WO2010142890A1 - Composition comprenant une molécule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prévenir la formation de la cicatrice gliale et induire la régénération neurale - Google Patents

Composition comprenant une molécule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prévenir la formation de la cicatrice gliale et induire la régénération neurale Download PDF

Info

Publication number
WO2010142890A1
WO2010142890A1 PCT/FR2010/051088 FR2010051088W WO2010142890A1 WO 2010142890 A1 WO2010142890 A1 WO 2010142890A1 FR 2010051088 W FR2010051088 W FR 2010051088W WO 2010142890 A1 WO2010142890 A1 WO 2010142890A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
atom
arylcyclohexylamine
hydrogen atom
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2010/051088
Other languages
English (en)
Inventor
Marisa Teigell-Gonzalez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NEUREVA
Original Assignee
NEUREVA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NEUREVA filed Critical NEUREVA
Publication of WO2010142890A1 publication Critical patent/WO2010142890A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • a composition comprising a molecule promoting neuronal interaction, in particular for preventing the formation of the facial scar and inducing neural regeneration,
  • the present invention relates to a new use of at least one arylcyclohexylamine derivative, or at least one pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active agent modulating the neuron-glia interaction, in particular to limit or prevent the scar glial or any other astrocytic reaction that may be an impediment to axonal regrowth.
  • the invention also relates to neural regeneration, as well as associated pharmaceutical compositions.
  • arylcyclohexylamines derive essentially structurally from two well-known compounds that are phencyclidine (PCP), that is to say the (1-phenylcyclohexyl) -N piperidine of formula:
  • Phencyclidine (PCP), whose pharmacological activity was studied around 1958, was introduced as an analgesic and anesthetic under the name Semyl® and then abandoned because of its psychodysleptic side effects.
  • TCP belongs to the arylcyclohexylamine series such as PCP and it can find uses in anesthesia as an additive or for the treatment of hyperexcitability due to its depressive effect, as described in US Pat. No. 2,921,076 to Parke, Davis & Cy. .
  • NDA N-methyl-D-aspartate
  • arylcyclohexylamines have been mainly used in acute cerebral protection or in the treatment of pain.
  • NMDA receptor antagonists in this case MK-801
  • MK-801 causes death of neurons of the angular and retrosplenial cortex as it interferes with the physiological activity of the cell.
  • active agents more particularly small chemical molecules
  • pharmacological treatment especially chronic, to modulate the neuron-glia interaction, in particular to limit or prevent any astrocytic reaction which could constitute an obstacle to neuronal survival or axonal regrowth, such as the formation of a glial scar, and thus promote the regeneration and recovery of nerve pathway functions damaged by an injury.
  • the main object of the present invention is to provide a new active agent for modulating the neuron-glia interaction, and in particular when the latter is involved in the pathophysiology of the disease, whether acute or chronic, of the central nervous system leading to an absence. spontaneous regeneration.
  • the main object of the present invention is also to provide a new active agent, in the chronic treatment of spinal cord injuries, to allow the regeneration of neural tissue.
  • the present invention finally aims to provide pharmaceutical compositions containing such agents. DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • the spinal cord is the location of traumatic injuries whose devastating consequences constitute a public health problem in our societies.
  • the attacks of the spinal cord, and more generally of the central nervous system (CNS) induce structural and functional modifications of the neural networks resulting in significant sensorimotor alterations.
  • CNS central nervous system
  • One of the main therapeutic strategies considered after spinal cord injury is to promote axonal regeneration by modulating the glial environment to restore homeostasis. Indeed, the formation of a glial scar occurs quickly after the trauma. It consists mainly of astrocytes that become hyperplastic and hypertrophic (called “reactive" astrocytes) and also a heterogeneous set of cells including microglia, oligodendrocytes, fibroblasts and other inflammatory cells. These environmental changes lead to (i) the formation of a physical barrier, with the prolongations of astrocytes having a very strong adhesion to each other, and (ii) the appearance of a biochemical barrier at the same time by the negative regulation.
  • the astrocyte is one of the essential components of the central nervous system homeostasis of higher vertebrates characterized by a wide variety of roles, depending on age and physiological conditions. It contributes essentially to the ionic balance and the supply of energy, in the form of glucose absorbed in the bloodstream by the perivascular feet, transformed into glycogen and restored to the neuron in the form of lactic acid.
  • the two parameters characterizing the reactive astrocyte, hyperplasia and hypertrophy, consist respectively in their proliferation and in the overexpression of the glial fibrillary protein acid (Glial)
  • Fibrillar ⁇ Acidic Protein or GFAP the main structural protein of the intermediate filaments of the astrocyte cytoskeleton.
  • a first subject of the present invention thus relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine, corresponding to the formula:
  • R 4 and R 4 ' are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, preferably a fluorine atom or an iodine atom, or a linear or branched alkyl radical comprising between 1 and 6 carbon atoms
  • R2 represents a hydrogen atom, the OH radical or a linear or branched alkyl, alkenyl or alkoxy radical containing between 1 and 6 carbon atoms, preferably the CH 3 radical, the CH 2 radical; CH 3 or the radical OCH 3 , R 3 and R 3 'are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having between 1 and 6 carbon atoms, said radical being optionally substituted by at least one aryl radical or an OH radical, or R 3 and R 3 'form, with the nitrogen atom to which they are bonded, a radical
  • R 5 and R 5 ' are identical or different groups and independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an OH radical or the radical CH 2 Re, with R ⁇ representing a hydrogen atom, an atom halogen, preferably a chlorine atom or a bromine atom, the OH radical or a linear or branched carboxylate radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably the CH 3 COO radical, and n is 0, 1 or 2,
  • X, Y and Z are identical or different atoms chosen independently from a methylene group -CH 2 -, an oxygen atom or a sulfur atom, and
  • a second subject of the present invention relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one pharmaceutically acceptable acid addition salt of this arylcyclohexylamine, corresponding to formula (I) above, for the treatment chronic spinal cord injury.
  • the chronic treatments according to the invention concern any pathology of the central nervous system involving an alteration of the neuron-astrocyte interaction or which, in the most severe cases, may be induce the formation of a glial scar, and target in particular but not exhaustively pathologies such as head trauma, spinal cord trauma, stroke, ischemia or anoxia.
  • chronic treatment is meant treatment spread over time, that is to say a treatment whose duration is greater than four days.
  • This chronic treatment may be administered by a daily dose.
  • This chronic treatment is administered by repeated doses, identical or different, of a pharmaceutical composition according to the present invention.
  • the present invention relates to the administration spread over time, in succession or in combination with another treatment, of at least 2, 3, 4, or 5 times the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), including all these variants.
  • the pharmaceutical composition can be administered as a single dose in the form of controlled release spread over a period generally greater than three days.
  • a first dose can be administered from the sixth hour after the traumatic event. It is also advantageous to administer a first dose between 24 and 48 hours after the traumatic event.
  • the treatment period is advantageously greater than six days, and may for example be at least 15 days.
  • the duration of treatment is adapted according to the pathology and the morphology of the patient.
  • a third object of the present invention relates to the use of a composition comprising at least one arylcyclohexylamine or at least one addition salt with a pharmaceutically acceptable acid of this arylcyclohexylamine, corresponding to formula (I) above, for prevent or treat a pathology arising from a traumatic injury to the central nervous system inducing the formation of a glia scar.
  • said pathology is selected from the group consisting of head trauma, spinal cord trauma, stroke, ischemia or anoxia.
  • said composition is used more particularly in order to limit or prevent the formation of a glia scar on damaged nerve tissue.
  • the composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexylamine which corresponds to the formula:
  • R 2, R 3, R 3 ', R4 and R4' have the same meanings as above.
  • said arylcyclohexylamine has the formula:
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 5 ' have the same meanings as above.
  • the furan group may be linked to the cyclohexane group by one of the carbon atoms located at the alpha of the oxygen atom, as shown in FIGS. formulas (lia) and (Hb) above, but may also be connected to the cyclohexane group by one of the beta atoms of the oxygen atom, as shown in the general formula (IIa) below:
  • R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 and R 4 ' have the same meanings as before.
  • composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexylamine which corresponds to the formula:
  • R 2 , R 3 , R 3 ', R 4 and R 4 ' have the same meanings as before.
  • said arylcyciohexylamine has the formula:
  • composition according to the invention comprises at least one arylcyclohexyiamine which corresponds to the formula:
  • R 2, R 3, R 3 ', R4 and R4' have the same meanings as above.
