WO2010142058A1 - 具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents
具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途 Download PDFInfo
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- WFOPUVKTOJIIQJ-IJCCYEKJSA-N CCCCN(CCCC)C(NC(CC(C)C)ON(C[C@@H](C1)OC/C(/C)=C/C=C2/OCOC2)[C@@H]1C(O)I)O Chemical compound CCCCN(CCCC)C(NC(CC(C)C)ON(C[C@@H](C1)OC/C(/C)=C/C=C2/OCOC2)[C@@H]1C(O)I)O WFOPUVKTOJIIQJ-IJCCYEKJSA-N 0.000 description 1
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Definitions
- the present invention relates to an anthracene derivative having an internal antagonizing activity, a method for the preparation thereof, a composition thereof, and their use in the prevention or treatment of a disease and a disease of a prostaglandic gland.
- Endo is secreted by the vascular endothelium. It is the most potent biological factor in the contraction tube to date. ⁇ or other mammalian genes exist under the action of the gene encoding the gene of God's separately encoding, special ET, E ET . They have a uniform force of two. E is not only in non-vascular cells but also in vascular endothelial cells. ET and T are mainly in , and in the upper gland and small. The combination of special ET cells, the end of the living phase of the organism. So far, E ETB and EE are mainly distributed in the smooth EBs of the , , , , , and blood vessels in the central nervous system of the divine cells, epithelial cells, , , small balls , and chests .
- E Hugh is a viable new treatment for tube diseases, and its antagonism helps prevent/treat vascular diseases.
- Benming studies have now (1) or (derivatives ( ) ( ) ( ) ( , ( ( ) H ( ) 5 or rest or have good resting antagonistic activity, therefore (1) or (11 ⁇ derivatives or Hugh Hugh or work can be used to prevent or treat diseases that are internal and prone to laugh.
- This first aspect relates to (1) anthracene derivatives or rest or H) H) among or below
- Leu N e a other L or aliphatic unnatural amino acids a y aminobutyric acid, or aminobutyric acid
- a non-natural aromatic amino acid, a phenyl group or a non-amino acid wherein the phenyl group in the aromatic cup may be substituted or substituted with a substituted nitro group, an oxy group, a phenyl group, or a substituted phenyl group.
- L or D or anti-Hep derivatives can be deleted. Unless otherwise stated, it has a straight or first 1 to carbon atom having 1 to a carbon atom.
- Examples of the base and the oxy group are , , , , oxy, oxy, oxy, oxy, oxy and oxy.
- Examples of bases are ethylene, propylene, and propylene.
- Times means saturation with carbon atoms
- This second aspect relates to (derivatives or rest or) ( ) where , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
- Scheme 1 In Scheme 1, a compound (wherein , a) P, or an anti-yp derivative, P, which may be derived from , , , ,
- the P compound (wherein P, which can be derived from , , , , and the group) is formed in E, N and in the compound B, and P is further).
- the compound B P (upper) is formed into a compound P in E, and (wherein P, upper.
- the compound is saponified in a M Na / e solution, and then acidified to form a compound therein, above).
- Compound P (in which, upper) is reacted in 5 D F D , N and Bt to form a compound
- the compound H is formed, wherein, above).
- the compound HH carbonic acid
- H ( ) wherein, above, amino group, Boc, etc.
- the compound), P is saponified in a Na H / e H solution and acidified to form a compound) wherein AA is).
- the obtained ( ) P is saponified in a /Me H solution, and then 10 is acidified to form a compound, and then the compound is obtained as a compound and the Hyp derivative is subjected to each method.
- amino group P which (the compound obtained ( ). which is a ruthenium atom, , , .
- Kittamine anti-reference [1] ( o, . . . em
- amino and, , amino modification genes can, from, , , - - - - - - - -
- This, or (11) derivative or rest or in the model of the Hugh model can therefore be used for breastfeeding, but also for use.
- the present invention relates to an effective amount of at least or (11) derivatives and/or resting and/or often or shaped compositions containing a working active ingredient.
- the composition can be prepared by methods in the art. For this purpose, it is desirable to have a form or form of administration which may or may be used as a hydrazine derivative and/or a hydrazine derivative and/or a resting or/or multiple stagnation or combination.
- Another aspect of the present invention relates to a method of preventing or treating a disease of the internal and prostatic disease.
- the method comprises administering to the patient an effective amount of 1) or () a derivative and/or rest and/or.
- the present invention relates to the use of ( or ) derivatives and/or rest and/or in the prevention or treatment of diseases and prostatitis.
- the present or ( ) hydrazine derivatives and/or compositions of rest and/or or containing them may be administered in the form of sheep to the pharmaceutically or non-oral, muscle, subcutaneous, nasal, buccal, peritoneal or rectal. Examples, , , , , , solutions , , , particles , Hugh , , , etc. It can be a common system, and each particle calcium system.
- the sheep will be available in the field.
- Yuxi diluting, dextrin, lactose, nectar, sucrose, sugar, sulfuric acid, sodium chloride, urea, calcium carbonate, clay, micro-cylinder, aluminum, etc.
- glycerin ethanol, propanol, Dextrin, honey, sugar solution, arabic
- Yuxi are, for example, sugar, lactose, cocoa, hydrogenated vegetable oil, ethylene, e UC e, high soil, talc, etc., arabic, ethanol, honey, or etc., powdered, seaweed, twelve sulfonate Acid, , etc.
- the sheep Various aspects of the art can be used. Examples of Yuxi are examples, cocoa, high, high, synthetic glycerin, and the like.
- the sheep are mixed with the active ingredient or ( ) derivative and/or each of the rest and/or the rest, and the mixture thus obtained is in the history or history.
- the active ingredient or (derivatives and / or rest and / or micro, in the water can also be loaded into the history or injection.
- the sheep are injected, the solution, and can use all the dilutions commonly used in the field, water, Ethanol, 1, 1, oxylated fatty alcohol, polyoxylated fatty alcohol, oxyethylene fatty acid, etc.
- each injection can add this amount of sodium chloride, sugar or glycerin to the injection, and can also be added Regular, , etc.
