JP2011513248A - エポシロン類似体及びその医薬組成物、応用並びにその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なエポシロン誘導体及びその調製方法に関し、特に、下記一般式(I)で示される化合物、その調製方法、及びその、細胞阻害剤としての治療的組成物を調製するための応用に関する。
【化1】
【化1】
Description
本発明は、新規15環ポリケチド化合物及びその中間体に関し、該ポリケチドは構造的に天然のエポシロン誘導体であり、特に、本発明はそれらの調製方法、及びそれらの医薬用途、それらを含む医薬組成物を調製するための応用に関する。
エポシロンA(EpoA)とエポシロンB(EpoB)は、マクロライド類ポリケチド化合物から誘導された16員環エポシロン化合物であり、最初は、土壌細菌であるSorangium cellulosum菌株のSo ce90から単離され、その構造式は、以下のように示される [Hofle et al.,1996,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14): 1567−1569; Gerth et al.,1996. J.Antibiotics 49(6): 560−563]。
エポシロン類は、癌の治療に対して巨大な潜在能力を持っている。エポシロン類は、癌の治療に有名な医薬品としてのパクリタキセル、タクソール(paclitaxel、Taxol)とは構造的には類似していないが、チューブリン重合を誘発することと、微小管の形成を安定化させることを含むその作用機序は、非常に似ている。これらの化合物は、異なる癌細胞系に対して強力な殺細胞効果を示す。特に、それらは、癌の多剤耐性(MDR)を有する腫瘍細胞系、特にパクリタキセル及びその他の抗癌医薬品に耐薬性を有する腫瘍細胞系に対して、著しい効果を示す[Altmann et al., 2000. Biochem. Biophys. Acta. 1470(3): M79−91; Bollag et al., Cancer Res. 55(11): 2325−2333]。
エポシロンA及びBの脱酸素対応物は、エポシロンC及びDとも呼ばれ、既に化学的に全合成されることに成功しているが、天然のエポシロン産生菌株S. cellulosumの発酵抽出物から、多くの微量画分としての他のエポシロン類似構造と一緒に検出され得る。現在、より有効な化学療法剤としてのエポシロン及びその関連構造の類似体の開発が活発に行なわれている。例えば、化学半合成により、天然に存在するエポシロン化合物に対して修飾すること、また、PCT出版物であるWO99/27890には、エポシロンBを相応するラクタム類似体であるBMS247550に転換する転換反応が記載されている。
しかし、現在、エポシロンから誘導された式Iの15−員環チアゾン(thiazone)ラクトン又はラクタム化合物が有用な薬学的特性を持ち、且つ増殖性疾患の治療に用いられることを見出し、新規エポシロン誘導体の発明に対する検討が持続されている。
Hofle et al.,1996,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35(13/14)
Gerth et al.,1996. J.Antibiotics 49(6): 560−563
Altmann et al., 2000. Biochem. Biophys. Acta. 1470(3): M79−91
Bollag et al., Cancer Res. 55(11): 2325−2333
本発明は、一連の15−員大環状チアゾンラクトン又はラクタム誘導体を提供することを目的とする。また、本発明は、化学的合成又は化学的修飾及び生物転換等の方法により、エポシロンD又はB、及び4−脱メチルエポシロンD又はB等の化合物から、本発明の新規な化合物、及びそれらの新規な誘導体を調産する方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、これら新規な大環状チアゾンラクトン又はラクタム化合物の、抗腫瘍、細胞の過成長抑制、及び細胞の成長中止のために用いられる医薬組成物の調製における応用を提供することを目的とする。
本発明のポリケチドは、下記一般式(I):
[式中、
A-Dが、下記式(a)で示される炭素−炭素二重結合、又は式(b)で示されるエポキシ基である場合、R4は存在しない;
A-Dが、下記式(a)で示される炭素−炭素二重結合、又は式(b)で示されるエポキシ基である場合、R4は存在しない;
A-Dが、C−C単結合である場合、R4はヒドロキシ基又はHである;
Gは、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、シクロアルキル基、又は下記式から選ばれるいずれか1種である;
Gは、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、シクロアルキル基、又は下記式から選ばれるいずれか1種である;
Qは、H、C1−4アルキル基、NH2、又はヒドロキシ基の保護基、例えば、シリルエーテルから選ばれるいずれか1種のTMS、TES、又はTBSである;
R1、R2は、互いに独立して、H、又は置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)から選ばれ、又は一緒になってシクロアルキル基を形成する;
R8は、H、ヒドロキシ基、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、NH2、N3又はNR13R14から選ばれる;
Xは、O、S、又はN−R15であり、前記R15は、H、NR16R17、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、置換若しくは未置換のアリール基、シクロアルキル基、又は複素環基である;
Rmは、H、メチル基、NR16R17、又はハロゲン化メチル基から選ばれる;
R12は、H、アリル基、ヒドロキシ基、NH2、又は置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)から選ばれ、R12として、好ましくは、アリル基である;
R9は、H、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基)、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基から選ばれ、前記ヘテロアリール基として、好ましくは、チアゾール基、ピリジル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、キノリン基、又はベンゾオキサゾール基である;
R3、R4、R5、R6、R7、R11、R13、R14、R16、R17は、互いに独立して、H、ヒドロキシ基、NH2、又は置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)から選ばれ、その中、R5、R6は、一緒になってC=C二重結合を形成してもよい;
Rkは、H、メチル基、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン化アルキル基から選ばれるものである;
Rは、H、トリフルオロメチル基、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、又はハロゲンから選ばれるものである;
Wは、S又はO、NH又はN−アルキル基である。]
を有する新規な15−環チアゾン化合物、又は、当該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多結晶構造体、光学異性体、ラセミ体、非鏡像異性体若しくは鏡像異性体である。
R1、R2は、互いに独立して、H、又は置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)から選ばれ、又は一緒になってシクロアルキル基を形成する;
R8は、H、ヒドロキシ基、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、NH2、N3又はNR13R14から選ばれる;
Xは、O、S、又はN−R15であり、前記R15は、H、NR16R17、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、置換若しくは未置換のアリール基、シクロアルキル基、又は複素環基である;
Rmは、H、メチル基、NR16R17、又はハロゲン化メチル基から選ばれる;
R12は、H、アリル基、ヒドロキシ基、NH2、又は置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)から選ばれ、R12として、好ましくは、アリル基である;
R9は、H、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基、より好ましくはメチル基)、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、複素環基から選ばれ、前記ヘテロアリール基として、好ましくは、チアゾール基、ピリジル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、キノリン基、又はベンゾオキサゾール基である;
R3、R4、R5、R6、R7、R11、R13、R14、R16、R17は、互いに独立して、H、ヒドロキシ基、NH2、又は置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)から選ばれ、その中、R5、R6は、一緒になってC=C二重結合を形成してもよい;
Rkは、H、メチル基、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、アミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン化アルキル基から選ばれるものである;