  • said arylcyclohexylamine has the formula:
  • R 2 , R 4 , R 4 ', R 5 and R 5 ' have the same meanings as above.
  • said arylcyclohexylamine corresponds to the formula:
  • R 2 , R 4 , R 4 ', R 5 and R 5 ' have the same meanings as above.
  • said arylcyclohexylamine corresponds to the formula; wherein R 2 has the same meaning as above.
  • said at least one arylcyclohexylamine is 1- [2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, also called gacycline, in racemic form or in substantially pure form of one of its enantiomers or diastereoisomers, represented by the formula:
  • said at least one arylcyclohexylamine is the racemic form of the compound 1- [c / 5-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine or one of its enantiomers which are essentially pure. , each of the enantiomers of this compound being represented by the following formulas (VI) and (VIO:
  • the thiophene group may be connected to the cyclohexane group by one of the carbon atoms located in alpha of the sulfur atom, as shown in formulas (IVa) to (IVf) above, but may also be connected to the cyclohexane group by one of the beta carbon atoms of the sulfur atom, as shown in the general formula (IVg) below:
  • R 2 , R 3, R 3 ', R 4 and R 4 ' have the same meanings as above.
  • the invention also includes all the possible isomers of the molecules referred to by the general formulas represented, which each have at least one center of symmetry.
  • arylcyclohexylamines of the invention may be prepared by conventional methods or as those described in French Patent No. 2,639,225 to Neureva.
  • the composition according to the invention acts in particular at the place where the neuron-glia interaction is involved in the physiopathological mechanism of an acute or chronic disease of the central nervous system. leading to an absence of spontaneous regeneration.
  • compositions of the invention contain an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • compositions of the invention are thus administrable in different forms, more especially for example in injectable, spraying or ingestible form, for example intramuscular, intravenous, subcutaneous, intradermal, oral, topical, rectal, ophthalmic, nasal, transdermal or parenteral, and in particular tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, emulsions, sublingual and oral forms of administration, aerosols, and implants.
  • the compositions may be in the form of powders, lyophilized or not, to be diluted at the time of use in an injection vehicle, aqueous or oily or in the form of suspensions or aqueous or oily injectable solutions in which the active ingredient can be associated with conventional adjuvants.
  • a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents such as lactose, microcrystalline cellulose, starch and the like, is added to the active ingredients of the combination, whether micronized or not.
  • formulation adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate.
  • Wetting agents, suspending agents, or surfactants may be added to the formulation.
  • the tablets may be bare, sugar-coated (for example with sucrose) or coated with various polymers or other suitable materials.
  • the tablets may have an instant, delayed or prolonged release.
  • the preparations can be obtained by mixing the active ingredients with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing or dry granulation, wet granulation, hot melting), liquid or semi-solid.
  • a preparation in syrup or elixir form may contain the active ingredients together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain dispersing agents and / or pharmacologically solubilizing agents are generally used.
  • compatible for example propylene glycol or butylene glycol.
  • a co-solvent such as an alcohol such as ethanol or a glycol, and / or a hydrophilic surfactant.
  • the active ingredients can be solubilized by a triglyceride or a glycerol ester.
  • a triglyceride or a glycerol ester for the local administration it is possible to use creams, ointments, gels, eye drops.
  • patches may be used.
  • an aerosol containing a biologically compatible propellant gas is used; it is also possible to use a system containing the active ingredients alone or in combination with an excipient, in the form of a powder.
  • the active ingredients may also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more supports or additives.
  • the implants can be used. These can be prepared as an oily suspension or as a suspension of microspheres in an isotonic medium.
  • the present invention covers in particular the use of a compound according to the present invention, for the manufacture of a composition, in particular a pharmaceutical composition.
  • compositions of the invention containing an effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above may also contain other pharmacologically active substances.
  • the invention also covers a method of therapeutic treatment of an animal or of a human being in need, characterized in that it comprises administering thereto a therapeutically effective amount of a compound according to the invention.
  • each active agent dosage unit according to the invention is present in an amount adapted to the daily doses envisaged.
  • each dosage unit is suitably adjusted according to the dosage and the type of administration envisaged, for example tablets, capsules and the like, sachets, ampoules, syrups and the like, drops, so as to such a dosage unit contains from 0.01 to 1000 mg of active agent according to the invention, preferably from 0.5 to 500 mg. Often the dosage unit is administered one to four times a day.
  • these assays are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such assays also belong to the invention.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the age, the weight and the response of the patient.
  • any feature that would appear new in relation to any state of the art is an integral part of the present invention and protection is sought in its function and generality.
  • Figure 1 is given with reference to Examples 1 and 2, and presents the results of double GFAP / Map2 labeling on control (high) and treated (low) embryonic cultures.
  • Figure 2 is given with reference to Examples 1 and 2, and shows the results of Map2 labeling on a control (left) and treated (right) culture.
  • E18 18-day rat fetal rat cerebral cortex
  • Solutions of 1- [ds-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine at concentrations of 20 ⁇ mol / l and 50 ⁇ mol / l are obtained by serial dilution from a stock solution at the concentration of 1.10 2 m / 1.
  • the culture medium in which the solutions are prepared is composed of MEM (minimum essential medium) supplemented with glucose (6 g / l) and 10% horse serum. No antibiotics are added to the culture medium to avoid possible interactions.
  • the cultures are then fixed and treated for the immunocytochemical detection of GFAP, on the one hand, and of Map2, on the other hand, proteins specific for the astrocytic and axonal cytoskeleton respectively.
  • the culture medium is replaced by fixative (paraformaldehyde 4%) for 45 min and then after rinsing with phosphate buffer the cultures are treated with immunocytochemistry.
  • the two markers are revealed thanks to a suitable secondary antibody coupled to a fluorochrome (red for GFAP and green for Map2). After mounting slides on slide, the cultures are observed using a fluorescence microscope. d) Results
  • Example 1 the culture is subjected to a scratch, then the culture medium is replaced 24 hours later by freshly prepared culture medium and whose composition is described in Example I (b).
  • - Cultures treated these cultures are also subjected to a scratch and the culture medium is replaced 24 hours later by freshly prepared culture medium containing 1- [d-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine at the concentration of 20 or 50 ⁇ mol. This treatment is continued for 4 weeks with weekly change of the culture medium containing the molecule.
  • the cultures are then fixed, processed and analyzed for the immunocytochemical detection of GFAP on the one hand, and of Map2 as described in Example 1.
  • the result is qualitatively similar to that obtained after immediate treatment.
  • Postnatal astrocyte cultures are obtained from neonatal rat cortex (2, 7 or 10 days).
  • the culture medium used is DMEM / F12 supplemented with glucose (6 g / l) and fetal calf serum (10%).
  • the preparation of the solutions is made as described in Example 1 except for the culture medium which has changed.
  • the postnatal astrocyte cultures are prepared as described in Example 3. In this case, these cultures are scratched and seeded with embryonic neurons (E18) prepared as described in Example 1.
  • Treatment with 1 - [(2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine has no direct effect on co-culture of post-natal astrocytes / embryonic neurons. This lack of effect may be due in part to the difficulty that embryonic neurons have in integrating with mature astrocyte mats.
  • the scratch-type lesion represents a good in vitro phenocopy of a traumatic lesion in vivo
  • a chronic treatment of a mixed culture neurons-astrocytes subjected to a scratch by an arylcyclohexylamine derivative of formula (I), and especially 1- [c / s-2-methyl-1- (2-thienyl) cyclohexyl] piperidine, modulates the glial scar and allows axonal regrowth through the area. scratched.
  • the positive effect is obtained only when the neurons and astrocytes have been cultured from the start, which is a phenocopy of the normal development of the nervous system of a mammal.
  • the astrocyte-neuron complex seems to be the target of the arylcyclohexylamine used in treatment, since no effect is obtained on the astrocyte cultures.
  • chronic treatment which aims to repair the damage caused by a lesion, by allowing the pro-regenerative mechanisms to take over the degenerative mechanisms, seems to modulate the environment of the injured neurons long enough for the new neural connections to be stable and functional in vivo. Homeostasis in the neuron-astrocyte medium is restored sufficiently to allow regeneration of the axons.
  • a chronic treatment that is to say, up to 28 days after an injury, with derivatives of the family of arylcyclohexylamines, especially noncompetitive NMDA receptor antagonists. , targets the neuron-astrocyte interaction. This results in better neuronal survival and axonal regeneration at the site of the lesion represented by the scratch.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