- n N is determined by B ke or U a a Un y nova
- Nuclear magnetic determination F B is determined by ab pec high-resolution element analysis by a o E ba 10 elemental analysis of ultraviolet light by U-UV-visible spectrophotometry.
- the external light is determined by Mag a T 5 infrared.
- the anti-equalization used is commercialized.
- F dissolves again . 9 B (. g o . under . (. o ) and . 9 . g o ). Keep it . 1 , room temperature reverse 1 1 .
- Use water 1 respectively 1 to saturate a , and saturate a each ,
- PE B c 1 obtained from self-fixed 1. 19. Dissolve the white solid 1 1 in an ice water bath. 0 Sodium hydroxide At room temperature, TL is completely acidified to the left and right, and the solid solution is extracted, saturated Na solution and water sulfuric acid. Filter out, get. (e 1), get a rest 9
- phase operation is the same as 1
- Quantitative x 1 1 gold carbonate and jt dissolved , modified eb nge quantitative dilution .
- the effort is stored in each refrigerator. Dilute 1 , 1 ', 1 ' and 1 .
- Oxygen and carbon dioxide are mixed. . 9, .
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Description
其有內 休拮抗 ,性的 衍生物
及其 合物和用途 木領域
本 涉及具有內 休拮抗活性的 矣衍生物, 其制各 方法, 它們的 物組合物及它們在預防或治行 素及前列 腺有夫的疾病中的用途。
背景 木
內 (Endo )是由血管內皮分泌的 它 是 矣迄今 的收縮 管作用最強的生物因子 。 矣或其它 哺乳 物基因 存在 神分別編碼 素的基因 形成的大內 素在 的作用下, 特 ET 、 E ET 。 它們均 力二十 肚 含有 二 。 E 不但 于非血管細胞 而且是唯 存在于血管內皮細胞的內 。 ET 和 T 主要在 、 和 上腺及小 中。 ET 細胞中的特 休結合, 最終 戶生相 的生物 。 迄今已 矣 T 休 即 E ETB 和 E E 主要分布于 、 、 、 、 管及 血管的平滑 E B 存在于中樞神 統中的神 底細胞、 上皮細胞、 、 、 小球 、 、 胸中等 在 平滑 也有分布 BT 則主要分布于 皮細胞中。 休 各型 ET的 和力不同。內 素及 休在 休內具有 的生理病 理 反 。 了 高血 、 充 性 、 、 窒息、 休克、 急性腎衰、 高血 、 血管 事性疾病等 。 因此 E 休 是治行 管疾病的 可行的新 , 其 休 拮抗 有助于預防/治行 血管疾病。
內容
本 的目的是 新的 內 休拮抗 。
本 明 研究 現已 (1)或 ( 衍生物 ( ) ( ) ( ) ( , ( ( ) H ( ) 5 或 休 休或 具有良好的 休拮抗活性, 因 此 (1)或 (11 矣衍生物或 休 休或 可作力 物用于預防或治行 內 素及前列腺有笑的疾病。
本 第 方面涉及 (1) 矣衍生物或 休 休或 H ) H ) 其中 或以下基因
( 1 ) ( ( )
1中, n,、 n,和n, 立地 1 或 且其中 n+n N 、 、 或 或 n, n, , n, , , , N原子 B
中 、 ,、 ,和 立地 1或 , 其 中 + , + 9 y和y, 立地 ,、 0、 或 N y, 或 , m, , , , y,、 y, 0原子, y, N 原子 , , , , , y,
y, 0原子 y, 原子 ,
0 中 z 或 ,k N或 k (k, 、 ,或 , , 或 , ,), 或者 z 或 , k 或 k ,
、 ,或 ,) 及其連接 不存在 z , k , , z , k , t及其連接 不存在 中, a和 b 立地 1 或 p 原子 5 a , b B
L或 e Th Phe y n n a
Leu N e a 、 其它 L或 脂肪族非天然氨基酸 a y 氨基丁酸、 或氨基 丁酸
, L或 T p P o、 芳香 氨基酸、 或反 yp0 或以下 或反 yp衍生物( )
, 氨基 氨基, 硫代, 硫 代, 氧基 氧基, , 亞磺 , , 氧 氨基, 硫代
, 亞磺 , 氧基
0 氧 , 氨基, 氨基, 代
硫代 , 亞磺 , 氧 氧基, 氨基, 氨基 硫代 代
或 亞磺 。
, 型的非天然芳香 氨基酸、 、 苯基 或非 氨基酸 其中芳香杯中的苯基可在 、 、 或 上被 自鹵素 硝基, , 氧基, 基和 的取代 羊取代或 取代。
