WO2010142058A1

WO2010142058A1 - 具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途

Info

Publication number: WO2010142058A1
Application number: PCT/CN2009/000636
Authority: WO
Inventors: 刘克良; 杨菁; 梁远军; 许笑宇; 宫泽辉; 董华进; 孔令雷
Original assignee: 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
Priority date: 2009-06-09
Filing date: 2009-06-09
Publication date: 2010-12-16

Description

其有內休拮抗，性的衍生物

及其合物和用途木領域

本涉及具有內休拮抗活性的矣衍生物，其制各方法，它們的物組合物及它們在預防或治行素及前列腺有夫的疾病中的用途。

背景木

內 (Endo )是由血管內皮分泌的它是矣迄今的收縮管作用最強的生物因子。矣或其它哺乳物基因存在神分別編碼素的基因形成的大內素在的作用下，特 ET 、 E ET 。它們均力二十肚含有二。 E 不但于非血管細胞而且是唯存在于血管內皮細胞的內。 ET 和 T 主要在、和上腺及小中。 ET 細胞中的特休結合，最終戶生相的生物。迄今已矣 T 休即 E ETB 和 E E 主要分布于、、、、管及血管的平滑 E B 存在于中樞神統中的神底細胞、上皮細胞、、、小球、、胸中等在平滑也有分布 BT 則主要分布于皮細胞中。休各型 ET的和力不同。內素及休在休內具有的生理病理反。了高血、充性、、窒息、休克、急性腎衰、高血、血管事性疾病等。因此 E 休是治行管疾病的可行的新，其休拮抗有助于預防/治行血管疾病。

內容本的目的是新的內休拮抗。

本明研究現已 (1)或 ( 衍生物 ( ) ( ) ( ) ( , ( ( ) H ( ) 5 或休休或具有良好的休拮抗活性，因此 (1)或 (11 矣衍生物或休休或可作力物用于預防或治行內素及前列腺有笑的疾病。

本第方面涉及 (1) 矣衍生物或休休或 H ) H ) 其中或以下基因

( 1 ) ( ( )

1中， n，、 n，和n，立地 1 或且其中 n+n N 、、或或 n， n，， n，，，， N原子 B

中、，、，和立地 1或，其中 + ， + 9 y和y，立地，、 0、或 N y，或， m，，，， y，、 y， 0原子， y， N 原子，，，，， y，

y， 0原子 y，原子，

0 中 z 或，k N或 k (k，、，或，，或 , ,)，或者 z 或， k 或 k ，、，或，) 及其連接不存在 z ， k ，， z ， k ， t及其連接不存在中， a和 b 立地 1 或 p 原子 5 a ， b B

L或 e Th Phe y n n a

Leu N e a 、其它 L或脂肪族非天然氨基酸 a y 氨基丁酸、或氨基丁酸

， L或 T p P o、芳香氨基酸、或反 yp0 或以下或反 yp衍生物( )

( 中連接基因，可 , N , N , , H N , NH 或 N

，氨基氨基，硫代，硫代，氧基氧基，，亞磺，，氧氨基，硫代

，亞磺，氧基

0 氧，氨基，氨基，代

硫代，亞磺，氧氧基，氨基，氨基硫代代或亞磺。

，型的非天然芳香氨基酸、、苯基或非氨基酸其中芳香杯中的苯基可在、、或上被自鹵素硝基，，氧基，基和的取代羊取代或取代。

9 4 其中且，，只 L或或反 yp衍生物

，只 L或 D 或反 Hyp衍生物，可缺失。在的除非另有倍是指具有 1至碳原子的直或先具有 1至碳原子。

基和氧基的例子是，，，，氧基，氧基，氧基，氧基，氧基，氧基和氧基。基和的例子是乙烯，丙烯，，丙烯

，，，，。倍是指含有至碳原子的飽和

，，有，，氨基，氧基的取代。是指飽和的或不飽和的(但不是芳香族的) 、、或七元其中含有或相同的或不同的氮、氧或硫原子，且核、、或七元可有、氧基的取代例

、、硫代、秦基、氫、氫、 1 、、氫、氫、氫

、以及有上取代的的取代衍生物。倍是指含有至氮原子的六元，含有到氮原子的六元含有介氧原子或介氮原子或介硫原子的五元芳，含有介氧原子或介氮原子或介原子的含有介氧原子和介氮原子五元芳及其衍生物，含有介硫原子和介氮原子的五元芳及其衍生物含有氮原子的五元芳及其衍生物，含有氮原子的五元芳及其衍生物，或，例、、

、、、、、、、秦基、、、、、、、氧 1，、氧 1 ，、 1 ，

、氧 1，，其中上可以有取代

、、氨基、氨基、鹵素、、氧基、氧基、、氨基、硫代氨基、、氧基碳、氧基、、氧基或另介芳香或。倍是指沒有取代固的或有、或取代的到 1 碳原子的或取代基因、鹵素、、、、、氧基、氧基、、