L'invention concerne des compositions notamment pharmaceutiques comprenant au moins un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour induire une régénération neurale, en particulier dans le traitement chronique des traumatismes médullaires ou pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale.

Description

Composition comprenant une molécule favorisant l'interaction neurone- qlie, notamment pour prévenir la formation de la cicatrice qliale et induire la régénération neurale,
La présente invention porte sur une nouvelle utilisation d'au moins un dérivé d'arylcyclohexylamine, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en tant qu'agent actif modulant l'interaction neurone-glie, notamment pour limiter ou prévenir la cicatrice gliale ou toute autre réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la repousse axonale. L'invention concerne aussi la régénération neurale, ainsi que les compositions pharmaceutiques associées.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Les arylcyclohexylamines dérivent structurellement essentiellement de deux composés bien connus que sont la phencyclidine (PCP), c'est-à-dire la (phényl-1 cyciohexyi)-N pipéridine de formule :
Figure imgf000002_0001
et la ((thiényl-2)-l cyclohexyl)-N pipéridine (TCP) de formule
Figure imgf000002_0002
La phencyclidine (PCP) dont l'activité pharmacologique a été étudiée vers 1958, a été introduite comme analgésique et anesthésique sous le nom de Semyl® et abandonnée ensuite en raison de ses effets secondaires de type psychodysleptiques. La TCP appartient à la série des arylcyclohexylamines comme la PCP et elle peut trouver des utilisations en anesthésie comme additif ou pour le traitement de Phyperexcitabilité en raison de son effet dépressif, comme il est décrit dans le brevet américain US 2,921,076 de Parke, Davis & Cy. D'autres études portant sur la PCP ont montré que cette molécule pouvait agir comme antagoniste non compétitif du N-méthyl-D- aspartate (NNDA), ce qui est une propriété intéressante pour la protection cérébrale, notamment contre les dommages associés à la présence de glutamate. En effet, la toxicité d'acides aminés excitateurs tels que le glutamate, est à la base des principaux dommages du cerveau rencontrés lors d'une ischémie, d'anoxie, d'hypoglycémie ou d'épilepsie. De même, on suppose que la toxicité des aminoacides est impliquée dans certains désordres neurodégénératifs. Le brevet US 5,179,109 décrit notamment l'utilisation d'arylcyclohexylamines, agissant comme antagonistes du NMDA, en neuroprotection. On note que le traitement aigu en neuroprotection, se référant aux pathologies telles que traumatismes crâniens, traumatismes de la moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie, consiste à arrêter la cascade d'événements chimiques provoquant la mort des neurones par excitotoxicité, dans un temps court (24h au maximum) après une lésion. D'autre part, le brevet FR 2 818 147 décrit l'utilisation de la l-[2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, dans le traitement de la douleur.
Ainsi, des arylcyclohexylamines ont été principalement utilisées dans la protection cérébrale aiguë ou dans le traitement de la douleur. Certaines études {McKinney et al,, PNAS, 1999, 96, pages
11631-11636 ; Nacher et McEwen, Hippocampus, 2006, 16, pages 267- 270) ont tenté de montrer le lien qui semble exister entre l'activation des récepteurs au glutamate (NMDA et non-NMDÂ) et l'induction des pousses neuritiques ainsi que l'établissement de connexions synaptiques appropriées pendant le développement. En effet, les antagonistes des récepteurs NMDA (ici MK-801) ont montré qu'ils pouvaient induire un bourgeonnement axonal sur des cultures de neurones CA3 et CAl de l'hippocampe et que, à la différence des cultures contrôles pendant la synaptogenèse, ces effets persistaient au-delà de 15 jours de culture. Toutefois, un tel traitement aigu avec MK-801, qui est un antagoniste non- compétitif, provoque la mort des neurones du cortex angulaire et rétrosplénial car il interfère avec l'activité physiologique de la cellule.
Par ailleurs, divers traitements aigus, essentiellement basés sur l'utilisation notamment des facteurs de croissance, facteurs dlnhibition, ou encore facteurs neurotrophiques, se sont avérés efficaces pour Ia repousse des axones (Deumens et al., Progress en neurobiology, 2005,
77, pages 57-89), sans évoquer toutefois leur récupération fonctionnelle.
Ainsi, il est important de trouver des agents actifs, plus particulièrement des petites molécules chimiques, utilisables en traitement pharmacologique notamment chronique, pour moduler l'interaction neurone-glie, en particulier permettant de limiter ou prévenir toute réaction astrocytaire qui pourrait constituer une entrave à la survie neuronale ou à la repousse axonale, telle que la formation d'une cicatrice gliale, et ainsi promouvoir la régénération et le rétablissement des fonctions des voies nerveuses endommagées par une lésion.
BUTS DE L'INVENTION
La présente invention a pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier lorsque celle-ci est impliquée dans la physiopathologie de la maladie, aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée.
La présente invention a aussi pour but principal de fournir un nouvel agent actif, pour moduler l'interaction neurone-glie, et en particulier limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliale des tissus nerveux endommagés après une lésion traumatique.
La présente invention a encore pour but principal de fournir un nouvel agent actif pour induire une régénération axonale des neurones. La présente invention a également pour but principal de fournir un nouvel agent actif, dans le traitement chronique des traumatismes médullaires, pour permettre la régénération du tissu neural.
La présente invention a enfin pour but de fournir des compositions pharmaceutiques contenant de tels agents. DESCRIPTION DE L1NVENΗQN
La moelle épinière est l'emplacement de lésions traumatiques dont les conséquences dévastatrices constituent un problème de santé publique dans nos sociétés. Les atteintes de la moelle épinière, et plus généralement du système nerveux central (SNC) induisent des modifications structurales et fonctionnelles des réseaux neuronaux aboutissant à des altérations sensori motrices significatives. Ainsi, l'interruption des longues voies myélinisées et l'endommagement des circuits locaux non myélinisés conduisent à des déficits neurologiques spécifiques extrêmement handicapants.
Une des principales stratégies thérapeutiques envisagées après une lésion médullaire consiste à favoriser la régénération axonale en modulant l'environnement glial pour y rétablir l'homéostasie. En effet, la formation d'une cicatrice gliale se produit rapidement après le traumatisme. Elle se compose principalement d'astrocytes qui deviennent hyperplasiques et hypertrophiques (appelés astrocytes « réactifs ») et également d'un ensemble hétérogène des cellules comprenant la microglie, les oligodendrocytes, les fibroblastes et autres cellules à caractère inflammatoire. Ces changements environnementaux mènent (i) à la formation d'une barrière physique, les prolongements des astrocytes présentant alors une très forte adhérence entre eux, et (ii) à l'apparition d'une barrière biochimique à la fois par la régulation négative Çdown- regulatioii) de facteurs de croissance ou la régulation positive Çup- regulatiorf) de molécules inhibitrices de la croissance {Ridet et al, Trends Neurosci., 1997, 20, pages 570-577, Fitch et ah, J. Neurosci., 1999, 19, pages 8182-8198). Ainsi, la formation d'une cicatrice gliale dense est l'un des principaux obstacles à la réparation neurale.
L'astrocγte est l'un des composants essentiels de l'homéostasie du système nerveux central des vertébrés supérieurs caractérisé par une grande variété de rôles, en fonction de l'âge et des conditions physiologiques. Il contribue essentiellement à l'équilibre ionique et à la fourniture d'énergie, sous forme de glucose absorbé dans le courant sanguin par les pieds périvasculaires, transformé en glycogène et restitué au neurone sous forme d'acide lactique. Les deux paramètres caractérisant l'astrocyte réactif, hyperplasie et hypertrophie, consistent respectivement en leur prolifération et en Ia surexpression de l'acide protéique fibriliaire glial (Glial
