WO2011069921A1 - Sucrose octasulfates de zinc, leur preparation et leurs applications pharmaceutiques et cosmetiques - Google Patents

Sucrose octasulfates de zinc, leur preparation et leurs applications pharmaceutiques et cosmetiques Download PDF

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Séverine JEULIN
Marion Kopec
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Pierre Fabre Dermo-Cosmetique
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Definitions

  • the present invention relates to a zinc sucrose octasulfate, its method of preparation and its use in the pharmaceutical and / or cosmetic field.
  • Oligosaccharides are carbohydrates whose hydrolysis provides only monosaccharides. These are sugars formed by the union of at least two molecules of simple sugars (or oses). Among the oligosaccharides is sucrose, a double sugar formed by the condensation of 2 oses: a glucose molecule and a fructose molecule.
  • Sulfated oligosaccharides are known in the literature and have multiple biological, cosmetic and / or therapeutic activities.
  • WO2006 / 017752 discloses a method of treating inflammation of the airways by employing oligosaccharides as active substance.
  • oligosaccharides is mentioned, moreover, totally sulphated poligosaccharide resulting from the condensation of glucose and fructose.
  • Sulfated oligosaccharides mainly aluminum sucrose octasulfate, are also used in the treatment of alopecia (US 5,767,104).
  • Sucrose octasulfate is used as an active ingredient in the treatment of gastric ulcers for its repairing / healing properties.
  • FR 2,646,604 describes formulations of sucrose octasulfate of aluminum, or sucralfate, with anti-inflammatory and healing properties for the treatment of wounds or other ulcerative inflammations.
  • WO 94/00476 discloses a method of treating lesions and / or inflammations of the digestive tract by administering a sulfated sucrose salt, more particularly potassium or sodium sucrose octasulfate.
  • FR 1 390 007 describes the topical use of formulation containing sucralfate in combination with copper and zinc sulfate as tissue regenerator, healing and soothing.
  • EP 0 230 023 describes the use of polysulfated oligosaccharides, more particularly potassium sucrose octasulfate, as wound healing agent.
  • the object of the present invention is to provide a novel compound with restorative, antimicrobial and anti-radical properties.
  • a novel compound appears useful in the preparation of pharmaceutical and / or cosmetic compositions for repairing the skin, healing wounds and promoting healing.
  • This type of composition combines the treatment of the skin with antimicrobial protection.
  • the present invention relates to the compounds of general formula I
  • n is an integer
  • Y represents OH, Cl, Br, I, NO 3> CeHsOR, CH 3 CO 2 , CF 3 CO 2 or -OCH 3 .
  • the compound is a compound
  • the compound of formula II corresponds to n equal to 4 in the general formula I.
  • the compound is a compound of formula
  • the compound of formula II corresponds to n equal to 3 in general formula I.
  • the compound is a compound of formula IV
  • the compound of formula II corresponds to n equal to 2 in the general formula I.
  • the compound is a compound of formula
  • the compound of formula II corresponds to n equal to 1 in general formula I.
  • the compound is a compound of formula VI
  • the compound of formula II corresponds to n equal to 0 in the general formula I.
  • the present invention also relates to the process for preparing these compounds.
  • M represents K, Na or H
  • Y represents OH, Cl, Br, I, NO 3 , BF 4 , C 6 H 5 O 7, CH 3 CO 2) CF 3 CO 2 or
  • n is an integer.
  • the compounds of general formula I are obtained starting from potassium sucrose octasulfate (M represents K), sodium sucrose octasulfate (M represents Na) or from the acid form of sucrose octasulfate (M represents H).
  • the starting sucrose octasulphate salt is the sodium or potassium salt
  • a step of exchange of potassium or sodium ions by protons is made by passing on an ion exchange resin.
  • a mineral salt of zinc selected from Zn (OH) 2, ZnC, ZnBr 2, Zn, Zn (NO 3) 2 or Zn (BF 4 ) 2, or an organic salt of zinc, chosen from Zn (CH 3 CO 2 ) 2, Zn (CF 3 CO 2 ) 2, Zn 3 (C 6 H 5 O 7 ) 2 or Zn (CH 3 O) 2 .
  • the zinc salt is added in the proportions necessary to obtain a compound of general formula I having an integer n between 0 and 0 and 4.
  • the invention therefore extends to the following preparation processes.
  • the sucrose octasulfate salt of step 1 is selected from potassium sucrose octasulfate or sodium sucrose octasulfate.
  • the passage over the ion exchange column makes it possible to obtain the acid form of the sucrose octasulfate salt. It is more particularly a cation exchange resin.
  • the cation exchange resin is Amberlite.
  • the zinc salt is chosen from zinc mineral salts such as Zn (OH) 2, ZnO, ZnCk, ZnBr 2 , ZnI 2 , Zn (NO 3) 2 or Zn (BF 4). ) 2, or organic zinc salts such as Zn (CH3C0 2) 2, Zn (CF3C02) 2, ⁇ 3 ( ⁇ 6 ⁇ 7) 2 or Zn (CH 3 O) 2.
  • the zinc salt is, for example, zinc hydroxide Zn (OH) 2 .
