WO2011036400A1 - Forme galenique capable d'adsorber de maniere specifique les molecules indesirables presentes dans le tube disgestif - Google Patents

Forme galenique capable d'adsorber de maniere specifique les molecules indesirables presentes dans le tube disgestif Download PDF

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WO2011036400A1
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chitosan
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cellulose
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Elias Fattal
Nicolas Tsapis
Franceline Reynaud
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Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs -
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Definitions

  • the present invention relates to a dosage form comprising particles capable of specifically adsorbing the undesirable molecules present in the digestive tract, its method of preparation and its use, in particular for the manufacture of a medicament intended for the prevention or treatment of adverse effects related to an imbalance of the intestinal and / or colonic flora that may result for example from antibiotic therapy.
  • references in brackets ([]) refer to the list of references at the end of the text.
  • the oral administration of the drugs is of interest compared to other routes of administration such as parenteral route.
  • Parenteral administration is usually painful and can lead to complications.
  • this route of administration requires adapted equipment, qualified personnel and aseptic conditions preventing any exogenous supply of microorganisms.
  • oral administration may be advantageous. This allows the active ingredients of the drugs to pass through the stomach and then to be absorbed in the small intestine to spread throughout the body and treat the infectious focus for which they were administered. This is the case, for example, with antibiotics.
  • microorganisms resistant to the antibiotic can be of various types:
  • Clostridium difficile a species capable of secreting toxins causing daunting pseudomembranous colitis [3];
  • It may also be relatively pathogenic microorganisms but whose multiplication can lead to a nearby infection
  • the present invention is specifically intended to meet this need by providing galenic forms comprising particles capable of specifically adsorbing undesirable molecules present in the digestive tract, said particles comprising a cationic polymer associated with at least one ion metallic. It is a dosage form comprising particles capable of specifically adsorbing undesirable molecules present in the digestive tract, said particles comprising (i) a cationic polymer chosen from polyethyleneimine, polylysine, polyarginine and the cationic polysaccharides, associated with (ii) at least one metal ion selected from alkaline earth metals, transition metals or their mixture, said cationic polymer and said at least one metal ion forming a complex.
  • the components of the digestive tract can be divided into three main parts: the esophagus, the stomach and the intestines.
  • the intestines in turn comprise the small intestine, the large intestine or colon and the rectum.
  • the galenic forms according to the invention can be used for the adsorption of undesirable molecules present in all the components of the digestive tract.
  • the invention relates to galenic forms comprising particles capable of specifically adsorbing undesirable molecules present in the intestines, more particularly in the small intestine and / or the colon.
  • undesirable molecules means the molecules that are undesirable for the organism and / or for the ecosystem located in the digestive tract, for example in the intestines, in particular in the small intestine and / or the colon. As such, there may be mentioned as undesirable molecules, in a nonlimiting manner:
  • antibiotics for example beta-lactams, quinolones, in particular fluoroquinolones, aminoglycosides, macrolides, sulphonamides, antituberculous drugs and tetracyclines.
  • the galenic forms according to the invention comprise particles which are capable of specifically adsorbing undesirable molecules found in the digestive tract, for example in the intestines, in particular in the small intestine and / or the colon.
  • the term "specific" means that the adsorption is done specifically with respect to a given type of molecule.
  • the galenic forms according to the invention are capable of distinguishing the undesirable molecules to be adsorbed from the other molecules present in the digestive tract, advantageously in the intestines and in particular in the small intestine and / or the colon.
  • the dosage forms according to the invention comprise particles capable of specifically adsorbing undesirable molecules in the digestive tract. These particles comprise a cationic polymer associated with at least one metal ion.
  • the cationic polymer may be, for example, selected from the group comprising polyethyleneimines, polylysines, polyarginines and cationic polysaccharides.
  • the cationic polysaccharides may be polysaccharides containing amino groups.
  • the cationic polysaccharide may be, for example, DEAE dextran (or diethylaminoethyl dextran) or chitosan.
  • the cationic polysaccharide is chitosan.
  • Chitosan is a polysaccharide composed of the random distribution of ⁇ - (1 -4) -linked D-glucosamine (deacetylated unit) and N-acetyl-D-glucosamine (acetylated unit).
  • Chitosan is produced by chemical (alkaline) or enzymatic deacetylation of chitin which is one of the main components of the exoskeleton of insects and other arthropods (crustaceans) or the endoskeleton of cephalopods (squid, etc. .) or the wall of the mushrooms. Unlike chitin, chitosan is insoluble in alkaline medium and neutral but soluble in acidic medium.
  • the border between chitosan and chitin corresponds to a degree of acetylation (DA) of 50%: on the other hand the compound is named chitosan, beyond, chitin.
  • the degree of acetylation (DA) is the percentage of acetylated units relative to the number of total units, it can be determined by Fourier transform infrared spectrometry (TF-IR) or by a strong base titration. It is important to distinguish between the degree of acetylation (DA) and the degree of deacetylation (DD).
  • DD degree of deacetylation
  • One being the opposite of the other that is to say that, for example, chitosan having a DD of 70%, has 30% of acetyl groups and 70% of amino groups on its chains.
  • the chitosan may advantageously have a deacetylation rate of at least 50%, for example between 55 and 90%, for example between 70 and 80%.
  • the particles comprising a cationic polymer associated with at least one metal ion may have a diameter ranging from 0.01 ⁇ m to 1 mm, for example from 0.01 to 100 ⁇ m, for example from 0.1 to 10 ⁇ m.
  • the metal ion (s) may be selected from alkaline earth metals, transition metals, or mixtures thereof.
  • the metal ion (s) may be chosen from the group comprising, for example, iron, copper, zinc or their mixture.
  • a complex designates a polyatomic building consisting of a metal ion associated with at least one chemical group capable of delocalizing a portion of its electron density on the metal ion, thereby forming coordination links therewith.
  • the chemical group can be, for example, an amino group.
  • the amount of metal ion (s) associated (s) may be 1 to 300 mg, for example 10 to 200 mg.
  • the amount of metal ion (s) associated (s) may be 20 to 200 mg, for example 35 to 135 mg or 40 to 135 mg mg.
  • the metal ion may form, specifically, a complex with said molecules.
  • the dosage forms comprise particles that may contain, in addition, at least one agent capable of inactivating said antibiotics.
  • Antibiotics may be, for example, quinolones, aminoglucosides, beta-lactams, macrolides, sulfonamides, antituberculous drugs, tetracyclines.
  • Said agent may be an enzyme.
  • beta lactamases and / or erythromycin esterases are examples of enzymes.
  • the galenic forms according to the invention comprise particles capable of specifically adsorbing undesirable molecules present in the digestive tract.
  • the galenic forms comprise particles in crosslinked form.
  • the particles may then have a degree of crosslinking ranging from 0 to 100%, for example from 1 to 99%, for example from 10 to 80%.
  • the cationic polymer is a polysaccharide having amino groups
  • the crosslinking can take place advantageously by said amino groups.
  • the degree of crosslinking can then be defined as the percentage of free amino groups crosslinked by the crosslinking agent, relative to the initially free amino groups.
  • the degree of crosslinking of the particles can be determined by infrared spectroscopy, or by titration [4] and [6].
  • crosslinking agents examples include glutaraldehyde, glyceraldehyde, formaldehyde, epichlorohydrin and tripolyphosphate.
  • the dosage forms comprise particles as described above, encapsulated in pectin beads.
  • Pectin beads are understood to mean particles whose mean diameter is between 0.2 and 3 mm, for example from 0.5 to 1.7 mm, for example from 1 to 1.5 mm, obtained by ionic gelation of drops of a solution of pectin in a bath of an aqueous solution containing multivalent cations, for example divalent or trivalent [9].
  • multivalent ions include for example calcium ions, zinc ions, aluminum ions, iron ions or magnesium ions.
  • pectin is understood to mean both methylated, unmethylated, amidated or unamidated pectin. More particularly, the pectin beads are zinc or calcium pectinate beads.
  • Pectin has the advantage of being of natural origin, devoid of toxicity and can specifically be degraded by the pectinolytic enzymes present in the colon. Once in the colon, the beads degrade to release particles that can then adsorb undesirable molecules, such as fluoroquinolones. Encapsulation thus makes it possible to further reinforce the stability of the particles and to further promote a release at the level of the colon.
  • the pectin concentration is 5 to 95% by weight, for example 25 to 50% by weight, relative to the total weight of the galenic form and that of the combination.
  • Cationic polymer ion (s) metal (s) is 5 to 95% by weight, for example 25 to 50% by weight relative to the total weight of the dosage form.
  • the pectin balls may be spherical in shape and have a diameter ranging from 0.2 to 3 mm, for example from 0.5 to 1.7 mm, for example from 1 to 1.5 mm. mm.
  • the particles may be coated with:
  • a cationic polymer chosen from the group comprising polyethyleneimine, polylysine, polyarginine, DEAE dextran (or diethylaminoethyl dextran) and chitosan;
  • a cellulosic polymer chosen from the group comprising hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, methyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, phthalate acetate cellulose, acetate trimellitate cellulose and sodium carboxymethyl cellulose;
  • a polymer of acrylic acid, methacrylic acid, ethyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate and / or ethyl methacrylate selected from the group comprising Eudragits ®, in particular Eudragit ® NE,
  • the galenic forms of the invention comprise optionally encapsulated and / or coated particles capable of specifically adsorbing undesirable molecules present in the digestive tract.
  • the coating further enhances the stability of the optionally encapsulated particles, and further promote a release in the digestive tract, preferably in the intestines, particularly in the small intestine and / or colon.
  • the coating may dissolve in the small intestine and the Zinc pectinate matrix is then degraded by the pectinolytic enzymes present in the colon to release the chitosan-metal particles, which particles can then adsorb undesirable molecules such as antibiotics.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of the galenic forms as described above, in which:
  • the cationic polymer is chosen from cationic polysaccharides and in particular is chitosan.
