WO2011009797A2 - Plasmaadaptierte und balancierte gelatinelösung - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation comprising an aqueous composition comprising gelatin and / or a physiologically acceptable gelatin derivative.
  • the pharmaceutical preparation is suitable for the prophylaxis and therapy of hypovolemia.
  • the present invention relates to uses of the pharmaceutical preparation as a volume replacement agent and as erythrocyte-protective washing solution.
  • Circulatory failure is one of the most commonly observed clinical states of shock. It is characterized by decreased circulating blood volume (hypovolaemia), which may be due to absolute losses of blood, plasma or extracellular fluids on the one hand, or relative deficits (distributional disorders) on the other hand.
  • the losses of blood or plasma either have traumatic causes (haemorrhagic trauma) or are due to increased blood loss as a result of surgical procedures.
  • Primary extravascular fluid deficits which also affect the circulating blood volume to an appropriate extent, are due to decreased fluid intake or abnormal fluid loss (e.g., excessive sweating, vomiting, gastrointestinal loss).
  • Vasoactive substances as well as diverse interactions between mediators and hormones which may also be caused by traumatic events or serious illnesses, lead to relative volume deficiencies or distributional disorders through vasodilation; In addition, they also contribute to the maintenance of a possibly existing shock condition.
  • volume deficits may develop from generalized dysfunction of the vascular endothelium which causes extravasation, i. cause the passage of plasma fluid across the endothelial barrier into the surrounding tissues, e.g. in inflammatory diseases such as sepsis.
  • hypovolemia Depending on the extent of the volume deficit and the influence of the mediators, the heart function is reduced. If the hypovolemia lasts longer, the compensatory abilities of the myocardium, which for example consist in an increase in contractility and heart rate, are no longer sufficient, so that the circulatory failure takes a progressive course.
  • Hypovolemia or failure of the large circulation, ie the macrocirculation has the consequence, among other things, that the microcirculation, ie the perfusion of the tissues and organs, is also affected; the resultant deficiency of blood of one or more organs, called ischemia, leads to an undersupply of oxygen in the tissues of interest and to a restriction of the cellular metabolism. With a corresponding duration of the deficiency occurs by the death of cells to damage the organ and the initially reversible, eventually irreversible organ failure.
  • the restoration of the circulating blood volume is the highest therapeutic goal in all forms of hypovolemic circulatory failure or shock. This is done by infusion of crystalloid or colloidal volume replacement solutions or - in case of extensive blood loss and correspondingly reduced oxygen transport capacity - by transfusion of blood or blood components.
  • the volume substitution and the concomitant filling of the circulation increase the venous return of the blood to the heart and improve the cardiac ejection performance; As a result of the increasing perfusion of the tissues, their reduced supply of oxygen during ischemia is reversed and the metabolism is restarted.
  • crystalloid isotonic electrolyte solutions
  • colloidal volume replacement solutions solutions which additionally contain a high molecular weight constituent, a so-called hydrocolloid, in an electrolyte-containing medium
  • hydrocolloids find on the one hand either endogenous proteins use such as human albumin or chemically modified proteinaceous substances such as certain modifications of gelatin, which in turn comes from collagenous material.
  • the colloids contained in the volume replacement solutions can be polysaccharides (dextrans) or, in turn, chemically modified derivatives of polysaccharides, as is the case with hydroxyethyl starch (HES).
  • colloidal volume replacement solutions In contrast to the crystalloid solutions, they provide for a more pronounced and sustained binding of fluid in the circulation, ie for a stronger and longer-lasting volume or filling effect.
  • the reason for this is mainly to be seen in the molecular size of the hydrocolloids, whose effect is further enhanced by electrical charge carriers and / or the presence of large hydrate shells on the hydrocolloid.
  • the distribution of colloidal volume replacement solutions initially limited only to the circulation, ie the intravascular space, while the components of the crystalloid solutions can permeate the vascular barrier freely, so that they distribute a priori in the entire extracellular space, which is about four times as large intravascular space.
  • crystalloid volume replacement solutions must also be used in approximately four times the amount of colloidal solutions to achieve the same circulatory filling, which also lasts less time or requires more frequent post infusions than with colloidal solutions. Due to the simultaneous fluid influx in the extracellular space - when infused crystalloid solutions - there is a risk that accumulate fluid (edema) there; and when the ability to excrete salt and fluid is reduced, as may often be the case after trauma on surgery or in severe disease, the use of crystalloid solutions is associated with the risk of fluid overload. For these reasons, for the purpose of intravascular volume replacement, colloidal solutions are generally preferred over crystalloids.
  • gelatine and gelatin derivatives in the human organism can be broken down into smaller fragments by enzyme systems present there (mainly proteases) and finally eliminated renally as soon as the size of the fragments has fallen below the renal threshold.
  • enzyme systems present there mainly proteases
  • the recovery rate in urine is approximately 60% of a given dose; Over the course of a week, it rises to over 95%.
  • other artificial colloids used as volume replacement agents e.g., hydroxyethyl starch.
  • gelatin and the gelatin derivatives are not stored in the organism or predestined organs, so that no organ complications are to be expected from this side. It is also advantageous in comparison with other artificial colloids less or completely missing influence of blood clotting, which allows gelatin or gelatin derivatives in higher dosages to infuse intravenously than is the case with other artificial colloids or the volume replacement agents produced therefrom.
  • gelatin or its derivatives is commonly used in the well-known art in the production of hard and soft capsules and also in infusion solutions for the treatment of volume deficiency shock.