Rは、H、トリフルオロメチル基、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−4アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)、又はハロゲンから選ばれるものである;
Wは、S又はO、NH又はN−アルキル基である。]
を有する新規な15−環チアゾン化合物、又は、当該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多結晶構造体、光学異性体、ラセミ体、非鏡像異性体若しくは鏡像異性体である。
好ましくは、式(I)の化合物において、Gは、
から選ばれるものである。
1つの実施形態において、本発明の化合物は、下記の一般式(II):
[式中、Xは、NR15又はOであり; R8は、NHR15又はOQであり、その他の各々の基に対する定義は、上記の通りである] で示される構造を有する。
その他の1つの実施形態において、本発明の化合物は、下記の一般式(III):
[式中、Q1及びQ2は、H、C1−4アルキル基、NH2、又はヒドロキシ基の保護基、例えばシリルエーテルから選ばれるいずれか1種のTMS、TES又はTBSであり、その他の各々の基に対する定義は、上記の通りである]で示される構造を有する。
その他の1つの実施形態において、本発明の化合物は、下記一般式(IV):
[式中、各々の基に対する定義は、上記の通りである]で示される構造を有する。
また、他の1つの実施形態において、本発明の化合物は、下記一般式(V):
[式中、XはNR15、又はOであり;R15 は、H、メトキシ基、又はアルキル基であり、R12は、H、アリル基、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基である)]で示される構造を有する。
また、他の1つの実施形態において、本発明の化合物は、下記一般式(VI):
[式中、
X’はNHR15、NR15P、OH、又はOQであり、その中、R15はH、メトキシ基又はアルキル基であり、PはN−保護基である;
Zは、H、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基、t−ブチル基である)、シクロアルキル基、アリール基、又はカルボキシル基の保護基である;
Q1及びQ2は、それぞれ、H、C1−4アルキル基、NH2、又はヒドロキシ基の保護基である]
で示される化合物を有する。
X’はNHR15、NR15P、OH、又はOQであり、その中、R15はH、メトキシ基又はアルキル基であり、PはN−保護基である;
Zは、H、置換若しくは未置換のアルキル基(好ましくはC1−6アルキル基であり、より好ましくはメチル基、t−ブチル基である)、シクロアルキル基、アリール基、又はカルボキシル基の保護基である;
Q1及びQ2は、それぞれ、H、C1−4アルキル基、NH2、又はヒドロキシ基の保護基である]
で示される化合物を有する。
別途の記載がない限り、本明細書の全文においての通用用語は、下記の意味を含む。
任意の非対称性炭素原子は、すべて(R)−、(S)−、又は(R,S)−の立体配置で存在でき、従って、本発明の化合物は、多くの光学、幾何、及び立体異性体の形式で存在でき、これらの異性体及びその混合物は、全て本発明の範囲内に含まれる。
別途の記載がない限り、本発明の化合物に対する定義におけるアルコキシ基、アルキル基(ヒドロキシアルキル基、ハロゲン化アルキル基及びアミノアルキル基等におけるアルキル基を含む)は、好ましくは低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、「低級」とは、炭素数が6以下の基であり、好ましくは4以下の基である。また、当該基は直鎖基、又は1個若しくは複数の分岐を有する分岐鎖基である。置換アルキル基とは、1〜4の置換基により置換されたものであり、置換基としては、例えばハロゲン、トリフルオロメタン、トリフルオロメトキシ、アルキルアシル、アリールオキシ、アミノ基、アルキルアミノ基、複素環アミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、アルコキシカルボキシル基等が挙げられる。アリール基とは、環に6〜12の炭素を有する単環又は二環の芳香族基であり、例えば、フェニル基、ジフェニル基等が挙げられ、また、アリール基は、置換若しくは未置換のアリール基であってもよい。置換アリール基とは、1〜4の置換基により置換されたものであり、該置換基としては、例えば、置換若しくは未置換のアルキル基、ハロゲン、CF3、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミノ基、アルキルアシル基、アリールオキシ、アミノ基、アルキルアミノ基、複素環アミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、アルキルアシルアミノ基、アルキルスルホニル基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルボキシアルキル基、アミノホルミル基、アルコキシカルボキシル基等が挙げられる。ヘテロアリール基とは、1〜3の窒素、酸素及び/又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を含む任意の5−員環、又は6−員環であり、その中で、5−員環は、0〜2の二重結合を有し、6−員環は、0〜3の二重結合を有する。その中で、窒素及び硫黄のヘテロ原子は、酸化されていてもよく、また、4級化されていてもよい。好ましくは、少なくとも1つの窒素原子と0又は1つの酸素原子及び0又は1つの硫黄原子を、含む単環−又は二環基の不飽和ヘテロアリール基である。また好ましくは、その中5〜12の連結環を有し、より好ましくは、5環原子又は6環原子の基である。また、前記ヘテロアリール基は、未置換のものであってもよく、又は、好ましくはハロゲン、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アルキル基及び/又はアルキルアシル基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換されたものであってもよい。ヘテロアリール基としは、好ましくはチアゾール基、ピリジル基、オキサゾール基、キノリン基、ベンゾオキサゾール基、又はベンゾチアゾール基から選ばれる。シクロアルキル基としては、置換された飽和炭素環であってもよく、好ましくは1〜3の環を含み、各環ごとに3〜7の炭素原子を有し、さらに、不飽和C3〜C7炭素環と縮合することができる。シクロアルキル基としては、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基等である。複素環基としては、置換されていてもよい飽和非芳香族環基であり、例えば、4〜7員単環、7〜11員二環、又は10〜15員三環が挙げられ,その中で、少なくとも1つの環において、少なくとも1つのヘテロ原子を含有しており、複素環基の環ごとに、1、2、又は3つの窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子のを含有することができ、その中でも、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく、窒素原子は、4級化されていてもよく、複素環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。ヘテロアリール基は、さらに、不飽和C3〜C7炭素環とを縮合することができ、縮合後の基は、例えば、ピラゾール基、チアゾール基、ピリジル基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、キノリン基、ベンゾオキサゾール基若しくはベンゾチアゾール基、イミダゾールイル及びフラン基である。
本発明の化合物の定義におけるヒドロキシ基の保護基、N−保護基及びカルボキシル基の保護基は、本分野によく用いられる保護基であり、例えば、ヒドロキシ基の保護基としては、シリルエーテルが好ましく、例えば、TMS、TES、又はTBSである;N−保護基としては、t−ブチルカルボン酸が好ましい;カルボキシル基の保護基としては、好ましくはメチル基、t−ブチル基(例えば、t−ブチルアルコールとカルボジイミドからなるt−ブチル基である)等である。
本発明の化合物を調製する場合、必要に応じて、プロセスにおいて反応に与り得べきでない原料化合物における官能基は、未保護の形式で存在でき、又1つ若しくは複数の保護基で保護することができ、又は完全若しくは部分的に除去することができる。保護基の特徴は、それら自身が加溶媒分解、還元、光分解、又は酵素活性により除去されやすく、そして最終の生成物中に存在しないことである。ヒドロキシ基の保護基としては、好ましくは本明細書中で言及している低級アルキルシリル基型ヒドロキシ基の保護基であり、且つ必要に応じて本明細書の前記と類似する方法で導入し、そして必要に応じて除去し、その中で、選択的に保護すること又は脱保護することも可能である。本明細書において、保護基を適当に用いる箇所において保護基に言及されていないが、本分野の技術者にとって、何時保護基を使用するか、又は使用すべきであるかについては自明なことである。
分子の環化は、通常の条件下で行われることができ、例えば、X’がヒドロキシ基である場合、環化は大環状ラクトン化に対応し、例えば、X’がNH2又はNHR(アルキル基)である場合、環化は大環状ラクタムの形成に対応している。M.Yamaguchiら、Bull.Chem.Soc.Jpn.1979,52:1989に記載されている条件下で、酸(若しくは酸無水物)化合物前駆体(又は保護された誘導体)と、遊離ヒドロキシ基は、適当な溶媒、又は溶媒混合物において大環状ラクトン化反応を行なう。ラクタム形成(大環状ラクタム化)は、カルボン酸とアミド結合が常に連接して存在する条件下で行われ、特に、ペプチド化学によく用いられる標準カップリング剤、例えばDCC/HOBt、又はジフェニルホスホリルアジド、又はヘキサフルオロりん酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム(PyBroP)を用いて、相応する大環状ラクタムの転換を行う。