  • the cationic polymer can be dissolved at a concentration of between 0.2 and 10% (w / v) in an aqueous solution of a metal salt or a mixture of metal salts at a concentration of between 0.01 M and 1 M, for example 0.1 M.
  • metal salt include for example sulfate, nitrate, chloride, acetate, copper, iron, zinc.
  • the dissolution is carried out at a pH ⁇ 7, for example at a pH of 6.8; 6; 5; 2.
  • the dissolution time is a function of said pH: the closer the pH is to 7, the longer the dissolution time (about a few hours) and conversely, the closer the pH is to 1, the shorter the dissolution time ( about 1 hour).
  • the resulting solution may be left stirring for a period of between 1 h and 24 h, for example 12 h, at room temperature (25 ° C). At the end of this step, a solution is obtained in which the metal ions are associated with the cationic polymer.
  • step (b) the solution obtained in (a) is subjected to atomization-drying.
  • Spray drying is a water-removal technique that involves spraying a liquid product, solution or suspension, into a stream of hot gas (air or a neutral gas).
  • the cationic polymer particles obtained are in the form of a powder with in particular an improved flowability facilitating its handling and its dosage.
  • the atomization-drying being a well-known method, and the skilled person will be able to determine the parameters (for example the drying speed, the product temperature to be dried, the gas inlet and outlet temperature etc.) for optimal implementation.
  • step (c) in order to carry out the crosslinking of the particles, the particles obtained in step (b) are suspended in an organic solvent and a crosslinking agent is introduced therein.
  • the organic solvent may be chosen for example from methanol, ethanol, pyridine, acetone, acetic acid, DMSO, dichloromethane.
  • the reaction medium may contain or not contain water.
  • the suspension of particles may be incubated with stirring with the crosslinking agent at room temperature (25 ° C.) for a period of between 10 minutes and 24 hours, for example 4 hours.
  • the particles, which may or may not be crosslinked may then be filtered and washed in a mixture of water and a water-miscible organic solvent, for example a water-ethanol mixture, to remove the metal ions and the crosslinking agent. in excess.
  • the particles may then be dried under vacuum or in an oven for a period of between 1 h and 48 h, for example 24h.
  • the temperature of the oven may be between 25 and 100 degrees Celsius, for example 37 ° C.
  • the particles are first suspended in water.
  • the concentration of the particles in the suspension can range from 0.1 to 10% (w / v), for example 3%.
  • a solution of pectin, concentration ranging from 0.1 to 10% (w / v), for example 3%, is then mixed with the suspension of chitosan-metal particles.
  • the mixture is then formulated by dropping drops of this mixture into a bath containing multivalent cations, for example a 12% (w / v) zinc acetate solution.
  • the ionic gelation is obtained by leaving the drops of the mixture under stirring in the multivalent ion solution for a time of between 1 minute and 24 hours, for example between 5 minutes and 1 hour, for example between 10 and 30 minutes.
  • Pectin balls containing particles according to the invention thus obtained are then filtered and rinsed several times in water which is advantageously ultra-pure (conductivity 18.2 MegaOhms.cm, Synergy purification system from Millipore, France) for example between 0 and 10 times for example between 1 and 4 times.
  • the pectin beads containing particles according to the invention thus obtained are optionally dried for example in an oven for a period of between 1 minute and 48 hours, for example between 10 minutes and 24 hours, for example 12 hours.
  • the temperature of the oven may be between 25 and 100 degrees Celsius, for example 37 ° C.
  • the pectin beads containing particles according to the invention thus obtained can also be lyophilized.
  • the optionally encapsulated particles may, in addition, be coated with a polymer as defined above.
  • the coating can be carried out with a solution or a suspension of Eudragit ® for example by using a fluidized air bed or a coating turbine.
  • These techniques are well known to those skilled in the field of galenics.
  • Another subject of the present invention relates to the dosage forms as previously described as a medicament.
  • Said medicament may further comprise components well known to those skilled in the pharmaceutical field, such as stabilizing agents, emulsifying agents, tonicity agents, preserving agents, dyes, excipients, binders, lubricants.
  • the dosage forms according to the invention can be used for the prevention or treatment of adverse effects related to an imbalance of intestinal and / or colonic flora following antibiotic therapy.
  • Another subject of the invention consists in the use of a dosage form according to the invention for the manufacture of a medicament intended for the prevention or treatment of undesirable effects related to an imbalance intestinal flora and / or colic following antibiotic therapy for example.
  • the galenic forms of the invention may be administered in all oral forms, in particular in the form of capsules and capsules. Dosage forms may be administered before, during or after administration of an antibiotic.
  • Figure 1 shows a chitosan-Fe (III) complex.
  • FIG. 2 represents the reaction scheme for the crosslinking of chitosan by glutaraldehyde.
  • Step A which corresponds to a crosslinking step, takes place with stirring for 4 hours in acetone.
  • FIG. 3 represents scanning electron microscopy images of particles of chitosan-Fe (III) (top left), chitosan Fe (II) (top right), chitosan-Cu (bottom left), chitosan-Zn (lower right) after crosslinking with glutaraldehyde and cleaning.
  • FIG. 4 represents the kinetics of adsorption of ciprofloxacin at 400 g / ml by the various particles crosslinked in simulated colic medium. For comparison we added the kinetics obtained with activated carbon under the same conditions.
  • CH chitosan particles
  • CH-Cu chitosan-copper particles
  • CH-Zn chitosan-zinc particles
  • CH-Fe (II) chitosan-iron (II) particles
  • CH-Fe (III) chitosan-iron particles (III)
  • CH-Cu chitosan-copper particles.
  • the y-axis corresponds to the amount of ciprofloxacin adsorbed
  • Figure 5 shows the kinetics of adsorption of hydrocortisone by activated carbon and chitosan-Fe (III) particles.
  • the diamonds represent the particles of chitosan-Fe (III) and the squares the activated carbon.
  • the ordinate axis corresponds to the amount of hydrocortisone adsorbed (expressed in ⁇ g) by the particles.
  • FIG. 6 represents the kinetics of adsorption of ciprofloxacin under conditions of competition with nimesulide, for the particles of chitosan-Fe (III) and of chitosan-Zn.
  • the lozenges represent nimesulide and squares ciprofloxacin.
  • the ordinate axis corresponds to the quantity of molecule adsorbed (expressed in ⁇ g) by the particles.
  • FIG. 7 represents the process for producing the pectin beads containing the particles according to Example 6.
  • Figure 8 shows scanning electron microscopy images of a zinc pectinate bead encapsulating the chitosan-Fe (III) particles (top).
  • the image of the medium corresponds to a ball coated with Eudragit ® RS, and that of the bottom to a cut of a coated ball: one distinguishes well the layer of Eudragit ® .
  • FIG. 9 represents the adsorption kinetics of the beads encapsulating the chitosan-Fe (III) (or CH-Fe (III)) particles in the simulated intestinal medium (SIM).
  • the beads are not coated with Eudragit ® .
  • Figure 10 shows the adsorption kinetics of beads encapsulating chitosan-Fe (III) (or CH-Fe (III)) particles in simulated colonic medium (SCM).
  • the beads are not coated with Eudragit ® and were preincubated in the SIM containing ciprofloxacin at 400 g / mL.
  • the y-axis corresponds to the amount of ciprofloxacin adsorbed (expressed in ⁇ g) by the encapsulated particles.
  • FIG. 1 1 shows the adsorption kinetics of ciprofloxacin in 400 g / mL of the uncoated beads (A) and coated with Eudragit ® (B) in the SIM.
  • the y-axis corresponds to the amount of ciprofloxacin adsorbed (expressed in ⁇ g) by the encapsulated particles.
  • FIG. 12 represents the kinetics of adsorption of ciprofloxacin at 400 g / ml by uncoated beads (A) and coated with Eudragit® (B) in the SCM, after preincubation in the SIM.
  • the y-axis corresponds to the amount of ciprofloxacin adsorbed (expressed in ⁇ g) by the encapsulated particles.
  • HEPES Hydroxyethylpiperazine-ethanesulfonic acid
  • PAN 2-pyridylazo) -2-naphthol
  • pH 10 buffer ammonia buffer
  • hydroxylamine hydrochloride 1,10-phenantroline and nitrate iron (III) were purchased from Sigma-Aldrich (France).
  • HPLC grade solvents are from Carlo Erba (Italy).
  • Chitosan was complexed with metal ions (copper, iron (II), iron (III) and zinc) by dissolving 1 g of chitosan in 100 ml of an aqueous solution of 0.1 M metal ions (CuSO 4 , FeC, Fe (NOs) 3 and Zn (CH 3 COO) 2). The solutions were then stirred for 12 hours at room temperature (25 ° C). The complexation took place via the "free" amino groups of chitosan according to FIG. The metal ions are added in slight excess relative to the number of "free" amino groups of chitosan.
  • metal ions copper, iron (II), iron (III) and zinc
  • the chitosan-metal ion complexes (copper, iron (II), iron (III) and zinc) prepared in Example 1 are subjected to atomization to form the particles.
  • 200 ml of the complex solution are atomized by means of a spray-dryer apparatus B191 (Buchi, France).
  • the nozzle has an internal diameter of 0.7mm and works with compressed air at a rate of 600L / h.
  • the inlet temperature of the device is set at 150 ° C.
  • the outlet temperature is between 75 and 100 ° C.
  • the flow rate of the pump causing the solution to be atomized is set at 5 mL / min.
  • the particles are recovered form powder in the cyclone of the device.
  • the particles are then suspended in acetone with glutaraldehyde (chitosan glutaraldehyde molar ratio 1: 1) for 4 hours with magnetic stirring to obtain the crosslinking ( Figure 2).
  • the particles are then rinsed thoroughly with ethanol / water (2/1, v / v) to remove glutaraldehyde and residual metal ions.
  • the cleaned particles were finally dried under vacuum for 24 hours.