  • available as a volume replacement following gelatin preparations with gelatin or a gelatin derivative having an average molecular weight from 20,000 to 35,000 are available: for oxypolygelatin example Gelifundol ®, for urea crosslinked gelatin, for example Haeamaccel ® and succinylated gelatin ® example Gelafundin (also referred to as Gelofusine ®), Gelafusal ® and Thomaegelin ®.
  • volume replacement solutions In medicine, however, the use of gelatin-containing volume replacement solutions is not uncritical. For example, some of the gelatin solutions currently in use contain too high a chloride content, which is associated with the risk of Development of hyperchloraemic acidosis. Volume replacement solutions, whether containing gelatin or other colloids, have their major indications in the treatment of hypovolemic circulatory failure and shock. The inferior tissue perfusion associated with these clinical conditions inevitably produces acidosis, which is rapidly eliminated by the infusion of volume replacements, but in no way enhanced or even prolonged by their azidotic properties. All the more so as the severity of acidosis correlates with the occurrence of coagulopathy, to which also the traumatic or surgical blood losses contribute as the main cause of hypovolemic shock states.
  • hyperchloraemic metabolic acidosis include electrolyte imbalances that delay the resumption of diuresis following trauma and surgery, or neurological dysfunctions such as: Somnolence or postoperative nausea and vomiting (PONV) may be associated.
  • PONV postoperative nausea and vomiting
  • An object of the present invention is thus an aqueous pharmaceutical preparation comprising: a) 20 to 80 g / L gelatin and / or a physiologically acceptable gelatin derivative and / or a gelatinous protein and / or gelatinous polypeptide,
  • the preparation according to the invention contains, in addition to the abovementioned electrolytes, 1 to 2 mmol / L of phosphate.
  • Phosphates for the purposes of the present invention include both the PO 4 3 " and hydrogen phosphates and dihydrogen phosphates and phosphate derivatives, such as glycerophosphate.
  • Gelatin is the degradation product of a mammalian protein, collagen, which is readily available and inexpensive to isolate and can be stored for long periods of time without degradation. Despite its protein nature, gelatine shows only a very low antigenic potential. Due to its high molecular weight, native gelatine has the property of forming highly viscous solutions which gel at lower temperatures and are therefore not suitable for the production of parenteralia. By chemical modification or derivatization of gelatin, however, this disadvantage can be avoided.
  • Gelatin derivatives can also be prepared by decalcifying gelatin, condensing with glyoxal and oxidizing with hydrogen peroxide. These are so-called oxypolygelatins, whose preparation has been described by Campbell, DH et al., Texas Rep. Biol. Med. 9, 235 (1951), Bonhard, K., Arzneim. -Forsch. 21, 1667 (1971) as well as Nitschmann and Stoll, Pharm. Ztg. 42, 1594 (1968). In Recently, gelatin or gelatinous proteins and polypeptides have also been synthesized recombinantly and proposed as such for use in the preparation of parenteralia, especially volume replacement agents (DE 60207053T2).
  • the preparation according to the invention contains gelatinous proteins and / or polypeptides produced by recombinant means.
  • Urea-crosslinked gelatin is prepared by subjecting the gelatin strands resulting from the alkali and hot water treatment, which have a molecular weight of 12,000-15,000, to a treatment with hexamethylene diisocyanate. This leads to condensation between a free carboxyl and a free amino group, resulting in a peptide bond between individual GelatinestrBooken.
  • the resulting condensation product has a number average molecular weight of 24,500 at a range of about 5000-50,000 daltons.
  • the polypeptide chains from which the synthesis of succinylated gelatin originates have a molecular weight above 20,000 and are reacted with succinic anhydride. Unlike the urea-crosslinked gelatin, however, there is no cross-linking of the strands and their molecular weight consequently remains unchanged. Since the chemical modification replaces a basic amino group with an acidic carboxyl group, a derivative with a lower isoelectric point and a stronger negative charge results. It is this stronger negative charge and not an increased molecular weight which, at physiological pH values - inter alia due to the Donnan effect on the vascular endothelium - leads to a prolongation of the residence time in the circulation.
  • the physiologically acceptable gelatin derivatives to be used according to the invention may be urea-crosslinked or-preferably-succinylated gelatin derivatives.
  • MFG modified liquid gelatin
  • M n weight average
  • M n number average
  • the starting material for succinylation or crosslinking with urea is gelatin from bovine bone; this is commercially available, for example via Gelita AG, Ebersbach (Germany), or Rousselot SAS, Isle sur Ia Sorgue (France).
  • Preferred embodiments of the present invention include physiologically acceptable gelatin derivatives such as succinylated gelatin derivatives, non-succinylated gelatin derivatives, urea crosslinked gelatin derivatives, oxypolygelatins and gelatin polysuccinate, and recombinant gelatinous proteins and / or polypeptides.
  • physiologically acceptable gelatin derivatives such as succinylated gelatin derivatives, non-succinylated gelatin derivatives, urea crosslinked gelatin derivatives, oxypolygelatins and gelatin polysuccinate, and recombinant gelatinous proteins and / or polypeptides.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention contains 20 to 80 g / L gelatin and / or a physiologically acceptable gelatin derivative and / or a gelatinous protein and / or a gelatinous polypeptide, preferably 30 to 60 g / L and particularly preferably 40 to 50 g / L, for example 40g / L.