Fibrillarγ Acidic Protein ou GFAP), la principale protéine structurale des filaments intermédiaires du cytosquelette des astrocytes.
L'absence de GFAP est corrélée, dans un premier temps, à une plus grande permissivité des astrocytes à la survie neuronale et à la croissance neuritique, et en second lieu, avec des modifications significatives de l'expression et l'organisation des protéines de la matrice extracellulaire, et des molécules d'adhérence connues pour être en partie responsables des propriétés permissives de ces cellules gliales {Menet et al, PNAS, JuIy 22, 2003, 100(15), pages 8999-9004). Du point de vue développemental, la Vimentine est la principale protéine des filaments intermédiaires du cytosquelette, exprimée par la glie radiaire et les astrocytes immatures du SNC embryonnaire. Celle-ci est fortement permissive. Lors de la différentiation astrocytaire, elle est progressivement remplacée par la GFAP, qui devient la protéine des filaments intermédiaires de l'astrocyte « mature ».
Il existe à ce jour peu de données sur la présence de récepteurs NMDA sur les astrocytes, et sur leur rôle éventuel dans leur interaction avec les neurones. Certains sous-types d'astrocytes présentent des récepteurs NMDA et notamment expriment des sous-unités NR2B après une lésion par ischémie. LaIo et al (J. Neurosci., 2006, 26, pages 2673-2683) rapportent la présence de récepteurs NMDA fonctionnels sur des astrocytes corticaux et démontrent leur implication dans la transmission de signaux entre les astrocytes et les neurones. Ces signaux sont affectés par l'antagoniste non compétitif MK801. De plus, Kommers et al. (Developmental Brain Res., 2002, 137, pages 139-148) démontrent que la phosphorylation de la GFAP, est sous la dépendance du NMDA, et que cet effet est concomitant avec l'hypertrophie astrocytaire survenant au cours du développement. Enfin, la signalisation en sens inverse, entre neurones et astrocytes, est également sous le contrôle de récepteurs NMDA. Très précisément, Kato et al {Synapse, 2006, 59, pages 10-17) mettent en évidence dans des co-cultures neurone-astrocyte que l'augmentation de GFAP induite par le glutamate est supprimée par un antagoniste NMDÂ, l'ifenprodil, et que cet effet n'est pas retrouvé sur des cultures purifiées d'astrocytes.
Cependant, outre ces études mécanistiques, il n'a pas été identifié de molécules induisant une régénération des axones, notamment suite à une lésion du système nerveux où l'environnement cellulaire est par définition mixte, c'est-à-dire comprenant entre autres des neurones et des astrocytes.
Un premier objet de la présente invention porte ainsi sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexyiamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexyiamine, répondant à la formule :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
Ri représente
Figure imgf000007_0002
dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3, le radical CH2CH3 ou le radical OCH3, R3 et R3' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical
Figure imgf000008_0001
dans lequel R5 et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2Re, avec Rβ représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à O, 1 ou 2,
- X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et
- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones, c'est-à-dire notamment la repousse des axones des neurones. Un second objet de la présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule (I) précédente, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires. Les traitements chroniques selon l'invention concernent toute pathologie du système nerveux central impliquant une altération de l'interaction neurone-astrocyte ou pouvant dans les cas les plus sévères induire la formation d'une cicatrice gliale, et visent en particulier mais de façon non exhaustive les pathologies telles que traumatismes crâniens, traumatismes de Ia moelle épinière, accident vasculaire cérébral, ischémie ou anoxie. On entend par traitement chronique un traitement étalé dans Ie temps, c'est-à-dire un traitement dont Ia durée est supérieure à quatre jours. Ce traitement chronique peut-être administrés par une dose quotidienne. Ce traitement chronique est administré par des doses répétées, identiques ou différentes, d'une composition pharmaceutique selon la présente invention. Ainsi la présente invention concerne l'administration étalée dans le temps, successive ou combinée à un autre traitement, d'au moins 2, 3, 4, ou 5 fois la composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I), y compris toutes ces variantes. Selon une variante de la présente invention, la composition pharmaceutique peut-être administrée en dose unique sous forme de libération contrôlée étalée sur une période généralement supérieure à trois jours.
Typiquement une première dose peut être administrée à partir de la sixième heure après l'événement traumatique. On peut également avantageusement administrer une première dose entre 24 et 48 heures après l'événement traumatique.
Il est avantageux d'administrer une dose identique quotidienne. La durée de traitement est avantageusement supérieure à six jours, et peut par exemple être d'au moins 15 jours. La durée de traitement est adaptée en fonction de la pathologie et de la morphologie du patient.
Ce traitement chronique se distingue donc d'un traitement aigu. Un traitement aigu concerne une administration généralement unique d'une dose efficace, ou à tout Ie moins sur une période réduite, généralement inférieure à deux jours. Enfin, un troisième objet de Ia présente invention porte sur l'utilisation d'une composition comprenant au moins une arγlcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule (I) précédente, pour prévenir ou traiter une pathologie découlant d'une lésion traumatique du système nerveux central induisant Ia formation d'une cicatrice gliaie.
En particulier selon l'invention, ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, une ischémie ou une anoxie.
Selon l'invention, ladite composition est utilisée plus particulièrement afin de limiter ou prévenir la formation d'une cicatrice gliaie sur les tissus nerveux endommagés. Les différents modes de réalisation présentés ci-après concernent les trois objets de l'invention énoncés précédemment.
Selon un premier mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexylamine qui répond à la formule :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment.
Selon une variante, ladite arylcyclohexylamine répond à la formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle R2, R4, R/, R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment.
Concernant le premier mode de réalisation de l'invention ainsi que l'ensemble de ses variantes possibles, le groupement furane peut être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en alpha de l'atome d'oxygène, comme représenté sur les formules (lia) et (Hb) ci-dessus, mais peut également être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en bêta de l'atome d'oxygène, comme représenté sur la formule générale (Ile) ci-dessous :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment.
Selon un second mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyciohexylamine qui répond à la formule :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment.
Selon une variante, ladite arylcyciohexylamine répond à la formule :
Figure imgf000011_0003
dans laquelle R2, R4/ R4', Rs et R5' ont les mêmes significations que précédemment Selon un troisième mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend au moins une arylcyclohexyiamine qui répond à la formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment.
Selon une première variante, ladite arylcyclohexyiamine répond à la formule :
Figure imgf000012_0002
dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment.
Selon une seconde variante, ladite arylcyclohexyiamine répond à la formule :
Figure imgf000012_0003