9 4 其中 且 , ,只 L或 或反 yp衍生物
,只 L或 D 或反 Hyp衍生物 ,可缺失。 在 的 除非另有 倍 是指具有 1至 碳原子的直 或 先具有 1至 碳原子。
基和 氧基的例子是 , , , , 氧基, 氧基, 氧基, 氧基, 氧基, 氧基和 氧基。 基 和 的例子是乙烯 , 丙烯 , , 丙烯
, , , , 。 倍 是指含有 至 碳原子的飽和
, , 有 , , 氨基 , 氧基 的取代 。 是指飽和 的或不飽和的(但不是芳香族的) 、 、 或七元 其中含有 或 相同的或不同的氮、 氧或硫原子, 且核 、 、 或 七元 可 有 、 氧基的取代 例
、 、 硫代 、 秦基、 氫 、 氫 、 1 、 、 氫 、 氫 、 氫
、 以及 有上 取代 的 的取代衍生物。 倍 是指含有 至 氮原子的六元 , 含有 到 氮原 子的 六元 含有 介氧原子或 介氮原子或 介硫原子的 五元芳 , 含有 介氧原子或 介氮原子或 介 原子的
含有 介氧原子和 介氮原子五元芳 及其 衍生物, 含有 介硫原子和 介氮原子的五元芳 及其 衍生物 含有 氮原子的五元芳 及其 衍生物, 含有 氮原子的五元 芳 及其 衍生物, 或 , 例 、 、
、 、 、 、 、 、 、 秦基、 、 、 、 、 、 、 氧 1, 、 氧 1 , 、 1 ,
、 氧 1, , 其中上 可以 有取代
、 、 氨基、 氨基 、 鹵素、 、 氧基、 氧基、 、 氨基、 硫代 氨基、 、 氧基 碳 、 氧基、 、 氧基 或另 介芳香 或 。 倍 是指沒有取代 固的或 有 、 或 取代 的 到 1 碳原子的 或 取 代基因 、 鹵素、 、 、 、 、 氧基、 氧基、 、
、 、 氧基 、 氧基 氧基、 、 氧基、 、
、 或 。
本 第二方面涉及 ( 衍生物或 休 休或 ) ) ) ( ) 其中 ,, , , , 同上 中的 作力 中 原子上的修飾基因, 可 、 、 、 、 氧基、 0, 、
、 ,、 、 N[ ],。 其中 是指 、 、 、 。
本 近涉及 或 ( ) 衍生物和/或 休 休 和/或 作力治行 作用有夫疾病的 物的 。
本 所用木倍 " 矣衍生物 休 休"是指 相 的 D 或 休 。
化合物可按方案 1 方案 或方案 方法合成
RCO-AA O + AA2-OP RCO-AA AA2-OP
AA3OP
- RCO-AA AA2-AA3OP R-COAA-AA2AA3-O D F NM B , Na / e
1
方案 1 在方案 1 中, 化合物(其中 , , 上 ) P 其中 , 或反 yp衍生物, P , 其可 自 , , , ,
基和 )在 F D N M和 B 中反 生成 P化合物(其中 , , P 上 , 或 反 Hyp衍生物)。 將 P化合物在 M Na H/ e 溶液中皂化, 然 1 酸化, 生成 化合 物(其中 , , 上 )。將 P 其 中 ,, P 上 )在 F , N 和 B 中反 生成
AA-OP
R-C 2COAA OH - RC 2-CO-AA-AA2-OP
V V V
AA3OP m
R-CH2-CO-AA AA2OH -R-CH2-CO-AA AA2AA3-OP
V v
R-cH -c - A-AA - A3- H E N , Na / e , v 1 , v F, / B N
5 方案
在方案 中 P化合物(其中 , 上 P , 其可 自 , , , , 基和 ) 在 E ,N和 中生 成化合物 B 其中 ,, P 上 又)。 將化合物 B P ( 上 )在 E , 和 中生成化合 物 P(其中 , P, 上 。 將化合物 在 M Na / e 溶液中皂化, 然 1 酸化 生成化合物 其中 ,, 上 )。 將化合物 P(其中 , 上 )在5 D F D , N 和 Bt 中 反 , 生 成 化 合 物
P(其中 P 上 )。 將化合物 在 Na / e 溶液中皂化, 然 10 酸化 生成化合物 其中 ,, 上 。 將化合物 P(其中 , P
- -
上 )在 F N 和 B 中反 , 生成化合物 L , P 上 )。 然 將所得 P在 Na / e 溶液中皂 化 然 1 酸化 生成 A OP
- v AA2-OP
RCO-C 2AA O - RCOC 2 KAA O
V V AA3-OP R-COCH2-KAA AA2-OP . R-C
V OCH2-KAA AA2-OH V
R-COCH2 KAA AA AA3-OP R-COCH2-KAA AA2-AA3O
R-c cH AA -AA -AA o
E , D Na / e , v V
v D F D B ,
方案
在方案 中化合物 (其中 上 在 Et, 和 中生成化合物 B 其中 ,, 上 )。 將化 合物 B P(其中
P 上 )在E , 和 中生成化合物 , P 其中 ,, P 上 。 將化 合物 P在 Na / e 溶液中皂化, 然
酸化, 生成化合物 H 其中 ,, 上 )。 將化合物 H H ( 碳酸 )在 余 下生成 H ( ) (其中 ,, 上 , 氨基休 , Boc等)。 將 ( ) (其中 P 上 )在 F N 和 B 中反 , 生成化合物
( ) P(其中 , , , P 上 )。 將 化合物 ) , P在 Na H/ e H溶液中皂化 然 1 酸化 生成化合物 ) 其中 A A 上 )。 將化合物 H ) H P 其中 ,, P 上 在 F 和 Bt中反 , 生成化合物 H ) P 其中 A A P M 又)。 將所得 ( ) P在 a /Me H 溶液中皂化, 然 10 酸化 生成化合物 然 將 化 合 物 得 到 化 合 物 而 Hyp衍生物的 各方法 下
另 yp衍生物的 各方法
-
)的方法, 其中 力氨基 P , ( ) ( )化合物 得 ( ).