式(I)において、A−DがエポキシとC−C単結合に形成される化合物は、公知の方法により、化学的エポキシ化を利用することで、A−DがC=C二重結合である式(I)の化合物から調製でき、例えば、過酸化物、好ましくはジメチルジオキシラン(dioxirane)を用いて、適当な溶媒又は溶媒混合物中で、低温の条件下で反応させる。
本発明のいくつかの実施形態における好ましい化合物は、Gが
である場合の、下記構造の式(II):
の化合物、及びその塩である。
上記式中、一般式(II)の化合物は、エポシロン又はその誘導体LLを用い、化学修飾及び/又は生物転換により得ることができる。例えば:
合成経路1:
合成経路1:
まず、微生物由来の水酸化酵素で、エポシロン又はその誘導体であるC−14をヒドロキシル化させる、例えば合成経路1である。このようなC−14がヒドロキシル化されたエポシロン誘導体L1は、実施例1に記載の微生物転換方法により得られる。2005年6月22日公開のCN1629283の記載に基づき、エポシロンC又はDを容易に得ることができる、例えば、エポシロン生合成遺伝子であるP450遺伝子の不活性化により、天然エポシロンAとBの産生菌が主な代謝生成物であるエポシロンC又はDを産生することになる。2004年8月18日公開のCN1521258の記載に基づき、4−脱メチルエポシロンA及びB、又はC及びDを容易に得ることができる、通常、エポシロン生合成遺伝子のエクステンダーモジュール(extender module)8においてのMTメチル基転移構造ドメインの不活性化により、天然エポシロン産生菌が主な代謝生成物である4−脱メチルエポシロンを産生することになる。ここで、参照のため、該2つの特許文献を引用する。一方、本発明は、エポシロン誘導体のオキサゾール(oxazole)対応物(counterpart)から、そのWがOである構造式(II)中の化合物を合成することに関する。CN1521258の記載に基づき、エポシロン産生菌に対し過剰のセリンを補充することにより、オキサゾール対応物の産生に有利である方式で、チアゾールエポシロン化合物を正常に産生する産生菌を調節する。
一般式(II)の化合物としてより好ましい化合物L4は、化学反応合成経路2に記載の通用の方法により、C−14ヒドロキシル化エポシロン誘導体から得られる。該種類の化合物L4は、実施例2に記載の方法により得ることもできる。
合成経路2:
1.14−OHエポシロン及び誘導体を用い、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(tetrakis(triphenyphosphine)palladium)のTHF/water溶媒により、πアリルパラジウム対応物を形成し、次いでアジ化ナトリウムで処理し、開環アジド化合物を形成する。
2.その後、Adam’scatalyst(PtO2)、又は還元剤、例えば、アルコールにおいてのトリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)を用い、アジドをNH2に還元する。
3.式中のカルボン酸と14−OHとを大環状ラクトン化反応させ、Yamaguchi条件を用い、O℃下で、THFにおいて、大環状ラクトン化試薬、例えば1,3,5−トリクロロベンゾイルクロリド、及びトリエチルアミンを用いて、ヒドロキシ酸を処理し、次いで反応混合物に、トルエン溶液に4−(ジメチルアミノ)ピリジンを溶解したものを添加し、75℃まで昇温して、L4化合物又は保護されたL4中間体を得る。
4.保護基は、14−OHエポシロン化合物の前駆体に存在することができ、且つ必要でない副反応、例えばアシル化、エーテル化、酸化、加溶媒分解及び類似する反応を防止するように、言及している官能基を保護すべきである。保護基の特徴は、それら自身が加溶媒分解、還元、光分解、又は酵素活性によって除去されやすく、そして最終生成物に存在しないことである。例えば、まず、保護基は、前駆体である14−OHエポシロンの3−、7−、及び14−OH遊離ヒドロキシ基に存在することができ、それぞれがP1、P2及びP3であり、大環状ラクトン化の前に、14−OHのP3保護基は、THFにおいてのAcOHにより、保護基P1、P2が除去されないような条件下で、選択的に除去され得、最後の式においてのカルボン酸と14−OHとを反応させて大環状ラクトン化し、保護されたL4中間体を得、本分野の公知方法でP1及びP2の脱保護を行うことができる。P1及びP2がシリルエーテルである場合、例えばTMS、TES、又はTBSである場合、酸、例えばジクロロメタン中のHF、ピリジン、又はトリクロロ酢酸を用いて処理することにより、脱保護を行い、L4を得ることができる。
合成経路2−B:
一般式(II)におけるR8がNHR15である場合であって、R15がHでない場合、化学反応合成経路2−Bに記載の通用方法により、C−14ヒドロキシル化エポシロン誘導体から得ることができる。
1.まず、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを用いて、πアリルパラジウム対応物を形成し、次いで第1級アミンで処理することで、R15NH−のL4−4を調製することができる。その中で、R15はOH、置換若しくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、0−アルキル基である。
2.M.Yamaguchiらが、Bull.Chem.Soc.Jpn.1979、52:1989に記載した条件下で、大環状ラクトン化反応を行う。
3.R15がOHである場合、R15−O−TMSの保護基を除去して、最終産品を得ることが必要になる。
一般式(II)の化合物のより好ましい化合物としてのL7化合物は、化学反応合成経路3に記載の通用方法により、C−14ヒドロキシル化エポシロン化合物から調製することができる、実施例3に記載の通りである。
合成経路3:
1.まず、好適な基、例えばトリエチルシリル基、ブチルジメチルシリル基等を用いて、遊離ヒドロキシ基3−及び7−OHを保護する、即ちそれぞれP1及びP2になり、14−OHのP3保護基は、THF中のAcOHにより、保護基P1、P2を除去させないような条件下で、選択的に除去されることができる。
2.3,7−保護形式のエポシロン誘導体を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを用いて、πアリルパラジウム対応物を形成させ、次いで第1級アミンで処理することにより、又はジフェニル−ホスホリルアジド、及びジアザビシクロウンデセン(DBU)を用いて反応させることにより、14−アジドエポシロンを得る。さらに、トリメチルホスフィン、及びNH4OH水溶液で還元し、3,7−保護形式の14−アミノ−エポシロン誘導体を得る。
3.3,7−保護形式の14−アミノ−エポシロン誘導体を、その中のラクトンカルボキシル基が選択的に還元される条件下で、還元剤、例えば、水素化ジ(イソブチル)アルミニウム(DIBAL-H)と反応させ、保護された開環中間体を得る。
4.保護された開環中間体を、標準アミド結合カップリング剤、例えば、ジフェニル−ホスホリルアジド(diphenylphosphoryl azid)と炭酸水素ナトリウム、又はEDC/HOBT(1−hydroxybenzotriazole)とDMFにおける1−(3ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド{1−(3−dimethylaminopropyl)−3−ethylcarbodiimide}、又はヘキサフルオロりん酸ブロモトリス(ピロリジノ)ホスホニウム(PyBroP)を用いて、相応する大環状ラクタムの転換をさせ、保護されたL7中間体を得、脱保護をさせてL7化合物を得る。
一般式(II)の化合物のより好ましい化合物としてのL9化合物は、化学反応合成経路4に記載の通用方法により、C−14ヒドロキシル化エポシロン化合物から得られる。
合成経路4:
合成経路4を参照して、鹸化作用で調製された相応する開環エポシロンヒドロキシ酸中間体を用いて、本発明のL9化合物を調製し、例えば、メタノール水溶液中で水酸化ナトリウムを用いて、又はDMSO中でエステラーゼ(例えば、Pig liver esterase)を用いて加水分解処理を行なうことにより、エポシロン誘導体を開環のセコ酸(seco−acid)ヒドロキシ酸に転換させる。最後に、Yamaguchiらの方法により、14−OHとカルボン酸とをラクトン化作用させて、L9を得る。プロセスにおいて、開環エポシロンヒドロキシ酸中間体は、t−ブチルアルコール、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)及び4−(ジメチルアミノ)ピリジンを触媒として用いることにより、酸をt−ブチルエステルに転換させ、又はトリメチルシリルジアゾメタンと反応させることにより、ヒドロキシ酸をそのメチルエステルに転換させる。例えば、塩化トリメチルシリル/トリメチルシリルイミダゾール処理などのシリル化作用により、メチルエステルの15−OHを保護する。メタノール及びジクロロメタンの中でカンファースルホン酸(CSA)により、又は水酸化ナトリウムにより処理した後、酢酸で処理を行なうことにより、中間体であるt−ブチルエステル又はメチルエステルの保護基を除去する。14−OHとカルボン酸とを大環状ラクトン化反応させて、遊離ヒドロキシ基が保護されたL9中間体を得、次いで脱保護を行なって、L9を得る。
本発明のいくつかの実施形態における好ましい化合物は、Gが
である場合の、下記構造の式(III):
の化合物、及びその塩である。
一般式(III)の化合物は、化学反応合成経路5に記載の通用方法により、エポシロンD又はその誘導体、例えば4−脱メチルエポシロンDから得られることもできる、実施例4に記載された通りである。
合成経路5:
式中、X’は、OP3、NR15P、又はSP’であり; P1、P2は、独立したH、又は同一若しくは異なる保護基であり; P3はH、又は保護基であり; Pは、H、又はN−保護基であり; P’はH、又はS−保護基であり; Xは、O、NH、NR15、又はSである。
1.鹸化作用により調製された相応する開環エポシロンヒドロキシ酸中間体を用いて、例えば、メタノール水溶液において水酸化ナトリウム、又は好適なエステラーゼ(例えば、Pig liver esterase等)を用いて加水分解処理をすることにより、エポシロン誘導体を開環セコ酸(seco−acid)ヒドロキシ酸に転換させる。
2.開環エポシロンヒドロキシ酸中間体は、アルキル化剤、例えばトリメチルシリルジアゾメタン(TMSCHN2)と反応させることにより、ヒドロキシ酸をそのメチルエステルに転換することができる、例えば、シリル化作用及び異なる又は同一の保護基を導入することにより、即ちトリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリル(t−butyldimethylsilyl trifluoromethane sulfonate)、塩化トリメチルシリル/トリメチルシリルイミダゾールで処理することにより、メチルエステルの3−、7−、及び15−遊離ヒドロキシ基を保護することができる(P1、P2、及び/又はP3)。
3.保護されたL11は、オゾン(ozone)酸化によって、12位上の二重結合が切断され、式L12で示される化合物を得る。
4.L12と化合物L13は、好適なWittigオレフィン化反応を経て、L14を得る。
5.メチルエステルの保護基は、所定の塩基、例えば、水酸化物(LiOH)で処理することにより、除去することができ、これによりカルボン酸化開環エポシロン誘導体を得る。選択的に脱保護された14−X’と1−カルボン酸とを大環状ラクトン化又はラクタム化反応させ、3−、7−保護、又は脱保護されたL15を得る。
6.最後に、エチリデンのL15をエポキシ化反応させて、L16を得る。
本発明のいくつかの実施形態における好ましい化合物は、Gが
である場合の、下記構造の式(IV)の化合物、及びその塩である。
合成経路6:
一般式(IV)の化合物は、化学反応合成経路6に記載の通用方法により、L12とL17(好ましくはRm=CH3)から調製することができる。合成方法は、化学反応合成経路5に記載の通用方法4、5、6と同様である。
合成経路7:
本発明の他の実施形態において、合成経路7に詳しく記載された合成により、式(IV)の化合物を用いて、化合物L22を調製することができる(実施例5を参照)。その中、R9として好ましくは、下記のものである。
例えば、A.Rivkinらは、J.Am.Chem.Soc.2003, 125:2899に、そのP1及びP2がヒドロキシ基の保護基であるケトンL20化合物と好適なウィッティヒ(Wittig)のイリド塩とを反応させて保護された化合物を得、次いで脱保護させて式L22の化合物を得ることを記載している。
相応するホスホ二ウム塩と強アルカリとの反応により、ウィッティヒのイリド塩を調製することができ、前記強アルカリとしては、例えばビス(トリメチルシリル)ポタシオアミン(KHMDS)又はビス(トリメチルシリル)ソジオアミン(NaHMDS)、ブチルリチウム、水素化ナトリウム又は類似体であり、又は本分野の他の公知方法によりウィッティヒのイリド塩を調製することができる。アルキルハロゲン化物と、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィン)との反応により、ホスホ二ウム塩を調製することができる(実施例6を参照)。
本発明のいくつかの実施形態において、ホスホ二ウム塩L23 (L13がL23である場合、L13中のR8がOP3である)は、合成経路8で示されたようにして調製することができる。
合成経路8:
標準のWittigオレフィン化反応(Meng,D.ら、J.Org.Chem.,1996,61:7999)により行う。
1.有機金属試薬、例えば、X’−アリルマグネシウムブロミドを用いて処理する。
2.DMF中のクロロトリエチルシラン(triethylsilyl chloride)を用い、TES保護基で遊離ヒドロキシ基をOP3に保護する。Sharpless法で、AD−mix−aと反応させ、その後、酢酸エチル中の四酢酸鉛(lead tetraacetate)を用いて、結合を酸化切断し、さらに、還元剤、例えば、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride)を用いて還元する。
3.トルエン(toluene)中のIを、イミダゾール(imidazole)及びトリフェニルホスフィンと反応させる。
4.トリフェニルホスフィンと、アセトニトリル中で還流反応をさせる。
本発明のいくつかの実施形態において、ホスホ二ウム塩L24(L13がL24である場合、L13中のR8がNR15Pである)は、合成経路9で示されるように調製することができる。
合成経路9:
1.脱水条件として、例えば触媒量のp−トルエンスルホン酸及び共沸により水を除去し、アミン処理をして得ることができる。
2.アリル化試薬、例えば3−X’−アリルマグネシウムブロミドを用いて処理する。
3.それ以降の合成方法は、化学反応合成経路8に記載の通用方法3、4、5と同様である。
本発明のいくつかの実施形態において、L13中のR9がチアゾール若しくはピリジンであり、又は合成経路9の原料物質がチアゾール若しくはピリジンアルデヒド化合物である場合、既知の方法(Taylar, R.E. Tetrahedron Lett. 1997, 38:2061)を用いて、又は合成経路9−Bに示された方法により、チアゾールアルデヒド又はピリジンアルデヒドを調製することができ、さらに、合成経路8又は9に示された方法により、R9を調製して、チアゾール又はピリジンのホスホ二ウム塩化合物とすることができる。
合成経路9−B:
本発明のいくつかの実施形態において、ホスホ二ウム塩L25(L17がL25である場合、L17中のX’=NR15Pであり、R8がメチル基である)は、合成経路10に示された方法により調製することができる。
合成経路10:
1.ビニルグリシンで、N−保護をする、PはN保護に好適なt−ブチルカルボキシル基(t−butyloxycarbonyl)である。
2.R15がHではない場合、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、ハロゲン化アルキルを用いて化合物をN−アルキル化させる。
3.N.O−ジメチルヒドロキシルアミン及び標準カップリング剤、例えばEDCI及びHOBTを用いて処理する。
4.有機金属試薬、例えばハロゲン化アルキルマグネシウム若しくはハロゲン化アリールマグネシウム、又はヒドロキサマートを用いて処理する。
5.それ以降の合成方法は、化学反応合成経路8に記載の通用方法3、4、5と同様である。
本発明のいくつかの実施形態において、ホスホ二ウム塩L26(L17がL26である場合、L17のX’=OP3であり、R8がメチル基である)は、合成経路11で示された方法により調製することができる。
合成経路11:
1.硝酸を用いてビニルグリシンを処理する。
2.DMF中のクロロトリエチルシラン(triethylsilyl chloride)を用いて、TES保護基で遊離ヒドロキシ基をOP3に保護する。
3.N.O−ジメチルヒドロキシルアミン及び標準カップリング剤、例えばEDCI及びHOBTを用いて処理する。
4.有機金属試薬、例えばハロゲン化アルキルマグネシウム若しくはハロゲン化アリールマグネシウム、又はヒドロキサマートを用いて処理する。
5.それ以降の合成方法は、化学反応合成経路8に記載の通用方法3、4、5と同様である。
本発明の一般式(I)に関する好ましい化合物及びその塩は、合成経路12及び12Bで示される化学的全合成によって調製することもできる。
合成経路12:
合成経路12B:
式中、P1が酸素保護基、例えばt−ブチルジメチルシリル基であるL28の化合物は、既知の方法(即ち、Nicolaou, K.C.ら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.{応用化学−国際英文版}1997, 36:166)に基づき、式L27化合物から調製することができる。式29化合物は、既知の方法(即ち、Schinzer,D.ら、Eur.Chem.Chron.1996,1:7)により調製することができる。式L28化合物と式29−A化合物とのアルドール縮合反応により、式L30−A化合物を得る。式L31のX’が−OHである場合、標準エステル化剤、例えばDCC及びDMAPを用いて反応させ、式L30化合物と式31化合物によりカップリングすることができる;又は、L31のX’がNHR15である場合、標準アミド結合カップリング剤、例えばDCC、BOP、EDC/HOBT、PyBroPを用いて、式L30−A化合物と式L31−A化合物によりカップリングすることができる;さらに、Grubbs(RuCl2(=CHPh)(PCY3)2(Grubbs.ら、Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995, 34:2039を参照)、又は、Schrock触媒(Schrock,R.R.ら、J.Am.Chem.Soc.1990, 112−3875を参照)を用いて、オレフィンメタセシス反応をさせ、式L32化合物を得る(合成経路12)。
又は、式L28化合物と式29−B化合物とのアルドール縮合反応により、式L30−B化合物(R11、R12がメチル基である場合、L30−BはL12である)を得る。式L30−B化合物と式L31−B化合物とを、好適なWittigオレフィン化反応によってカップリングさせ、さらに大環状ラクトン化、又はアミド化反応をさせる。式L31のX’が−OHである場合、標準エステル化剤、例えばDCC及びDMAPを用いて反応をさせ、大環状ラクトン化をさせることで、式L32化合物を得る;又は、L31のX’が、NHR15である場合、標準アミド結合カップリング剤、例えばDCC、BOP、EDC/HOBT、PyBroPを用いて大環アミド化させることによって、式L32化合物を得る(合成経路12Bを参照)。
合成経路13:
L31化合物は、合成経路13に示される合成反応により、アルデヒド化合物から調製することができる。ビニル化試薬、例えば臭化ビニルマグネシウムで処理することで、その中のGが置換若しくは未置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、二環ヘテロアリール基である、又はGとして好ましくは下記の各式であるアルデヒド化合物をビニル化させ、X’がOHであるL31−A化合物を得る。L31−AのX’がNHR15である場合、その中のGが置換若しくは未置換のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、二環ヘテロアリール基である、又はGとして好ましくは下記の各式であるアルデヒド化合物とアミンとを、脱水条件下で反応させ、ビニル化試薬、例えば臭化ビニルマグネシウムとで処理することで、G化合物をビニル化させ、X’がNHR15であるL31−A化合物を得る。 L31−A化合物から、化学反応合成経路8に記載の通用方法3、4、5と同様な合成方法により合成して、L31−Bホスホ二ウム塩を得る。
Gとして、好ましくは下記の各式である:
Gがベンゾチアゾールである場合、下記合成経路14により、ベンゾチアゾールアルデヒド化合物を調製することができ、又は実施例8に記載の方法により、アルデヒド化合物L33を調製し、さらに、合成経路13により、L31化合物を得る。
合成経路14:
一般式(I)の化合物として、より好ましくはエポキシ化合物(12,13−エポキシ誘導体)である。このような化合物は、実施例9に記載された本発明の反応式15の化学エポキシ化方法により得ることができる。
反応式15:
一般式(I)の化合物として、より好ましくは、12−ヒドロキシル化誘導体である。このような化合物は、化学反応式16に記載の化学変性の通用方法で、式IのC−12ヒドロキシル化合物を得ることができる。
化学反応式16:
その他の実施形態において、本発明は、一般式(I)において下記構造を有する化合物を提供する。
その他の実施形態において、本発明は、一般式(I)において下記構造を有する化合物を提供する。
当業者は、公知の通常解析方法により、本発明の化合物をスクリーニングすることができ、例えば、Skehanら、J.Natl.Cancer Inst.1990、82:1107に開示されているSRB解析により、化合物の細胞毒性を測定することができる、ここで、この文献を参照として引用する。
当業者として公知の通常解析方法で、本発明の化合物に対して、チューブリン重合作用をスクリーニングすることができ、例えばGianakakouら、Intl.J.Cancer,1998, 75:63に開示されている方法により、化合物に対して、チューブリン重合作用をスクリーニングできる、ここで、該文献を参照として引用する。
本発明は、さらに医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、本発明の化合物又はこれら化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多結晶構造体、光学異性体、ラセミ体、非鏡像異性体若しくは鏡像異性体、及び1種若しくは多種の通常薬用担体及び/又は希釈剤を含有する。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、多結晶構造体、光学異性体、ラセミ体、非鏡像異性体若しくは鏡像異性体以外に、さらに1種又は多種の活性医薬品を含有することができる。
本発明は、また本発明の化合物の、増殖疾患を治療する医薬品の調製における応用を提供する。本発明の化合物は、細胞過成長の抑制及び細胞成長を中止する医薬品を調製するために用いられることができる。前記増殖疾患としては、好ましくは腫瘍、多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄から選ばれる。
本発明は、本発明の化合物を用いて増殖疾患を治療する方法を提供し、前記増殖疾患として、好ましくは腫瘍、多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄から選ばれる。
本発明は、さらに増殖疾患を治療するための医薬組成物を提供し、前記増殖疾患として、好ましくは腫瘍、多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄から選ばれる。
本発明の化合物は、フリー体(自由形式)、又は薬学的に許容される担体を伴っていてもよく、許容される担体としては、例えばアルコール類(エタノール)、エチレングリコール(プロピレングリコール)、ポリオキシエチレングリコール(PEG)、ツイーン(Tween)、又はソリュトール(Solutol)等である。医薬品の組合せとしては、少なくとも1種のシクロデキストリン及び許容される担体を含有していてもよい。例えば、プロドラッグ(produrg)及び本発明の化合物の塩やエステルである。化合物は、例えば固体、半固体又は液体などの任意の形態であってもよい。本発明の前記化合物は、薬学的に許容される担体、又は希釈剤と共に、経口投与、静脈投与、又は皮下投与のための製剤に調製されることができ、標準方法により、所望の投与方式に適用される固体又は液体担体、希釈剤及び添加剤を用いて、医薬組成物を調製することができる。経口投与の製剤として、本発明の化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末等の形式で投与してもよく、本発明の化合物の用量範囲は、0.05〜200mg/kg/日であり、1回量又は2〜5分の1量形式で投与してもよい。
本発明の化合物は、その他の方法、例えば既知の低水溶性医薬品を調製する製剤方法により得ることができる。例えば、化合物はビタミンE、及び/又はPEGポリアクリル酸誘導体と、乳剤を形成することができる(文献WO 00/71163及びUS6458373 B1を参照)。通常、まず本発明の化合物をエタノールに溶解し、その後、ビタミンE及び/又はPEGポリアクリル酸誘導体を添加して、治療剤溶液を形成する。アルコールを除去した後、前駆体乳剤を形成し、又は、界面活性剤(安定化剤)を含む水溶液を添加して、前駆体乳剤を形成する。静脈注射に用いられる投与方式では、前駆体乳剤を分散して均一な乳剤に形成する。経口投与に用いられる薬剤は、通常前駆体乳剤をジェルカプセルに入れる。
チューブリン脱重合阻害剤という効能作用に基づいて、式Iの化合物のメカニズムは、抗癌剤であるパクリタキセル(paclitaxel)及びエポシロンと非常に似ており、主としては、チューブリン重合を誘導し、及び微小管の構築(microtubule assembly)を安定化させることで、細胞微小管の機能を干渉する。これによって、細胞分裂と細胞移動、及び細胞内シグナルの伝達とタンパク質分泌に対する抑制を招来するが、これは、それらの挙動がすべて微小管の迅速且つ高効率な脱重合に依存しているからである。従って、式Iの化合物は、多くの増殖性疾患、例えば固形腫瘍疾患(充実性腫瘍疾患)、液体腫瘍疾患(例えば、白血病)等に対して効率的に抵抗することができる。
本発明の化合物が治療する癌症は、頭部及び頚部、並びに肝臓部及び胆嚢部においての癌症を含み、乳癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、結腸直腸癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、白血病、胃癌、肝臓癌、神経膠腫、悪性腫瘍、及びリンパ腫を含む。該方法は、癌患者に対して治療に有効な量の本発明の化合物を用いることを含む。必要に応じて、該方法は、癌の拡散を防止し、又は癌症を根治するために、繰り返して使用することができる。特に、それらの抗脈管形成活性の原因で、式Iの化合物は、組合せできる治療剤に用いることができ、特に、1種又は多種の抗増殖性、細胞成長抑制、又は細胞毒性抑制の化合物に用いることができる。さらに、本発明の化合物及び組成物は、他の抗癌医薬品又は治療法と共に用いることができる。一方、本発明の化合物は、細胞の過増殖を特徴とする非癌疾患の治療に用いることができる。本発明のもう1つの形態において、本発明に記載された化合物は、線−網管に似ているステントをコーティングすることに用いられて、細胞増殖の停止、及び再狭窄の防止又は動脈再梗塞の防止に用いられる。臨床実験で、本発明の化合物は、以下の1種又は多種の現象をもたらす:(i)動脈の血流を増加する、(ii)疾患の臨床症状を軽減する、(iii)心臓弁手術後の再狭窄の速度を低下させる、又は(iv)慢性動脈硬化症の進行を阻止・軽減する。
実施例1 14−ヒドロキシル化エポシロン誘導体を産生する生物転換
1つのバイアル(1ml)凍結保存用チューブのStreptomyce sp. ATCC55098菌株を、5mlのシード培地(20g/L‐glucose、20g/L‐peptone、10g/L Yeast Extract;NaOHでpH7.0に調節;滅菌した後で使用)に植菌した。培養物は、30℃振とう機にて2日培養した。培養物2.5mlをフラスコ内の発酵培地(発酵培地配合:パン酵母 30g/L、トウモロコシペースト15g/L、CaCO3 1g/L、コーンスターチ45g/L、HEPES 23.8g/L、デキストリン20g/L;NaOHでpH7.0に調節;滅菌した後で使用)50mlに移し、その後、30℃で、24時間培養し、エポシロンD 5−10mg、又は適当な本発明の化合物を培養液に添加し、引き続き2日〜3日培養した。培養物から転換生成物を単離し、同時に14−ヒドロキシル化エポシロン誘導体を回収した。例えば、14−ヒドロキシエポシロンDが、主な生物転換生成物として出発化合物であるエポシロンDから単離された。