  • the isotonic aqueous pharmaceutical preparations according to the invention are infused intravenously and are therefore present in a preferred embodiment as an infusion solution.
  • salts are used which are selected from the group consisting of sodium chloride, sodium acetate x 3 H 2 O, sodium hydrogen phosphate x 2 H 2 O, sodium hydroxide, D-gluconic acid sodium salt, potassium chloride, potassium acetate, calcium D-gluconate x H 2 O, calcium chloride x 2 H 2 O and magnesium chloride x 6 H 2 O comprises.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention are preferably sterile-filtered or heat-sterilized.
  • sterile filtration in particular fine-pored filter cartridges, such as are commercially available from various manufacturers, are suitable. Suitable examples are filter cartridges with a pore diameter of 0.2 to 3.0 microns.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be heat-sterilized without decomposition of the ingredients.
  • the heat sterilization is carried out at a temperature above 100 0 C, more preferably between 105 and 150 0 C, in particular between 110 and 130 0 C, wherein - depending on the container material - either a temperature of for example 121 0 C, over a period of up to to 30 minutes, preferably up to 28 minutes, in particular between 23 and 25 minutes or a temperature of for example 112 0 C, over a period of up to 100 minutes, in particular between 70 and 90 minutes is used.
  • Volume substitutes are used to replenish intravascular fluid deficits in humans and animals. They find special application for the prophylaxis and therapy of hypovolemia. It does not matter whether the hypovolemia results from the immediate loss of blood or body fluids such as acute bleeding, trauma, surgery, burns etc. or distribution disorders between macro and microcirculation such as in sepsis, or whether it is a regionally limited, for. B. artificially induced interruption of blood flow is as in the clamping of vascular sections or the creation of a tourniquet barrier.
  • Another object of the present invention is the use of the pharmaceutical preparation as a volume replacement agent.
  • Another object of the invention is therefore the pharmaceutical preparation according to the invention for improving the microcirculation.
  • the pharmaceutical preparation Due to the special properties of the pharmaceutical preparation, it is particularly suitable as erythrocyte-protective washing solution.
  • Another object of the present invention relates to the use of the pharmaceutical preparation according to the invention as erythrocyte-protective washing solution.
  • Table 1 shows by way of example the composition of a pharmaceutical preparation according to the invention.
  • composition shown in Table 1 can be obtained by weighing and dissolving in auqa ad iniectibilia ad 100O mL: 40 g gelatin polysuccinate, 95 mmol sodium chloride, 24 mmol sodium acetate, 4 mmol potassium chloride, 1.5 mmol calcium gluconate, 1.25 mmol magnesium gluconate, 1 , 5 mmol sodium glycerophosphate [glycerol-l (2) dihydrogen phosphate mixture of disodium salts] and about 35 mmol of sodium hydroxide (the exact need for sodium hydroxide results from adjusting the pH to 7.4 (7.1-7 , 7) required amount.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine wässrige Zusammensetzung, die Gelatine und/oder ein physiologisch akzeptables Gelatinederivat umfasst. Die pharmazeutische Zubereitung eignet sich zur Prophylaxe und Therapie der Hypovolämie. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung Verwendungen der pharmazeutischen Zubereitung als Volumenersatzmittel sowie als erythrozytenprotektive Waschlösung.

Description

Plasmaadaptierte und balancierte Gelatinelösung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine wässrige Zusammensetzung, die Gelatine und/oder ein physiologisch akzeptables Gelatinederivat umfasst. Die pharmazeutische Zubereitung eignet sich zur Prophylaxe und Therapie der Hypovolämie. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung Verwendungen der pharmazeutischen Zubereitung als Volumenersatzmittel sowie als erythrozytenprotektive Waschlösung.
Ein Kreislaufversagen gehört zu den am häufigsten zu beobachtenden klinischen Schockzuständen. Es ist durch ein vermindertes zirkulierendes Blutvolumen (Hypovolämie) gekennzeichnet, dem absolute Verluste von Blut, Plasma oder extrazellulären Flüssigkeiten auf der einen oder relative Defizite (Verteilungsstörungen) auf der anderen Seite zugrunde liegen können. Die Verluste von Blut bzw. Plasma haben entweder traumatische Ursachen (hämorrhagisches Trauma) oder sind durch verstärkte Blutverluste als Folge chirurgischer Maßnahmen bedingt. Primär extravaskuläre Flüssigkeitsdefizite, die sich bei entsprechendem Ausmaß ebenfalls auf das zirkulierende Blutvolumen auswirken, entstehen durch verminderte Flüssigkeitsaufnahme oder abnorme Flüssigkeitsverluste (z.B. durch übermäßiges Schwitzen, Erbrechen, gastrointestinale Verluste). Vasoaktive Substanzen sowie vielfältige Interaktionen zwischen Mediatoren und Hormonen, die ebenfalls durch traumatische Ereignisse oder schwere Erkrankungen bedingt sein können, führen durch Vasodilation zu relativen Volumenmangelzuständen bzw. Verteilungsstörungen; außerdem tragen sie zusätzlich zur Aufrechterhaltung eines eventuell bereits bestehenden Schockzustands bei. Schließlich können sich Volumendefizite aus generalisierten Funktionsstörungen des Gefäßendothels entwickeln, die eine Extravasation, d.h. den Übertritt von Plasmaflüssigkeit über die Endothelbarriere in die umliegenden Gewebe bewirken, so z.B. bei entzündlichen Erkrankungen wie der Sepsis.