、、氧基、氧基氧基、、氧基、、

、或。

本第二方面涉及 ( 衍生物或休休或 ) ) ) ( ) 其中，，，，，同上中的作力中原子上的修飾基因，可、、、、氧基、 0，、

、，、、 N[ ]，。其中是指、、、。本近涉及或 ( ) 衍生物和/或休休和/或作力治行作用有夫疾病的物的。

本所用木倍 " 矣衍生物休休"是指相的 D 或休。

化合物可按方案 1 方案或方案方法合成

RCO-AA O + AA2-OP RCO-AA AA2-OP

AA3OP

- RCO-AA AA2-AA3OP R-COAA-AA2AA3-O D F NM B , Na / e

1

方案 1 在方案 1 中，化合物(其中，，上 ) P 其中，或反 yp衍生物， P ，其可自，，，，

基和 )在 F D N M和 B 中反生成 P化合物(其中，， P 上，或反 Hyp衍生物)。將 P化合物在 M Na H/ e 溶液中皂化，然 1 酸化，生成化合物(其中，，上 )。將 P 其中，， P 上 )在 F , N 和 B 中反生成

P 其中 ,, , , F 化合物。然將所得 P在 Na / e 溶液中皂化，然 1 酸化，生成 AA OP + B-CH2-CO-AA OP R-CH2-COAA

AA-OP

R-C 2COAA OH - RC 2-CO-AA-AA2-OP

V V V

AA3OP m

R-CH2-CO-AA AA2OH -R-CH2-CO-AA AA2AA3-OP

V v

R-cH -c - A-AA - A3- H E N , Na / e , v 1 ， v F, / B N

5 方案

在方案中 P化合物(其中，上 P ，其可自，，，，基和 ) 在 E ，N和中生成化合物 B 其中，， P 上又)。將化合物 B P ( 上 )在 E ，和中生成化合物 P(其中， P，上。將化合物在 M Na / e 溶液中皂化，然 1 酸化生成化合物其中，，上 )。將化合物 P(其中，上 )在5 D F D ， N 和 Bt 中反，生成化合物

P(其中 P 上 )。將化合物在 Na / e 溶液中皂化，然 10 酸化生成化合物其中，，上。將化合物 P(其中， P - -

上 )在 F N 和 B 中反，生成化合物 L , P 上 )。然將所得 P在 Na / e 溶液中皂化然 1 酸化生成 A OP

- v AA2-OP

RCO-C 2AA O - RCOC 2 KAA O

V V AA3-OP R-COCH2-KAA AA2-OP . R-C

V OCH2-KAA AA2-OH V

R-COCH2 KAA AA AA3-OP R-COCH2-KAA AA2-AA3O

R-c cH AA -AA -AA o

E , D Na / e , v V

v D F D B ,

方案

在方案中化合物 (其中上在 Et，和中生成化合物 B 其中 ,，上 )。將化合物 B P(其中

P 上 )在E ，和中生成化合物， P 其中 ,， P 上。將化合物 P在 Na / e 溶液中皂化，然

酸化，生成化合物 H 其中 ,，上 )。將化合物 H H ( 碳酸 )在余下生成 H ( ) (其中，，上，氨基休， Boc等)。將 ( ) (其中 P 上 )在 F N 和 B 中反，生成化合物 ( ) P(其中 , , , P 上 )。將化合物 ) , P在 Na H/ e H溶液中皂化然 1 酸化生成化合物 ) 其中 A A 上 )。將化合物 H ) H P 其中，， P 上在 F 和 Bt中反，生成化合物 H ) P 其中 A A P M 又)。將所得 ( ) P在 a /Me H 溶液中皂化，然 10 酸化生成化合物然將化合物得到化合物而 Hyp衍生物的各方法下

其中力氨基 P ，其 ( 化合物得 ( ). 其中力反素原子，，，。

另 yp衍生物的各方法 -

( ) 基特氨基反參照文 [1] ( o，．．． em

)的方法，其中力氨基 P ， ( ) ( )化合物得 ( ).

— ( )

其中力反磺酸素原子

0 ，介， ( ) 。

( )化合物可按方案方案或方案方法合成 AA OP + B-C 2-CO AA OP

AA2OP

R-CH2-CO- AA OP R-CH2-CO- AA OH

v v

AA-OP

RCH2CO- AA-AA2-OP R-CH2CO- AA-AA OH

v v

RCH2CO MAA AA2AA3OP RCH2CO AA AA2AA3O

V

B , , a /Me H, v 1

v D , F, B NM

方案

在方案中， ( ) P化合物(其中，上， P ，，其可自，，

，基和，，的氨基修飾基因，可，自，，， - - - - - - -

，，， ) 在 E ，N和中生成化合物 B ) 其中， P，上 )。將化合物B P ( 上 )在，N和中生成化合物 M) P 其中 P ，上 )。將化合 P在 a / e 溶液中皂化，然 10 酸化，生成化合物 ( ) 其中，， P M 上。將化合物 ) H P 中，上 )在 F , N 和 B 中反生成化合物 H M P 其中 , P 上 )。將合物 ( P在 a / e 溶液中皂化然 1 酸化生成化合物 ) 其中 , , , J )。將化合物 ( )