  • the amount of metal ions associated with chitosan was assayed by colorimetry: 131 mg Fe (III) / 1g chitosan; 45 mg Fe (ll) / 1 g chitosan and 87 mg Zn / 1 g chitosan. More particularly, the amount of iron (Fe (II) or Fe (III)) was assayed using 1,10-phenantroline by spectrophotometry: CH-Fe (II) or CH-Fe (III) particles were firstly subjected to hydrolysis in an acidic medium (100 mg of particles in 5 ml of a HCl / HNO 3 mixture 1: 1).
  • the particles (1 mg / nL) were incubated at 37 ° C in simulated colic medium consisting of HEPES buffer (10mM) and NaCl (145mM) containing 5200PG / mL of pectinolytic enzymes (Pectinex, Sigma-Aldrich) containing the ciprofloxacin at a concentration of 400 ⁇ g / mL, the pH was adjusted to 5.5 with NaOH (1 N).
  • the adsorption plateau is reached less rapidly for chitosan-Zn and chitosan-Fe (III): 5 hours and 3 hours respectively.
  • the amount of ciprofloxacin adsorbed by chitosan-Zn and chitosan-Fe (III) is 350 ⁇ g, almost as much as activated carbon (400 g) considered a good adsorbent but not specific.
  • the particles of chitosan-Zn and chitosan-Fe (III) can therefore be considered as particularly effective adsorbents vis-à-vis ciprofloxacin.
  • the specific adsorption of a fluoroquinolone, ciprofloxacin, by the particles of the invention is carried out under conditions of competition with nimesulide.
  • Chitosan-Fe (III) and chitosan-Zn particles (1 mg / mL) are incubated at 37 ° C. in a simulated colonic medium identical to that described in Example 3 containing nimesulide (100 ⁇ g / mL) and ciprofloxacin (400 ⁇ g / mL).
  • the pH was adjusted to 6.
  • Pectin a natural polysaccharide (extracted from citrus fruits, citrus family) is used in its amide form (19 to 23%) and weakly methylated (22 to 28%). We obtain it from Cargill (Belgium) under the brand name Unipectin OG175C.
  • Beads not containing particles are prepared by introducing, drop by drop, through a nozzle with an internal diameter of
  • a zinc salt such as zinc acetate (0.5 to 12% (w / v) )
  • a calcium salt such as calcium chloride (0.5% to 12% (w / v)
  • the balls thus obtained are then recovered by filtration, rinsed 3 times 1 minute with ultrapure water (conductivity 18.2MegaOhms.cm, Synergy purification system from Millipore, France) to eliminate divalent ions that do not participate in the network, and dried in an oven at 37 ° C for 12 hours.
  • ultrapure water conductivity 18.2MegaOhms.cm, Synergy purification system from Millipore, France
  • the preparation of beads containing chitosan or chitosan-metal particles is slightly different (FIG. 7).
  • the particles are suspended in water at a concentration of 4% (w / v).
  • a solution of pectin at 4% (w / v) is then added to the suspension of equal volume and the mixture is mixed using a vortex-type stirrer (sold for example by the company VWR) or with a pallet of stirring, for example helical.
  • the beads containing the particles are then formed by introducing, drop by drop, through a nozzle with an internal diameter of 0.8 mm, the pectin / particles mixture into a solution of a zinc salt such as acetate.
  • the beads obtained are recovered after a residence time of 30 minutes in the bath of the counterions.
  • the beads thus obtained are then recovered by filtration, rinsed 3 times 1 minute with ultrapure water (18.2 MegaOhms.cm conductivity, Synergy purification system from Millipore, France) to eliminate the divalent ions that do not participate not in the network, and oven-dried at 37 ° C for 12 hours.
  • Zinc pectinate beads encapsulating chitosan-metal particles were incubated in simulated intestinal media (SIM) containing 400 ⁇ g / ml ciprofloxacin for 5 hours.
  • the simulated intestinal medium is an aqueous solution of HEPES buffer (30mM) containing 1% pancreatin (w / v), the pH is adjusted to 6.8 with 0.2M NaOH.
  • the beads swell but remain intact after these 5 hours of incubation.
  • the beads After preincubation in the SIM containing ciprofloxacin, the beads retain their adsorbent capacity since up to 330 g of ciprofloxacin in the simulated colic medium (SCM, described above) is adsorbed (FIG. 10).

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Abstract

La présente invention se rapporte à une forme galénique comprenant des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables présentes dans le tube digestif, son procédé de préparation et son utilisation notamment pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des effets indésirables liés à un déséquilibre de la flore intestinale et/ou colique pouvant résulter par exemple d'une antibiothérapie.

Description

FORME GALENIQUE CAPABLE D'ADSORBER DE MANIERE SPECIFIQUE LES MOLECULES INDESIRABLES PRESENTES DANS LE TUBE DIGESTIF
DESCRIPTION
Domaine technique
La présente invention se rapporte à une forme galénique comprenant des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables présentes dans le tube digestif, son procédé de préparation et son utilisation notamment pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des effets indésirables liés à un déséquilibre de la flore intestinale et/ou colique pouvant résulter par exemple d'une antibiothérapie.
Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([ ]) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte.
Etat de la technique
L'administration orale des médicaments présente un intérêt par rapport à d'autres voies d'administration comme par exemple la voie parentérale. L'administration par voie parentérale est en général douloureuse et peut entraîner des complications. De plus, cette voie d'administration nécessite du matériel adapté, du personnel qualifié et des conditions d'asepsie empêchant tout apport exogène de micro-organismes
(bactéries, parasites etc.).
Selon la nature du principe actif, une administration par voie orale peut être avantageuse. Cela permet aux principes actifs des médicaments de traverser l'estomac puis d'être absorbés au niveau de l'intestin grêle pour diffuser dans l'ensemble de l'organisme et traiter le foyer infectieux pour lequel ils ont été administrés. C'est le cas par exemple des antibiotiques.
Toutefois, une fraction des antibiotiques ingérés (dont l'importance varie avec les caractéristiques propres de chaque type d'antibiotique) n'est pas absorbée et continue sa progression jusqu'au colon avant d'être éliminée dans les selles. Ces antibiotiques résiduels sont rejoints, au niveau de l'intestin grêle, par une fraction des antibiotiques absorbés mais qui sont ré-excrétés dans le tube digestif par l'intermédiaire de l'élimination biliaire.
Cette fraction est d'importance variable en fonction du métabolisme et des voies d'élimination de chaque antibiotique. Enfin, pour certains antibiotiques, une fraction de la dose absorbée est éliminée directement par la muqueuse intestinale dans la lumière du tube digestif. Ainsi, que les antibiotiques aient été administrés par voie orale ou par voie parentérale, une fraction résiduelle active se retrouve généralement au niveau du tube digestif, en particulier du colon. Cela est vrai, à des degrés divers, pour la grande majorité des familles d'antibiotiques utilisés en thérapeutique, la seule exception notable étant la famille des aminoglycosides pour lesquels l'excrétion intestinale est négligeable. Pour les autres antibiotiques, l'excrétion intestinale d'une activité antibiotique résiduelle va avoir différentes conséquences toutes délétères. En effet, il existe au niveau du colon un écosystème bactérien complexe (plusieurs centaines d'espèces bactériennes différentes) et très dense (plus de 10 millions de bactéries par gramme de contenu colique) qui va être affecté par l'arrivée des résidus actifs d'antibiotiques.
La première conséquence de l'arrivée des résidus actifs d'antibiotiques est que les nombreuses bactéries qui peuplent le colon vont subir l'action de l'antibiotique. La grande majorité de ces bactéries est sensible à l'antibiotique et l'action de ce dernier aboutit à :
- un déséquilibre de la flore qui serait la cause principale des diarrhées banales suivant parfois la prise d'antibiotiques [1 ]. Ces diarrhées ne sont, en règle générale, pas graves et cessent rapidement soit spontanément soit à l'arrêt du traitement. Elles sont, toutefois, mal ressenties par les patients et ajoutent à l'inconfort de la maladie de base pour laquelle l'antibiotique a été prescrit. Des préparations pharmaceutiques à base de flores de remplacement, voire l'ingestion de yaourts, ont été préconisées pour combattre les déséquilibres de la flore colique suivant l'antibiothérapie. Aucune de ces attitudes n'a, cependant, fait la preuve de son efficacité de façon réellement convaincante ;
- une perturbation des fonctions de résistance à la colonisation par des bactéries exogènes (ou « effet barrière ») avec possibilités de risque accru d'infection, par exemple, intoxication alimentaire à salmonelles [2].
La deuxième conséquence de l'arrivée d'une activité antibiotique résiduelle sur la flore colique est la sélection de microorganismes résistants à l'antibiotique. Ces microorganismes peuvent être de divers type :
- il peut d'abord s'agir de bactéries pathogènes comme par exemple, Clostridium difficile, une espèce capable de sécréter des toxines causant de redoutables colites dites pseudomembraneuses [3] ;
- il peut aussi s'agir de microorganismes relativement peu pathogènes mais dont la multiplication peut amener à une infection de voisinage
(Candidose vaginale ou cystite à Escherichia Coli résistant) ;
- il peut enfin s'agir de bactéries résistantes commensales non pathogènes mais dont la multiplication et l'élimination fécale va accroître la dissémination dans l'environnement. Or, ces bactéries commensales résistantes peuvent constituer une source importante de mécanismes de résistance pour des espèces pathogènes. Ce risque est actuellement considéré comme majeur en raison du caractère inquiétant de l'évolution vers la multirésistance de nombreuses espèces pathogènes pour l'homme.