Je nach dem Ausmaß des Volumenmangels und dem Einfluss der Mediatoren ist die Herzfunktion herabgesetzt. Wenn die Hypovolämie länger anhält, reichen die kompensatorischen Fähigkeiten des Myokards, die z.B. in einer Steigerung der Kontraktilität und Herzfrequenz bestehen, nicht mehr aus, so dass das Kreislaufversagen einen progredienten Verlauf nimmt. Eine Hypovolämie bzw. ein Versagen des großen Kreislaufs, d.h. der Makrozirkulation, haben u.a. zur Folge, dass auch die Mikrozirkulation, d.h. die Perfusion der Gewebe und Organe, in Mitleidenschaft gezogen wird; die daraus resultierende, als Ischämie bezeichnete Blutleere einzelner oder mehrerer Organe führt zur Unterversorgung der betreffenden Gewebe mit Sauerstoff und zur Einschränkung des zellulären Stoffwechsels. Bei entsprechender Dauer der Unterversorgung kommt es durch das Absterben von Zellen zur Schädigung des Organs und zum zunächst reversiblen, schließlich irreversiblen Organversagen.
Noch vor allen medikamentösen und sonstigen Maßnahmen ist die Wiederherstellung des zirkulierenden Blutvolumens oberstes therapeutisches Ziel bei allen Formen des hypovolämischen Kreislaufversagens bzw. Schocks. Dies geschieht durch Infusion von kristalloiden oder kolloidalen Volumenersatzlösungen bzw. - bei umfangreichen Blutverlusten und entsprechend verminderter Sauerstofftransportkapazität - durch Transfusion von Blut bzw. Blutbestandteilen. Die Volumensubstitution und die mit ihr einhergehende Auffüllung des Kreislaufs erhöhen den venösen Rückstrom des Bluts zum Herzen hin und verbessern die Herzauswurfleistung; durch die zunehmende Perfusion der Gewebe wird deren während der Ischämie eingetretene Minderversorgung mit Sauerstoff wieder aufgehoben und der Stoffwechsel wieder inganggesetzt.
Grundsätzlich sind kristalloide (isotone Elektrolytlösungen) und kolloidale Volumenersatzlösungen (Lösungen, die in einem elektrolythaltigen Medium zusätzlich einen hochmolekularen Bestandteil, ein sog. Hydrokolloid, enthalten) gleich gut geeignet, wenn es darum geht, eine akute Hypovolämie und die mit ihr verbundene Makrozirkulationsstörung zu beseitigen. Als Hydrokolloide finden zum einen entweder körpereigene Proteine Verwendung wie Humanalbumin oder chemisch veränderte eiweißartige Stoffe wie bestimmte Modifikationen der Gelatine, die ihrerseits kollagenem Material entstammt. Zum anderen kann es sich bei den in den Volumenersatzlösungen enthaltenen Kolloiden um Polysaccharide (Dextrane) bzw. um wiederum chemisch veränderte Derivate von Polysacchariden handeln, wie es bei der Hydroxyethylstärke (HES) der Fall ist. Diese hochmolekularen Komponenten der kolloidalen Volumenersatzlösungen sorgen im Unterschied zu den kristalloiden Lösungen für eine ausgeprägtere und anhaltendere Bindung von Flüssigkeit im Kreislauf, also für einen stärkeren und länger dauernden Volumen- bzw. Füllungseffekt. Der Grund hierfür ist hauptsächlich in der Molekülgröße der Hydrokolloide zu sehen, deren Effekt durch elektrische Ladungsträger und/oder das Vorhandensein großer Hydrathüllen am Hydrokolloid noch verstärkt wird. Dadurch beschränkt sich die Verteilung kolloidaler Volumenersatzlösungen zunächst nur auf den Kreislauf, d.h. den intravasalen Raum, während die Bestandteile der kristalloiden Lösungen die Gefäßbarriere frei permeieren können, so dass sie sich a priori im gesamten extrazellulären Raum verteilen, der etwa viermal so groß ist wie der intravasale Raum. Kristalloide Volumenersatzlösungen müssen daher auch in ungefähr viermal so hoher Menge wie kolloidale Lösungen angewendet werden, um die gleiche Kreislauffüllung zu erreichen, die überdies weniger lange anhält bzw. häufigere Nachinfusionen erforderlich macht als mit kolloidalen Lösungen. Wegen des gleichzeitigen Flüssigkeitseinstroms in den extrazellulären Raums - bei Infusion kristalloider Lösungen - besteht die Gefahr, dass sich dort Flüssigkeitsansammlungen (Ödeme) ausbilden; und wenn die Fähigkeit, Salz und Flüssigkeit wieder auszuscheiden, herabgesetzt ist, wie es nach Traumen ond Operationen oder bei schweren Erkrankungen häufig der Fall sein kann, ist die Anwendung von kristalloiden Lösungen mit dem Risiko der Flüssigkeitsüberladung verbunden. Aus diesen Gründen werden zum Zweck des intravasalen Volumenersatzes kolloidale Lösungen gegenüber kristalloiden in aller Regel bevorzugt.