1つのバイアル(1ml)凍結保存用チューブのStreptomyce sp. ATCC55098菌株を、5mlのシード培地(20g/L‐glucose、20g/L‐peptone、10g/L Yeast Extract;NaOHでpH7.0に調節;滅菌した後で使用)に植菌した。培養物は、30℃振とう機にて2日培養した。培養物2.5mlをフラスコ内の発酵培地(発酵培地配合:パン酵母 30g/L、トウモロコシペースト15g/L、CaCO3 1g/L、コーンスターチ45g/L、HEPES 23.8g/L、デキストリン20g/L;NaOHでpH7.0に調節;滅菌した後で使用)50mlに移し、その後、30℃で、24時間培養し、エポシロンD 5−10mg、又は適当な本発明の化合物を培養液に添加し、引き続き2日〜3日培養した。培養物から転換生成物を単離し、同時に14−ヒドロキシル化エポシロン誘導体を回収した。例えば、14−ヒドロキシエポシロンDが、主な生物転換生成物として出発化合物であるエポシロンDから単離された。
14−ヒドロキシエポシロンD(C27H41NO6S)のMS(ESI+):508 [M+H]+
実施例2 15−環チアゾンラクトン化合物HH1の調製
工程1:触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.58g)を用い、アルゴン(Ar)ガス雰囲気下で、脱気されたテトラヒドロフラン(THF)/水(10:1v/v)溶液55ml中の14−OHエポシロンD(2.62g)を処理し、且つ該懸濁液を25℃及びArガス雰囲気下で、30分間撹拌し、得られたルミナスイエローの均一相溶液を直ちにアジ化ナトリウム(0.49g)の脱気水(25ml)溶液で処理した。反応を45℃で1時間保持し、その後、50mlの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。飽和NaCl液で抽出物を洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した後で蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで生成物を精製した。
工程2a:環境温度下、アルゴンガス雰囲気下で、トリメチルホスフィン1.0Mのトルエン(3ml)溶液で、THF/水(10:1)溶液15mlに溶解された上記工程1の生成物(565mg、15−アジド)を2時間処理した。混合物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィーで生成物を精製した。
工程2b:アルゴンガス雰囲気下で、トリフェニルホスフィン(19mg)を用いて、THF/水(10:1)溶液15mlに溶解された上記工程1の生成物(565mg、15−アジド)を2時間処理した。混合物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィーで生成物を精製した。
工程3(大環状ラクトン化作用):室温下で、トリエチルアミン及び2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリドを工程2の生成物のTHF溶液に添加した。20分後、トルエンで混合物を希釈し、そして温トルエン中の4−(ジメチルアミノ)ピリジン溶液に4時間かけて滴下して加えた。加入終了後、混合物を濃縮し、SiO2クロマトグラフィーで生成物を精製した。
15−環チアゾンラクトン化合物HH1(C27H42N2O5S)のMS(ESI+):507 [M+H]+
実施例3 15−環チアゾンラクタム化合物HH2の調製
1.1.5mlの乾燥THF中の3,7−O−(t−ブチルジメチルシリル)−14−OH epothiloneD(30mg)の溶液を0℃に冷却し、且つジフェニル−ホスホリルアジド(15.5μl)で、5分間処理した後、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(DBU)8.8μlを添加し、0℃下で2時間反応・撹拌した後、室温まで暖めて20時間反応・撹拌した。溶液を酢酸エチル30mlに注入し、水2x10mlで洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル(2X15ml)で抽出し、その後、Na2SO4で乾燥し、ろ過・蒸発した。SiO2クロマトグラフィーで、3,7−O−(t−ブチルジメチルシリル基)により保護された14−アジドエポシロン産品を精製した。
2a.0.3mlのTHF中の上記工程のアジド(14mg)とトリメチルホスフィン(1MTHF溶液33μl)の溶液を5分間撹拌し、その後、水80μlで処理し、さらに3時間撹拌して、アジドを全部使い尽くし、28%のNH4OH水溶液50μlを添加する時にはホスホルイミド(phosphorimide)は全てアミンに転換された。室温(25℃)で1時間撹拌した後、混合物の溶媒を真空で乾燥するまで蒸発し、シリカゲル上にてクロマトグラフィー単離を行い(10%メタノールのクロロホルム溶液)、3,7−O−(t−ブチルジメチルシリル)により保護された14−アミノ基エポシロン産品を得た。
2b(その他の方法):リンドラー触媒18mgをエタノール0.5ml中に懸濁させ、飽和させた後、エタノール・メタノール混合物に溶解させた上記工程のアジドを添加し、室温下で、30分間撹拌し、該懸濁液を珪藻土でろ過し、酢酸エチルで洗浄してから、真空で乾燥させた。
3.室温下で、1NのNaOHで上記工程2の産品のメタノール溶液を処理し、TLC又はHPLCにより検知し、そしてpH4のリン酸塩緩衝液を添加して反応を終止させ、真空蒸発によりメタノールを除去し、酢酸エチルで水含有残留物を抽出し、その後、Na2SO4で乾燥し、ろ過・蒸発させた。
4a.上記工程3の産品(540mg)をアセトニトリル/ジメチルホルムアミド(20:1v/v)溶液15mlに溶解して0℃に冷却し、次いで1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.135g)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.5g)で処理した。混合物を環境温度まで加熱して12時間保持し、その後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。次いで、水、飽和NaHCO3、及び飽和NaCl溶液で抽出物を洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製して、保護された15−環チアゾンラクタム化合物を得た。保護された産品を1:1のトリフルオロ酢酸とジクロロメタンに溶解し、脱保護して最終生成物を得た。
4b(その他の方法):O℃及びArの存在下で、固体(0.42g)とジフェニル−ホスホリルアジド(diphenylphosphoryl azid, 0.54ml)で上記工程2の化合物(0.33g)の脱気DMF(250ml)溶液を処理し、得られた懸濁液を4℃で24時間撹拌し、0℃でリン酸塩緩衝液(250ml、pH7.0)で希釈し、酢酸エチル(4X100ml)で抽出し、有機相を10%塩化リチウム水溶液(2x100ml)で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製した。
15−環チアゾンラクタム化合物HH2(C27H42N2O5S)のMS(ESI+):507[M+H]+
実施例4 15−環チアゾン化合物HH3の調製
1.開環:エポシロンD(8.4mg)をDMSO125μlに溶解し、そしてpH7.0のリン酸緩衝液5mlで希釈し、ブタ肝臓エステラーゼ(Pig liver esterase)200単位(U)を添加して37℃で一晩加水分解して得た。混合物を1NHClでPH=4.5に調節し、さらにジクロロメタン(dichloromethane)2x5mlで抽出し、抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィー(1%酢酸を含む酢酸エチルで溶離する)で産品を精製した。
MS(ESI+):510 [M+H]+
2.カルボン酸メチル化:上記工程1の産品1mgを2:7のメタノール:トルエン(methanol:toluene)の混合液0.5ml中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(trimethylsilyl diazomethane)2滴を添加し、25℃で10分間処理した後、混合物を蒸発・乾燥させ、SiO2クロマトグラフィーで精製して純粋な産品を得た。
2.カルボン酸メチル化:上記工程1の産品1mgを2:7のメタノール:トルエン(methanol:toluene)の混合液0.5ml中に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(trimethylsilyl diazomethane)2滴を添加し、25℃で10分間処理した後、混合物を蒸発・乾燥させ、SiO2クロマトグラフィーで精製して純粋な産品を得た。
MS(ESI+):524 [M+H]+
3.遊離ヒドロキシ基の保護:上記工程2の産品20.4mgを無水ジクロロメタン2mlに溶解し、2,6−ジメチルピリジン(2,6−lutidine)(23μl)を添加し、−14℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリル(t−Butyldimethysilyl triflate)(32μl)を滴下して、30分間反応した後、次いで2,6−ジメチルピリジン(2,6−lutidine)(33μl)とトリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリル(t−Butyldimethysilyl triflate)(65μl)を添加して、12時間反応させた後、飽和NaHCO3(5ml)を添加し、ジクロロメタン2x5mlで抽出し、その後、抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製した(トリ(3,7,15)−TBS−EpoD)。