Pour au moins toutes ces raisons, il subsiste un besoin de disposer d'un moyen pour adsorber et/ou inactiver les molécules résiduelles indésirables qui arrivent dans le tube digestif. L'ingestion (volontaire et/ou accidentelle) de substances médicamenteuses ou domestiques, peut constituer un autre cas où l'adsorption et/ou l'inactivation des molécules indésirables est recherchée. En France, on dénombre chaque année plus de 130000 cas d'empoisonnement accidentels et volontaires, par des substances médicamenteuses ou domestiques. 10% de ces cas sont mortels. Habituellement, les patients sont amenés dans les services d'urgence et soumis à différents traitements. Bien que quelques substances toxiques aient des antidotes spécifiques, ceux-ci sont rares, leur efficacité n'est pas souvent prouvée et leur conservation est difficile. Il est à noter que seulement 10% des intoxications peuvent être traitées dans les hôpitaux. Dans la majorité des cas les cliniciens ne disposent que de solutions visant à limiter l'intoxication et assurer la survie du patient : vomissement provoqué, lavage gastrique, utilisation de charbon actif, de Terre de Foulon et traitement symptomatique. Ces traitements sont souvent lourds, coûteux et non dénués de risques. Dans de tels cas, disposer d'un moyen permettant le traitement en urgence des empoisonnements par voie orale devient une nécessité. Dans le cas des intoxications orales, les traitements mis en œuvre à l'heure actuelle pour éviter le passage des toxiques dans le sang recourent soit au lavage gastrique (qui est proscrit dans le cas de produits corrosifs et qui présentent des risques au plan respiratoire), soit au charbon actif (dont l'efficacité n'a pas été totalement démontrée et qui, pour cette raison, est utilisée de manière variable selon les hôpitaux).
Par ailleurs, les résidus de médicaments, lorsqu'ils ne sont pas totalement dégradés dans l'organisme, sont excrétés dans les selles et les urines sous leur forme initiale ou sous la forme d'un ou de plusieurs métabolites. On considère aujourd'hui que l'impact environnemental des médicaments rejetés ainsi dans l'écosystème sera élevé.
Des formes galéniques basées sur la libération d'enzymes capables de dégrader des antibiotiques au niveau du colon, ont été proposées pour réduire la présence de molécules indésirables dans le tube digestif et/ou leur rejet dans l'écosystème. Toutefois, ces formes galéniques ne présentent pas toujours la stabilité recherchée tout le long du tube digestif ce qui peut entraîner la libération prématurée du principe actif.
D'autres formes galéniques permettant une délivrance d'adsorbants du type charbon, bentonite etc. au niveau du colon ont également été développés. L'inconvénient majeur de ce type de système réside dans le manque de spécificité de l'adsorption par rapport aux molécules adsorbées.
Qu'il s'agisse de substances toxiques, de résidus médicamenteux ou leurs métabolites, d'antibiotiques résiduels capables de modifier la flore colique et d'entraîner l'émergence de résistances, il existe un réel besoin à développer une forme galénique pour éliminer les molécules indésirables au niveau du tube digestif par adsorption, palliant les défauts, inconvénients et obstacles de l'art antérieur.
En particulier, il existe un réel besoin à développer une forme galénique à la fois simple à préparer, facilement reproductible et transposable à une plus grande échelle, permettant d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables présentes dans le tube digestif, notamment dans l'intestin grêle et/ou le colon.
Le document Journal of colloid and interface science 330 (2009), pages 29-37, décrit des nanoparticules magnétiques d'oxyde de fer recouvertes de chitosan et modifiées par de l'acide cétoglutarique, destinées à piéger les Cu2+ des eaux usées.
Description de l'invention
La présente invention a précisément pour but de répondre à ce besoin en fournissant des formes galéniques comprenant des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables présentes dans le tube digestif, lesdites particules comprenant un polymère cationique associé à au moins un ion métallique. Il s'agit d'une forme galénique comprenant des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, des molécules indésirables présentes dans le tube digestif, lesdites particules comprenant (i) un polymère cationique choisi parmi les polyéthylèneimine, les polylysine, les polyarginine et les polysaccharides cationiques, associé à (ii) au moins un ion métallique choisi parmi les métaux alcalinoterreux, les métaux de transition ou leur mélange, ledit polymère cationique et ledit au moins un ion métallique formant un complexe. Les composants du tube digestif peuvent être classés essentiellement en trois parties : l'œsophage, l'estomac et les intestins. Les intestins comprennent à leur tour l'intestin grêle, le gros intestin ou côlon et le rectum. Les formes galéniques selon l'invention peuvent être utilisées pour l'adsorption de molécules indésirables présentes au niveau de tous les composants du tube digestif.
Dans un mode particulier de réalisation, l'invention concerne les formes galéniques comprenant des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables présentes dans les intestins, plus particulièrement dans l'intestin grêle et/ou le colon.
Au sens de l'invention, par « molécules indésirables », on entend les molécules indésirables pour l'organisme et/ou pour l'écosystème localisées dans le tube digestif, par exemple dans les intestins notamment dans l'intestin grêle et/ou le colon. A ce titre on peut citer comme molécules indésirables, de manière non limitative :
- les substances toxiques domestiques comme par exemple, les détergents, les substances rentrant dans la composition des pesticides ménagers, l'eau de javel, les détachants, les antirouilles (type Rubigine), les détartrants ;
- les résidus médicamenteux ou les métabolites des médicaments qui sont ingérés de manière volontaire et/ou accidentelle ; - les résidus médicamenteux ou les métabolites des médicaments les plus employés en médecine humaine ou vétérinaire et que l'on retrouve dans les eaux, comme par exemple ceux indiqués à dans le rapport de l'Académie de Pharmacie [5] ;
- les antibiotiques résiduels, comme par exemple les beta-lactames, les quinolones notamment les fluoroquinolones, les aminoglucosides, les macrolides, les sulfamides, les antituberculeux, les tétracyclines.
Les formes galéniques selon l'invention comprennent des particules qui sont capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables se trouvant dans le tube digestif, par exemple dans les intestins notamment dans l'intestin grêle et/ou le colon. Dans le cadre de l'invention, le terme « spécifique » signifie que l'adsorption se fait de manière spécifique par rapport à un type de molécule donnée. En d'autres termes, les formes galéniques selon l'invention sont capables de distinguer les molécules indésirables à adsorber des autres molécules présentes dans le tube digestif, avantageusement dans les intestins et en particulier dans l'intestin grêle et/ou le colon.
Comme indiqué, les formes galéniques selon l'invention comprennent des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables se trouvant dans le tube digestif. Ces particules comprennent un polymère cationique associé à au moins un ion métallique.
Le polymère cationique peut être, par exemple, choisi dans le groupe comportant les polyéthylèneimines, les polylysines, les polyarginines et les polysaccharides cationiques.
Dans un mode de réalisation particulier, les polysaccharides cationique peuvent être des polysaccharides comportant des groupements aminés. Le polysaccharide cationique peut être, par exemple, le DEAE dextran (ou diéthylaminoéthyle dextran) ou le chitosan. Dans un autre mode de réalisation particulier selon l'invention, le polysaccharide cationique est le chitosan. Le chitosan est un polyoside composé de la distribution aléatoire de D-glucosamine liée en β-(1 -4) (unité désacétylée) et de N-acétyl-D- glucosamine (unité acétylée). Le chitosan est produit par désacétylation chimique (en milieu alcalin) ou enzymatique de la chitine qui est l'un des principaux composants de l'exosquelette des insectes et d'autres arthropodes (crustacés) ou de l'endosquelette des céphalopodes (calamars, etc.) ou encore de la paroi des champignons. Contrairement à la chitine, le chitosan est insoluble en milieu alcalin et neutre mais soluble en milieu acide.
La frontière entre chitosan et chitine correspond à un degré d'acétylation (DA) de 50% : en-deçà le composé est nommé chitosan, au- delà, chitine. Le degré d'acétylation (DA) est le pourcentage d'unités acétylées par rapport au nombre d'unités totales, il peut être déterminé par spectrométrie infrarouge à transformée de Fourier (IR-TF) ou par un titrage par une base forte. Il est important de faire la distinction entre le degré d'acétylation (DA) et le degré de désacétylation (DD). L'un étant l'inverse de l'autre c'est-à-dire que par exemple du chitosan ayant un DD de 70%, possède 30% de groupements acétyles et 70% de groupements aminés sur ses chaînes.
Le chitosan peut avantageusement présenter un taux de désacétylation d'au moins 50%, par exemple entre 55 et 90%, par exemple entre 70 et 80%.
Les particules comprenant un polymère cationique associé à au moins un ion métallique, peuvent avoir un diamètre pouvant aller de 0,01 μιτι à 1 mm, par exemple de 0,01 à 100 μιτι, par exemple de 0,1 à 10 μιτι.
Le ou les ion(s) métallique(s) peu(ven)t être choisi(s) parmi les métaux alcalinoterreux, les métaux de transition, ou leur mélange. Le ou les ion(s) métallique(s) peu(ven)t être choisi(s) dans le groupe comprenant par exemple le fer, le cuivre, le zinc ou leur mélange.
Ledit polymère cationique et ledit ou lesdits ion(s) métallique(s) forme(nt) ensemble un complexe. Au sens de l'invention, un complexe désigne un édifice polyatomique constitué d'un ion métallique associé à au moins un groupement chimique capable de délocaliser une partie de sa densité électronique sur l'ion métallique, formant ainsi des liaisons de coordination avec celui-ci. Le groupement chimique peut être, par exemple, un groupement aminé.
Pour 1 g de polymère cationique, la quantité d'ion(s) métallique(s) associé(s) peut être de 1 à 300 mg, par exemple de 10 à 200 mg.
Lorsque le polymère cationique est le chitosan, pour 1 g de chitosan, la quantité d'ion(s) métallique(s) associé(s) peut être de 20 à 200 mg, par exemple de 35 à 135 mg voire de 40 à 135 mg.
Selon la nature de l'ion métallique, et la nature des groupements chimiques présents dans les molécules indésirables, l'ion métallique peut former, de manière spécifique, un complexe avec lesdites molécules.
Selon un mode de réalisation de l'invention, lorsque les molécules indésirables sont des antibiotiques, les formes galéniques comprennent des particules pouvant contenir, en outre, au moins un agent capable d'inactiver lesdits antibiotiques. Les antibiotiques peuvent être, par exemple les quinolones, les aminoglucosides, les beta-lactames, les macrolides, les sulfamides, les antituberculeux, les tétracyclines. Ledit agent peut être une enzyme. A titre d'exemple, on peut citer les beta lactamases et/ou les érythromycine esterases. L'homme du métier saura choisir l'agent adapté en fonction de l'antibiotique à inactiver.