— ( )
其中 力反 磺酸 素原子
0 , 介 , ( ) 。
( )化合物可按方案 方案 或方案 方法合成 AA OP + B-C 2-CO AA OP
AA2OP
R-CH2-CO- AA OP R-CH2-CO- AA OH
v v
AA-OP
RCH2CO- AA-AA2-OP R-CH2CO- AA-AA OH
v v
RCH2CO MAA AA2AA3OP RCH2CO AA AA2AA3O
V
B , , a /Me H, v 1
v D , F, B NM
方案
在方案 中, ( ) P化合物(其中 , 上 , P , , 其可 自 , ,
, 基和 , ,的氨基修飾基因, 可 , 自 , , ,
- - - - - - -
, , , ) 在 E ,N和 中 生成化合物 B ) 其中 , P, 上 )。 將 化合物B P ( 上 )在 ,N和 中 生成化合物 M) P 其中 P , 上 )。 將化合 P在 a / e 溶液中皂化, 然 10 酸化,生成化合物 ( ) 其中 ,, P M 上 。 將化合物 ) H P 中 , 上 )在 F , N 和 B 中反 生成化合物 H M P 其中 , P 上 )。 將 合物 ( P在 a / e 溶液中皂化 然 1 酸化 生成化合物 ) 其中 , , , J )。 將化合物 ( )
P(其中 ,, P 上 )在 F , N 和 B 中反 生成化合物 ( ) P 其中 A A , P, r )。 然 將所得
在 Na / e 溶液中皂化, 然 1 酸化, 生成
) , H 、 . AA OP
v AA2-OP
RCO-CH2-AA-OH RCO-CH2-MAA-O
V V AA OP
R-CO-C 2 AA AA2OP . R-CO-CH2- AA AA2.O . - V *. * V RCOC 2 AA AA2AA3OP . RCOCH2 AA AA2AA3OH
Bt N, Na / e , v 1
v 或 , V F, Bt,
方案
在方案 化合物 (其中 上 ) 在E ,N 和 D 中生成化合物 B 其中 , 上 。 將化 合物 B P 其中 ,, P 上 )在E N和 中生成化合物 P 其中 P 上 )。 將化 合物 P在 Na / e 溶液中皂化, 然
酸化, 生成化合物 其中 ,, 上 ) 將化合物 或 在 余 下生成
) 其中 , 上 此 自 , , , )。 將 ) P 其中 p J )在 F , 和 B 中反 生成化合物 ) P 中 )。將化合物 ) P 在 Na / e 溶液中皂化, 然 1 酸化 生成化合 物 ( ) 其中 A A 3L 將 化合物 ) P 其中 , P 3L 在 D F N 和 B 中 反 , 生成化合物
) ( 中 A , P, 上 將所得 ) 在 Na / e 溶液 中 皂 化 然 1 酸化 生 成 化 合 物
U AA2OP
RCOCH2-MAA OH R-COCH2- AA-AA2-OP V AA3 P
R-CO-C 2 AA -AA2-O ~ R-COC 2 AA AA2AA3-OP V
~ R-CO-C 2- AA AA2-AA3O
V Bt , a / e , v 10 ,
v F, B , N
方案
在方案 中,化合物 (其中 上 在 ,N 和 中生成化合物 B 。 將化合物 B
( ) P(其中 ,, P 上 此 , 其可 自 , , , , ,
, )在 , 和 中生成化合物 ( ) P 將化合物 ) P在 Na / e 溶液中皂化 然 酸化 生成化合物 ) 。 將
P ,P 上 )在 F , N 和D Bt 中反 ,生成化合物 H M P 中 , , P 上 )。將化合物 ( P 在 a / e 溶液中皂化 然 10 酸化 生成化合 物 ( 將化合物 )
P(其中 , P 上 )在D F , N 和D B 中反 , 生成化合物 ( ) P , , , P J )。 將所得 ( ) P在
Na / e 溶液中皂化, 然 1 酸化, 生成化合物 ) .
本 (1)或 ( ) 衍生物或 休 休或 包含下列序列
5 序列 1 H Phe(
B , B , , P
e 、 T phe y n a e Leu N e a
T p P o C Hyp D a y L C Hyp L a y 、
、
O
、、 N
B B , M, P
?] 1 Phe H
B , B D P
=D p P o c s Hyp a Hyp> L c s yp a yp 、
1 T p H
B B D , H P
,= e Th Phe y n a e Leu N e a
%&] 1 Phe( H
=DB , B H , P
J & 1 D T p
B , B H , P
J & H ( 1 Phe
= B B , , H P
= H H H
T p P o c s Hyp a Hyp L c ' yp
L a y
DB B D H M P
e > Th Phe y > n a e Leu e a
%H H ( 1 Phe
B B H , P
H H H H
e > Th Phe y n n> a> e Leu N e a
T p P o c s' Hyp a yp L c yp
DB B H P
= H H H
本 , 或 (11) 衍生物或 休 休或 在 休模型中 效果 因此可作力 J 管 于 于哺乳 , 更 是用于 。
本 另 方面 涉及含有作力活性成分的有效 量的至少 或(11) 衍生物和/或 休 休和/或 以及常 賦形 或 的 物組合物。 物組合物可 本 領域已 的方法制各。 于此目的 , 果需要 可將 或( 矣衍生物和/或 休 休和/或 或多 固休 或 休 賦形 和/或 結合 可作力 用的這 的施用 形式或 形式。
本 另 方面涉及預防或治行 內 素及前列腺有夫的疾 病的方法 方法包括給予患者治行有效量的 1)或 ( ) 衍生物和/或 休 休和/或 。
本 另 方面 涉及 或 ( ) 衍生物和/或 休 休和/或 在 各 于預防或治行 素及前列 腺有夫的疾病的 物中的用途。
本 或 ( ) 矣衍生物和/或 休 休和/或 或含有它們的 物組合物可以羊 形式 給 往可 或非 口服、 肌肉、 皮下、 鼻腔、 口腔 、 、 腹膜或直 等。 例 、 、 、 、 、 、 溶液 、 、 、 顆粒 、 休、 、 、 、 等。 可以是普通制 、 、 及各 微粒 鈣 統。 了將羊 , 可 以 使用本領域 的各 休。 于 休的例子, 稀釋 收 , 、 糊精、 乳糖、 甘露 、 蔗糖、 糖、 硫酸 、 氯化鈉、 尿素、 碳酸鈣、 陶土、 微 仟 、 鋁等 合 水、 甘油、 、 乙醇、 丙醇、 、 糊精、 、 蜂蜜、 糖溶液、 阿拉伯 、 、