dans laquelle R2, R4, R4', Rs et R5' ont les mêmes significations que précédemment.
Selon une troisième variante, ladite arylcyclohexyiamine répond à la formule ;
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R2 a la même signification que précédemment.
Selon une quatrième variante préférée, ladite au moins une arylcyclohexylamine est la l-[2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine, aussi appelée gacycline, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule :
Figure imgf000013_0002
Enfin, selon une cinquième variante particulièrement préférée, ladite au moins une arylcyclohexylamine est la forme racémique du composé l-[c/5-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VIO suivantes :
Figure imgf000013_0003
Cette paire d'énantiomères de la gacycline où la pipéridine et le groupement méthyl du cyclohexane se situent en as l'un par rapport à l'autre est aussi appelée GKlL
Concernant le troisième mode de réalisation de l'invention ainsi que l'ensemble de ses variantes, le groupement thiophène peut être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en alpha de l'atome de soufre, comme représenté sur les formules (IVa) à (IVf) ci- dessus, mais peut également être relié au groupement cyclohexane par un des atomes de carbone situé en bêta de l'atome de soufre, comme représenté sur la formule générale (IVg) ci-dessous :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle R2, R3, R3', R4 et R4' ont les mêmes significations que précédemment.
Selon l'ensemble des modes de réalisations ainsi que l'ensemble de leurs variantes, l'invention inclut également l'ensemble des isomères possibles des molécules visées par les formules générales représentées, qui possèdent chacune au moins un centre de symétrie.
Les arylcyclohexylamines de l'invention peuvent être préparées par des procédés classiques ou comme ceux décrits dans le brevet français N° 2 639 225 au nom de Neureva.
Enfin, selon l'ensemble des modes de réalisations énoncés précédemment, la composition selon l'invention agit en particulier à l'endroit où l'interaction neurone-glie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Il est connu de l'homme de l'art diverses formes d'excipients adaptés au mode d'administration et dont certaines peuvent favoriser l'efficacité de la molécule active, par exemple en favorisant un profil de libération rendant cette molécule active globalement plus efficace pour le traitement prévu.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ainsi administrables sous différentes formes, plus spécialement par exemple sous forme injectable, pulvérisabie ou ingérable, par exemple par voie intramusculaire, intraveineuse, sous cutanée, intradermique, orale, topique, rectale, ophtalmique, nasale, transdermique ou parentérale, et notamment les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les émulsions, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, et les implants. Les compositions peuvent se présenter sous forme de poudres, lyophilisées ou non, à diluer au moment de l'emploi dans un véhicule pour injection, aqueux ou huileux ou sous forme de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables dans lesquelles le principe actif peut être associé aux adjuvants classiques.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on ajoute aux principes actifs de l'association, micronisés ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon et des adjuvants de formulation comme des liants (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylœllulose, etc.), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants, des agents de mise en suspension, ou tensioactifs peuvent être ajoutés à la formulation. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés (par du saccharose par exemple) ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Les comprimés peuvent avoir une libération instantanée, retardée ou prolongée. Les préparations peuvent être obtenues par mélange des principes actifs avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange ou granulation sèche, granulation humide, fusion à chaud), liquides ou semi-solides.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir les principes actifs conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise généralement des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple Ie propylèneglycol ou le butylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un glycol, et/ou un tensioactif hydrophile. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser les principes actifs par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration locale on peut utiliser des crèmes, des pommades, des gels, des collyres. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches. Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant un gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant les principes actifs seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre. Les principes actifs peuvent être formulés également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.
La présente invention couvre notamment l'utilisation d'un composé selon la présente invention, pour la fabrication d'une composition, en particulier une composition pharmaceutique.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention renfermant une quantité efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, peuvent également contenir d'autres substances pharmacologiquement actives.
L'invention couvre encore une méthode de traitement thérapeutique d'un animal ou d'un être humain en ayant besoin, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration à celui-ci d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'invention de formule (I) précitée.
Dans chaque unité de dosage d'agent actif selon l'invention est présent dans une quantité adaptée aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,01 à 1000 mg d'agent actif selon l'invention, de préférence de 0,5 à 500 mg. Souvent l'unité de dosage est administrée une à quatre fois par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situations moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse du patient. Dans les exemples qui suivent, toute caractéristique qui apparaîtrait nouvelle par rapport à l'état de la technique quelconque fait partie intégrante de la présente invention et la protection est recherchée dans sa fonction et sa généralité.
Dans les exemples, tous les pourcentages sont donnés en poids (sauf indication contraire), la température est en degrés Celsius, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire. Les produits chimiques utilisés sont commerciaux sauf indication contraire.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du double marquage GFAP/Map2 sur les cultures embryonnaires témoins (haut) et traitées (bas).
La figure 2 est donnée en référence aux exemples 1 et 2, et présente les résultats du marquage Map2 sur une culture témoin (gauche) et traitée (droite).
EXEMPLES
EXEMPLE 1
a) Préparation des cultures
Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues à partir de cortex cérébral de fœtus de rat de 18 jours (appelées E18) ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des plaques multi-puits de 12 puits.
b) Préparation de solutions contenant le l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine
Les solutions de l-[ds-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyi]piperidine aux concentrations de 20 μmol/l et 50 μmol/l sont obtenues par dilutions successives à partir d'une solution mère à la concentration de 1.10 2 m/1. Le milieu de culture dans lequel les solutions sont préparées est composé de MEM (minimum essential médium) supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de cheval à 10%. Aucun antibiotique n'est ajouté au milieu de culture pour éviter des interactions possibles.
c) Traitement des cultures - Témoin : la culture est soumise à une griffure (scratch) au moyen d'une pointe effilée en plastique parcourant le diamètre de la lamelle de verre du haut en bas, puis immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite en b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et, immédiatement après, le milieu de culture est remplacé par du milieu de culture fraîchement préparé contenant la l-[c/>2-methyI-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine à la concentration de 20 ou 50 μmol. Ce traitement est poursuivi pendant 4 semaines avec changement hebdomadaire du milieu de culture contenant la molécule.