Comme déjà indiqué, les formes galéniques selon l'invention comprennent des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables présentes dans le tube digestif. Afin d'augmenter davantage la stabilité des particules le long du tube digestif et afin d'éviter une adsorption prématurée de molécules, il est possible de renforcer les particules en les réticulant. Ainsi, dans un mode de réalisation particulier de l'invention les formes galéniques comprennent des particules sous forme réticulée. Les particules peuvent alors présenter un degré de réticulation allant de 0 à 100 %, par exemple de 1 à 99 %, par exemple de 10 à 80%. Lorsque le polymère cationique est un polysaccharide comportant des groupements aminés, la réticulation peut avoir lieu avantageusement par lesdits groupements aminés.
Le degré de réticulation peut alors être défini comme le pourcentage de groupements aminés libres réticulés par l'agent réticulant, par rapport aux groupements aminé initialement libres.
Le degré de réticulation des particules peut être déterminé par spectroscopie infrarouge, ou encore par titration [4] et [6].
Comme agent réticulant, on peut citer par exemple la glutaraldéhyde, le glycéraldéhyde, le formaldéhyde, l'épichlorohydrine, le tripolyphosphate.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les formes galéniques comprennent des particules telles que décrites précédemment, encapsulées dans des billes de pectine. Par billes de pectine, on entend des particules dont le diamètre moyen est compris entre 0,2 à 3 mm, par exemple de 0,5 à 1 ,7 mm, par exemple de 1 à 1 ,5 mm, obtenues par gélification ionique de gouttes d'une solution de pectine dans un bain d'une solution aqueuse contenant des cations multivalents, par exemple divalents ou trivalents [9]. Parmi ces ions multivalents on peut citer par exemple les ions calcium, les ions zinc, les ions aluminium, les ions fer ou les ions magnésium.
Au sens de l'invention, on entend par pectine aussi bien de la pectine méthylée, non méthylée, amidée ou non amidée. Plus particulièrement, les billes de pectine sont des billes de pectinate de zinc ou de calcium.
La pectine présente l'avantage d'être d'origine naturelle, dénuée de toxicité et pouvant spécifiquement être dégradée par les enzymes pectinolytiques présentes au niveau du colon. Une fois arrivées dans le colon, les billes se dégradent pour libérer les particules qui peuvent alors adsorber les molécules indésirables, comme par exemple les fluoroquinolones. L'encapsulation permet ainsi de renforcer davantage la stabilité des particules et de favoriser davantage une libération au niveau du colon. Dans ce mode de réalisation, dans les formes galéniques, la concentration de pectine est de 5 à 95% en masse, par exemple de 25 à 50% en masse, par rapport à la masse totale de la forme galénique et celle de l'association polymère cationique-ion(s) métallique(s) est de 5 à 95% en masse, par exemple de 25 à 50% en masse par rapport à la masse totale de la forme galénique.
Toujours dans ce mode de réalisation, les billes de pectines peuvent être de forme sphérique et avoir un diamètre pouvant aller de 0,2 à 3 mm, par exemple de 0,5 à 1 ,7 mm, par exemple de 1 à 1 ,5 mm.
Dans un autre mode particulier de l'invention les particules, éventuellement encapsulées dans des billes de pectines, peuvent être enrobées avec :
- un polymère cationique choisi dans le groupe comprenant la polyéthylèneimine, la polylysine, la polyarginine, le DEAE dextran (ou diéthylaminoéthyl dextran) et le chitosan ;
- un polymère cellulosique choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropyle cellulose, l'hydroxyéthyle cellulose, l'hydroxyméthyle cellulose, l'hydroxypropyle méthyle cellulose, l'hydroxypropyle méthyle cellulose acétate succinate, l'hydroxypropyle méthyle cellulose phtalate, la méthyle cellulose, l'éthyle cellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate de phtalate cellulose, l'acétate trimellitate cellulose et le carboxyméthyle cellulose de sodium ;
- un polymère d'acide acrylique, d'acide méthacrylique, de éthylacrylate, d'éthyleacrylate, de méthyle méthacrylate et/ou d'éthyle méthacrylate choisi dans le groupe comprenant les Eudragits® notamment Eudragit® NE,
RL et RS, Eudragit® L30D-55 et L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S, et Eudragit® FS30D ;
- un polymère vinylique choisi dans le groupe comprenant le polyvinyle pyrrolidone, le vinyle acétate, le vinyle acétate phtalate, le vinyle acétate d'acide crotonique et éthylène-vinyle acétate. Comme déjà indiqué, les formes galéniques de l'invention comprennent des particules éventuellement encapsulées et/ou enrobées capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables présentes dans le tube digestif.
L'enrobage permet de renforcer davantage la stabilité des particules éventuellement encapsulées, et de favoriser davantage une libération au niveau du tube digestif, avantageusement au niveau des intestins, en particulier au niveau de l'intestin grêle et/ou du colon.
Dans le cas de particules encapsulées dans des billes de pectine, par exemple des billes de pectinate de zinc, puis enrobées avec un polymère, par exemple un polymère de la famille des Eudragits, l'enrobage peut se dissoudre dans l'intestin grêle et la matrice de pectinate de zinc est ensuite dégradée par les enzymes pectinolytiques présentes au niveau du colon pour libérer les particules de chitosan-métal, lesquelles particules peuvent alors adsorber les molécules indésirables comme par exemple les antibiotiques.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des formes galéniques telles que décrites précédemment, dans lequel :
(a) on dissout un polymère cationique choisi parmi les polyéthylèneimine, les polylysine, les polyarginine et les polysaccharides cationiques dans une solution aqueuse d'un sel métallique ou d'un mélange des sels métalliques, dans des conditions pH < 7, avantageusement à un pH compris entre 1 et 6,8, encore plus avantageusement à un pH compris entre 1 ,2 et 6, de manière à ce que les ions métalliques dudit sel ou dudit mélange de sels s'associent audit polymère cationique de manière à former un complexe ;
(b) on soumet la solution obtenue en (a) à une atomisation-séchage, de manière à obtenir des particules dudit complexe ; (c) on procède éventuellement à la réticulation des particules obtenues à l'étape (b) dans un solvant organique en présence d'un agent réticulant. Selon un mode de réalisation, le polymère cationique est choisi parmi les polysaccharides cationiques et en particulier est le chitosan.
Dans l'étape (a), le polymère cationique peut être dissous à une concentration comprise entre 0,2 et 10% (p/v) dans une solution aqueuse d'un sel métallique ou d'un mélange de sels métalliques à une concentration comprise entre 0,01 M et 1 M, par exemple 0,1 M. Comme sel métallique on peut citer par exemple le sulfate, le nitrate, le chlorure, l'acétate, de cuivre, de fer, de zinc.
La dissolution s'effectue à un pH < 7, par exemple à un pH de 6,8 ; 6 ; 5 ; 2. Le temps de dissolution est fonction dudit pH : plus le pH est proche de 7, plus le temps de dissolution est long (environ quelques heures) et inversement, plus le pH est proche de 1 , plus le temps de dissolution est court (environ 1 heure). La solution résultante peut être laissée sous agitation pendant une durée comprise entre 1 h et 24h, par exemple 12h, à température ambiante (25°C). A l'issue de cette étape, on obtient une solution dans laquelle les ions métalliques sont associés au polymère cationique.
Dans l'étape (b), on soumet la solution obtenue en (a) à une atomisation-séchage. Le séchage par atomisation (ou atomisation- séchage) est une technique d'élimination d'eau qui consiste à pulvériser un produit sous forme liquide, solution ou suspension, dans un courant de gaz chaud (air ou un gaz neutre). A l'issue de cette étape, les particules de polymère cationique obtenues sont sous forme d'une poudre avec notamment une coulabilité améliorée facilitant sa manutention et son dosage. L'atomisation-séchage étant un procédé bien connu, et l'homme du métier sera en mesure de déterminer les paramètres (par exemple la vitesse de séchage, la température du produit à sécher, la température d'entrée et de sortie de gaz etc.) pour une mise en œuvre optimale.
Dans l'étape (c), afin de procéder à la réticulation des particules, on met en suspension les particules obtenues à l'étape (b) dans un solvant organique et on y introduit un agent réticulant. Le solvant organique peut être choisi par exemple parmi le méthanol, l'éthanol, la pyridine, l'acétone, l'acide acétique, le DMSO, le dichlorométhane. Le milieu réactionnel peut contenir ou ne pas contenir de l'eau.
La suspension de particules peut être incubée sous agitation avec l'agent réticulant à température ambiante (25°C) pendant une durée comprise entre 10 minutes et 24h, par exemple 4h. Les particules, réticulées ou non, peuvent alors être filtrées et lavées dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau comme par exemple un mélange eau-éthanol, pour éliminer les ions métalliques ainsi que l'agent réticulant en excès. Les particules peuvent ensuite être séchées sous vide ou à l'étuve pendant une durée comprise entre 1 h et 48h, par exemple 24h. La température de l'étuve peut être comprise entre 25 et 100 degrés celsius, par exemple 37°C. Pour préparer les particules encapsulées, après l'étape (b) ou après l'étape (c), les particules sont d'abord mises en suspension dans l'eau. La concentration des particules dans la suspension peut aller de 0,1 à 10% (p/v), par exemple 3%. Une solution de pectine, de concentration pouvant aller de 0,1 à 10% (p/v) par exemple 3% est alors mélangée avec la suspension de particules de chitosan-métal. Le mélange est alors formulé en faisant tomber des gouttes de ce mélange dans un bain contenant des cations multivalents, par exemple une solution d'acétate de zinc à 12% (p/v). La gélification ionique est obtenue en laissant les gouttes du mélange sous agitation dans la solution d'ions multivalents pendant un temps compris entre 1 minute et 24 heures, par exemple entre 5 minutes et 1 heure, par exemple entre 10 et 30 minutes. Les billes de pectine contenant des particules selon l'invention ainsi obtenues sont ensuite filtrées et rincées plusieurs fois dans de l'eau avantageusement ultra-pure (conductivité 18,2 MegaOhms.cm, système de purification Synergy de Millipore, France) par exemple entre 0 et 10 fois, par exemple entre 1 et 4 fois. Les billes de pectine contenant des particules selon l'invention ainsi obtenues, sont éventuellement séchées par exemple à l'étuve pendant une durée comprise entre 1 minute et 48 heures, par exemple entre 10 minutes et 24 heures par exemple 12 heures. La température de l'étuve peut être comprise entre 25 et 100 degrés celsius, par exemple 37°C.