Aus der Gruppe der kolloidalen Volumenersatzlösungen haben sich die aus künstlichen Kolloiden, namentlich Hydroxyethylstärke und Gelatine, bestehenden Lösungen gegenüber denjenigen mit natürlichen Kolloiden (Albumin) in der derzeitigen klinischen Praxis weitgehend durchgesetzt. Dies, weil ihr Einsatz wesentlich kostengünstiger ist als die Verwendung von Albuminlösungen, ohne dass in Bezug auf jene Nachteile vorlägen, was die unmittelbare Wirksamkeit bei der hämodynamischen Stabilisierung und den Ausgang der Schockbehandlung im allgemeinen angeht. Lediglich Dextranlösungen sind in den letzten Jahren wegen der ihnen eigenen meist unerwünschten Beeinflussung der Blutgerinnung und der Umständlichkeit der erforderlichen Prophylaxe eines anaphylaktischen Schocks in den Hintergrund getreten bzw. aus der klinischen Praxis so gut wie verschwunden.
Während infundierte Hydroxyethylstärke im Körper komplizierten Ab- und Umbauvorgängen unterliegt, die auch komplikationsträchtige
Speicherphänomene mit einschließen, können Gelatine und Gelatinederivate im menschlichen Organismus durch dort vorhandene Enzymsysteme (hauptsächlich Proteasen) zu kleineren Bruchstücken abgebaut und schließlich renal eliminiert werden, sobald die Größe der Bruchstücke die Nierenschwelle unterschritten hat. Innerhalb der ersten 24 Stunden beträgt die Wiederfindungsrate im Urin ca. 60 % einer verabreichten Dosis; im Laufe einer Woche steigt sie auf über 95 % an. Damit sind die Metabolisierungs- und Eliminationsraten der Gelatine denen anderer künstlicher Kolloide, die als Volumenersatzmittel Verwendung finden (z.B. Hydroxyethylstärke), überlegen. Nach derzeitigem Wissen werden Gelatine und die Gelatinederivate im Organismus bzw. dafür prädestinierten Organen nicht gespeichert, so dass von dieser Seite keine Organkomplikationen zu erwarten sind. Vorteilhaft ist auch die im Vergleich mit anderen künstlichen Kolloiden geringere bzw. völlig fehlende Beeinflussung der Blutgerinnung, die es erlaubt Gelatine bzw. Gelatinederivate in höheren Dosierungen intravenös zu infundieren, als dies bei anderen künstlichen Kolloiden bzw. den daraus hergestellten Volumenersatzmitteln der Fall ist.
In der Medizin und in der pharmazeutischen Industrie findet Gelatine bzw. ihre Derivate üblicherweise dem Fachmann wohlbekannte Anwendung in der Herstellung von Hart- und Weichkapseln und darüber hinaus in Infusionslösungen zur Behandlung des Volumenmangelschocks. Z. B. stehen als Volumenersatzmittel folgende Gelatinepräparate mit Gelatine bzw. einem Gelatinederivat mit einem mittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 35.000 zur Verfügung: für Oxypolygelatine z.B. Gelifundol®, für harnstoffvernetzte Gelatine z.B. Haeamaccel® und für succinylierte Gelatine z.B. Gelafundin® (auch als Gelofusine® bezeichnet), Gelafusal® und Thomaegelin®.
In der Medizin ist die Anwendung gelatinehaltiger Volumenersatzlösungen jedoch nicht unkritisch. Z. B. enthalten einige der derzeit gebräuchlichen Gelatinelösungen einen zu hohen Chloridgehalt, der mit dem Risiko der Entwicklung einer hyperchlorämischen Azidose verbunden ist. Volumenersatzlösungen, ob sie nun Gelatine oder andere Kolloide enthalten, besitzen ihre Hauptindikationen in der Behandlung des hypovolämischen Kreislaufversagens und Schocks. Die mit diesen klinischen Zuständen einhergehende Minderperfusion des Gewebes erzeugt ihrerseits zwangsläufig eine Azidose, die durch die Infusion von Volumenersatzlösungen rasch beseitigt, aber keinesfalls durch deren azidotische Eigeneffekte verstärkt oder auch nur verlängert werden soll. Dies umso mehr als der Schweregrad der Azidose mit dem Auftreten einer Koagulopathie korreliert, zu der auch die traumatisch oder operativ bedingten Blutverluste als die Hauptverursacher hypovolämer Schockzustände beitragen. Weitere unerwünschte Folgen einer hyperchlorämischen metabolischen Azidose bestehen in Elektrolytstörungen, die das Wiedereinsetzen der Diurese nach Traumen und Operationen verzögern oder mit neurologischen Dysfunktionen wie z. B. Somnolenz oder postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) verbunden sein können.
Andere Gelatinelösungen lassen sich angesichts des Risikos der Verstärkung von Hirnödemen nur mit größter Zurückhaltung bei schädelhirntraumatisierten oder neurochirurgischen Patienten einsetzen. Der Grund hierfür liegt in der Hypotonizität der betreffenden Lösungen, die wegen der umgekehrten Proportionalität zwischen der Lösungs- bzw. durch sie beeinflussten Plasmaosmolalität und dem intrakraniellen Druck eine klinisch relevante Verschlechterung der Prognose bei raumfordernden Prozessen nach sich zieht.
Vor diesem Hintergrund und angesichts der sonst so vorteilhaften Eigenschaften der Gelatine wie des Fehlens von Gewebespeicherung, Organbelastung, Gerinnungsbeeinflussung und Dosislimitierung besteht ein dringender Bedarf an Gelatinelösungen, die so zusammengesetzt sind, dass sie die Homöostase des Säure-Basen- und Elektrolythaushalts unangetastet lassen, in klinischen Situationen eingesetzt werden können, in denen dies wegen spezifischer, aus der Hypotonizität der Lösungen resultierender Risiken bisher nicht möglich war und die insgesamt eine höhere Anwendungssicherheit aufweisen.