- Les cultures sont ensuite fixées et traitées pour la détection immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2, d'autre part, protéines spécifiques respectivement du cytosquelette astrocytaire et axonal. Pour cela, le milieu de culture est remplacé par du fixateur (paraformaldéhyde 4%) pendant 45 min puis après rinçages au tampon phosphate les cultures sont traitées en immunocytochimie. La révélation des deux marqueurs se fait grâce à un anticorps secondaire adéquat couplé à un fluorochrome (rouge pour la GFAP et vert pour la Map2). Après montage des lamelles sur lame, les cultures sont observées à l'aide d'un microscope à fluorescence. d) Résultats
Dans les cultures témoins (Figure 1, haut) la zone griffée (flèches) est délimitée par des prolongements astrocytaires riches en GFAP, et ne comporte que quelques corps cellulaires neuronaux en bordure de la griffure mais aucun axone.
Dans les cultures traitées (Figure I1 bas), les astrocytes GFAP ont envahi la zone griffée, qui est traversée par de nombreux axones (flèches et Figure 2). On note par ailleurs l'accumulation de nombreux corps cellulaires neuronaux (Figure 2, tètes de flèches) sur la bordure de la région griffée.
Ceci montre que les composés de l'invention induisent une régénération axonale des neurones, notamment dans le cas de traumatismes médullaires ou d'une pathologie impliquant la formation d'une cicatrice gliale.
EXEMPLE 2
a) Préparation des cultures Des cultures mixtes neurones-astrocytes obtenues à partir de cortex cérébral de fœtus de rat de 18 jours ont été cultivées pendant quinze jours sur des lamelles de verre contenues dans des plaques multi-puits de 12 puits.
b) Préparation de solutions contenant le l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine
Les solutions de l-[dî?-2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine aux concentrations de 20 μmol/l et 50 μmol/l sont préparées comme décrit à l'exemple 1.
c) Traitement des cultures
- Témoin : la culture est soumise à une griffure, puis le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé et dont la composition est décrite à l'exemple l(b). - Cultures traitées : ces cultures sont soumises également à une griffure et le milieu de culture est remplacé 24h après par du milieu de culture fraîchement préparé contenant la l-[d_?-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine à la concentration de 20 ou 50 μmol. Ce traitement est poursuivi pendant 4 semaines avec changement hebdomadaire du milieu de culture contenant la molécule. Les cultures sont ensuite fixées, traitées et analysées pour la détection immunocytochimique de la GFAP d'une part, et de la Map2 comme décrit à l'exemple 1.
d) Résultats
Le résultat est qualitativement similaire à celui obtenu après un traitement immédiat.
EXEMPLE 3
a) Préparation des cultures
Des cultures d'astrocytes postnataux sont obtenues à partir de cortex de rats nouveau-nés (2, 7 ou 10 jours). Dans ce cas, le milieu de culture utilisé est du DMEM/F12 supplémenté en glucose (6g/l) et en sérum de veau fœtal (10%). La préparation des solutions est faite comme décrite dans l'exemple 1 excepté le milieu de culture qui a changé.
b) Traitement des cultures Deux types de protocoles sont utilisés : i- D'une part, certaines cultures sont soumises à un traitement pendant 15 jours par une solution de l-[σs-2-methyI-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1.
ii- D'autre part, certaines cultures sont soumises à une griffure et traitées 24h plus tard par une solution de l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1. Le traitement est renouvelé 1 fois par semaine pendant 15 jours.
c) Résultats i- Dans les cultures d'astrocytes non griffées et traitées, aucun effet du traitement n'a été constaté sur Ia morphologie cellulaire. Ils sont comparables aux astrocytes témoins non traités.
ii- Dans les cultures d'astrocytes griffées et traitées, la zone griffée est rapidement envahie par des astrocytes. Cependant, ce phénomène est également observé dans les cultures griffées non traitées (témoins).
d) Conclusion Le traitement par la l-[c/>2-methyl-l-(2-thienyI)cyclohexyl]piperidine n'a pas d'effet direct sur une culture primaire d'astrocytes de cortex.
Ceci montre donc en comparaison avec les autres exemples une restauration de l'interaction neurone-glie induite par les composés de l'invention.
EXEMPLE 4
a) Préparation des cultures
Les cultures d'astrocytes post-nataux sont préparées comme décrit à l'exemple 3. Dans ce cas, ces cultures sont griffées et ensemencées avec des neurones embryonnaires (E18) préparés comme décrits à l'exemple 1.
b) Traitement des cultures
Ces cultures sont soumises à un traitement pendant 15 jours après la griffure par une solution de l-[σs-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine telle que décrite à l'exemple 1.
c) Résultats
Les marquages montrent que, quelle que soit la culture, les neurones ont du mal à adhérer sur le tapis astrocytaire et forment des amas reliés entre eux par des prolongements axonaux. L'effet du traitement se traduit seulement par une augmentation à la fois du nombre et de la taille de ces amas neuronaux. Aucune différence évidente de la capacité à traverser la zone griffée n'est observée entre les cultures témoins et traitées. d) Conclusion
Le traitement par la l-[c/>2-methyl-l-(2-thienyl)cyclohexyl]piperidine n'a pas d'effet direct sur une co-culture d'astrocytes post-nataux/neurones embryonaires. Cette absence d'effet peut être due en partie à la difficulté qu'ont les neurones embryonnaires à s'intégrer au tapis d'astrocytes matures.
Conclusion générale
Considérant que la lésion à type de griffure représente une bonne phénocopie in vitro d'une lésion traumatique in vivo, nous pouvons en conclure qu'un traitement chronique d'une culture mixte neurones- astrocytes soumises à une griffure, par un dérivé d'arylcyclohexylamine de formule (I), et notamment de la l-[c/s-2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine, a un effet modulateur de la cicatrice gliale et permet une repousse axonale au travers de la zone griffée. L'effet positif n'est obtenu que lorsque les neurones et les astrocytes ont été cultivés d'emblée ce qui constitue une phénocopie du développement normal du système nerveux d'un mammifère. Le complexe astrocyte-neurone semble être la cible de l'arylcyclohexylamine utilisée en traitement, car aucun effet n'est obtenu sur les cultures d'astrocytes.
Enfin, le traitement chronique, qui vise à réparer les dégâts causés par une lésion, en permettant aux mécanismes pro-régénératifs de prendre le dessus sur les mécanismes dégénératifs, semble moduler l'environnement des neurones lésés suffisamment longtemps pour que les nouvelles connexions neurales puissent être stables et fonctionnelles in vivo. L'homéostasie dans le milieu neurones-astrocytes est rétablie de manière suffisante pour permettre la régénération des axones. L'inventeur a ainsi démontré par la présente invention qu'un traitement chronique, c'est-à-dire, jusqu'à 28 jours après une lésion, avec des dérivés de la famille des arylcyclohexylamines, notamment des antagonistes non compétitifs des récepteurs NMDA, cible l'interaction neurone-astrocyte. Il en résulte une meilleure survie neuronale et une régénération axonale à l'endroit de la lésion représentée par la griffure. La permissivité accrue des astrocytes réactifs permettrait aux axones lésés de régénérer et d'établir de nouvelles connexions stables et fonctionnelles in vivo. Sans vouloir être lié par la théorie, ceci serait en partie expliqué par le fait que les dérivés de la famille des arylcyclohexylamines utilisés fonctionnent en bloquant sélectivement des sous-unités NR2B exprimées par les récepteurs NMDA, et ainsi ne présentent aucune neurotoxicité intrinsèque, à la différence d'autres antagonistes non sélectifs des récepteurs NMDA, tels que MK-801.