  • the precipitation of zinc sucrose octasulftate is carried out by addition of acetone.
  • Process for the preparation of the compounds of general formula I comprising the following steps: 1) dissolution in water of the acid form of sucrose octasulfate;
  • the zinc salt is chosen from zinc mineral salts such as Zn (OH) 2 , ZnO, ZnC, ZnBr 2, Zn, Zn (NO 3) 2 or Zn (BF 4 ) 2 or organic zinc salts such as Zn ( CH 3 CO 2 ) 2, Zn (CF 3 CO 2 ) 2 , Zn 3 (C 6 H 5 O 7) 2 or Zn (CH 3 O) 2 .
  • the precipitation of zinc sucrose octasulftate is carried out by addition of acetone.
  • the compounds of formula I according to the invention may be administered topically or orally.
  • the compound can be administered topically in a suitable formulation.
  • Assays of the compounds of formula I in the compositions of the invention may be adjusted to obtain an amount of active substance that is effective in achieving the desired therapeutic and / or cosmetic response for a particular composition to the method of administration.
  • the chosen level of dosage therefore depends on the desired therapeutic and / or cosmetic effect, the route of administration, the desired duration of treatment and other factors.
  • the invention therefore also relates to a pharmaceutical and / or cosmetic composition
  • a pharmaceutical and / or cosmetic composition comprising at least one compound of general formula I and a pharmaceutically and / or cosmetologically acceptable excipient.
  • the invention also relates to a medical device comprising at least one compound of general formula I and a pharmaceutically or cosmetologically acceptable excipient.
  • pharmaceutically and / or cosmetologically acceptable refers to molecular entities and compositions that do not produce adverse, allergic or other adverse reactions when administered to an animal or a human.
  • the composition according to the invention has a zinc sucrose octasulfate content according to the general formula I of between 0.01 and 30% by weight.
  • the composition comprises the compound of formula II.
  • composition according to the invention is chosen to allow topical or oral administration.
  • the topical form is chosen from the group consisting of a milk, a cream, a balm, an oil, a lotion, a gel, a foaming gel, a ointment, spray, paste, patch, suppository, etc.
  • the oral form is chosen from the group consisting of a gum, a lozenge, a tablet, a boiled sugar, a drinking gel, a dissolving powder, etc. .
  • the topical form includes topical dosage forms for cutaneous application, for oral application (oral mucosa), for genital application (anal mucosa, vaginal) and / or for gastric application.
  • the oral form includes oral dosage forms for oral application (oral mucosa) and / or for gastric application.
  • compositions according to the present invention are intended to promote healing.
  • the antimicrobial properties of zinc are well described.
  • the pharmaceutical and / or cosmetic compositions according to the present invention are therefore also intended to protect microbial infections.
  • compositions according to the present invention promote healing and / or protect against microbial infections.
  • the compounds of the invention can therefore be used in the treatment of the skin, in particular in the process of healing and improving its aesthetic appearance.
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of compositions and pharmaceutical and / or cosmetic products to promote healing.
  • Another object of the present invention thus relates to a compound according to the present invention for its use as a medicament.
  • Another object of the present invention also relates to a compound according to the present invention for its use as a cosmetic active ingredient.
  • Another object of the present invention is a compound according to the present invention for use as a medicament and / or cosmetic active ingredient.
  • the compounds of formula I are used for the treatment of the skin.
  • the compounds of Formula I are used to promote healing. More particularly, the invention relates to the healing of acute wounds such as for example abrasions, burns, radiodermites, or chronic such as for example ulcers, pressure ulcers, the foot of the diabetic.
  • acute wounds such as for example abrasions, burns, radiodermites, or chronic such as for example ulcers, pressure ulcers, the foot of the diabetic.
  • the invention relates to the healing of burns (thermal, mechanical, chemical, radiation), radiodermites, various irritations, dermatitis, abrasions, scrapes, scratches, cuts, leg ulcers, pressure sores. , diabetic wounds, gastric ulcers, canker sores, various mouth sores, scarring acne, cryotherapy scars, scars post surgery or post-act of aesthetic dermatology (laser, hair removal, peeling, injection), blisters, cheilitis, eczema, diaper rash, dermatoporosis etc.
  • the compounds of formula I are used to promote healing and / or protect microbial infections.
  • a solution of potassium sucrose octasulfate (1.50 g, 1.16 mmol, 1.00 equiv, 99%) in water (20 ml) is placed in a 100 ml flask.
  • the solution was passed through a column ( ⁇ 40 ⁇ 500 mm) containing 250 g of Amberlite IR 120 H ion exchange resin at a flow rate of 2-3 ml / min at 0 ° C.
  • the resulting mixture, hazy at about pH 6, is stirred overnight (about 12 hours) at room temperature. All these steps were carried out away from light by wrapping the reaction medium with aluminum foil.
  • sucrose octasulfate is determined by an anthrone spectrophotometric assay (Brooks, J., Griffin, VK, Kattan, MW, "A Modified Method for Total Carbohydrate Analysis of Glucose Syrups, Maltodextrins, and Other Starch Hydrolysis Products"; Cereal Chemistry, 63, 5, 465-466, 1986).