P(其中，， P 上 )在 F ， N 和 B 中反生成化合物 ( ) P 其中 A A , P, r )。然將所得

在 Na / e 溶液中皂化，然 1 酸化，生成

) ， H 、． AA OP

v AA2-OP

RCO-CH2-AA-OH RCO-CH2-MAA-O

V V AA OP

R-CO-C 2 AA AA2OP . R-CO-CH2- AA AA2.O . - V *. * V RCOC 2 AA AA2AA3OP . RCOCH2 AA AA2AA3OH Bt N, Na / e , v 1

v 或 , V F, Bt,

方案

在方案化合物 (其中上 ) 在E ，N 和 D 中生成化合物 B 其中，上。將化合物 B P 其中，， P 上 )在E N和中生成化合物 P 其中 P 上 )。將化合物 P在 Na / e 溶液中皂化，然

酸化，生成化合物其中，，上 ) 將化合物或在余下生成

) 其中，上此自，，， )。將 ) P 其中 p J )在 F , 和 B 中反生成化合物 ) P 中 )。將化合物 ) P 在 Na / e 溶液中皂化，然 1 酸化生成化合物 ( ) 其中 A A 3L 將化合物 ) P 其中 , P 3L 在 D F N 和 B 中反，生成化合物

) ( 中 A ， P，上將所得 ) 在 Na / e 溶液中皂化然 1 酸化生成化合物

) R_ RCO-C 2 AA-OP

U AA2OP

RCOCH2-MAA OH R-COCH2- AA-AA2-OP V AA3 P

R-CO-C 2 AA -AA2-O ~ R-COC 2 AA AA2AA3-OP V

~ R-CO-C 2- AA AA2-AA3O

V Bt , a / e , v 10 ，

v F, B , N

方案

在方案中，化合物 (其中上在，N 和中生成化合物 B 。將化合物 B

( ) P(其中，， P 上此，其可自，，，，，

， )在，和中生成化合物 ( ) P 將化合物 ) P在 Na / e 溶液中皂化然酸化生成化合物 ) 。將

P ,P 上 )在 F , N 和D Bt 中反，生成化合物 H M P 中 , ， P 上 )。將化合物 ( P 在 a / e 溶液中皂化然 10 酸化生成化合物 ( 將化合物 )

P(其中， P 上 )在D F ， N 和D B 中反，生成化合物 ( ) P , , , P J )。將所得 ( ) P在 Na / e 溶液中皂化，然 1 酸化，生成化合物 ) .

本 (1)或 ( ) 衍生物或休休或包含下列序列

5 序列 1 H Phe(

B , B , , P

e 、 T phe y n a e Leu N e a

T p P o C Hyp D a y L C Hyp L a y 、

、

O

、、 N

B B , M, P

ys> n n> a e> Leu> N e> a

= T p D P o c y Hyp a Hyp L c yp

?] 1 Phe H

B , B D P

Phe y s a> e Leu N e a

=D p P o c s Hyp a Hyp> L c s yp a yp 、

1 T p H

B B D , H P

,= e Th Phe y n a e Leu N e a

p P o JS yp J yp L yp

。 "、O、

%&] 1 Phe( H

=DB , B H , P

Th Phe y n a e.Leu e a

J & 1 D T p

B , B H , P

Th > Phe y n > a e.Leu N e a

J & H ( 1 Phe

= B B , , H P

= H H H

Th Phe> y n n a e Le N e a

T p P o c s Hyp a Hyp L c ' yp

L a y

DB B D H M P

e > Th Phe y > n a e Leu e a

。。

、、 O

%H H ( 1 Phe

B B H , P

H H H H

e > Th Phe y n n> a> e Leu N e a

T p P o c s' Hyp a yp L c yp

L a y

"、。

) , D T p H

DB B H P

= H H H

n n a e Leu N e a

L c yp aZ yp 、

本，或 (11) 矣衍生物的休休是指相的 D 或 L 休。

本，或 (11) 衍生物或休休或在休模型中效果因此可作力 J 管于于哺乳，更是用于。

本另方面涉及含有作力活性成分的有效量的至少或(11) 衍生物和/或休休和/或以及常賦形或的物組合物。物組合物可本領域已的方法制各。于此目的，果需要可將或( 矣衍生物和/或休休和/或或多固休或休賦形和/或結合可作力用的這的施用形式或形式。

本另方面涉及預防或治行內素及前列腺有夫的疾病的方法方法包括給予患者治行有效量的 1)或 ( ) 衍生物和/或休休和/或。

本另方面涉及或 ( ) 衍生物和/或休休和/或在各于預防或治行素及前列腺有夫的疾病的物中的用途。本或 ( ) 矣衍生物和/或休休和/或或含有它們的物組合物可以羊形式給往可或非口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔、、腹膜或直等。例、、、、、、溶液、、、顆粒、休、、、、等。可以是普通制、、及各微粒鈣統。了將羊，可以使用本領域的各休。于休的例子，稀釋收，、糊精、乳糖、甘露、蔗糖、糖、硫酸、氯化鈉、尿素、碳酸鈣、陶土、微仟、鋁等合水、甘油、、乙醇、丙醇、、糊精、、蜂蜜、糖溶液、阿拉伯、、