Überraschend wurde gefunden, dass durch das Einstellen eines bestimmten Elektrolytmusters in Verbindung mit Gelatine und/oder physiologisch akzeptablen Gelatinederivaten und/oder gelatineartigen Proteinen und/oder Polypeptiden in entsprechenden wässrigen Lösungen die im Stand der Technik beschriebenen Probleme gelöst werden konnten. Die auf diese Weise zugänglich gewordenen pharmazeutischen Zubereitungen können aufgrund ihrer Isotonie und besseren Annäherung an das Ionogramm des Plasmas in wesentlich breiterem Umfang und sicherer eingesetzt werden als bisherige Gelatinepräparate. Die strikte Isotonie verringert insbesondere die Risiken peripherer Ödeme und der Flüssigkeitsüberladung im allgemeinen und verbessert die Verträglichkeit der Lösung für die zellulären Bestandteile des Blutes. Dieses äußert sich z.B. als erythrozytenprotektiver Effekt, der bereits vorhandene Eigenwirkungen der Gelatine verstärkt und die Lösung u.a. als Erythrozyten-Waschlösung für die maschinelle Autotransfusion besonders geeignet macht.
Des weiteren wurde überraschend gefunden, dass sich bei der Infusion einer wässrigen Lösung von Gelatine und/oder physiologisch akzeptablen Gelatinederivaten in Verbindung mit dem hier offenbarten Elektrolytmuster die temporäre Adhärenz und feste Adhäsion der Leukozyten an das Gefäßendothel effektiver hemmen lässt als bei der Verabreichung einer sonst gleichartigen Gelatinelösung in 0,9 % NaCI. Solche verminderten Leukozyten-Endothel- Interaktionen bilden ein Gegengewicht zu der Leukozyten-Aktivierung, die durch hämorrhagische Traumen, Schocksituationen und inflammatorische Stimuli ausgelöst wird und - durch mögliche Folgereaktionen wie der Endothelläsion und Extravasation aktivierter Leukozyten verstärkt - in ein Versagen der betroffenen Organe münden kann. In dem Maß wie sich Leukozyten-Endothel-Interaktionen vermindert lassen, verbessern sich außerdem die mikrozirkulationsfördernden Eigenschaften der Gelatine-Elektrolyt-Lösung.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit eine wässrige pharmazeutische Zubereitung, umfassend: a) 20 bis 80 g/L Gelatine und/oder eines physiologisch akzeptablen Gelatinederivates und/oder eines gelatineartigen Proteins und/oder gelatineartigen Polypeptids,
sowie die Ionenanteile
b) 150 bis 160 mmol/L Natrium, c) 4 bis 5 mmol/L Kalium,
d) 1 bis 2 mmol/L Calcium,
e) 1 bis 2 mmol/L Magnesium,
f) 82 bis 105 mmol/L Chlorid, und
g) 24 bis 30 mmol/L Acetat und/oder Gluconat.
In einer besonderen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zubereitung zusätzlich zu den vorstehend genannten Elektrolyten 1 bis 2 mmol/L Phosphat. Phosphate im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen sowohl das PO4 3" als auch Hydrogenphosphate und Dihydrogenphosphate sowie Phosphatderivate, wie beispielsweise Glycerophosphat.
Gelatine ist das Abbauprodukt eines in Säugetieren vorkommenden makromolekularen Proteins, des sog. Kollagens, das leicht zugänglich sowie kostengünstig zu isolieren ist und über lange Zeit gelagert werden kann, ohne dass ein Abbau eintritt. Trotz ihrer Eiweißnatur zeigt Gelatine nur ein sehr geringes antigenes Potential. Native Gelatine besitzt aufgrund ihres hohen Molekulargewichts die Eigenschaft, hochviskose Lösungen zu bilden, die bei tieferen Temperaturen gelieren und sich daher nicht zur Herstellung von Parenteralia eignen. Durch chemische Modifizierung bzw. Derivatisierung der Gelatine lässt sich dieser Nachteil jedoch umgehen.
Eines dieser Modifizierungsverfahren wurde 1952 von Tourtelotte entwickelt (Tourtelotte, D. und H.E. Williams, in: Stainsby, G., Gelatin and Glue Research, 1958). Es besteht in der Umsetzung mit Bernsteinsäure bzw. deren Anhydrid und führt zu succinylierter Gelatine (Gelatinepolysuccinat). Einem anderen Verfahren, das 1962 von Schmidt-Thome ausgearbeitet wurde (Schmidt-Thome, J., A. Mager und H.H. Schone, Arzneim. -Forsch. 12, 378 (1962)), liegt die Vernetzung der Gelatineketten durch Harnstoffbrücken zugrunde (harnstoffvernetzte Gelatine; Polygelatine). Gelatinederivate können darüber hinaus durch Decalcificierung von Gelatine, Kondensation mit Glyoxal und Oxidation mit Wasserstoffperoxid hergestellt werden. Hierbei handelt es sich um sog. Oxypolygelatine, deren Herstellung von Campbell, D.H. et al., Texas Rep. Biol. Med. 9, 235 (1951), Bonhard, K., Arzneim. -Forsch. 21, 1667 (1971) sowie Nitschmann und Stoll, Pharm. -Ztg. 42, 1594 (1968) beschrieben wurde. In jüngster Zeit wurden Gelatine bzw. gelatineartige Proteine und Polypeptide auch auf rekombinantem Weg synthetisiert und als solche zur Verwendung bei der Herstellung von Parenteralia, speziell Volumenersatzmitteln, vorgeschlagen (DE 60207053T2).