Les billes de pectine contenant des particules selon l'invention ainsi obtenues peuvent aussi être lyophilisées.
Comme déjà indiqué, les particules éventuellement encapsulées peuvent, en outre, être enrobées avec un polymère tel que défini précédemment. A cet effet, l'enrobage peut s'effectuer avec une solution ou une suspension d'Eudragit® par exemple en utilisant un lit d'air fluidisé ou une turbine d'enrobage. Ces techniques sont bien connues de l'homme du métier dans le domaine de la galénique. Un autre objet de la présente invention concerne les formes galéniques telles que décrites précédemment comme médicament. Ledit médicament peut comprendre, en outre, des composants bien connus de l'homme du métier dans le domaine pharmaceutique, comme des agents stabilisants, des agents émulsifiants, des agents de tonicité, des agents conservateurs, des colorants, des excipients, des liants, des lubrifiants.
Les formes galéniques selon l'invention peuvent être utilisées pour la prévention ou le traitement des effets indésirables liés à un déséquilibre de la flore intestinale et/ou colique suivant une antibiothérapie.
Un autre objet de l'invention consiste en l'utilisation d'une forme galénique selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des effets indésirables liés à un déséquilibre de la flore intestinale et/ou colique suivant une antibiothérapie par exemple.
Les formes galéniques de l'invention peuvent être administrées sous toutes formes orales, notamment sous forme de gélules et de capsules. Les formes galéniques, peuvent être administrées avant, pendant ou après l'administration d'un antibiotique.
D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif.
Brève description des figures
La figure 1 représente un complexe chitosan-Fe(lll).
La figure 2 représente le schéma réactionnel de réticulation du chitosan par la glutaraldéhyde. L'étape A qui correspond à une étape de réticulation, a lieu sous agitation pendant 4 heures dans l'acétone.
La figure 3 représente les images de microscopie électronique à balayage des particules de chitosan-Fe(lll) (haut-gauche), de chitosan- Fe(ll) (haut-droite), de chitosan-Cu (bas-gauche), de chitosan-Zn (bas- droite) après réticulation par la glutaraldéhyde et nettoyage.
La figure 4 représente la cinétique d'adsorption de la ciprofloxacine à 400 g/mL par les différentes particules réticulées en milieu colique simulé. Pour comparaison nous avons ajouté la cinétique obtenue avec le charbon actif dans les mêmes conditions.
CH=particules de chitosan,
CH-Cu=particules de chitosan-cuivre,
CH-Zn=particules de chitosan-zinc,
CH-Fe(ll)=particules de chitosan-Fer(ll),
CH-Fe(lll)=particules de chitosan-Fer(lll),
CH-Cu=particules de chitosan-cuivre. L'axe des ordonnées correspond la quantité de ciprofloxacine adsorbée
(exprimée en μg) par les particules.
La figure 5 représente les cinétiques d'adsorption de l'hydrocortisone par le charbon actif et des particules de chitosan-Fe(lll). Les losanges représentent les particules de chitosan-Fe(lll) et les carrés le charbon actif. L'axe des ordonnées correspond la quantité d'hydrocortisone adsorbée (exprimée en μg) par les particules. Ces résultats confirment la non spécificité des particules de chitosan-Fe(lll) pour l'hydrocortisone.
- La figure 6 représente les cinétiques d'adsorption de la ciprofloxacine en conditions de compétition avec la nimesulide, pour les particules de chitosan-Fe(lll) et de chitosan-Zn. Les losanges représentent la nimesulide et les carrés la ciprofloxacine. L'axe des ordonnées correspond à la quantité de molécule adsorbée (exprimée en μg) par les particules. Ces résultats confirment la spécificité des particules de chitosan-Fe(lll) et de chitosan-Zn pour la ciprofloxacine.
La figure 7 représente le procédé de fabrication des billes de pectine contenant les particules selon l'exemple 6.
A= suspension de particules
B= solution de pectine
C= mélange pectine/particules
D= pousse seringue
E= 50mL de solution d'acétate de zinc à 12%(p/v)
F= lavage 1 minute dans 50mL d'eau
G= séchage
La figure 8 représente les images de microscopie électronique à balayage d'une bille de pectinate de zinc encapsulant les particules de chitosan-Fe(lll) (en haut). L'image du milieu correspond à une bille enrobée avec de l'Eudragit® RS, et celle du bas à une coupe d'une bille enrobée : on distingue bien la couche d'Eudragit®. La figure 9 représente les cinétiques d'adsorption des billes encapsulant les particules de chitosan-Fe(lll) {ou CH-Fe(lll)} dans le milieu intestinal simulé (SIM). Les billes ne sont pas enrobées par l'Eudragit®.
La figure 10 représente les cinétiques d'adsorption des billes encapsulant les particules de chitosan-Fe(lll) {ou CH-Fe(lll)} dans le milieu colique simulé (SCM). Les billes ne sont pas enrobées par l'Eudragit® et ont été pré-incubées dans le SIM contenant la ciprofloxacine à 400 g/mL. L'axe des ordonnées correspond à la quantité de ciprofloxacine adsorbée (exprimée en μg) par les particules encapsulées.
- La figure 1 1 représente les cinétiques d'adsorption de la ciprofloxacine à 400 g/mL par des billes non enrobées (A) et enrobées par de l'Eudragit® (B) dans le SIM. L'axe des ordonnées correspond à la quantité de ciprofloxacine adsorbée (exprimée en μg) par les particules encapsulées.
- La figure 12 représente les cinétiques d'adsorption de la ciprofloxacine à 400 g/mL par des billes non enrobées (A) et enrobées par de l'Eudragit® (B) dans le SCM, après préincubation dans le SIM. L'axe des ordonnées correspond à la quantité de ciprofloxacine adsorbée (exprimée en μg) par les particules encapsulées.
EXEMPLES
Exemple 1 : Complexation des ions métalliques par le chitosan
Le Chitosan (de bas poids moléculaire - low molecular weight en anglais), l'acétate de zinc dihydrate et la ciprofloxacine proviennent de chez Fluka (Suisse). La glutaraldehyde, le sulfate de cuivre(ll) et l'acétate de sodium proviennent de chez Prolabo (Paris-France). Le chlorure de fer (II) vient de chez Acros Organic (Geel, Belgique). L'acide hydroxyéthylpipérazine-éthanesulfonique (HEPES), le 1 -(2-pyridylazo)-2- naphthol (PAN), le tampon ammonia buffer (pH 10) pour complexométrie, l'hydrochlorure d'hydroxylamine, la 1 ,10-phenantroline et le nitrate de fer(lll) ont été achetés chez Sigma-AIdrich (France). Les solvants de grade HPLC proviennent de chez by Carlo Erba (Italie).
Le chitosan a été complexé avec les ions métalliques (cuivre, fer (II), fer (III) et zinc) en dissolvant 1 g de chitosan dans 100mL d'une solution aqueuse d'ions métalliques à 0,1 M (CuSO4, FeC , Fe(NOs)3 et Zn(CH3COO)2 ). Les solutions ont alors été agitées pendant 12 heures à température ambiante (25°C). La complexation a eu lieu via les groupements aminés « libres » du chitosan selon la figure 1 . Les ions métalliques sont ajoutés en léger excès par rapport au nombre de groupements aminés « libres » du chitosan.
Exemple 2 : Préparation des formes galéniques
Les complexes chitosan-ion métallique (cuivre, fer (II), fer (III) et zinc) préparés dans l'exemple 1 , sont soumis à une atomisation pour former les particules. 200mL de la solution de complexe sont atomisés au moyen d'un appareil spray-dryer B191 (Buchi, France). La buse possède un diamètre interne de 0,7mm et fonctionne avec de l'air comprimé à un débit de 600L/h. La température d'entrée de l'appareil est fixée à 150°C. La température de sortie est comprise entre 75 et 100°C. Le débit de la pompe amenant la solution à atomiser est fixé à 5mL/min. Les particules sont récupérées sont forme de poudre dans le cyclone de l'appareil.
Les particules sont ensuite suspendues dans l'acétone avec de la glutaraldéhyde (rapport molaire chitosan glutaraldéhyde 1 :1 ) pendant 4 heures sous agitation magnétique pour obtenir la réticulation (figure 2). Les particules sont ensuite rincées abondamment avec un mélange éthanol/eau (2/1 , v/v) pour éliminer la glutaraldéhyde et les ions métalliques résiduels. Les particules nettoyées ont finalement été séchées sous vide pendant 24h.
Les observations de microscopie électronique à balayage ont été réalisées avec un microscope LEO 1530 LEO 1530 (LEO Electron
Microscopy Inc, Thornwood, NY) à une tension d'accélération de 3kV et un courant de 0,5mA. Les particules ont été déposées sur une bande adhésive conductrice (Euromedex, France) avant d'être métallisées avec 2nm d'une couche d'alliage platine-palladium avec un appareil Cressington 208HR (USA) .La microscopie électronique à balayage montre que les particules possèdent une surface relativement lisse (figure 3).