、、、磷酸鉀、乙烯等

、海藻、脂粉、褐藻、碳酸氫、碳酸鈣、氧乙烯脂肪酸、十二磺酸、仟、仟等抑制蔗糖、甘油、可可、氫化油等收促迸、十二硫酸等滑石、二氧、米、、、休、等。可以將步，、薄膜、或和。了將羊，可以使用本領域的各休。于休的例子是，例收，糖、乳糖、、可可、氫化植物油、乙烯、 e UC e、高土、滑石等合阿拉伯、、、乙醇、蜂蜜、或等，脂粉、、海藻、十二磺酸、、等。了將羊可以使用本領域的各休。于休的例子是例、、可可、高、高的、、合成甘油等。了將羊將有效成分或( ) 衍生物和/或休休和/或上的各休混合，將由此得到的混合物于或史中。也可將有效成分或( 衍生物和/或休休和/或微，于水性中亦可裝史中或注射。了將羊注射，溶液、、和可以使用本領域常用的所有稀釋，水、乙醇、、 1 、氧基化的脂醇、多氧基化的脂醇、氧乙烯脂肪酸等。另外，了各等注射可以向注射中添這量的氯化鈉、糖或甘油，此外可以添常規的、、等。

此外，需要也可以向中添看、防腐、香料、、味或其它材料。

本或 ( ) 矣衍生物和/或休休和/或的取決于許因素例所要預防或治行疾病的性和程度患者或物的性別、年齡、休及休反所用的休化合物，往及等。上可以羊形式或分成，例二、三、形式。

在本明中使用的具有下面的

a

n ，

1 二氧氮染 ] ，

B N, 碳 F 二甲， D ox 1, 二氧 B ，，

B 氨基丁酸 y ，

， yp

H ，

P 六甲， B 1

e

Leu

s e a

N e

ob B 胡椒， P ，

N N ，0 Fhe

Phg 苯基， P o ， Pya B ， e「

TF

Th T p

a ，

本明中所有氨基酸注明外均力 L 。 5 休方式下面的及生物活性未步明本，但不意味看本的任何限制。

化合物由測定，溫度未校n N 由 B ke 或 U a a Un y nova

核磁測定 F B 由 ab pec 高分辨測定元素分析由 a o E ba 10 元素分析測定紫外光由 U 紫外可見分光光度測定外光由 Mag a T 5 紅外測定。各所用反均力商化。

B Le p Phe( )

1.1 B- Leu aa)

將 1． 11. o1) 于中至于中氮。 C 下，． g (11. o1)

1 1 . o ) 的 ) 。 C 反 n 室溫 n。將溶液傾倒于冰水中，用分漏斗分居，分出下的，再用

，飽和 Na ，水 g 。濾除，

，得淡黃． 9

5 . B Leu (aa)

將． 9 (11. o ) ，于中，下 1.g 1. o ) 1.6 11. o ) ，熱至 01C反， L 反完全，， , 用水 1 ，飽和 a ，飽和食水

0 水 g 。濾除，

( e 1)得黃． 9。將物用

溶解，于冰水浴 1. 氫氧化鈉室溫下， L 反完全 1 0 酸化至 p 左右

，析出固休 M提取飽和Na 溶液，水5 > 。濾除，，得。

下石油析出固休得固休 1． 9

1. DB Leu T p Phe

將 1. 9 . o ) 于中， 1. 9 ( . g o ) D ， F溶解再 0． 9 B (. o 。余下 N 嗎啡． ( . m o )和 . 9 . o 保持 .1

室溫反 1 1 小。，用水 1 分別飽和 a ，和飽和 a 各水硫酸小。濾除，得，5 (P E c 1) 得到固休． 9 將白固休 1 溶解于冰水浴中 11. g 氫氧化鈉室溫下， TL 反完全

酸化至 p 左右，析出固休，提取，飽和 a 溶液，水硫酸小。濾除，

，得。下石油析出固休，得 5 固休． g。將固休于中， 1． 9 (. o ) ， F溶解再． B (. o 。余下嗎啡 0． . mo 和． 1g (. o )。保持 0． 1 > ，室溫反 1 1 小。，用水 1 ，分別和 Na ，和飽和 Na 各，水硫酸

> 。濾除，得， (PE E c 1) 得到固休． 1 9。將固休 1 溶解，于冰水浴中． 1 氫氧化鈉室溫下 L ，反完全酸化至左右，析出固休，提取飽和 a 溶液

水酸 > 。濾除，得。 ( e 1 ，得白固休 . 9

+H] . 。 DB Leu T p Phe( )

. B B bb )