  • a standard solution of anthrone is prepared by dissolving 50 mg of anthrone in a mixture of 10 ml of distilled water and 90 ml of concentrated sulfuric acid.
  • sucrose octasulfate zinc is previously dehydrated under vacuum (about 23.5 Pa) at 30 ° C for 6h.
  • Three samples of respective volume 0.3, 0.6 and 0.7 ml of an aqueous solution of sucrose octasulfate zinc (0.4018 mg / ml) are diluted with distilled water to 2 ml.
  • 6.0ml of the standard anthrone solution is added to each solution.
  • the solutions obtained are heated in a water bath for 10 minutes. After returning to room temperature immediately, the absorbance of each solution is measured at 620 nm, using sucrose as reference (Results, see Table 1).
  • Zinc was assayed by EDTA titration.
  • Zinc sucrose octasulfate (0.2009 g) is dissolved in deionized water (250 ml). The salt is titrated with an aqueous solution of EDTA (0.0101 M) with 6 ml of hexamethylenetetramine (20%) as buffer solution and 2 drops of orange xylenol (0.2%) as color indicator (Table 2).
  • the zinc / sucrose octasulfate ratio is 2.86 / 0.737, which is 3.88. d. Search for potassium impurities
  • Ultra Fast Liquid Chromatography (UFLC) was used to detect the presence of potassium from the starting material.
  • sucrose octasulfate of zinc obtained according to Example 1 and two controls were analyzed by UFLC:
  • the migration of epithelial cells is an important step in the development and processes of tissue repair, such as embryogenesis and scarring.
  • keratinocytes are "activated" to undertake the migration process.
  • the cells then see their phenotype influenced by interactions with the extracellular matrix on the one hand and by cell-cell interactions on the other hand (McMillan JR, Akiyama M., Shimizu H. Epidermal Basement Membrane Component Area: Ultrastructural Distribution and molecular interactions J. Derm. Se. 31: 169-177, 2003).
  • the keratinocytes of the basal seat of the banks of a wound migrate on the wound and cover it.
  • keratinocytes are activated in contact with fibronectin, interstitial dermal collagen (type 1), collagen IV and laminin 5 of the basal lamina. They are also regulated by certain polypeptide growth factors such as TGF ⁇ , TGF ⁇ and EGF.
  • cytokines IL1, TNFa
  • chemokines RANTES and PIL-8 also contribute to increase the re-epithelization rate of a wound, following keratinocyte activation (Szabo I., Wetzel MA, Rogers TJ). Cell-Density-Regulated Chemotactic Responsiveness of In Vitro Keratinocytes J. Invest Dermatol 117: 1083-1090, 2001).
  • the objective of this study was to evaluate the effect of zinc sucrose octasulfate on cell migration of HaCAT keratinocyte lines, using the Oris Cell Migration Assay Cell Migration Kit (Platypus Technologies). This study was performed in comparison with sucrose octasulfate potassium, and sucrose octasulfate sodium.
  • the protocol used for the study of cell migration is based on the use of a 96-well kit, Oris Cell Migration Assay (Platypus Technologies - TEBU), allowing the miniaturization and quantification of this cellular process. It is described under the code QRD / TO / 154/107.
  • the principle of this test is to study cell migration to the well center of the 96-well plate. It consists in placing a stopper in wells, to create a detection zone of 2 mm in diameter. Then remove the stoppers once the cells have adhered to the surface around them, and thus allow the cells to migrate to the detection zone. Plates without stoppers and with active ingredients are incubated at 37 ° C for 24 hours in DMEM 0% FCS. The amount of cells located in the area where the stopper was then analyzed for cell migration. A cache is used to view and count only cells in this area. For each condition, the average of 4 to 8 wells is achieved. vs. Products tested
  • the results are expressed in OD (proportional to the amount of cells that migrated).
  • the percentage of activity relative to the negative control is calculated by:
  • the percentage of activity relative to TGFp is calculated by:
  • TGFP at 5 ng / ml induces the migration of the keratinocytes in a reproducible manner
  • zinc sucrose octasulfate (SOS-Zn) also induces cell migration reproducibly at 1 ⁇ . At this concentration it is as active as the TGF positive control;
  • sucrose octasulfate potassium and sucrose octasulfate sodium Unlike sucrose octasulfate potassium and sucrose octasulfate sodium, sucrose octasulfate zinc appears to have very interesting properties on keratinocyte migration and therefore for skin healing.

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Abstract

La présente invention concerne un sucrose octasulfate de zinc de formule générale (I), son procédé de préparation et son utilisation dans le domaine pharmaceutique et/ou cosmétique dans laquelle : 0 ≤n ≤ 4 n est un nombre entier Y représente OH, CI, Br, I, NO3, C6H5O7, CH3CO2, CF3CO2 ou -OCH3.

Description

SUCROSE OCTASULFATES DE ZINC, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES
La présente invention concerne un sucrose octasulfate de zinc, son procédé de préparation et son utilisation dans le domaine pharmaceutique et/ou cosmétique.
