产品, 如果有 3, 7-0- (叔丁基二甲基甲硅垸基)保护的产品, 则先去保护, 再用 Si02色谱提纯。 .
14-0-甲基埃坡霉素 D化合物 Π-Μ ( C28H43N06S )的 MS ( ESI+) : 522.3 [M+H]+ 实施例 5
生物活性的测定
采用硫罗丹明 B ( SRB ) 试验, 筛选本发明的选择性化合物对四种不同的肿瘤细 胞品系的抗癌活性。 在 SRB分析中, 使培养的细胞被胰蛋白酶化, 然后计数, 并用 生长培养基稀释到合适的浓度 (5000-7500细胞 /100μ1 ) 。 将 ΙΟΟμΙ /孔的细胞悬浮液 加入 96-孔的微量滴定板中接种细胞。 20小时后,将在生长培养基中稀释成 2χ1000ηΜ 至 2χ0.001ηΜ的 ΙΟΟμΙ测试的化合物加到每个孔中。经过 3天的培养后,用 100μ110% 的三氯乙酸, 在 4°C下固定细胞 1 小时, 然后用 0.2%SRB/1%乙酸在室温下染色 20 分钟。 用 1%的乙酸漂洗未结合的染料, 用 200μΙ, 10mM的 Tris碱溶解结合的 SRB。 结合染料的量通过测定波长 515nm的 OD值来推算。 结合染料的量与总的细胞蛋白 量成正比。 数据用 Kaleida Graph 程序分析并计算半数抑制浓度 (IC50 ) 。 平行测定 埃坡霉素 D和 B以作比较。 本发明中测试的选择化合物的细胞毒性试验结果如下所 示。 本发明的其它化合物也可用相似的方法测定。
用细胞水平的 (cell-based) 微管蛋白聚合试验测定作用机理。 试验中, 在 37°C 下, 用 Ι μΜ本发明的化合物对培养于 35mm培养皿中的 MCF-7细胞处理 1小时。 用 2mL不含 Ca和 Mg的 PBS洗涤细胞两遍, 在室温下用 300μΙ^的裂解液 (20Mm Tris, ph 6.8, 1 mM MgCl2, 2 mM EDTA, 1% Triton X-100, 加上蛋白酶抑制剂) 处理细胞 5-10分钟而使细胞裂解。 将裂解液转移到 1.5-mL 的 Eppendorf 管中。 室温下, 裂解 液在 18000g离心 12分钟。将含有可溶性或未聚合的微管蛋白的上清液与含不溶性或 聚合的微管蛋白的粒状沉淀分离, 并转移到新管中。 然后用 30(^L 的裂解液重新悬 浮粒状沉淀。 通过 SDS-PAGE和用 β-微管蛋白抗体 (Sigma)进行免疫印迹分析每个 样品, 然后用 NIH Image程序分析印迹上 β-微管蛋白信号的量, 从而测定细胞中微管 蛋白聚合的变化。 '
微管蛋白聚合试验说明,本发明的环氧噻酮衍生物具有与埃坡霉素相同的作用机 理, 在测试条件下与埃坡霉素有相似的动力学和效用。 本发明的其它化合物也可用相
同方法测定。
本发明涉及一系列具有通式 (I ) 的环氧噻酮化合物及其制备方法和医药用途。 本发明所述环氧噻酮化合物以埃坡霉素 D 或衍生物为原料, 采用生物转化及化学合 成或化学修饰等方法制得。本发明所述环氧噻酮化合物可用于治疗增生性疾病, 并能 有效抑制细胞过度增长和中止细胞生长, 有望成为新型抗癌药物的先导化合物。 本发 明具有工业实用性。 一
Claims
1.一种环氧噻酮化合物, 其具有如下通式 (I ) :
X为 0或 N-R;
W选自 NR1R或0-R, 其中
R 选自 H、 羟基或氨基保护基、 取代或未取代的低级垸基或不饱和烃基;
选自 H、 OH或取代或未取代的低级垸基或不饱和烃基, 或与 R共同形成环垸 基;
选自 H、取代或未取代的低级垸基或不饱和烃基、与 C-4上另一甲基共同形成 低级环烷基; ,
R3选自 H、 OH或 NH2;
R4选自 H、 取代或未取代的低级垸基;
且 14-OH埃坡霉素 D和 4-脱甲基 14-OH埃坡霉素 D除外; 或
上述化合物的药学可接受的盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体。 一
2. 根据权利要求 1 所述的环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多晶 结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体, 其特征在于, W选自 NR1R或0-R, 其中 R选自 H、 氨基保护基、 取代或未取代的 .6烷基或 C2.6烯基, 选,自 H、 取代或未取代的 C,.6垸基或 C2.6烯基、 或与 R共同形成 C 6环垸基。
3.根据权利要求 1或 2所述的环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多- 晶结构体'、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体, 其特征在亍,. W为 NH2、 0-CH3 、 0-CF 、 NH-CH3、 N ( CH3 ) 2或
R2为 H或甲基;
F 为 CH3或 CF3。
4. 如权利要求 1-3 任意一项所述的环氧噻酮化合物或其药学可接受的盐、 水合 物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体, 其特征在于, 所述化合物选自下列化合物:
5.药物组合物, 其包含权利要求 1 -4中任意一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、 水合物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体, 以 及一种或多种药用载体和 /或稀释剂。
6.根据权利要求 5的组合物, 其特征在于, 其还含有一种或多种其它活性药物。
7.权利要求 1~4中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多晶结 构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体在制备治疗增生性疾病的 药物中的应用,。
8. 根据权利要求 7所述的应用, 所述增生性疾病选自如下组成的组: 肿瘤、 多 发性硬化、 类风湿性关节炎、 动脉粥样硬化和再狭窄。
9. 权利要求 1~4 中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 水合物、 多晶 结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体在制备抑制细胞过度增 长和中止细胞生长的药物中的应用。
10.—种制备权利要求 1〜4 中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 水合 物、 多晶结构体、 光学异构体、 外消旋体、 非对映异构体或对映异构体的方法, 其特 征在于, 该方法选自:
1)埃坡霉素 D及其衍生物通过微生物生物转化或来源于微生物的羟基化酶 P450 酶制备羟基化埃坡霉素 D衍生物;
2) 14-羟基埃坡霉素衍生物通过化学反应合成途径, 制备 14-NRR1-埃坡霉素衍生 物; 或
2') 14-羟基埃坡霉素衍生物通过化学反应合成途径, 制备 14-0-甲基 -埃坡霉素衍 生物;
3)步骤 2')中 14-0-甲基-埃坡霉素衍生物通过化学反应合成途径, 制备 14-0-甲基
-内酰胺埃坡霉素衍生物。
1 1.一种制备权利要求 1~4 中任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 水合 物、 多晶结构体、 光学异构体、.外消旋体、 非对映异构体或对映异构体的方法, 其特 征在于, 14-W-埃坡霉素 D衍生物中碳碳双键经化学环氧化反应获得 A— D为环氧基 团的化合物的 14-W-埃坡霉素 B衍生物。
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