將． 1 . o ) 于中至于 1

中，氮休。 1C 下， . o )

1 ( . o ) 的 )溶液。

C 反室溫 n。將溶液傾倒于冰水中用分漏斗分居分出下的 D M 再用 H ，飽和 Na ，水 g 。濾除，，得淡黃． 9

. DB (Boc)Leu bb )

將． 9 . o bb 于 1 中，下 .6 9 . o ) .34 1 .8 o ) ，熱至反， L 反完全，，用水 1 ，飽和 a ，，飽和食水，水 g 。濾除，，

( e 1)得黃． 9。特物用 1 溶解，于冰水浴中 1. m1 M氫氧化鈉，室溫下， TL 反完全下． 1 9 11. o ) Boc，室溫反， L ，反完全提取飽和 a

(PE E c 1) 得自固休． 9 . B Leu p Phe

將 . 9 . o )bb 于中， 1. 9 (.1 o ) F溶解再． 9 Bt . n o 。下 N ． 1 .1 o )和 . 9 (. o ) 保持 .1

，室溫反 1 1 。，，用水 1 分別 1 0 飽和 Na ，和飽和 a 各

水硫酸。濾除，，得， (PE Et c 1)，得到固休． 9。將自固休 1 溶解，于冰水浴中 11. 1 氫氧化鈉，室溫下， L 反完全

1 酸化至 p 左右，再用 0/

酸化至 pH 2 析出固休， M提取，飽和Na 溶液

水硫酸 > 。濾除，得

。下石油析出固休得固休． 1 9 將固休于中， 1． 9 . o )

， F 溶解再． 9 B (. g o 。下． (. o ) 和． 9 . g o )。保持． 1 ，室溫反 1 1 。用水 1 ，分別 1 飽和 a ，和飽和 a 各，

水酸小。濾除，得

(PE E c )，得到白固休． 9。將白固休溶解，于冰水浴中 1. 氫氧化鈉室溫下， L ，反完全， 1

酸化至 p 左右再用 1 酸化至 p , 提取飽和 a 溶液，水硫酸

小。濾除，，得。下石油析出固休，得固休． 9。將固休下分批 1 1同中室溫，，反完全除去，和水， a ，。分出濾除，，得紅，

( M e 1)，得到固休． 9 + . 。 # B Leu( H p Phe

.1 )Le ( c )

將 9 . o ) 氧碳于氫

F中，下分批． a ， n ，

，熱至。除去氫

，用水 1 ，飽和 a ， 1 ，飽和 1 。水硫酸。濾除，，得。 (PE E c 1) 得． 19 將下 1 / ox溶液室溫， L ，反完全，除去 / ox溶液，結晶，得白休． 9

. DB H ( )Leu cc )

. 9 1. o ) Cc . 9 1. o ) bb 于中，下． 1 ( . o ) ，TL ，反完全，除去，，用水 1 飽和 Na ，，飽和食水，水 g 。濾除， ( e 1 1)得黃 1． 9。將物用溶解于冰水浴中 1. 氫氧化鈉，室溫下， L ，反完全，酸化至 p 左右，

析出固休提取飽和Na 溶液，水硫酸

。濾除，得。

( e 1 ，得 1． 9 . B Le p Phe( )

將 1. 9 (. o ) Cc 于中 1. 9 ( . g o ) D F溶解，再． 9 B (. m o ) 。下嗎啡． m1 ( . g o )和 . g (. mmo ) 保持 .1

，室溫反 1 1 小。，用水 1 ，分別飽和 a ，和飽和 Na 各水硫酸 > 。濾除得，

(PE Et c 1 得到白固休 1． 9 將固休溶解于冰水浴中． 1 氫氧化鈉室溫下， L ，反完全，

酸化至 p 左右析出固休，提取飽和 a 溶液水硫酸。濾除，得。下石油，析出固休得固休 1． 9。將固休于中 0． 19 (. o ) ， F溶解再． B ( . o )。下． 1 (. o 和． 9 . m o )。保持． 1 ，室溫反 1 1 小。，用水 1 ，分別飽和 Na ，和飽和 Na 各水硫酸

小。濾除得

(PE B c 1) 得到自固休 1． 19。將白固休 1 1 溶解，于冰水浴中． 0 氫氧化鈉室溫下， TL 反完全 1 酸化至左右析出固休提取，飽和Na 溶液，水硫酸。濾除，得。 ( e 1)，得固休 1． 9

[ + ] . 。 #] B ( c)Leu T p Phe ) H

將 . g 1 o ) B Leu ( 各方法見其 ) 溶解于冰水浴中 . 氫氧化鈉室溫下， L 反完全下 1． o ) c，室溫 p 反 L 反完全

酸化至 p 左右，提取，飽和 a

， (PE E c )，得

. 9 將于中 . 9 (. o ) ， F 溶解，再． 9 B ( . o 。下． . o 和． 9 (.0 o )。保持． 1 室溫反 1 1 。，，用水 1 ，分別，飽和 Na ，和飽和 Na 各

水硫酸小。濾除，得， (PE c 1 得到白固休 1． 9。將白固休 1 1 溶解，于冰水浴中． 1 M氫氧化鈉，室溫下 TL 反完全 15 酸化至 p 左右，，析出固休 D M提取，飽和 a 溶液水硫酸小。濾除

，得。下石油析出固休得固休 1． 9。將固休于中，． 9 (. m o DMF溶解再0 ． 9 B (. o )。余下．

( . o 和 . 9 . o ) 保持 .