、 、 、 磷酸鉀、 乙烯 等
、 海藻 、 脂粉、 褐藻 、 碳酸氫 、 碳酸鈣、 氧乙烯 脂肪酸 、 十二 磺酸 、 仟 、 仟 等 抑制 蔗糖、 甘 油 、 可可 、 氫化油等 收促迸 、 十二 硫 酸 等 滑石 、 二氧 、 米 、 、 、 休 、 等。 可以將 步 , 、 薄膜 、 或 和 。 了將 羊 , 可以 使用本領域 的各 休。 于 休的例子是, 例 收 , 糖、 乳糖、 、 可可 、 氫化植物油、 乙烯 、 e UC e、 高 土、 滑石 等 合 阿拉伯 、 、 、 乙醇、 蜂蜜、 或 等 , 脂粉、 、 海藻 、 十二 磺酸 、 、 等。 了將 羊
可以 使用本領域 的各 休。 于 休的例子是 例 、 、 可可 、 高 、 高 的 、 、 合成甘油 等。 了將 羊 將有效成分 或( ) 衍生物和/或 休 休和/或 上 的各 休混合, 將由此得到的混合物 于 或 史中。 也 可將有效成分 或( 衍生物和/或 休 休和/或 微 , 于水性 中 亦可裝 史中或 注射 。 了將 羊 注射 , 溶液 、 、 和 可以使用本領域常用的 所有稀釋 , 水、 乙醇、 、 1 、 氧基化的 脂醇、 多氧基化的 脂醇、 氧乙烯 脂肪酸 等。 另外, 了 各等 注射 可以向注射 中添 這量的氯 化鈉、 糖或甘油, 此外 可以添 常規的 、 、 等。
此外, 需要 也可以向 中添 看 、 防腐 、 香料、 、 味 或其它材料。
本 或 ( ) 矣衍生物和/或 休 休和/或 的 取決于許 因素 例 所要預防或治行疾病 的性 和 程度 患者或 物的性別、 年齡、 休 及 休反 所用的 休化合物, 往及 等。 上 可以羊 形式或分成 , 例 二、 三、 形式 。
在本 明中使用的 具有下面的
a
n ,
1 二氧 氮染 ] ,
B
N, 碳 F 二甲 , D ox 1, 二氧 B , ,
B 氨基丁酸 y ,
, yp
H ,
P 六甲 , B 1
e
Leu
s e a
N e
ob B 胡椒 , P ,
N N ,0 Fhe
Phg 苯基 , P o , Pya B , e「
TF
Th
T p
a ,
本 明中 所有氨基酸 注明 外 均力 L 。 5 休 方式 下面的 及生物活性 未 步 明本 , 但 不意味看 本 的任何限制。
化合物 由 測定, 溫度未 校n N 由 B ke 或 U a a Un y nova
核磁 測定 F B 由 ab pec 高分辨 測定 元素分 析由 a o E ba 10 元素分析 測定 紫外光 由 U 紫外可見分光光度 測定 外光 由 Mag a T 5 紅外 測 定。 各所用反 均力商 化 。
B Le p Phe( )
1.1 B- Leu aa)
將 1. 11. o1) 于 中至于 中 氮 。 C 下, . g (11. o1)
1 1 . o ) 的 )
。 C 反 n 室溫 n。 將溶液傾倒于冰水 中, 用分 漏斗分居, 分出下 的 , 再用
, 飽和 Na , 水 g 。 濾除 ,
, 得淡黃 . 9
5 . B Leu (aa)
將 . 9 (11. o ) , 于 中, 下 1.g 1. o ) 1.6 11. o ) , 熱至 01C反 , L 反 完全 , , , 用水 1 , 飽和 a , 飽和食 水
0 水 g 。 濾除 ,
( e 1)得 黃 . 9。將 物用
溶解, 于冰水浴 1. 氫氧化鈉 室溫下 , L 反 完全 1 0 酸化至 p 左右
, 析出固休 M提取 飽和Na 溶液 , 水5 > 。 濾除 , , 得 。
下 石油 析出固休 得固休 1. 9
1. DB Leu T p Phe
將 1. 9 . o ) 于 中, 1. 9 ( . g o ) D , F溶解 再 0. 9 B (. o 。 余 下 N 嗎啡 . ( . m o )和 . 9 . o 保持 .1
室溫反 1 1 小 。 , 用水 1 分別 飽和 a ,和飽和 a 各 水 硫酸 小 。 濾除 , 得 ,5 (P E c 1) 得到 固休 . 9 將 白 固休 1 溶解 于冰水浴中 11. g 氫
氧化鈉 室溫下 , TL 反 完全
酸化至 p 左右 , 析出固休, 提取, 飽和 a 溶液 , 水硫酸 小 。 濾除 ,
, 得 。 下 石油 析出固休, 得 5 固休 . g。 將 固休 于 中, 1. 9 (. o ) , F溶解 再 . B (. o 。 余 下 嗎啡 0. . mo 和 . 1g (. o )。 保持 0. 1 > , 室溫反 1 1 小 。 , 用水 1 , 分別 和 Na ,和飽和 Na 各 , 水硫酸
> 。 濾除 , 得 , (PE E c 1) 得到 固休 . 1 9。 將 固休 1 溶解, 于冰水浴中 . 1 氫氧化鈉 室 溫下 L , 反 完全 酸化至 左右 , 析出固休, 提取 飽和 a 溶液
水 酸 > 。 濾除 , 得 。 ( e 1 , 得白 固休 . 9
+H] . 。 DB Leu T p Phe( )
將 . 1 . o ) 于 中至于 1
中, 氮 休 。 1C 下, . o )
1 ( . o ) 的 )溶液。
C 反 室溫 n。 將溶液傾倒于冰水中 用分 漏斗分居 分出下 的 D M 再用 H , 飽和 Na , 水 g 。 濾除 , , 得 淡黃 . 9
. DB (Boc)Leu bb )
將 . 9 . o bb 于 1 中, 下 .6 9 . o ) .34 1 .8 o ) , 熱至 反 , L 反 完全 , , 用水 1 , 飽和 a , , 飽和食 水 , 水 g 。 濾除 , ,
( e 1)得 黃 . 9。特 物用 1 溶解, 于冰水浴中 1. m1 M氫氧化鈉, 室溫下 , TL 反 完全 下 . 1 9 11. o ) Boc, 室溫 反 , L , 反 完 全 提取 飽和 a
(PE E c 1) 得自 固休 . 9
. B Leu p Phe
將 . 9 . o )bb 于 中, 1. 9 (.1 o ) F溶解 再 . 9 Bt . n o 。 下 N . 1 .1 o )和 . 9 (. o ) 保持 .1
, 室溫反 1 1 。 , , 用水 1 分別 1 0 飽和 Na ,和飽和 a 各
水硫酸 。 濾除 , , 得 , (PE Et c 1),得到 固休 . 9。 將 自 固休 1 溶解, 于冰水浴中 11. 1 氫氧化鈉, 室溫下 , L 反 完全
1 酸化至 p 左右 , 再用 0/
酸化至 pH 2 析出固休, M提取, 飽和Na 溶液
水硫酸 > 。 濾除 , 得
。 下 石油 析出固休 得固休 . 1 9 將 固休 于 中, 1. 9 . o )