Les oligosaccharides sont des glucides dont l'hydrolyse fournie uniquement des oses. Ce sont des sucres constitués par l'union d'au moins deux molécules de sucres simples (ou oses). Parmi les oligosaccharides, on trouve le sucrose, sucre double formé par la condensation de 2 oses : une molécule de glucose et une molécule de fructose.
Les oligosaccharides sulfatés sont connus dans la littérature et possèdent de multiples activités biologiques, cosmétiques et/ou thérapeutiques.
WO2006/017752 décrit une méthode de traitement des inflammations des voies aériennes en employant des oligosaccharides comme substance active. Parmi les oligosaccharides est cité, en outre, Poligosaccharide totalement sulfaté issu de la condensation du glucose et du fructose.
Les oligosaccharides sulfatés, principalement le sucrose octasulfate d'aluminium, sont également employés dans le traitement de l'alopécie (US 5 767 104).
Le sucrose octasulfate est utilisé comme principe actif dans le traitement des ulcères gastriques pour ses propriétés réparatrices/cicatrisantes. FR 2 646 604 décrit des formulations de sucrose octasulfate d'aluminium, ou sucralfate, aux propriétés anti-inflammatoires et cicatrisantes destinées au traitement de plaies ou autres inflammations ulcéreuses. WO 94/00476 décrit une méthode de traitement des lésions et ou inflammations de l'appareil digestif par administration d'un sel de sucrose sulfaté, plus particulièrement le sucrose octasulfate de potassium ou de sodium.
FR 1 390 007 décrit l'utilisation par voie topique de formulation contenant du sucralfate en association avec du sulfate de cuivre et de zinc comme régénérant tissulaire, cicatrisant et apaisant. EP 0 230 023 décrit l'utilisation d'oligosaccharides polysulfatés, plus particulièrement du sucrose octasulfate de potassium, comme agent guérissant les blessures.
L'objet de la présente invention est de proposer un nouveau composé additionnant propriétés réparatrices, antimicrobiennes et anti-radicalaire. Un tel composé apparaît utile dans la préparation de compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques permettant la réparation de la peau, la guérison de blessures et favorisant la cicatrisation. Ce type de composition allie le traitement de la peau à la protection antimicrobienne.
La présente invention concerne les composés de formule générale I
Figure imgf000003_0001
Formule générale I
dans laquelle :
0 < n < 4
n est un nombre entier
Y représente OH, Cl, Br, I, NO3> CeHsOr, CH3CO2, CF3CO2 ou -OCH3.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le composé est un composé
Figure imgf000003_0002
Formule II
Dans ce mode de réalisation de l'invention, le composé de formule II correspond à n égal à 4 dans la formule générale I. Dans un mode de réalisation de l'invention, le composé est un composé de formule
Figure imgf000004_0001
Formule III
Dans ce mode de réalisation de l'invention, le composé de formule II correspond à n égal à 3 dans la formule générale I.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le composé est un composé de formule IV
Figure imgf000004_0002
Formule IV
Dans ce mode de réalisation de l'invention, le composé de formule II correspond à n égal à 2 dans la formule générale I.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le composé est un composé de formule
Figure imgf000004_0003
Formule V
Dans ce mode de réalisation de l'invention, le composé de formule II correspond à n égal à 1 dans la formule générale I. Dans un mode de réalisation de l'invention, le composé est un composé de formule VI
Figure imgf000005_0001
Formule VI
Dans ce mode de réalisation de l'invention, le composé de formule II correspond à n égal à 0 dans la formule générale I.
La présente invention a pour objet également le procédé de préparation de ces composés.
Les composés de formule générale I sont préparés selon le schéma 1 :
Figure imgf000005_0002
[ n Zn2+ + (8 - 2n) (ZnY)+]
Schéma 1
dans lequel
M représente K, Na ou H
Y représente OH, Cl, Br, I, NO3, BF4, C6H5O7, CH3CO2) CF3CO2 ou
-OCH3
0 < n < 4
n est un nombre entier.
Les composés de formule générale I sont obtenus en partant du sucrose octasulfate de potassium (M représente K), du sucrose octasulfate de sodium (M représente Na) ou de la forme acide du sucrose octasulfate (M représente H). Dans le cas où le sel de sucrose octasulfate de départ est le sel de sodium ou de potassium, une étape d'échange des ions potassium ou sodium par des protons est réalisée par passage sur une résine échangeuse d'ions. A la forme acide du sucrose octasulfate est additionné un sel minéral de zinc, choisi parmi Zn(OH)2, ZnC , ZnBr2, Zn , Zn(NOs)2 ou Zn(BF4)2, ou un sel organique de zinc, choisi parmi Zn(CH3CO2)2, Zn(CF3CO2)2, Zn3(C6H5O7)2 ou Zn(CH3O)2. Le sel de zinc est additionné dans les proportions nécessaires pour aboutir à un composé de formule générale I présentant un nombre n entier compris entre, ou égal à, 0 et 4.
L'invention s'étend donc aux procédés de préparation suivants.