3.遊離ヒドロキシ基の保護:上記工程2の産品20.4mgを無水ジクロロメタン2mlに溶解し、2,6−ジメチルピリジン(2,6−lutidine)(23μl)を添加し、−14℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリル(t−Butyldimethysilyl triflate)(32μl)を滴下して、30分間反応した後、次いで2,6−ジメチルピリジン(2,6−lutidine)(33μl)とトリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリル(t−Butyldimethysilyl triflate)(65μl)を添加して、12時間反応させた後、飽和NaHCO3(5ml)を添加し、ジクロロメタン2x5mlで抽出し、その後、抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製した(トリ(3,7,15)−TBS−EpoD)。
MS(ESI+):852 [M+H−CH3]+
4.分子破断:上記工程3の産品6.4mgを無水ジクロロメタン2mlに溶解し、−78℃に冷却し、オゾン(Ozone)を溶液に約2分間通過させた(溶液が明るい青色になった)。トリフェニルホスフィン(Triphenylphosphine)(8mg)を添加し、その後、30分以内に室温まで暖め、混合物を蒸発・乾燥させ、SiO2クロマトグラフィーで精製して純粋な産品(R、R1、R2がメチル基である場合のL12化合物)を得た。
4.分子破断:上記工程3の産品6.4mgを無水ジクロロメタン2mlに溶解し、−78℃に冷却し、オゾン(Ozone)を溶液に約2分間通過させた(溶液が明るい青色になった)。トリフェニルホスフィン(Triphenylphosphine)(8mg)を添加し、その後、30分以内に室温まで暖め、混合物を蒸発・乾燥させ、SiO2クロマトグラフィーで精製して純粋な産品(R、R1、R2がメチル基である場合のL12化合物)を得た。
MS(ESI+):573 [M+H]+
5.ホスホ二ウム塩の調製:小分子化合物L24(その中、R9がチアゾールであり、X’=OP3、R15=Hである)は、実施形態の合成経路9の通用方法で調製して得ることができた。
5.ホスホ二ウム塩の調製:小分子化合物L24(その中、R9がチアゾールであり、X’=OP3、R15=Hである)は、実施形態の合成経路9の通用方法で調製して得ることができた。
6.Wittig:上記工程5の産品18mgを無水テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)0.5mlに溶解し、0℃に冷却し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(Sodiumbis(trimethylsilyl)amide)(31μl)を添加し(溶液がブラウン色になった)、混合物を−20℃に冷却し、無水THF0.5mlに溶解させた上記工程4の産品7.3mgを添加し、10分間反応させた後、飽和NaHCO3(4ml)を添加し、ジクロロメタン2x2mlで抽出し、その後、抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製した。
MS(ESI+):867 [M+H−CH3]+
7.脱メチルエステル:上記工程6の産品2.2mgをt−ブタノール/水(t−butyl alcohol/water)(2:1)0.5mlに溶解し、1M LiOH (40μl)で処理し、室温下で48時間反応・撹拌した。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製した。
7.脱メチルエステル:上記工程6の産品2.2mgをt−ブタノール/水(t−butyl alcohol/water)(2:1)0.5mlに溶解し、1M LiOH (40μl)で処理し、室温下で48時間反応・撹拌した。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製した。
8.14−OH脱保護(脱P3):上記工程7の産品をアセトニトリル、水及び酢酸の混合物に溶解し、TLC又はHPLCで反応を検知し、開始物質が一旦無くなると、真空下で混合物を乾燥するまで蒸発させた。又は、上記工程7の化合物に対して、脱シリル化試薬若しくは不活性な溶媒中の酸又はそれらの混合物、例えばTASF又はTHF中のHF、ピリジンにより加水分解して、選択的脱シリル基化されたものを得た。
9.大環状ラクトン化作用:室温下で、トリエチルアミン87μl及び2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(Aldrich)68μlを、3mlのTHF溶液中の工程9におけるヒドロキシ酸産品0.216gに添加した。0℃で1時間撹拌し、その後、室温下で4時間かけて温トルエン中のN,N−(ジメチルアミノ)−ピリジン溶液0.354gに滴下・加入した。加入終了後、さらに2時間撹拌し、混合物を蒸発・濃縮し、SiO2クロマトグラフィーで生成物を精製した。
10.脱保護:保護された産品(67mg)をTHF1.5mlに溶解し、且つ0℃でフッ化水素−ピリジン(0.6ml)で処理した。20分後、反応物を室温まで暖め、3.5時間保持し、その後、0℃に戻るよう冷却した。メトキシトリメチルシラン(6ml)を徐々に添加し、混合物を室温まで昇温し油状物質になるまで蒸発させ、該油状物質をSiO2クロマトグラフィーで精製して、純粋な産品を得た。
15−環チアゾンラクトン化合物(C27H42N2O5S)のMS(ESI+):507 [M+H]+
11.エポキシ化:上記工程10の産品を、実施例9に従って化学エポキシ化反応をさせた。
11.エポキシ化:上記工程10の産品を、実施例9に従って化学エポキシ化反応をさせた。
得られた15−環エポシロン化合物HH3(C27H42N2O6S)のMS(ESI+):523 [M+H]+
実施例5 15−環チアゾンラクタム化合物HH4の調製
−30℃下で、THF3ml中の2−メチルチアゾール−4−メチルトリブチルクロライド(0.64g)の溶液に、10分間にわたって、トルエン(1.5ml)中の0.5Mポタシオビス(トリメチルシリル)アミン(KHMDS)溶液を滴下・加入した。該溶液を、40分かけて0℃に暖め、その後、−70℃に冷却し、且つ10分かけて、THF中の式L20(L20のRmがメチル基であり、XがNHである)ケトン化合物(85mg)の溶液(A.Rivkinら、J.Am.Chem.Soc.2003,125:2899.)に1ml滴下・加入し、20分後、混合物を1時間かけて−30℃に暖め、2時間保持した。飽和アンモニウムクロライド水溶液を添加して反応を終止させ、酢酸エチルで抽出し、その後、抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで精製して保護された産品を得た。
保護された産品(67mg)を、THF1.5mlに溶解し、0℃下でフッ化水素−ピリジン(0.6ml)を用いて処理した。20分後、反応物を室温まで暖め、3.5時間保持し、その後、0℃に戻るように冷却した。メトキシトリメチルシラン(6ml)を徐々に添加し、混合物を室温まで昇温して油状物質になるまで蒸発させ、該油状物質をSiO2クロマトグラフィーで精製して純粋な産品を得た。
15−環チアゾンラクタム化合物HH4(C26H40N2O4S)のMS(ESI+):477 [M+H]+
L20においてのRmがメチル基であり、XがOであるL20ケトン化合物を用いて反応させた場合に得られた15−環チアゾンラクトン化合物HH5(C26H39NO5S)のMS(ESI+):478 [M+H]+。
L20においてのRmがメチル基であり、XがOであるL20ケトン化合物を用いて反応させた場合に得られた15−環チアゾンラクトン化合物HH5(C26H39NO5S)のMS(ESI+):478 [M+H]+。
15−環チアゾンラクトン化合物HH5の実施例9に記載された本発明の反応式15の化学エポキシ化方法により得られた14−エポシロン化合物HH6(C26H39NO6S)のMS(ESI+):494 [M+H]+
実施例6 (2−メチルー4−チアゾール)メチルトリブチルホスフィンクロライドの調製
1.3−ジクロロアセトン30mmolとチオアセトアミド30mmolとの混合物を無水エタノール21mlに溶解し、窒素ガス雰囲気下で一晩還流した。真空下で濃縮し、残留物を水100mlに溶解し、水溶液をpH8.0に調節し、その後、エチルエーテルで抽出した。飽和NaHCO3(4ml)を添加し、ジクロロメタン2x2mlで抽出し、その後、抽出物を飽和NaHCO3、水、塩水で順次洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで産品の2−メチル−4−クロロメチルチアゾールを精製した。
ベンゼン3ml中の2−メチル−4−クロロメチルチアゾール557mgに、トリブチルホスフィンを滴下・加入した。得られた溶液を窒素ガス雰囲気下で、一晩還流し、真空下で溶液を濃縮し、1:1(v/v)のエチルエーテルとヘキサンとの混合物を加入することで残留物を結晶化させた。その後、固体をろ過し、少量のヘキサンで洗浄した後で乾燥し、白色固体物質であるホスホニウム塩を得た。
実施例7 15−環ピリジンラクタム化合物HH9の調製
(2−ピリジル)メチルトリブチルホスフィンクロライドを調製する。窒素ガス雰囲気下、ベンゼン15ml中の2−(クロロメチル)−ピリジン溶液10mmolにトリブチルホスフィン10mmolを滴下・加入し、得られた溶液を18時間還流した後、室温まで冷却した。真空下で溶液を濃縮した;必要な対策をとって、空気との接触を低減させた。残留物にエチルエーテルを添加することで白色固体が生成した。母液をろ過し、窒素ガス雰囲気下、エチルエーテルにより白色固体を真空乾燥し、白色粉末生成物を得た。
実施例5の方法により化合物を調製し、(2−ピリジル)メチルトリブチルホスフィンクロライドを用いて、式L20のケトン(XがNHである場合)とを反応させた。終止前に、反応物を−10℃までに暖め、純粋な産品を得た。
15−環ピリジンラクタム化合物HH9(C27H40N2O4)のMS(ESI+):457 [M+H]+
実施例8 ベンゾチアゾールホスホニウム塩化合物L34及び14−エポキシベンゾチアゾン化合物HH8の調製