室溫反 1 1 小。，，用水 1 ，分別 1 ，飽和 NaH ，和飽和 Na 各

水酸。濾除，

得， (PE E c 1)，得到自固休 1． 9。將白固休 1 1 溶解，于冰水浴中．氫氧化鈉，室溫下 L 反完全酸化至 p 左右析出固休， D M提取，飽和 a 溶液，水酸。濾除得。 ( e 1) 得到白固休 1． 9

+ ] 1. 。

B ( )Le T p Phe )

. B ( Leu dd )

將． 1 ( . o ) 于中至于 1 m 中，氮。 C 下 g ( ．Cc . ( . o ) 的 )溶液. C 反 n 室溫。將溶液傾倒于冰水中，用分漏斗分居，分出下的再用飽和 a ，水 g 。濾除，得淡黃 9

. B ( )Leu H dd )

將 9 . o ) ，于中，下． m1 。 ( .6 o ) ． 1 . o ) ，熱至 0C 反 L ，反完全，用水 1 ，飽和Na ，，飽和食水，水 g 。濾除，， ( e 1 1)得黃． 9。將物用 1 溶解， 5 于冰水浴中 . 1 氫氧化鈉，室溫下 L

反完全， 1 酸化至 p 左右，

析出固休提取飽和Na 溶液，水硫酸

。濾除，，得。

(D Me 1)得固休． 9

. B ( )Leu p Phe )

將 9 . o ) dd 于 D 中， 1. 9 ( . D F溶解，再． 9 B . mo ) 。余下 0． ( . o )和 . 9 . o ) 保持 .1

5 ，室溫反 1 10小。，，用水次，分別飽和 Na ，和飽和 a 各，水硫酸 > 。濾除，得，

(PE c 1)，得到白固休． 9 將固休 1 溶解于冰水浴中 11. 氫0 氧化鈉，室溫下 L 反完全， 1

酸化至 p 左右析出固休，提取飽和 a 溶液，水酸小。濾除，

，得。下石油，析出固休得固休． 9。將固休于中， 1． 9 (. o ) ， MF溶解，再． B ( . o )。下嗎啡． 1 (. o ) 和． 9 . o )。保持． 1 > ，室溫反 1 10小。，用水 1 分別飽和 Na ，和飽和 Na 各水硫酸小。濾除，得，

(PE Et c )，得到固休． 9。將固休 1 溶解，于冰水浴中．氫氧化鈉室溫下，反完全，酸化至 p 左右，析出固休，提取，飽和Na 溶液

，水硫酸。濾除得。萬 ( e 0 1) 得白固休 . g

M M 6 1. 。 "．

． 1 一 - (ee )的合成

將 9 . o )反氧碳基於于 1 中， 1． 1 . o ) ，下分批． 9 . o 。反， L 反完全，除去，，分別 1 飽和 a 和飽和 a 各，水硫酸。濾除，，得，

( E E c 1 1)，得到固休． 9。特自固休于

F中 1． 9 1.8 o ) 氮化鈉，熱至 C ， TL 反完全除去 F ，用水飽和Na 1 水硫酸小。濾除，得． 9 。將

于中． g Pd 向反休氫室溫， h， Pd ，用水 1 ，．

p 左右提取未反的原料，然 p g左右，提取得． 9。將于中， 1． 9 1. o ) ， F溶解，再 1. g H B 11. o1) 余下 1. 9 (11. )。保持． 1 小室溫反 1 10小。5 用水次，分別 10/0

飽和 a ，和飽和 Na 各水酸小。濾除得，下石油，析出固休得固休． 9。將固休下分批同中，室溫 TL0 反完全，除去，和水， a

9。分出，濾除得

， ( e 1)，得到白固休 1. 19. . (ee )的合成

將 1. 19 (. o ) ee 于 D 中 1. 9 ( . o ) B Leu , MF溶解再 . B . o )。余下． 9 . mo )。保持．1 > 室溫反 1 1 。，

用水 1 ，分別 10/ ，飽和Na ，和飽和 a 各水硫酸。濾除

，， (PE E c 1) 得到自固休 1． 9。將白固休 1 1 溶解，于冰水浴中． M氫氧化鈉，室溫下 TL 反完全， 1 0 酸化至 p 左右，析出固休提取，飽和Na 溶液水硫酸 J 。濾除， ( e 1) 得到白固休 1． g