, F 溶解 再 . 9 B (. g o 。 下 . (. o ) 和 . 9 . g o )。 保持 . 1 , 室溫反 1 1 。 用水 1 , 分別 1 飽和 a ,和飽和 a 各 ,
水 酸 小 。 濾除 , 得
(PE E c ),得到白 固休 . 9。 將 白 固休 溶解, 于冰水浴中 1. 氫氧化鈉 室溫下 , L , 反 完全 , 1
酸化至 p 左右 再用 1 酸化至
p , 提取 飽和 a 溶液 , 水硫酸
小 。 濾除 , , 得 。 下 石油 析出固休, 得固休 . 9。 將固休 下分批 1 1同 中 室溫 , , 反 完 全 除去 , 和水, a , 。 分出 濾除 , , 得 紅 ,
( M e 1), 得到 固休 . 9 + . 。 # B Leu( H p Phe
將 9 . o ) 氧碳 于 氫
F中, 下分批 . a , n ,
, 熱至 。 除去 氫
, 用水 1 , 飽和 a , 1 , 飽和 1 。 水硫酸 。 濾除 , , 得 。 (PE E c 1) 得 . 19 將 下 1 / ox溶液 室溫 , L , 反 完全 , 除去 / ox溶液,
結晶, 得白 休 . 9
. DB H ( )Leu cc )
. 9 1. o ) Cc . 9 1. o ) bb 于 中, 下 . 1 ( . o ) ,TL , 反 完全 , 除去 , , 用水 1 飽和 Na , , 飽和食 水 , 水 g 。 濾除 , ( e 1 1)得 黃 1. 9。 將 物用 溶解 于冰水浴中 1. 氫氧化鈉, 室溫下 , L , 反 完全 , 酸化至 p 左右,
析出固休 提取 飽和Na 溶液 , 水硫酸
。 濾除 , 得 。
( e 1 , 得 1. 9 . B Le p Phe( )
將 1. 9 (. o ) Cc 于 中 1. 9 ( . g o ) D F溶解,再 . 9 B (. m o ) 。 下 嗎啡 . m1 ( . g o )和 . g (. mmo ) 保持 .1
, 室溫反 1 1 小 。 , 用水 1 , 分別 飽和 a ,和飽和 Na 各 水 硫酸 > 。 濾除 得 ,
(PE Et c 1 得到白 固休 1. 9 將 固休 溶解 于冰水浴中 . 1 氫氧 化鈉 室溫下 , L , 反 完全 ,
酸化至 p 左右 析出固休, 提取 飽和 a 溶液 水硫酸 。 濾除 ,
得 。 下 石油 , 析出固休 得 固休 1. 9。 將 固休 于 中 0. 19 (. o ) , F溶解 再 . B ( . o )。 下 . 1 (. o 和 . 9 . m o )。 保持 . 1 , 室溫反 1 1 小 。 , 用水 1 , 分別 飽 和 Na ,和飽和 Na 各 水硫酸
小 。 濾除 得
(PE B c 1) 得到自 固休 1. 19。 將 白 固休 1 1 溶解, 于冰水浴中 . 0 氫氧化鈉 室 溫下 , TL 反 完全 1 酸化至 左右 析出固休 提取, 飽和Na 溶液 , 水硫酸 。 濾除 , 得 。 ( e 1), 得固休 1. 9
[ + ] . 。 #] B ( c)Leu T p Phe ) H
酸化至 p 左右 , 提取, 飽和 a
, (PE E c ), 得
. 9 將 于 中 . 9 (. o ) , F 溶解, 再 . 9 B ( . o 。 下 . . o 和 . 9 (.0 o )。 保持 . 1 室溫反 1 1 。 , , 用水 1 , 分別 , 飽和 Na ,和飽和 Na 各
水硫酸 小 。 濾除 , 得 , (PE c 1 得到白 固休 1. 9。 將 白 固休 1 1 溶解, 于冰水浴中 . 1 M氫氧化鈉, 室溫下 TL 反 完全 15 酸化至 p 左右, , 析出固休 D M提取, 飽 和 a 溶液 水硫酸 小 。 濾除
, 得 。 下 石油 析出固休 得固休 1. 9。 將 固休 于 中, . 9 (. m o DMF溶解 再0 . 9 B (. o )。 余 下 .
( . o 和 . 9 . o ) 保持 .
室溫反 1 1 小 。 , , 用水 1 , 分別 1 , 飽和 NaH ,和飽和 Na 各
水 酸 。 濾除 ,
得 , (PE E c 1),得到自 固休 1. 9。 將 白 固休 1 1 溶解, 于冰水浴中
. 氫氧化鈉, 室溫下 L 反 完全 酸化至 p 左右 析出固休, D M提 取, 飽和 a 溶液 , 水 酸 。 濾除 得 。 ( e 1) 得到白 固休 1. 9
+ ] 1. 。
B ( )Le T p Phe )
將 . 1 ( . o ) 于 中至于 1 m 中,氮 。 C 下 g ( .Cc . ( . o ) 的 )溶液. C 反 n 室溫 。 將溶液傾倒于冰水中, 用分 漏 斗分居, 分出下 的 再用 飽和 a , 水 g 。 濾除 , 得淡黃 9
. B ( )Leu H dd )
將 9 . o ) , 于 中, 下 . m1 。 ( .6 o ) . 1 . o ) , 熱至 0C
反 L , 反 完全 , 用水 1 , 飽和Na , , 飽和食 水 , 水 g 。 濾除 , , ( e 1 1)得 黃 . 9。將 物用 1 溶解, 5 于冰水浴中 . 1 氫氧化鈉, 室溫下 L
反 完全 , 1 酸化至 p 左右,
析出固休 提取 飽和Na 溶液 , 水硫酸
。 濾除 , , 得 。
(D Me 1)得固休 . 9
. B ( )Leu p Phe )
將 9 . o ) dd 于 D 中, 1. 9 ( . D F溶解,再 . 9 B . mo ) 。 余 下 0. ( . o )和 . 9 . o ) 保持 .1
5 , 室溫反 1 10小 。 , , 用水 次 , 分別 飽和 Na ,和飽和 a 各 , 水 硫酸 > 。 濾除 , 得 ,
(PE c 1), 得到白 固休 . 9 將 固休 1 溶解 于冰水浴中 11. 氫0 氧化鈉, 室溫下 L 反 完全 , 1
酸化至 p 左右 析出固休, 提取 飽和 a 溶液 , 水 酸 小 。 濾除 ,
, 得 。 下 石油 , 析出固休 得 固休 . 9。 將 固休 于 中, 1. 9 (. o ) , MF溶解,再 . B ( . o )。 下 嗎啡 . 1 (. o )
和 . 9 . o )。 保持 . 1 > , 室溫 反 1 10小 。 , 用水 1 分別 飽和 Na ,和飽和 Na 各 水硫酸 小 。 濾除 , 得 ,
(PE Et c ), 得到 固休 . 9。 將 固休 1 溶解, 于冰水浴中 . 氫氧化鈉 室溫下 , 反 完全 , 酸化至 p 左右, 析出固休, 提取, 飽和Na 溶液
, 水硫酸 。 濾除 得 。 萬 ( e 0 1) 得白 固 休 . g
M M 6 1. 。 ".