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Zubereitung auf rekombinantem Weg hergestellte gelatineartige Proteine und/oder Polypeptide.
Harnstoffvernetzte Gelatine wird dadurch hergestellt, dass man die nach der Alkali- und Heißwasserbehandlung resultierenden Gelatinestränge, die ein Molekulargewicht von 12000 - 15000 besitzen, einer Behandlung mit Hexamethylendiisocyanat unterzieht. Dabei kommt es zur Kondensation zwischen einer freien Carboxyl- und einer freien Aminogruppe, wobei eine Peptidbindung zwischen einzelnen Gelatinesträngen entsteht. Das resultierende Kondensationsprodukt besitzt ein mittleres Molekulargewicht (Zahlenmittel) von 24500 bei einem Streubereich von ungefähr 5000 - 50000 Dalton.
Die Polypeptidketten, von denen die Synthese der succinylierten Gelatine ausgeht, besitzen ein Molekulargewicht von oberhalb 20000, und sie werden mit Bersteinsäureanhydrid umgesetzt. Anders als bei der harnstoffvernetzten Gelatine kommt es dabei jedoch nicht zu einer Quervernetzung der Stränge und ihr Molekulargewicht bleibt infolgedessen unverändert. Da bei der chemischen Modifizierung eine basische Aminogruppe durch eine saure Carboxylgruppe ersetzt wird, resultiert ein Derivat mit einem niedrigeren iso-elektrischen Punkt und einer stärkeren negativen Ladung. Diese stärkere negative Ladung und nicht ein erhöhtes Molekulargewicht ist es, die bei physiologischen pH-Werten - unter anderem infolge des Donnan-Effekts am Gefäßendothel - zu einer Verlängerung der Verweildauer im Kreislauf führt. Außerdem kommt es durch die Ladungsänderung zu einer Konformationsänderung der modifizierten Gelatinemoleküle zu einer offeneren, weniger kompakten Struktur hin, durch welche die Diffusionskapazität über die Gefäßwand vermindert und die Retentionszeit im intravaskulären Raum entsprechend verlängert wird. Bei den erfindungsgemäß einzusetzenden physiologisch akzeptablen Gelatinederivaten kann es sich um harnstoffvernetzte oder - vorzugsweise - um succinylierte Gelatinederivate handeln. Letztere werden auch als „modifizierte flüssige Gelatine" (MFG) bzw. „Gelatinepolysuccinat" bezeichnet; das mittlere Molekulargewicht beträgt beispielsweise zwischen 20.000 und 32.000 (Mw = Gewichtsmittel) bzw. zwischen 18.000 und 28.000 (Mn = Zahlenmittel). Ein entsprechendes Präparat der B. Braun Melsungen ist in Deutschland unter dem Handelsnamen„Gelafundin" im Handel, in den meisten übrigen Ländern unter dem Namen „Gelofusine". Als Ausgangsmaterial für die Succinylierung bzw. Vernetzung mit Harnstoff dient Gelatine aus Rinderknochen; diese ist kommerziell erhältlich, z.B. über Gelita AG, Ebersbach (Deutschland), oder Rousselot SAS, IsIe sur Ia Sorgue (Frankreich).
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen physiologisch akzeptable Gelatinederivate wie succinylierte Gelatinederivate, nicht-succinylierte Gelatinederivate, harnstoffvernetzte Gelatinederivate, Oxypolygelatine und Gelatinepolysuccinat sowie rekombinante gelatineartige Proteine und/oder Polypeptide.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung 20 bis 80 g/L Gelatine und/oder eines physiologisch akzeptablen Gelatinederivates und/oder eines gelatineartigen Proteins und/oder eines gelatineartigen Polypeptids, bevorzugt 30 bis 60 g/L und besonders bevorzugt 40 bis 50 g/L, beispielsweise 40 g/L.
Die erfindungsgemäßen, isotonen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen werden intravenös infundiert und liegen daher in einer bevorzugten Ausführungsform als Infusionslösung vor.
Da das Ziel der Verabreichung von plasmaadaptierten Lösungen darin besteht, die Homöostase der Plasmaelektrolytkonzentrationen aufrecht zu erhalten, werden sie auch als„balancierte" Lösungen bezeichnet. Wenn bestimmte, dem Fachmann bekannte herstellungstechnische Voraussetzungen getroffen werden, ist auch der partielle Austausch von Chlorid durch Pyruvat oder Bicarbonat (statt durch Acetat und/oder Gluconat) möglich und in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung bevorzugt.
Erfindungsgemäß werden dabei vorteilhafterweise solche Salze eingesetzt, die in einschlägigen Arzneibüchern empfohlen und monographiert sind, wie u.a. dem europäischen Arzneibuch/European Pharmacopeia und der United States Pharmacopeia.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden daher Salze eingesetzt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Natriumchlorid, Natriumacetat x 3 H2O, Natriumhydrogenphosphat x 2 H2O, Natriumhydroxid, D-Gluconsäure Natriumsalz, Kaliumchlorid, Kaliumacetat, Calcium-D-gluconat x H2O, Calciumchlorid x 2 H2O und Magnesiumchlorid x 6 H2O umfasst.