Claims

REVENDICAπONS
1. Composition comprenant au moins une aryicyciohexyiamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule :
Figure imgf000024_0001
dans laquelle
Ri représente
Figure imgf000024_0002
dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3, le radical CH2CH3 ou le radical OCH3, R3 et R3' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical
Figure imgf000025_0001
dans lequel Rs et Rs' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2Re, avec Rβ représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à O, 1 ou 2,
- X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et
- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour induire une régénération axonale des neurones.
2. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule :
Figure imgf000025_0002
dans laquelle
- Ri représente
Figure imgf000026_0001
dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones,
- R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3, le radical CH2CH3 ou le radical OCH3,
- R3 et R3' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou
R3 et R3' forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical
Figure imgf000026_0002
dans lequel Rs et Rs' sont des groupements identiques ou dans lequel Rs et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2R6, avec Re représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxyiate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à O, 1 ou 2, - X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et
- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour le traitement chronique des traumatismes médullaires.
3. Composition comprenant au moins une arylcyclohexylamine ou au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine, répondant à la formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle
R1 représente
Figure imgf000027_0002
dans lequel R4 et R4' sont des groupements identiques ou différents et représentant indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou un atome d'iode, ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones,
R2 représente un atome d'hydrogène, le radical OH ou un radical alkyle, alkenyl ou alkoxy linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3, le radical CH2CH3 ou le radical OCH3,
R3 et R3' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, ledit radical étant éventuellement substitué par au moins un radical aryle ou un radical OH, ou R3 et FV forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical
Figure imgf000028_0001
dans lequel Rs et R5' sont des groupements identiques ou différents et représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical OH ou le radical CH2RO, avec R6 représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un atome de brome, le radical OH ou un radical carboxylate linéaire ou ramifié comportant entre 1 et 6 atomes de carbones, de préférence le radical CH3COO, et n est égal à O, 1 ou 2,
- X, Y et Z sont des atomes identiques ou différents choisis indépendamment parmi un groupement méthylène -CH2-, un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et
- les liaisons X-Y et Y-Z sont identiques ou différentes et choisies indépendamment parmi une liaison simple ou une liaison double, à l'exception de X-Y-Z comprenant deux liaisons doubles, pour prévenir ou traiter une pathologie impliquant une lésion traumatique du système nerveux central induisant la formation d'une cicatrice gliale,
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que ladite pathologie est choisie parmi le groupe consistant en un traumatisme crânien, un traumatisme de la moelle épinière, un accident vasculaire cérébral, une ischémie ou une anoxie.
5. Composition selon la revendication 3 ou 4, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arγlcyclohexylamine limite ou prévient Ia formation d'une cicatrice gliale sur les tissus nerveux endommagés.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine ou ledit au moins un sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable de cette arylcyclohexylamine agisse à l'endroit où l'interaction neurone-glie est impliquée dans le mécanisme physiopathologique d'une maladie aiguë ou chronique du système nerveux central conduisant à une absence de régénération spontanée.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R2, R4, FV, Rs et R5' ont les mêmes significations que précédemment.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyclohexylamine répond à la formule :
Figure imgf000029_0002
dans laquelle R2, R4, R4', R5 et R5' ont les mêmes significations que précédemment
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que ladite au moins une arγlcyclohexylamine répond à la formule :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle R2 a la même signification que précédemment.
10. Composition selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyciohexylamine est la l-[2-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine, sous forme racémique ou sous forme essentiellement pure de l'un de ses énantiomères ou diastéréoisomères, représentée par la formule :
Figure imgf000030_0002
11. Composition selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce que ladite au moins une arylcyciohexylamine est la forme racémique du composé l-[αsK_t-methyl-l-(2- thienyl)cyclohexyl]piperidine ou l'un de ses énantiomères essentiellement purs, chacun des énantiomères de ce composé étant représenté par les formules (VI) et (VIO suivantes :
(IVf) (IVf)
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0004
PCT/FR2010/051088 2009-06-10 2010-06-03 Composition comprenant une molécule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prévenir la formation de la cicatrice gliale et induire la régénération neurale Ceased WO2010142890A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0953845A FR2946535B1 (fr) 2009-06-10 2009-06-10 Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale.
FR0953845 2009-06-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010142890A1 true WO2010142890A1 (fr) 2010-12-16

Family

ID=41213337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2010/051088 Ceased WO2010142890A1 (fr) 2009-06-10 2010-06-03 Composition comprenant une molécule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prévenir la formation de la cicatrice gliale et induire la régénération neurale

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2946535B1 (fr)
WO (1) WO2010142890A1 (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9469601B2 (en) 2012-12-04 2016-10-18 Pierre Fabre Medicament Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921076A (en) 1957-09-19 1960-01-12 Parke Davis & Co Heterocyclic compounds and methods for producing the same
EP0317953A2 (fr) * 1987-11-24 1989-05-31 G.D. Searle & Co. N-(1-Tihénylcycloalkyl)-alkényl-amines pour le traitement de maladies neurotoxiques
FR2639225A1 (fr) 1988-11-21 1990-05-25 Centre Nat Rech Scient Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines
FR2818147A1 (fr) 2000-12-20 2002-06-21 Sod Conseils Rech Applic Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienyclyclohexylamine

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921076A (en) 1957-09-19 1960-01-12 Parke Davis & Co Heterocyclic compounds and methods for producing the same
EP0317953A2 (fr) * 1987-11-24 1989-05-31 G.D. Searle & Co. N-(1-Tihénylcycloalkyl)-alkényl-amines pour le traitement de maladies neurotoxiques
FR2639225A1 (fr) 1988-11-21 1990-05-25 Centre Nat Rech Scient Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines
WO1990005524A2 (fr) * 1988-11-21 1990-05-31 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines
US5179109A (en) 1988-11-21 1993-01-12 Centre National De La Recherche Scientifique Pharmaceutical compositions for neuroprotection containing arylcyclohexylamines
FR2818147A1 (fr) 2000-12-20 2002-06-21 Sod Conseils Rech Applic Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienyclyclohexylamine

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUCHET L ET AL: "Strategies for spinal cord repair after injury: A review of the literature and information", ANNALS OF PHYSICAL AND REHABILITATION MEDICINE,, vol. 52, no. 4, 1 May 2009 (2009-05-01), pages 330 - 351, XP026223439, ISSN: 1877-0657, [retrieved on 20081121] *
DEUMENS ET AL., PROGRESS EN NEUROBIOLOGY, vol. 77, 2005, pages 57 - 8
GAVIRIA M ET AL: "NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF A NOVEL NMDA ANTAGONIST, GACYCLIDINE, AFTER EXPERIMENTAL CONTUSIVE SPINAL CORD INJURY IN ADULT RATS", BRAIN RESEARCH, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 874, no. 2, 1 January 2000 (2000-01-01), pages 200 - 209, XP001193885, ISSN: 0006-8993 *
GAVIRIA MANUEL; PRIVAT ALAIN; D'ARBIGNY PIERRE; KAMENKA JEAN-MARC; HATON HENRI; OHANNA FREDDY: "Neuroprotective effects of gacyclidine after experimental photochemical spinal cord lesion in adult rats: Dose-window and time-window effects", JOURNAL OF NEUROTRAUMA, vol. 17, no. 1, January 2000 (2000-01-01), pages 19 - 30, XP009125005 *
KATO ET AL., SYNAPSE, vol. 59, 2006, pages 10 - 17
KOMMERS ET AL., DEVELOPMENTAL BRAIN RES., vol. 137, 2002, pages 139 - 148
LALO ET AL., J. NEUROSCI., vol. 26, 2006, pages 2673 - 2683
LEPEINTRE J-F ET AL: "NEUROPROTECTIVE EFFECT OF GACYCLIDINE A MULTICENTER DOUBLE-BLIND PILOT TRIAL IN PATIENTS WITH ACUTE TRAUMATIC BRAIN INJURY//ETUDE DE L'EFFET THERAPEUTIQUE DE LA GACYCLIDINE. ESSAI PILOTE MULTICENTRIQUE EN DOUBLE AVEUGLE CHEZ DES PATIENTS VICTIMES D'UN TR", NEURO-CHIRURGIE, MASSON, PARIS, FR, vol. 50, no. 2/03, 1 January 2004 (2004-01-01), pages 83 - 95, XP008052465, ISSN: 0028-3770 *
LEVALLOIS C ET AL: "TCP enhances the survival of human fetal spinal cord cells in culture", BRAIN RESEARCH, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 573, no. 2, 28 February 1992 (1992-02-28), pages 327 - 330, XP024273838, ISSN: 0006-8993, [retrieved on 19920228] *
MCKINNEY ET AL., PNAS, vol. 96, 1999, pages 11631 - 11636
MENET ET AL., PNAS, vol. 100, no. 15, 22 July 2003 (2003-07-22), pages 8999 - 9004
NACHER; MCEWEN, HIPPOCAMPUS, vol. 16, 2006, pages 267 - 270
PRIVAT ALAIN: "Repair of the mammalian central nervous system: the "spinal cord" model", BULLETIN DE L'ACADÉMIE NATIONALE DE MÉDECINE, vol. 187, no. 2, 2003, pages 345 - 354, XP009125019 *
RIDET ET AL., TRENDS NEUROSCI., vol. 20, 1997, pages 570 - 577
RTCH ET AL., J. NEUROSCI., vol. 19, 1999, pages 8182 - 8198
SPINNEWYN B, CORNET S, D'ARBIGNY P, CHABRIER P E: "Neuroprotective effect of gacyclidine after focal cerebral ischemia in rat", JOURNAL OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND METABOLISM, vol. 19, no. Suppl.1, 1999, pages ABST148, XP009125022 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9469601B2 (en) 2012-12-04 2016-10-18 Pierre Fabre Medicament Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs
US9687459B2 (en) 2012-12-04 2017-06-27 Pierre Fabre Medicament Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs

Also Published As

Publication number Publication date
FR2946535A1 (fr) 2010-12-17
FR2946535B1 (fr) 2011-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210308120A1 (en) Use of Amitriptyline for Blocking Brain Hemichannels and Method for Potentiating its Effect in Vivo
AU2007284337B2 (en) Treatment of inflammatory diseases
US20100099700A1 (en) Hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles for treating amyotrophic lateral sclerosis (als)
US20130216625A1 (en) Treatment of insulin resistance or diseases associated with insulin resistance
KR20090038908A (ko) 대사 장애의 조합 치료
CZ125198A3 (cs) Použití derivátu kyseliny pipekolinové a jeho farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro ovlivňování neurologické aktivity u zvířete
WO2010087306A1 (fr) Agent anti-maladie neurodégénérative
RU2414904C2 (ru) ЗАЩИТНОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙРОНА СЕТЧАТКИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ПРОИЗВОДНОЕ ПРОСТАГЛАНДИНА F2α
EP1745786B1 (fr) Composés neuroprotecteurs et compositions pharmaceutiques les comprenant
FR2822464A1 (fr) Derives biguanides et leurs applications en therapeutique
JPWO2010087313A1 (ja) 神経突起伸展促進剤
KR102896709B1 (ko) 신경 변성 질환의 예방 또는 치료약
CA3133227A1 (fr) Phytoecdysones et leurs derives pour leur utilisation dans le traitement de maladies neuromusculaires
RU2258506C2 (ru) Лекарственные средства для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний
FR2946535A1 (fr) Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale.
JP7706376B2 (ja) 神経修復方法
JP4603976B2 (ja) 角膜障害治療剤
CN117479931A (zh) 用于治疗孤独症谱系障碍(asd)的方法
CN102596246A (zh) 诊断糖尿病及测定治疗疗效的方法
AU2005210623A1 (en) Methods for treatment of complications of diabetes
WO2025046207A1 (fr) Nouvelle utilisation d'une combinaison d'inhibiteurs de pde 5 pour favoriser l'excroissance des neurites
AU2012216651B2 (en) Treatment of inflammatory diseases
EP1359914B1 (fr) Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine pour traiter la douleur
FR2845003A1 (fr) Utilisation de derives de thiazolidinedione comme inhibiteurs de l'aldose reductase
FR2982488A1 (fr) Urotensine ii pour son utilisation dans le traitement et/ou la prevention de pathologies impliquant la motilite gastrique

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10734220

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10734220

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1