將 9 . o )反 氧碳基於 于 1 中, 1. 1 . o ) , 下分批 . 9 . o 。 反 , L 反 完全 , 除去 , ,分別 1 飽和 a
和飽和 a 各 , 水硫酸 。 濾除 , , 得 ,
( E E c 1 1),得到 固休 . 9。特 自 固休 于
F中 1. 9 1.8 o ) 氮化鈉, 熱至 C , TL 反 完全 除去 F , 用水 飽和Na 1 水硫酸 小 。 濾除 , 得 . 9 。 將
于 中 . g Pd 向反 休 氫 室溫 , h, Pd , 用水 1 , .
p 左右 提取未反 的原料, 然 p g左右, 提取 得 . 9。將 于 中, 1. 9 1. o ) , F溶解, 再 1. g H B 11. o1) 余 下 1. 9 (11. )。 保持 . 1 小 室溫反 1 10小 。5 用水 次 , 分別 10/0
飽和 a ,和飽和 Na 各 水 酸 小 。 濾除 得 , 下 石油 , 析出固休 得固休 . 9。 將固休 下分批 同 中, 室溫 TL0 反 完全 , 除去 , 和水, a
9。 分出 , 濾除 得
將 1. 19 (. o ) ee 于 D 中 1. 9 ( . o ) B Leu , MF溶解 再 . B . o )。 余 下 . 9 . mo )。 保持 .1 > 室溫反 1 1 。 ,
用水 1 ,分別 10/ ,飽和Na ,和飽和 a 各 水硫酸 。 濾除
, , (PE E c 1) 得到自 固休 1. 9。 將 白 固休 1 1 溶解, 于冰水浴中 . M氫氧化鈉, 室溫下 TL 反 完全 , 1 0 酸化至 p 左右, 析出固休 提 取, 飽和Na 溶液 水硫酸 J 。 濾除 , ( e 1) 得 到白 固休 1. g
+ = . 。
. .g o )和 . g .g o ) 保持 . 1 室溫反 1 1 小 。 , 用水 1 , 分別 飽和 NaH ,和飽和 Na 各 水硫酸 小 。 濾除
(PE E c 1) 得到白 固 休 . 9。將 自 固休 1 溶解, 于冰水浴中 1. 氫氧化鈉, 室溫下 , L , 反 完全 ,
酸化至 p 左右 , 析出固休 提取 飽 和Na 溶液 水硫酸 。 濾除
, ( M e 1) 得到自 固休 0. 9
+ ] . 。
將 . 9 . o 于 D 中 .g 9 .g o DMF溶解 再 . 0 Bt . o 余 下 . 0g (. o )。 保持 . 1 小 室溫反 1 1 小 。 , 用水 1 , 分別 飽和 Na ,和飽和 a 各 ,
水硫酸 。 濾除 ,
(PE E c 1), 得到白 固休 1. 9。 將 固休 1 1 溶解 于冰水浴中 氫氧化鈉, 室溫 下 , L , 反 完全 酸化至 p 左右 析出固休 提取, 飽和Na 溶液 , 水硫酸 小 。 濾除 , ,
(D e 1 , 得到白 固休 1. g
+ ] 1. 。 1
將 1. 9 (. o1) 于 M 中, . g. o ) bb , F溶解,再 . B (. o ). 余 下 . g . o )。 保持 . 1 小 室溫反 1 1 。 , 用水 1 分別 1 飽和 a ,和飽和 Na 各
, 水硫酸 。 濾除 , , (P E c 1),得到 固休 . 9。將 固休 1 溶解 于冰水浴中 . 1 氫氧化鈉 室溫下 L 反 完全 10
酸化至 p 左右 再用 1 酸化至 , 析出固休 提取 飽和 Na 溶液 水硫酸 。 濾除 , , 下 石油 析出固休, 得固休 . 9。 將固休 下分批 m 同 中 室溫 , TL , 反 完全 除去 , 和水 Na , H 。 分出 , 濾除 , , 得 紅 , ( e 1) 得到自 固休 1. 9
M+ ] . 。 11
+ ] 1. 。 1
1 . 1
將 9 ( . o )反 氧碳 于 1 氫 中, 下分批 1. 9 . o ) NaH( ), h , . 9 . o )胡椒 , 室溫反 h 除去 氫 , , 用水 1 飽和 a 1 。 水硫酸 J 。 濾除
得 。 (PE E c 1) 得 . 9。 將 余 下 1 H / ox 溶液, 室溫 L , 反 完全 , 除去 / ox 溶液 水 提取 性性小的 g
, 分出 , 濾除 , ( e 1 , 得到 固休 1. 9
1. (gg 的合成
以 gg 原料, 相 操作同
M [ + ] . 。 1
以 99 原料 相 操作同
以 gg 原料, 相 操作同 。
+ ] . 。 1
以 1 物力原料, 相 操作同
+ . 。 1
M + . 。
1
+ ] . 。
# B H Leu T p T p H
將 1. g . o ) aa 原料 于 中 . 9
( . o ) , . D F 溶解, 再 . 9 B . o )。 余 下 N 嗎啡 . 1 (. m o )和 0. 9 ( . o ) 保持 .