+ = . 。

將 . 09 (.g o ) ee 于中 . 9 (. o ) 0 F溶解，再． 1 g H B .g o 。余下 N

. .g o )和 . g .g o ) 保持． 1 室溫反 1 1 小。，用水 1 ，分別飽和 NaH ，和飽和 Na 各水硫酸小。濾除

(PE E c 1) 得到白固休． 9。將自固休 1 溶解，于冰水浴中 1．氫氧化鈉，室溫下， L ，反完全，

酸化至 p 左右，析出固休提取飽和Na 溶液水硫酸。濾除

， ( M e 1) 得到自固休 0． 9

+ ] . 。

． 1 ( 的合成

以氧碳原料相操作同。． ( )的合成

將 . 9 . o 于 D 中 .g 9 .g o DMF溶解再 . 0 Bt . o 余下． 0g (. o )。保持． 1 小室溫反 1 1 小。，用水 1 ，分別飽和 Na ，和飽和 a 各，

水硫酸。濾除，

(PE E c 1)，得到白固休 1． 9。將固休 1 1 溶解于冰水浴中氫氧化鈉，室溫下， L ，反完全酸化至 p 左右析出固休提取，飽和Na 溶液，水硫酸小。濾除，，

(D e 1 ，得到白固休 1． g

[ + ] . 。

以原料( 各方法，相操作同 1

+ ] 1. 。 1

將 1. 9 (. o1) 于 M 中， . g. o ) bb , F溶解，再 . B (. o ). 余下． g . o )。保持． 1 小室溫反 1 1 。，用水 1 分別 1 飽和 a ，和飽和 Na 各，水硫酸。濾除，， (P E c 1)，得到固休． 9。將固休 1 溶解于冰水浴中． 1 氫氧化鈉室溫下 L 反完全 10

酸化至 p 左右再用 1 酸化至，析出固休提取飽和 Na 溶液水硫酸。濾除，，下石油析出固休，得固休． 9。將固休下分批 m 同中室溫， TL ，反完全除去，和水 Na ， H 。分出，濾除，，得紅， ( e 1) 得到自固休 1． 9

M+ ] . 。 11

以

示化合物力原料( 各方法 )，相操作同。

+ ] 1. 。 1

1 ． 1

將 9 ( . o )反氧碳于 1 氫中，下分批 1． 9 . o ) NaH( )， h ，． 9 . o )胡椒，室溫反 h 除去氫，，用水 1 飽和 a 1 。水硫酸 J 。濾除

得。 (PE E c 1) 得． 9。將余下 1 H / ox 溶液，室溫 L ，反完全，除去 / ox 溶液水提取性性小的 g ，分出，濾除， ( e 1 ，得到固休 1． 9

1. (gg 的合成

以 gg 原料，相操作同

M [ + ] . 。 1

以 99 原料相操作同

+ ] 1. 。 1

以 gg 原料，相操作同。

+ ] . 。 1

以 1 物力原料，相操作同

+ . 。 1

以 gg 原料，相操作同 1

M + . 。

1

以

法 1 )，相操作同

+ ] . 。

# B H Leu T p T p H

將 1. g . o ) aa 原料于中 . 9 ( . o ) ，． D F 溶解，再． 9 B . o )。余下 N 嗎啡． 1 (. m o )和 0. 9 ( . o ) 保持 .

，室溫反 1 1 小。用水 1 分別飽和 Na ，和飽和 a 各，水硫酸。濾除得

(PE E c ) 得到白固休 1． 19 L ( 1) 0．。將固休 m 溶解于冰水浴中 1 氫氧化鈉，室溫下 TL ，反完全，酸化至 p 左右，析出固休提取，飽和 a 溶液，水硫酸。濾除，，得。

下石油析出固休得固休 1． 9。將固休于 D 中，． 9 .9 o ) D

F溶解，再． 9 H B . o )。下 N . 1 . o )和 . 9 (. o . 休． 1 ，室溫反 1 1 小。

用水 1 ，分別飽和 a ，和飽和 a 各水硫酸。濾除，，得， (PE c 1)，得到白固休 1． 9 TL 1) ．。將白固休 1 溶解于冰水浴中．氫氧化鈉，室溫下 L ，反完全 1

酸化至 p 6左右，，析出固休提取飽和Na 溶液，水硫酸。濾除，，得。 (D e 1)，得白固休 1． 9

[ + . 。 1

以 99 和原料，各方法 1

+ ] . 。

生物活性 ET 休大收縮材料

a 大

中，

台式平衡上海大半

E a公司

1 碳酸鉀自

改良 eb nge 自 ( ) 方法

溶液的

定量 x ， 1 1 金碳酸和 jt 溶解，改良 eb nge 定量稀釋．作力屬各冰箱中保存。稀釋 1 、 1 '、 1 ' 和 1 。

休外血管制各

將大，迅速，摘取于有血管管液的中，清除血污，仔細分血管固，剪成未的分別將直往．的不

做成三角。于有血管管液的 a

C恆溫浴中，下固定，上端張力于台式自平衡

氧和二氧化碳混合。． 9，。

拮抗

先用 n 量的 E 血管收縮 1 左右，到平台予 1 拮抗收縮。低

逐漸升高至 1"。

結果

BT

B 1. E 1. E .