Procédé de préparation des composés de formule générale I comprenant les étapes suivantes :
1) dissolution dans l'eau d'un sel de sucrose octasulfate ;
2) passage sur colonne échangeuse d'ions dudit sel ;
3) addition d'un sel de zinc ;
4) précipitation du sucrose octasulfate de zinc.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le sel de sucrose octasulfate de l'étape 1 est choisi parmi le sucrose octasulfate de potassium ou le sucrose octasulfate de sodium.
Le passage sur la colonne échangeuse d'ions permet d'obtenir la forme acide du sel de sucrose octasulfate. Il s'agit plus particulièrement d'une résine échangeuse de cations. Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine échangeuse de cations est l'Amberlite.
Dans un mode de réalisation de l'invention, le sel de zinc est choisi parmi les sels minéraux de zinc tels que Zn(OH)2, ZnO, ZnCk, ZnBr2, Znl2, Zn(NO3)2 ou Zn(BF4)2 ou les sels organiques de zinc tels que Zn(CH3C02)2, Zn(CF3C02)2, Ζη3(θ6Ηδθ7)2 ou Zn(CH3O)2. Le sel de zinc est par exemple l'hydroxyde de zinc Zn(OH)2.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la précipitation du sucrose octasulftate de zinc est réalisée par addition d'acétone.
Procédé de préparation des composés de formule générale I comprenant les étapes suivantes : 1 ) dissolution dans l'eau de la forme acide du sucrose octasulfate ;
2) addition d'un sel de zinc ;
3) précipitation du sucrose octasulfate de zinc.
Le sel de zinc est choisi parmi les sels minéraux de zinc tels que Zn(OH)2, ZnO, ZnC , ZnBr2, Zn , Zn(NÛ3)2 ou Zn(BF4)2 ou les sels organiques de zinc tels que Zn(CH3CO2)2, Zn(CF3C02)2, Zn3(C6H507)2 ou Zn(CH3O)2.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la précipitation du sucrose octasulftate de zinc est réalisée par addition d'acétone.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être administrés par voie topique ou orale. En particulier le composé peut être administré par la voie topique dans une formulation appropriée. Les dosages des composés de formule I dans les compositions de l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de substance active qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique et/ou cosmétique désirée pour une composition particulière à la méthode d'administration. Le niveau choisi de dosage dépend donc de l'effet thérapeutique et/ou cosmétique désiré, de la voie de l'administration, de la durée désirée du traitement et d'autres facteurs.
L'invention a donc également pour objet une composition pharmaceutique et/ou cosmétique comprenant au moins un composé de formule générale I et un excipient pharmaceutiquement et/ou cosmétologiquement acceptable.
L'invention a également pour objet un dispositif médical comprenant au moins un composé de formule générale I et un excipient pharmaceutiquement ou cosmétologiquement acceptable.
Par « pharmaceutiquement et/ou cosmétologiquement acceptable » on se réfère à des entités moléculaires et des compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand elles sont administrées à un animal ou un humain.
Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention présente une teneur en sucrose octasulfate de zinc selon la formule générale I comprise entre 0,01 et 30 % en poids. Dans un mode de réalisation selon l'invention, la composition comprend le composé selon la formule II.
L'excipient pharmaceutiquement et/ou cosmétologiquement acceptable en vue d'obtenir une composition selon l'invention est choisi pour permettre une administration topique ou orale.
Avantageusement, la forme topique est choisie parmi le groupe constitué d'un lait, d'une crème, d'un baume, d'une huile, d'une lotion, d'un gel, d'un gel moussant, d'une pommade, d'un spray, d'une pâte, d'un patch, d'un suppositoire, etc.
Avantageusement, la forme orale est choisie parmi le groupe constitué d'un d'une gomme, d'une pastille, d'un comprimé, d'un sucre cuit, d'un gel à boire, d'une poudre à dissoudre, etc.
Au sens de la présente invention, la forme topique inclut les formes galéniques topiques pour application cutanée, pour application buccale (muqueuse buccale), pour application génitale (muqueuse anale, vaginale) et/ou pour application gastrique.
Au sens de la présente invention, la forme orale inclut les formes galéniques orales pour application buccale (muqueuse buccale) et/ou pour application gastrique.
Les compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques selon la présente invention sont destinées à favoriser la cicatrisation.
Les propriétés antimicrobiennes du zinc sont bien décrites. Les compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques selon la présente invention sont donc également destinées à protéger des infections microbiennes.
Ainsi, les compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques selon la présente invention favorisent la cicatrisation et/ou protègent des infections microbiennes.
Il a été montré par des études in vitro que les composés selon l'invention induisent la migration kératinocytaire. En comparaison, le sucrose octasulfate de potassium et le sucrose octasulfate de sodium n'induisent pas la migration cellulaire. Ainsi, de manière surprenante, contrairement au sucrose octasulfate de potassium et au sucrose octasulfate de sodium, le sucrose octasulfate de zinc apparaît posséder des propriétés très intéressantes sur la migration kératinocytaire et donc pour la cicatrisation cutanée.
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de la peau notamment dans le processus de cicatrisation et d'amélioration de son aspect esthétique.