Zur Vermeidung von Infektionen während der intravenösen Infusion werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise sterilfiltriert oder hitzesterilisiert. Zwecks Sterilfiltration eignen sich insbesondere feinporige Filterkartuschen, wie sie von verschiedenen Herstellern kommerziell angeboten werden. Geeignet sind beispielsweise Filterkartuschen mit einem Porendurchmesser von 0,2 bis 3,0 μm. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können darüber hinaus hitzesterilisert werden, ohne dass es zu einer Zersetzung der Inhaltsstoffe kommt. Vorzugsweise wird die Hitzesterilisation bei einer Temperatur oberhalb 100 0C, besonders bevorzugt zwischen 105 und 150 0C, insbesondere zwischen 110 und 130 0C vorgenommen, wobei - je nach Behältermaterial - entweder eine Temperatur von beispielsweise 121 0C, über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten, vorzugsweise bis zu 28 Minuten, insbesondere zwischen 23 und 25 Minuten oder eine Temperatur von beispielsweise 112 0C, über einen Zeitraum von bis zu 100 Minuten, insbesondere zwischen 70 und 90 Minuten zur Anwendung kommt.
Volumenersatzmittel werden zur Auffüllung intravasaler Flüssigkeitsdefizite bei Menschen und Tieren verwendet. Speziellen Einsatz finden sie zur Prophylaxe und Therapie der Hypovolämie. Dabei ist es gleichgültig, ob die Hypovolämie aus dem unmittelbaren Verlust von Blut bzw. Körperflüssigkeiten resultiert wie beispielsweise bei akuten Blutungen, Traumen, Operationen, Verbrennungen usw. oder aus Verteilungsstörungen zwischen Makro- und Mikrozirkulation wie beispielsweise bei der Sepsis, oder ob es sich um eine regional begrenzte, z. B. künstlich herbeigeführte Unterbrechung des Blutflusses handelt wie bei der Abklemmung von Gefäßabschnitten oder dem Anlegen einer Tourniquet-Sperre.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der pharmazeutische Zubereitung als ein Volumenersatzmittel.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung eignet sich daher in einer weiteren Ausführungsform in besonderem Maße zur Prophylaxe und Therapie der Hypovolämie
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung die Mikrozirkulation erheblich steigert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung zur Verbesserung der Mikrozirkulation.
Aufgrund der speziellen Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung eignet sie sich besonders als erythrozytenprotektive Waschlösung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung als erythrozytenprotektive Waschlösung.
Beispiel
In Tabelle 1 ist die Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung beispielhaft wiedergegeben.
Figure imgf000013_0001
Die in Tabelle 1 wiedergegebene Zusammensetzung lässt sich durch Einwaage und Lösen in auqa ad iniectibilia ad 100O mL erreichen : 40 g Gelatinepolysuccinat, 95 mmol Natriumchlorid, 24 mmol Natriumacetat, 4 mmol Kaliumchlorid, 1,5 mmol Calciumglukonat, 1,25 mmol Magnesiumglukonat, 1,5 mmol Natriumglyzerophosphat [Glycerol-l(2)-dihydrogenphosphat-Gemisch der Dinatriumsalze] sowie ca. 35 mmol Natriumhydroxid (der genaue Bedarf an Natriumhydroxid ergibt sich aus der zur Einstellung des pH-Wertes auf 7,4 (7,1- 7,7) erforderlichen Menge.

Claims

Patentansprüche
1. Wässrige pharmazeutische Zubereitung, umfassend: a) 20 bis 80 g/L Gelatine und/oder eines physiologisch akzeptablen Gelatinederivates und/oder eines gelatineartigen Proteins und/oder eines gelatineartigen Polypeptids,
sowie die Ionenanteile
b) 150 bis 160 mmol/L Natrium,
c) 4 bis 5 mmol/L Kalium,
d) 1 bis 2 mmol/L Calcium,
e) 1 bis 2 mmol/L Magnesium,
f) 82 bis 105 mmol/L Chlorid, und
g) 24 bis 30 mmol/L Acetat und/der Gluconat.
2. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gelatine und/oder das physiologisch akzeptable Gelatinederivat und/oder gelatineartigen Proteins und/oder gelatineartigen Polypeptids einen Zahlenwert des mittleren Molekulargewichtes von 18.000 bis 30.000 aufweist.
3. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem physiologisch akzeptablen Gelatine-Derivat um eine succinylierte Gelatinespezies handelt.
4. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem physiologisch akzeptablen Gelatine-Derivat um eine nicht-succinylierte Gelatinespezies handelt.
5. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem physiologisch akzeptablen Gelatine-Derivat um eine harnstoffvernetzte Gelatine handelt.
6. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem physiologisch akzeptablen Gelatine-Derivat um eine Oxypolygelatine handelt.
7. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem physiologisch akzeptablen Gelatine-Derivat um Gelatinepolysuccinat handelt.
8. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend 30-60 g/L Gelatine und/oder eines physiologisch akzeptablen Gelatinederivates.
9. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, umfassend 40-50 g/L Gelatine und/oder eines physiologisch akzeptablen Gelatinederivates.
10. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie rekombinant hergestellte gelatineartige Proteine und/oder Polypeptide aufweist.
11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Infusionslösung vorliegt.
12. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung gemäß mindestens einem der vorstehenden Ansprüche als Volumenersatzmittel.
13. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Prophylaxe und Therapie der Hypervolämie.
14. Pharmazeutische Zubereitung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verbesserung der Mikrozirkulation.
15. Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 als erythrozytenprotektive Waschlösung.
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