. E 0 1. E 1.4 E

. E 0 1. 1.

E 0 1. 1. E

. 0 1. E . E

． 0 1. E 1. E

. 1. E E

Claims

1． ) 矣衍生物或休休或 ) ) , ) 其中或以下固

( 1) ( ) ) ( )

1中 n，、 n，和n，立地整數， 1 或且其中 n 0 N 、或 N或 n， n，，，，，原子 B

中，、，、，和立地整數， 1或，且中 9 + 9 y和y，立地 H 、或 , y，或，，， y，、 y， 0原子 y，原子， 1

y， 0原子， y， N原子

中 z N或，k N或 k,(k，、，或，)， H H或 , ，或者 z 或 k 或 k k 、，或 H，)，及其連接不存在 z N k N，

z ， k 及其連接不存在嗎中， a和b 立地整數 1，或 p N原子 a b DB L或 e Th phe y n n a e Leu N e a 、其它 L或脂肪族非天然氨基酸 a y 氨基丁酸、或氨基丁酸

， L或 p p o、芳香氨基酸、或反 yp 或以下或反 yp衍生物(

( ，，連接基因可 0 , N , , N 0 , N N N

氨基氨基代，

代，氧基，氧基，，亞磺，氧氨基硫代，

，亞磺氧基，5 氧氨基，氨基，硫代

硫代亞磺，，氧氧基，氨基，氨基，硫代，硫代，或亞磺

，型的非天然芳香氨基酸、、苯基或非氨基酸，其中芳香杯中的苯基可在、、或上被自素硝基，氧基，基和的取代羊取代或取代 g 9 其中且，只 L或或反 yp衍生物

，只 L或或反 yp衍生物，，可缺失。． ( ) 衍生物或休休或

( ) ( ) ( ( )

其中，，，，，同要求 1中式(1)中的，作力，中 N原子上的修飾基因，可、、、、氧基、 0，、

0，、 N 、 N 、 N[ 。

．要求 1 或的 (1)或 (11) 矣衍生物或休休或，其中 (1)或 ( 衍生物或休休或自

Phe( )

B B , P

e Th 、 Phe y a e Le 、 N e a

D T p P o CJ yp L CJ yp

L a Hyp

。

"、、。

J$&] 1 T p H

= B , B , H P

Th Phe y n a e Leu N e a

= T p P o> c yp 2 Hyp> L c s Hyp

L a Hyn 、

J &] H 1 Phe H

=DB , B , H P

y > n> n a e Leu N e a

=D T p P o c s Hyp a3 yp L Hyp

L a Hyp

J &] , , T p

=DB , B , D H P

h Phe y n a e Leu N e a p P o J aJ L yp f

a Hy 、

。

J P) 1 Phe H

= B B , , H M P

Th Phe ys > n> a e Leu e a

。

J &] , T p

=DB B P

Th Phe ys n> n a e Leu N e a

DB B H P H H

e > Th Phe y n sn a e Leu N e a

T p D P o c Hyp a yp L c Hyp L a ny 、

T p H

=DB B P

5 H L

Phe y > n> a e Leu N e a p P o yp f yp L yp

H M) 1 Phe

= B B H , P

H3 H > H3 , H H

n n> a e> Le N e> a

D T p D P o D c s Hyp* D a Hyp L c ' Hyp

& 10 H (M 1 D p H

B , B H , P

H H = e Th Phe y n a e Leu N e* a

T p P o c 5 yp a yp L c Hyp

．要求1或的 (1)或 (11) 衍生物或休休或其中 (1)或 (11) 衍生物或休休或自

化合物 1 DB Leu T p D Phe(

化合物 B Leu T p D Phe )

化合物 B Leu( ) T p Phe( ) H 化合物 B ( c)Leu T p D Phe( ) H 化合物 B H ( Leu T p Phe( 1

化合物

化合物化合物

化合物

化合物10 化合物 11 化合物 1

化合物1 化合物1 化合物 1 化合物1

化合物1

化合物1 B H Leu D p D p 和

化合物 1 ，

．物組合物，其包括至少要求 1或的。

．要求的物組合物其中 (1 或 (11 衍生物或休休或自

化合物 1 B Leu p Phe )

化合物 B H Leu p Phe )

化合物 B Leu( ) D p Phe ) 化合物 B ( c)Leu p Phe ) 化合物 DB H Leu p Phe ) ;

oH

化合物

化合物

化合物1 化合物 11

化合物1 化合物1 化合物 1 化合物 1

化合物1

化合物 1

化合物 1 B Leu p p 和

化合物 1

．要求 1或的 (1 或 (11) 矣衍生物和/或休休和/或在各于預防或治行素及前列腺有夫的疾病的物中的用途。．預防或治行內素及前列腺有笑的疾病的方法，方法包括予患者治行有效量的或 ( ) 衍生物和/或休休和/或。