Les composés de l'invention peuvent donc être employés pour la préparation de compositions et de produits pharmaceutiques et/ou cosmétiques pour favoriser la cicatrisation.
Un autre objet de la présente invention concerne ainsi un composé selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament.
Un autre objet de la présente invention concerne également un composé selon la présente invention pour son utilisation en tant que principe actif cosmétique.
Un autre objet de la présente invention concerne un composé selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament et/ou principe actif cosmétique.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, les composés de Formule I sont utilisés pour le traitement de la peau.
Plus particulièrement, les composés de Formule I sont utilisés pour favoriser la cicatrisation. Plus particulièrement, l'invention concerne la cicatrisation de plaies aiguës telles que par exemple les écorchures, les brûlures, les radiodermites, ou chroniques telles que par exemple les ulcères, les escarres, le pied du diabétique.
Plus particulièrement, l'invention concerne la cicatrisation des brûlures (thermiques, mécaniques, chimiques, rayonnement), des radiodermites, des irritations diverses, des dermites, des écorchures, des éraflures, des égratignures, des coupures, des ulcères de jambes, des escarres, des plaies du diabétique, des ulcères gastriques, des aphtes, des diverses plaies de la sphère buccale, de l'acné cicatriciel, des cicatrices de cryothérapie, des cicatrices post chirurgie ou post acte de dermatologie esthétique (laser, épilation, peeling, injection), des ampoules, des chéilites, de l'eczéma, des érythèmes fessiers, des dermatoporoses etc.
Dans un mode particulier de mise en uvre de l'invention, les composés de Formule I sont utilisés pour favoriser la cicatrisation et/ou protéger des infections microbiennes.
Les exemples suivants sont illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLE 1 : Préparation du composé de Formule II
a. Méthode de préparation
Figure imgf000010_0001
Une solution de sucrose octasulfate de potassium (1 ,50 g ; 1 ,16 mmol, 1 ,00 equiv, 99%) dans l'eau (20 ml) est placée dans un ballon de 100 ml. La solution est passée à travers une colonne (Φ 40x500 mm) contenant 250 g de o résine échangeuse d'ions d'Amberlite IR 120 H à un débit de 2-3 ml/min à 0 C. La fraction acide (120 ml ; pH = 1 ,2) est collectée et neutralisée immédiatement par ajout d'hydroxyde de zinc fraîchement préparé (600 mg ; 5,76 mmol ; 5,05 equiv, 95%). Le mélange résultant, trouble à environ pH 6, est laissé sous agitation pendant une nuit (env. 12 h) à température ambiante. Toutes ces étapes ont été réalisées à l'abri de la lumière en enveloppant le milieu réactionnel avec du papier d'aluminium.
Le mélange est ensuite filtré et 360 ml d'acétone sont additionnés au filtrat. Le mélange résultant est laissé au repos pour la nuit. Le surnageant est décanté et le sirop restant est lavé à l'acétone. Un solide blanc de sucrose octasulfate de zinc est obtenu (0,40 g ; 28%).
RMN 1H (D O, ppm) δ: 4,02-4,50 (m, 10 H); 4,53-4,71 (m, 2 H); 5,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 5,70-5,71 (d, J = 3,6 Hz, 1 H). b. Dosage du sucrose octasulfate
La quantité de sucrose octasulfate est déterminée par un dosage spectrophotométrique à l'anthrone (Brooks, J. ; Griffin, V. K.; Kattan, M. W.; « A Modified Method for Total Carbohydrate Analysis of Glucose Syrups, Maltodextrins, and Other Starch Hydrolysis Products »; Cereal Chemistry, 63, 5, 465-466, 1986).
Une solution standard d'anthrone est préparée en dissolvant 50mg d'anthrone dans un mélange de 10ml d'eau distillée et 90ml d'acide sulfurique concentré.
Le sucrose octasulfate de zinc est préalablement déshydraté sous vide (environ 23,5 Pa) à 30°C pendant 6h. Trois échantillons de volume respectif 0,3, 0,6 et 0,7 ml d'une solution aqueuse de sucrose octasulfate de zinc (0,4018 mg/ml) sont dilués avec de l'eau distillée jusqu'à 2ml. 6,0ml de la solution standard d'anthrone sont ajoutés à chaque solution. Les solutions obtenues sont chauffées au bain-marie pendant 10 min. Après retour à température ambiante immédiat, l'absorbance de chaque solution est mesurée à 620nm, en utilisant le sucrose comme référence (Résultats, voir Tableau 1).
Tableau 1 : Dosage du sucrose à l'anthrone
Figure imgf000011_0001
La quantité de sucrose octasulfate présente dans le sucrose octasulfate de zinc est de : 0,296 mM / 0,4018 mg/ml = 0,737 mmol / g. c. Dosage du zinc
Le zinc a été dosé par une titration à l'EDTA.
Le sucrose octasulfate de zinc (0,2009 g) est dissous dans de l'eau déionisée (250 ml). Le sel est titré par une solution aqueuse d'EDTA (0.0101 M) avec 6 ml d'hexaméthylène tétramine (20%) comme solution tampon et 2 gouttes de xylénol orange (0,2%) comme indicateur coloré (Tableau 2).