Dans les particules, la quantité d'ions métalliques associées au chitosan a été dosée par colorimétrie : 131 mg Fe(lll)/1g chitosan ; 45mg Fe(ll)/1 g chitosan et 87 mg Zn/1 g chitosan. Plus particulièrement, la quantité de fer (Fe(ll) ou Fe(lll)) a été dosée en utilisant la 1 ,10- phenantroline par spectrophotométrie : Les particules de CH-Fe(ll) ou de CH-Fe(lll) ont d'abord été soumises à une hydrolyse en milieu acide (100mg de particules dans 5mL d'un mélange HCI : HNO3 1 :1 ). 1 mL de la solution a ensuite été placé dans une fiole jaugée de 10mL dans laquelle ont été ajoutés 2mL d'une solution d'hydroxylamine HCI (1 ,4M), 5mL de tampon acétate (2M) et 2mL de 1 ,10 phenantroline (5mM). Après 20 minutes un complexe rouge-orangé se forme dont on mesure l'absorbance à 510nm par spectrophotométrie (Shimadzu, France) contre un blanc ne contenant pas le fer. L'absorbance à 510nm est proportionnelle à la quantité de fer. Plus particulièrement, la quantité de zinc a été dosée en utilisant une méthode décrite par M. Khoder et al. [7] et M. Arvand et al. [8]. (Les particules de CH-Zn ont d'abord été soumises à une hydrolyse en milieu acide (100mg de particules dans 5mL d'un mélange HCI : HNO3 1 :1 ). 1 mL de la solution a ensuite été placé dans une fiole jaugée de 10mL dans laquelle ont été ajoutés 1 mL d'un tampon ammoniac ( 1 M, pH=10) et 3mL de 1 -(2-pyridylazo)-2-naphthol (PAN) (5χ10"4Μ) dans l'éthanol. Le volume est ensuite complété à 10mL avec de l'éthanol. La fiole est ensuite agitée et placée dans un bain thermostaté à 40°C pendant l Ominutes pour obtenir la formation du complexe PAN-Zn. L'absorbance à 550nm est ensuite mesurée avec un spectrophotomètre Shimadzu (France) contre un blanc, elle est proportionnelle à la quantité de zinc. Exemple 3 : Etude de l'adsorption de molécule indésirable
Les particules (1 mg /nnL) ont été incubées à 37°C dans un milieu colique simulé constitué de tampon HEPES (10mM) et de NaCI (145mM) contenant 5200PG/mL d'enzymes pectinolytiques (Pectinex, Sigma- Aldrich) contenant la ciprofloxacine à une concentration de 400 pg/mL, le pH a été ajusté à 5,5 avec du NaOH (1 N). Les cinétiques d'adsorption de la ciprofloxacine par les particules réticulés de chitosan (contrôle), de chitosan-Cu, de chitosan-Fe(ll), de chitosan-Fe(lll) et de chitosan-Zn ont été évaluées pendant 5 heures (figure 4).
Pour les particules de chitosan, de chitosan-Cu, de chitosan-Fe(ll), le plateau d'adsorption est atteint rapidement (30 minutes) et se situe à 50, 25 et 100 g respectivement.
Le plateau d'adsorption est atteint moins rapidement pour le chitosan- Zn et le chitosan-Fe(lll) : 5 heures et 3 heures respectivement. La quantité de ciprofloxacine adsorbée par le chitosan-Zn et le chitosan-Fe(lll) est de 350 ig, soit presqu'autant que le charbon actif (400 g) considéré comme un bon adsorbant mais non spécifique. Les particules de chitosan-Zn et de chitosan-Fe(lll) peuvent donc être considérées comme des adsorbants particulièrement efficaces vis-à-vis de la ciprofloxacine.
Exemple 4 : Etude de la spécificité d'adsorption
L'adsorption spécifique des fluoroquinolones par les particules de l'invention est réalisée. Des particules chitosan-Fe(lll) (1 mg/mL) sont incubées à 37°C dans un milieu colique simulé identique à celui décrit dans l'exemple 3 mais contenant de l'hydrocortisone, à la même concentration que la ciprofloxacine dans l'exemple 3, soit 400 g/mL.
Alors que la ciprofloxacine est adsorbée à hauteur de 350 g environ par les particules de chitosan-Fe(lll), l'hydrocortisone est faiblement adsorbée par les particules de chitosan-Fe(lll): 50 g < (figure 5). En revanche, le charbon actif (1 mg/mL) entraîne une forte adsorption de l'hydrocortisone. Ces résultats confirment la spécificité des particules selon l'invention pour les fluoroquinolones.
Exemple 5 : Compétition entre la ciprofloxacine et la nimesulide
L'adsorption spécifique d'un fluoroquinolone, la ciprofloxacine, par les particules de l'invention est réalisée en conditions de compétition avec la nimesulide. Des particules chitosan-Fe(lll) et chitosan-Zn (1 mg/mL) sont incubées à 37°C dans un milieu colique simulé identique à celui décrit dans l'exemple 3 contenant de la nimesulide (100 pg/mL) et de la ciprofloxacine (400 pg/mL). Pour cet exemple le pH a été ajusté à 6.
Alors que la ciprofloxacine est adsorbée à hauteur de 350 g environ par les particules de chitosan-Zn et à hauteur de 100 μg pour les particules de chitosan-Fe(lll), la nimesulide est faiblement adsorbée par les deux types de particules: 10 g < (figure 6). Ces résultats confirment la spécificité des particules selon l'invention pour les fluoroquinolones.
Exemple 6 : Encapsulation des particules
La pectine, polysaccharide naturel (extrait à partir d'agrumes, famille des citrus) est employée sous sa forme amidée (19 à 23%) et faiblement méthylée (22 à 28 %). Nous l'obtenons auprès de Cargill (Belgique) sous le nom de marque Unipectine OG175C.
Préparation de billes ne contenant pas de particules
Des billes ne contenant pas de particules sont préparées en introduisant goutte-à-goutte, à travers une buse d'un diamètre interne de
0,8 mm, une solution aqueuse de pectine à une concentration de 1 à 10 % (p/v) dans une solution d'un sel de zinc tel que l'acétate de zinc (0,5 à 12% (p/v)) ou un sel de calcium tel que le chlorure de calcium (0,5% à 12% (p/v)), pour former des billes de pectinate de zinc ou de pectinate de calcium. Les billes obtenues sont récupérées après un temps de résidence de 30 minutes dans le bain des contre-ions. Les billes ainsi obtenues sont ensuite récupérées par filtration, rincées 3 fois 1 minute à l'eau ultra-pure (conductivité 18,2MegaOhms.cm, système de purification Synergy de Millipore, France) afin d'éliminer les ions divalents qui ne participent pas au réseau, et séchées à l'étuve à 37°C pendant 12 heures.
Préparation de billes contenant des particules
La préparation de billes contenant des particules de chitosan ou de chitosan-metal est légèrement différente (figure 7). Les particules sont suspendues dans l'eau à une concentration de 4% (p/v). Une solution de pectine à 4% (p/v) est ensuite ajoutée à la suspension à volume égal et l'ensemble est mélangé au moyen d'un agitateur du type vortex (commercialisé par exemple par la société VWR) ou avec une pâle d'agitation, par exemple hélicoïdale. Les billes contenant les particules sont alors formées en introduisant goutte-à-goutte, à travers une buse d'un diamètre interne de 0,8 mm, le mélange pectine/particules dans une solution d'un sel de zinc tel que l'acétate de zinc (0,5 à 12% (p/v)) ou un sel de calcium tel que le chlorure de calcium (0,5% à 12% (p/v)), pour former des billes de pectinate de zinc ou de pectinate de calcium (Figure 7). Les billes obtenues sont récupérées après un temps de résidence de 30 minutes dans le bain des contre-ions. Les billes ainsi obtenues sont ensuite récupérées par filtration, rincées 3 fois 1 minute à l'eau ultra-pure (conductivité 18,2 MegaOhms.cm, système de purification Synergy de Millipore, France) afin d'éliminer les ions divalents qui ne participent pas au réseau, et séchées à l'étuve à 37°C pendant 12 heures. Les interactions électrostatiques entre les groupements carboxylate de la pectine et les groupements aminé du chitosan entraînent une gélification du mélange pectine/particules. Le temps de gélification dépend de la concentration initiale des deux composants. Billes de pectine contenant du chitosan-Fe(lll)
Du fait des problèmes de gélification, pour une concentration de pectine finale dans le mélange de 3% (p/v), il est possible de formuler des billes sphériques contenant jusqu'à 1 ,5% (p/v) de chitosan-Fe(lll). Pour une concentration de pectine finale dans le mélange de 2,5% (p/v), il est possible de formuler des billes sphériques contenant jusqu'à 2,5% (p/v) de chitosan-Fe(lll). Pour une concentration de pectine finale dans le mélange de 2% (p/v), il est possible de formuler des billes sphériques contenant jusqu'à 2% (p/v) de chitosan-Fe (III). Pour une concentration de pectine finale dans le mélange de 1 ,5% (p/v), il est possible de formuler des billes sphériques contenant jusqu'à 2,5% (p/v) de chitosan-Fe (III). Au-delà de ces concentrations de particules la suspension peut devenir trop visqueuse et des sortes de vermicelles peuvent être obtenues. Billes de pectine contenant du chitosan-Zn
Pour une concentration finale de pectine dans le mélange de 1 ,5% (p/v), il est possible de formuler des billes sphériques contenant jusqu'à 0,5% de chitosan-Zn. Au-delà de ces concentrations de particules, la suspension peut devenir trop visqueuse et des sortes de vermicelles peuvent être obtenues. Avec le chitosan-Zn, les ions de Zn participent à la gélification de la pectine.