N−ブロモ琥珀酸イミド10.5gをテトラクロロメタン溶液50ml中のジメチルベンゾチアゾール(Fluka,Buchs)8gに添加し、タングステンランプで照射して、80℃まで4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒をろ過し蒸発させ、得られた油状物を50%酢酸水溶液100mlとヘキサメチレンテトラミン23.4gと混合し、110℃まで2時間加熱した。その後、水で反応を終止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3、水、塩水で順次逆抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し蒸発させた。SiO2クロマトグラフィーで産品を精製した。
合成経路8に記載された2、3、4、5の方法に基づき、ジメチルベンゾチアゾールアルデヒドを用いて臭化ビニルマグネシウムと反応させて、P3保護、Sharpless還元、I化を行い、最後に、ジメチルベンゾチアゾリウムヨージドとトリフェニルホスフィンとを反応させることで、ジメチルベンゾチアゾールホスホ二ウム塩L34を調製することができた。
本発明の実施例4の調製方法(工程6−11)に従い、本実施例で調製されたベンゾチアゾールホスホ二ウム塩L34と、L12化合物(R、R1、R2がメチル基である場合のL12化合物)とで得られた14−エポキシベンゾチアゾン化合物HH8(C27H39NO6S)のMS(ESI+):504 [M+H]+
実施例9 化学エポキシ化反応
本実施例に、A−Qを連接してC=C二重結合を形成する、式Iの化合物のエポキシ化反応を記載した。−78℃で、ジメチルジエチレンオキサイド溶液(アセトン中0.1M、17ml)を、本発明の脱酸素化合物(505mg)のCH2Cl2溶液10mlに滴下・加入した。混合物を−50℃まで加熱し、1時間保持してから、他の一部のジメチルジエチレンオキサイド溶液(5ml)を添加し、反応を−50℃の下で1.5時間継続させた。−50℃のN2ガス雰囲気中で反応物を乾燥させた。SiO2クロマトグラフィーで生成物を精製した。
実施例10 生物活性の測定
スルホローダミンB(SRB)試験にて、本発明の選択的化合物の4種の異なる腫瘍細胞品系に対する抗癌活性をスクリーニングした。SRBの解析において、培養した細胞をトリプシン化させ、その後、計数し、そして成長培地で、好適な濃度(5000−7500細胞/100μl)に希釈した。100μl/穴の細胞懸濁液を96−穴のマイクロタイタープレートに添加し、細胞を植菌した。20時間後、成長培地において2x1000nM〜2x0.001nMに希釈されたテスト用化合物100μlを各穴に添加した。3日間の培養を行った後、10%のトリクロロ酢酸100μlを使用して、4℃の下で細胞を1時間固定し、その後、0.2%SRB/1%酢酸を用いて室温下で20分間染色した。1%の酢酸にて、結合しなかった染料を洗い流し、10mMのTris塩基200μlで結合したSRBを溶解した。結合した染料の量は、波長515nmにおけるOD値を測定することにより推算した。結合した染料の量は、細胞タンパク質の総量と正比例をなす。データは、Kaleida Graphプログラムで解析し、そして半抑制濃度(IC50)を計算した。比較のために、エポシロンD及びBを平行テストした。本発明中の測定された選択性化合物の細胞毒性の試験結果を、以下の通り示す。本発明のその他の化合物に対しても、類似する方法により測定することができる。
スルホローダミンB(SRB)試験にて、本発明の選択的化合物の4種の異なる腫瘍細胞品系に対する抗癌活性をスクリーニングした。SRBの解析において、培養した細胞をトリプシン化させ、その後、計数し、そして成長培地で、好適な濃度(5000−7500細胞/100μl)に希釈した。100μl/穴の細胞懸濁液を96−穴のマイクロタイタープレートに添加し、細胞を植菌した。20時間後、成長培地において2x1000nM〜2x0.001nMに希釈されたテスト用化合物100μlを各穴に添加した。3日間の培養を行った後、10%のトリクロロ酢酸100μlを使用して、4℃の下で細胞を1時間固定し、その後、0.2%SRB/1%酢酸を用いて室温下で20分間染色した。1%の酢酸にて、結合しなかった染料を洗い流し、10mMのTris塩基200μlで結合したSRBを溶解した。結合した染料の量は、波長515nmにおけるOD値を測定することにより推算した。結合した染料の量は、細胞タンパク質の総量と正比例をなす。データは、Kaleida Graphプログラムで解析し、そして半抑制濃度(IC50)を計算した。比較のために、エポシロンD及びBを平行テストした。本発明中の測定された選択性化合物の細胞毒性の試験結果を、以下の通り示す。本発明のその他の化合物に対しても、類似する方法により測定することができる。
細胞レベル(cell−based)のチューブリン重合試験にて、作用メカニズムを測定した。試験において、37℃の下で、本発明の化合物1μMを用いて、35mmシャーレに培養されたMCF−7細胞に対して、1時間処理した。CaとMgとを含まないPBS 2mLで、細胞を2回洗浄し、室温下で溶解液(20Mm Tris、pH 6.8、1mM MgCl2、2 mM EDTA、1% Triton X−100;プロテアーゼ阻害剤を加入)300μLで細胞を5−10分間処理して、細胞を分裂・分解させた。分裂・分解液を1.5−mLのEppendorfチューブに移した。室温下で、分裂・分解液を18000Gで12分間遠心分離した。可溶性又は未重合のチューブリン含有上澄み液と、不溶性又は重合したチューブリン含有粒状沈殿とを分離し、かつ新しいチューブに移した。その後、分裂・分解液300μLにて粒状沈殿を新たに懸濁させた。SDS−PAGE及びβ−チューブリン抗体(Sigma)で、免疫プロットを行って、検体ごとに解析し、その後、NIHImageプログラムでプロット上のβ−チューブリンシグナルの量を解析して、細胞中のチューブリン重合の変化を測定した。
チューブリン重合試験は、15環チアゾン誘導体がエポシロンと同じ作用メカニズムを有することを示しており、テストの条件下で、エポシロンと類似する動力学及び効用を有している。本発明のその他の化合物に対しても、同じ方法で測定することができる。
Claims (13)
- 下記一般式(I):
A-Dが、下記式(a)で示される炭素-炭素二重結合、又は式(b)で示されるエポキシ基である場合、R4は存在しない;
Gは、置換若しくは未置換のアルキル基、置換若しくは未置換のアリール基、ヘテロアリール基、複素環基、シクロアルキル基、又は下式から選ばれるいずれか1種である:
R1、R2は、互いに独立して、H、又は置換若しくは未置換のC1−4アルキル基から選ばれ、又は一緒になってシクロアルキル基を形成する;
R8は、H、ヒドロキシ基、置換若しくは未置換のC1−6アルキル基、又はNH2、N3又はNR13R14から選ばれるものである;
Xは、O、S、又はN−R15であり、その中、R15がH、NR16R17、置換若しくは未置換のC1−4アルキル基、置換若しくは未置換のアリール基、シクロアルキル基又は複素環基である;
R9は、H、置換若しくは未置換のC1−4アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、又は複素環基から選ばれるものである;
R12は、H、アリル基、ヒドロキシ基、NH2又は置換若しくは未置換のC1−6アルキル基から選ばれるものである;
Rmは、H、メチル基、NR16R17又はハロゲン化メチル基から選ばれるものである;
Rkは、H、置換若しくは未置換のC1−4アルキル基、アミノアルキル基、ヒドロキシ基アルキル基又はハロゲン化アルキル基から選ばれるものである;
R3、R4、R5、R6、R7、R11、R13、R14、R16、R17は、互いに独立して、H、ヒドロキシ基、NH2、又は置換若しくは未置換のC1−6アルキル基から選ばれ、その中、R5、R6は、一緒になってシクロアルキル基を形成してもよい;
Rは、H、トリフルオロメチル基、置換若しくは未置換のアルキル基、又はハロゲンから選ばれるものである;
Wは、S又はO、NH、N−アルキル基である。]
を有する15−環チアゾン化合物、
又は、前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多結晶構造体、光学異性体、ラセミ体、非鏡像異性体、又は鏡像異性体。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物、多結晶構造体、光学異性体、ラセミ体、非鏡像異性体若しくは鏡像異性体、及び1種又は多種の薬用担体、及び/又は希釈剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、多結晶構造体、光学異性体、ラセミ体、非鏡像異性体若しくは鏡像異性体以外に、さらに、1種又は多種の活性医薬品を含む、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物の、増殖疾患を治療する医薬品の調製における応用。
- 上記増殖疾患が、腫瘍、多発性硬化症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄からなる群から選ばれる、請求項11に記載の応用。
- 14−ヒドロキシエポシロンを用いて、化学反応合成経路2〜4により、15員環の大環状ラクトン化又は大環状ラクタム化を行って、式 Iの15環チアゾン化合物又は15環チアゾンラクタム化合物を調製する、又は、
エポシロンD及びその誘導体LLを用い、化学反応合成経路5により、式L12の化合物を得、該式L12の化合物と、ホスホニウム塩である式L13、式L17、又はL34の化合物とを、15員環の大環ラクトン化又はラクタム化を行って、式L16又はL21の化合物(化学反応合成経路5及び6)又はHH8を得る、又は、
合成経路12及び12Bに示された化学的全合成により、式L31−A、L31−B(L12)化合物を用い、式L32の化合物を調製してもよい、
請求項1に記載の式Iの化合物を調製する方法。
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