Tableau 2 : Dosage du zinc à l'EDTA
Figure imgf000012_0001
La quantité de zinc présente dans le sucrose octasulfate de zinc est de : 2,30 mM x 0,250 I / 0,2009 g = 2,86 mmol / g.
Le ratio zinc / sucrose octasulfate est de 2,86 / 0,737, soit de 3,88. d. Recherche d'impuretés de potassium
L'UFLC (Ultra Fast Liquid Chromatography) a été employée pour détecter la présence éventuelle de potassium issu du produit de départ.
Conditions :
Colonne: Merck SeQuant ZIC_HILIC 150x4,6 mm 5pm 200 A
Phase Mobile A : Acétonitrile
Phase Mobile B: 100mM ammonium Acétate pH=5,0
Débit : 0,6ml/min
Température de la Colonne : 35°C
Détecteur: ELSD
Gradient: 15% à 85% B en 11 ,0 minutes, 85% à 95% B en 8,0 minutes, 95% B pendant 5 minutes Résultats :
Le sucrose octasulfate de zinc obtenu selon l'exemple 1 et deux témoins ont été analysés par UFLC :
- ZnC (voir Figure 1 )
- ZnCI2 + KCI (voir Figure 2)
- sucrose octasulfate de zinc (Formule II) (voir Figure 3)
L'analyse confirme l'absence de potassium dans le produit synthétisé. Seul le zinc est présent comme cation.
EXEMPLE 2 : Test in vitro sur la migration des cellules
La migration des cellules épithéliales est une étape importante du développement et des processus de réparation tissulaire, tels que l'embryogenèse et la cicatrisation.
Les mécanismes d'initiation, de coordination et d'arrêt des mouvements des cellules, ne sont pas complètement élucidés, cependant, le rôle primordial de la migration cellulaire est bien établi (Santoro M. M. and Gaudino G. Cellular and molecular facets of keratinocyte reepithelization during wound healing Exp. Cell. Res. 304 (1 ) : 274-286, 2005 ; Werner S. and Grose R. Régulation of wound healing by growth factors and cytokines Physiol. Rev. 3(3) : 835-870, 2003 ; Steffensen B, Akkinen L., Lariava H. Proteolytic events of wound healing-coordinated interactions among matrix metalloproteinases (MMPs), integrins, and extracellular matrix molécules Crit. Rev. Oral Biol. Med. 12(5) : 373-398, 2001).
Lors de la cicatrisation cutanée et dans les affections inflammatoires chroniques dermatologiques, les kératinocytes sont "activés" pour entreprendre le processus de migration. Les cellules voient alors leur phénotype influencé par les interactions avec la matrice extracellulaire d'une part et par les interactions cellules-cellules, d'autre part (McMillan JR, Akiyama M., Shimizu H. Epidermal basement membrane zone component : ultrastructural distribution and molecular interactions J. Derm. Se. 31 : 169-177, 2003). Les kératinocytes de l'assise basale des berges d'une plaie, migrent sur la plaie et la recouvrent.
En effet, les kératinocytes sont activés au contact de la fibronectine, du collagène dermique interstitiel (type 1 ), du collagène IV et de la laminine 5 de la lame basale. Ils sont aussi régulés par certains facteurs de croissance polypeptidiques comme le TGFp, le TGFa et l'EGF. De plus, des cytokines (IL1 , TNFa) et chémokines (RANTES et PIL-8) contribuent aussi à augmenter la vitesse de ré-épithélisation d'une plaie, suite à l'activation kératinocytaire (Szabo I., Wetzel M. A., Rogers TJ. Cell-Density-Regulated Chemotactic Responsiveness of Kératinocytes In Vitro J. Invest. Dermatol. 117 : 1083-1090, 2001 ).
Objectif de l'étude
L'objectif de cette étude était d'évaluer l'effet du sucrose octasulfate de zinc sur la migration cellulaire de lignées de kératinocytes HaCAT, à l'aide du Kit de migration cellulaire Oris Cell Migration Assay (Platypus Technologies). Cette étude a été réalisée en comparaison avec le sucrose octasulfate de potassium, et le sucrose octasulfate de sodium.
Ainsi, l'effet des 3 sucroses a été testé sur la migration des cellules HaCat.
Matériels et méthodes
a. Matériel biologique
Lignée de kératinocytes humains HaCaT, spontanément immortalisés, fréquemment citée comme modèle de référence dans la littérature. b. Protocole de migration cellulaire
Le protocole utilisé pour l'étude de la migration cellulaire repose sur l'utilisation d'un kit 96 puits, Oris Cell Migration Assay (Platypus Technologies - TEBU), permettant la miniaturisation et la quantification de ce processus cellulaire. Il est décrit sous le code QRD/TO/154/107.