L'observation des billes en microscopies optique et électronique montre des particules de formes sphériques, de tailles assez homogènes entre 1 à 1 ,3 mm et d'une masse qui varie de 1 à 2 mg. Une dispersion uniforme des particules de chitosan-métal ainsi qu'une surface rugueuse est observées en microscopie électronique à balayage
Exemple 7 : Etude de l'adsorption de molécule indésirable
Les billes de pectinate de zinc encapsulant des particules de chitosan-métal ont été incubées dans le milieu intestinal simulé (SIM) contenant 400 pg/irnL de ciprofloxacine pendant 5 heures. Le milieu intestinal simulé est une solution aqueuse de tampon HEPES (30mM) contenant 1 % de pancréatine (p/v), le pH est ajusté à 6,8 avec du NaOH 0,2M. Les billes gonflent mais restent intactes au terme de ces 5 heures d'incubation. Nous avons tout de même observé qu'une partie de la ciprofloxacine dans le SIM était adsorbée : environ 100 à 120 g au bout de 5 heures (figure 9).
Après pré-incubation dans le SIM contenant la ciprofloxacine, les billes conservent leur pouvoir adsorbant puisque jusqu'à 330 g de ciprofloxacine dans le milieu colique simulé (SCM, décrit ci-dessus) est adsorbée (figure 10).
Si les quantités de ciprofloxacine dans le SIM et dans le SCM adsorbées sont additionnées, on peut trouver que l'équivalent en bille de 1 mg de particules de chitosan-Fe(lll) réussit à adsorber environ 350 g de ciprofloxacine, soit ce qui avait été obtenu pour les particules non encapsulées. L'encapsulation des particules dans les billes de pectinate de zinc ne modifie donc pas leur pouvoir adsorbant.
Exemple 8 : Enrobage des particules encapsulées
Afin de limiter l'adsorption dans le milieu intestinal simulé (SIM), nous avons enrobé les billes sèches avec 5 % (p/p) d'Eudragit® RS. Pour cela, 5g d'Eudragit® RS et 1g de PEG 300 (Sigma-AIdrich) sont dissouts dans 300mL d'un mélange acétone/éthanol (2/1 , v/v). La solution est ensuite atomisée au moyen d'un pulvérisateur manuel sur les billes sèches maintenues en rotation à 20 tours/minute dans une miniturbine chauffée à
37°C avec un pistolet à air chaud (Steinel, Radiospares, France). La prise en poids de 5 à 10% a été vérifiée par pesée. L'homogénéité de l'enrobage est vérifiée par microscopie électronique à balayage (figure 8).
L'incubation des billes enrobées dans le SIM décrit ci-dessus à 400 g/mL de ciprofloxacine montre que l'Eudragit® RS permet de limiter l'adsorption de la ciprofloxacine : 25 - 30 g au lieu de 100 à 120 g pour les billes non enrobées (figure 1 1 ). Cette couche d'Eudragit ne modifie pas le pouvoir adsorbant des billes : après préincubation dans le SIM, les billes enrobées peuvent encore adsorber 300 g de ciprofloxacine (figure 12). Listes des références
[1] Bartlett J.G., New England Journal of Medicine, 346, p.334-339, 2002.
[2] Holmberg S.D. et al., New England Journal of Medicine, 31 1 , 617, 1984. [3] Bartlett J.G., Clostridium difficile infection: pathophysiology and diagnosis. Seminar in Gastrointestinal Disease 8, 12, 1997.
[4] Broussignac, P. Chim. Ind. Gén. Chim., no. 99, p. 1241 -1246, 1968.
[5] Médicaments et environnement - rapport de l'académie nationale de pharmacie, p. 23/103 - 25/103, septembre 2008
[6] K.C. Gupta et al., Carbohydrate Polymers, 66, p. 43-45, 2006 ; K.C.
Gupta et al., Carbohydrate Research, 342, p. 2244-2252, 2007.
[7] M. Khoder et al., International Journal of Pharmaceutics, 379, p. 251 - 259, 2009.
[8] M. Arvand et al., J. Anal. Chem., 62, p. 342-347, 2007.
[9] I. El-Gibaly, International Journal of Pharmaceutics, 232, p. 199-21 1 , 2002.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Forme galénique comprenant des particules capables d'adsorber, de manière spécifique, des molécules indésirables présentes dans le tube digestif, lesdites particules comprenant (i) un polymère cationique choisi parmi les polyéthylèneimine, les polylysine, les polyarginine et les polysaccharides cationiques, associé à (ii) au moins un ion métallique choisi parmi les métaux alcalinoterreux, les métaux de transition ou leur mélange, ledit polymère cationique et ledit au moins un ion métallique formant un complexe.
2. Forme galénique selon la revendication 1 , dans laquelle le polysaccharide cationique est un polysaccharide comportant des groupements aminés.
3. Forme galénique la revendication 1 ou 2, dans laquelle le polysaccharide cationique est le chitosan.
4. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à
3, dans laquelle le chitosan présente un taux de désacétylation d'au moins 50%.
5. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'ion métallique est choisi dans le groupe comprenant le fer, le cuivre, le zinc ou leur mélange.
6. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle pour 1 g de polymère cationique, la quantité d'ion(s) métallique(s) associé(s) est de 1 à 300 mg.
7. Forme galénique selon la revendication 6, dans laquelle pour 1 g de polymère cationique, en particulier de chitosan, la quantité d'ion(s) métallique(s) associé(s) est de 20 à 200 mg.
8. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle les particules ont un diamètre allant de 0,01 μιτι à 1 mm.
9. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle les particules sont capables d'adsorber, de manière spécifique, les molécules indésirables choisies dans le groupe comprenant :
• les substances toxiques domestiques ;
• les résidus médicamenteux ou les métabolites des médicaments qui sont ingérés de manière volontaire et/ou accidentelle ;
• les résidus médicamenteux ou les métabolites des médicaments les plus employés en médecine humaine ou vétérinaire susceptibles de se retrouver dans les eaux ;
• les antibiotiques résiduels.
10. Forme galénique selon la revendication 9, dans laquelle les particules sont capables d'adsorber, de manière spécifique, les antibiotiques résiduels choisis dans le groupe comprenant les quinolones, les aminoglucosides, les beta-lactames, les macrolides, les sulfamides, les antituberculeux et les tétracyclines.
1 1 . Forme galénique selon la revendication 9, dans laquelle les molécules indésirables sont des antibiotiques résiduels, éventuellement choisis parmi les quinolones, les aminoglucosides, les beta-lactames, les macrolides, les sulfamides, les antituberculeux et les tétracyclines, et les particules contiennent, en outre, au moins un agent capable d'inactiver lesdits antibiotiques.
12. Forme galénique selon la revendication 1 1 , dans laquelle l'agent capable d'inactiver les antibiotiques est une enzyme.
13. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications
1 à 12, dans laquelle les particules présentent un degré de réticulation allant de 0 à 100%.
14. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle les particules sont encapsulées dans des billes de pectine.
15. Forme galénique selon la revendication 14 dans laquelle les billes de pectine sont des billes de pectinate de zinc ou de pectinate de calcium.
16. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications des revendications 14 ou 15, dans laquelle la concentration de pectine est de 5 à 95% en masse par rapport à la masse totale de la forme galénique et celle de l'association polymère cationique-ion(s) métallique(s) est de 5 à 95% en masse par rapport à la masse totale de la forme galénique.
17. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, dans laquelle les billes de pectines sont de forme sphérique et de diamètre allant de 0,2 à 3 mm.
18. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, dans laquelle les particules, éventuellement encapsulées dans des billes de pectines, sont enrobées avec : - un polymère cationique choisi dans le groupe comprenant les polyéthylèneimines, les polylysines, les polyarginines, le DEAE dextran et le chitosan ;
- un polymère cellulosique choisi dans le groupe comprenant l'hydroxypropyle cellulose, l'hydroxyéthyle cellulose, l'hydroxyméthyle cellulose, l'hydroxypropyle méthyle cellulose, l'hydroxypropyle méthyle cellulose acétate succinate, l'hydroxypropyle méthyle cellulose phtalate, la méthyle cellulose, l'éthyle cellulose, l'acétate de cellulose, l'acétate de phtalate cellulose, l'acétate trimellitate cellulose et le carboxyméthyle cellulose de sodium ;
- un polymère d'acide acrylique, d'acide méthacrylique, de éthylacrylate, d'éthyleacrylate, de méthyle méthacrylate et/ou d'éthyle méthacrylate choisi dans le groupe comprenant les Eudragits® notamment Eudragit® NE, RL et RS, Eudragit® L30D-55 et L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S, et Eudragit® FS30D ;
- un polymère vinylique choisi dans le groupe comprenant le polyvinyle pyrrolidone, le vinyle acétate, le vinyle acétate phtalate, le vinyle acétate d'acide crotonique et l'éthylène-vinyle acétate.
19. Procédé de préparation d'une forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, dans lequel :
(a) on dissout un polymère cationique choisi parmi les polyéthylèneimine, les polylysine, les polyarginine et les polysaccharides cationiques dans une solution aqueuse d'un sel métallique ou d'un mélange des sels métalliques, dans des conditions pH < 7, avantageusement à un pH compris entre 1 et 6,8, encore plus avantageusement à un pH compris entre 1 ,2 et 6, de manière à ce que les ions métalliques dudit sel ou dudit mélange de sels s'associent audit polymère cationique de manière à former un complexe ;
(b) on soumet la solution obtenue en (a) à une atomisation-séchage, de manière à obtenir des particules dudit complexe; (c) on procède éventuellement à la réticulation des particules obtenues à l'étape (b) dans un solvant organique en présence d'un agent réticulant.
20. Procédé de préparation d'une forme galénique selon la revendication 19, dans lequel le polymère cationique est choisi parmi les polysaccharides cationiques et en particulier est le chitosan.
21 . Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 comme médicament.
22. Forme galénique selon l'une des revendications 1 à 18 pour son utilisation comme médicament afin de traiter des effets indésirables liés à un déséquilibre de la flore intestinale et/ou une colique suivant une antibiothérapie.
23. Utilisation d'une forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 pour la fabrication d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des effets indésirables liés à un déséquilibre de la flore intestinale et/ou une colique suivant une antibiothérapie.
24. Utilisation selon la revendication 23 selon laquelle le médicament est administré avant, pendant ou après l'administration d'un antibiotique.
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