Le principe de ce test consiste à étudier la migration cellulaire vers le centre du puits de la plaque de 96 puits. Il consiste à placer un stoppeur dans des puits, afin de créer une zone de détection de 2 mm de diamètre. Puis de retirer les stoppeurs une fois que les cellules ont bien adhéré à la surface autour de ceux-ci, et ainsi, de permettre aux cellules de migrer vers la zone de détection. Les plaques sans les stoppeurs et avec les actifs sont mises à incuber à 37°C pendant 24 heures dans du DMEM 0% SVF. On analyse ensuite la quantité de cellules situées dans la zone où il y avait le stoppeur, afin d'évaluer la migration des cellules. Un cache permet de visualiser et de comptabiliser uniquement les cellules situées dans cette zone. Pour chaque condition, la moyenne de 4 à 8 puits est réalisée. c. Produits testés
Témoin positif : TGFpi
Sucrose octasulfate de potassium (SOS-K)
Sucrose octasulfate de sodium (SOS-Na)
Sucrose octasulfate de zinc selon l'exemple 1 (SOS-Zn) d. Analyse des résultats
Les résultats sont exprimés en DO (proportionnelle à la quantité de cellules qui ont migré).
Le pourcentage d'activité par rapport au témoin négatif est calculé par :
DO traite
; ;— x ioo
DO témoin négatif
Le pourcentage d'activité par rapport au TGFp est calculé par :
DO traite — DO témoin négatif
^^ x l OO
DO TGFfi— DO témoin négatif
Résultats
L'effet des 3 sucroses à différentes concentrations a été testé sur la migration des cellules HaCat, l'expérience ayant été reproduite 2 fois (Tableaux 3 et 4). a. Expérience 1
Tableau 3 : résultats de l'expérience 1 - Effet des 3 sucroses sur la migration des kératinocytes
Figure imgf000016_0001
b. Expérience 2
Tableau 4 : résultats de l'expérience 2 - Effet des 3 sucroses sur la migration des kératinocytes
Figure imgf000016_0002
Il a été observé que :
- le TGFP à 5 ng/ml, contrôle positif des expériences, induit la migration des kératinocytes de façon reproductible ; - le sucrose octasulfate de zinc (SOS-Zn) induit aussi la migration cellulaire de façon reproductible à 1 μΜ. A cette concentration il est aussi actif que le contrôle positif TGF ;
- aux concentrations testées, le sucrose octasulfate de potassium (SOS- K) et le sucrose octasulfate de sodium (SOS-Na) n'induisent pas la migration des kératinocytes.
Grâce à ce kit de migration cellulaire, l'effet des 3 sucroses sur la migration des kératinocytes a été étudié.
Nous avons montré que le sucrose octasulfate de zinc induit la migration kératinocytaire. En comparaison, le sucrose octasulfate de potassium et le sucrose octasulfate de sodium n'induisent pas la migration cellulaire.
Contrairement au sucrose octasulfate de potassium et au sucrose octasulfate de sodium, le sucrose octasulfate de zinc apparaît avoir des propriétés très intéressantes sur la migration kératinocytaire et donc pour la cicatrisation cutanée.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale I
Figure imgf000018_0001
Formule générale I dans laquelle :
0 < n < 4
n est un nombre entier
Y représente OH, Cl, Br, I, NO3, BF4, C6H5O7> CH3CO2, CF3CO2 ou -OCH3.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit du com
Figure imgf000018_0002
Formule II
3. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
1) dissolution dans l'eau d'un sel de sucrose octasulfate ;
2) passage sur colonne échangeuse d'ions dudit sel ;
3) addition d'un sel de zinc ;
4) précipitation du sucrose octasulfate de zinc.
4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le sel de sucrose octasulfate est le sucrose octasulfate de potassium ou le sucrose octasulfate de sodium.
5. Procédé de préparation des composés de formule générale I caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :
1) dissolution dans l'eau de la forme acide du sucrose octasulfate ;
2) addition d'un sel de zinc ;
3) précipitation du sucrose octasulfate de zinc.
6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que ledit sel de zinc est un sel minéral de zinc, choisi parmi Zn(OH)2, ZnC , ZnBr2, Znlr, Zn(NO3)2 ou Zn(BF4)2, ou un sel organique de zinc, choisi parmi Zn(CH3C02)2, Zn(CF3C02)2, Zn3(C6H5O7)2 ou Zn(CH3O)2.
7. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 2 et un excipient pharmaceutiquement et/ou cosmétologiquement acceptable.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 2, pour son utilisation en tant que médicament.
9. Composé selon la revendication 8, pour le traitement de la peau ou des muqueuses.
10. Composé selon la revendication 9, pour favoriser la cicatrisation.
11. Composé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il s'agit de la cicatrisation des brûlures et plaies aiguës ou chroniques.
12. Composé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il s'agit de la cicatrisation des brûlures, des radiodermites, des irritations diverses, des dermites, des écorchures, des éraflures, des égratignures, des coupures, des ulcères de jambes, des escarres, des plaies du diabétique, des ulcères gastriques, des aphtes, des diverses plaies de la sphère buccale, de l'acné cicatriciel, des cicatrices de cryothérapie, des cicatrices post chirurgie ou post acte de dermatologie esthétique, des ampoules, des chéilites, de l'eczéma, des érythèmes fessiers, des dermatoporoses.
13. Procédé de traitement cosmétique de la peau et des muqueuses, caractérisé en ce qu'il implique l'application à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2.
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