, 室溫反 1 1 小 。 用水 1 分別 飽和 Na ,和飽和 a 各 , 水 硫酸 。 濾除 得
(PE E c ) 得到白 固休 1. 19 L ( 1) 0. 。將 固休 m 溶解 于冰水浴中 1 氫氧化鈉, 室溫下 TL , 反 完全 , 酸化至 p 左右, 析出固休 提取, 飽和 a 溶液 , 水硫酸 。 濾除 , , 得 。
下 石油 析出固休 得固休 1. 9。 將 固休 于 D 中, . 9 .9 o ) D
F溶解, 再 . 9 H B . o )。 下 N . 1 . o )和 . 9 (. o . 休 . 1 , 室溫反 1 1 小 。
用水 1 , 分別 飽和 a ,和飽和 a 各 水硫酸 。 濾除 , , 得 , (PE c 1), 得到白 固休 1. 9 TL 1) . 。 將 白 固休 1 溶解 于冰水浴中 . 氫氧化鈉, 室溫下 L , 反 完全 1
酸化至 p 6左右, , 析出固休 提取 飽和Na 溶液 , 水硫酸 。 濾除 , , 得 。 (D e
1), 得白 固休 1. 9
[ + . 。 1
+ ] . 。
生物活性 ET 休大 收縮 材料
a 大
中,
台式 平衡 上海大半
E a公司
1 碳酸鉀 自
改良 eb nge 自
( ) 方法
溶液的
定量 x , 1 1 金 碳酸 和 jt 溶解, 改良 eb nge 定量稀釋 . 作力屬各 冰箱中保存。 稀釋 1 、 1 '、 1 ' 和 1 。
休外血管制各
將大 , 迅速 , 摘取 于 有血管管 液的 中, 清除血污, 仔細分 血管 固 , 剪成未 的 分別將 直往 . 的不
做成三角 。 于 有 血管管 液的 a
C恆溫浴 中, 下 固定, 上端 張力 于台式自 平衡
氧 和 二氧化碳混合 。 . 9, 。
拮抗
先用 n 量的 E 血管 收縮 1 左右, 到 平台 予 1 拮抗收縮 。 低
逐漸升高 至 1"。
結果
BT
B 1. E 1. E .
. E 0 1. E 1.4 E
. E 0 1. 1.
E 0 1. 1. E
. 0 1. E . E
. 0 1. E 1. E
. 1. E E
Claims
( 1) ( ) ) ( )
1中 n,、 n,和n, 立地 整數 , 1 或 且其中 n 0 N 、 或 N或 n, n, , , , , 原子 B
中 z N或 ,k N或 k,(k, 、 ,或 ,), H H或 , , 或者 z 或 k 或 k k 、 ,或 H,), 及其連接 不存在 z N k N,
z , k 及其連接 不存在 嗎 中, a和b 立地 整數 1, 或 p N原子 a b DB
L或 e Th phe y n n a e Leu N e a 、 其它 L或 脂肪族非天然氨基酸 a y 氨基丁酸、 或氨基 丁酸
, L或 p p o、 芳香 氨基酸、 或反 yp 或以下 或反 yp衍生物(
氨基 氨基 代,
代, 氧基, 氧基, , 亞磺 , 氧 氨基 硫代,
, 亞磺 氧基,5 氧 氨基, 氨基, 硫代
硫代 亞磺 , , 氧 氧基, 氨基, 氨基, 硫代, 硫代, 或 亞磺
, 型的非天然芳香 氨基酸、 、 苯基 或非 氨基酸, 其中芳香杯中的苯基可在 、 、 或 上被 自 素 硝基 , 氧基, 基和 的取代 羊取代或 取代 g 9 其中 且 ,只 L或
或反 yp衍生物
,只 L或 或反 yp衍生物 , ,可缺失。 . ( ) 衍生物或 休 休或
( ) ( ) ( ( )
其中 , , ,, , 同 要求 1中式(1)中的 , 作力 , 中 N原子上的修飾基因,可 、 、 、 、 氧基、 0, 、
0, 、 N 、 N 、 N[ 。
. 要求 1 或 的 (1)或 (11) 矣衍生物或 休 休或 ,其中 (1)或 ( 衍生物或 休 休或 自
Phe( )
B B , P
e Th 、 Phe y a e Le 、 N e a
D T p P o CJ yp L CJ yp
J$&] 1 T p H
= B , B , H P
= T p P o> c yp 2 Hyp> L c s Hyp
J &] H 1 Phe H
=DB , B , H P
=D T p P o c s Hyp a3 yp L Hyp
L a Hyp
J &] , , T p
=DB , B , D H P
a Hy 、
J P) 1 Phe H
= B B , , H M P
。
J &] , T p
=DB B P
DB B H P H H
e > Th Phe y n sn a e Leu N e a
T p D P o c Hyp a yp L c Hyp L a ny 、
T p H
=DB B P
5 H L
H M) 1 Phe
= B B H , P
D T p D P o D c s Hyp* D a Hyp L c ' Hyp
& 10 H (M 1 D p H
B , B H , P
H H
= e Th Phe y n a e Leu N e* a
T p P o c 5 yp a yp L c Hyp
. 要求1或 的 (1)或 (11) 衍生物或 休 休或 其中 (1)或 (11) 衍生物或 休 休或 自
化合物 1 DB Leu T p D Phe(
化合物 B Leu T p D Phe )
化合物 B Leu( ) T p Phe( ) H 化合物 B ( c)Leu T p D Phe( ) H 化合物 B H ( Leu T p Phe( 1
化合物
化合物10 化合物 11 化合物 1
化合物1 化合物1 化合物 1 化合物1
化合物1 B H Leu D p D p 和
化合物 1 ,
. 物組合物,其包括至少 要求 1或 的 。
. 要求 的 物組合物 其中 (1 或 (11 衍 生物或 休 休或 自
化合物 1 B Leu p Phe )
化合物 B H Leu p Phe )
化合物 B Leu( ) D p Phe )
化合物 B ( c)Leu p Phe ) 化合物 DB H Leu p Phe ) ;
oH
化合物
化合物
化合物
化合物
化合物1 化合物 11
化合物 1
化合物 1 B Leu p p 和
化合物 1
. 要求 1或 的 (1 或 (11) 矣衍生物和/或 休 休和/或 在 各 于預防或治行 素及前 列腺有夫的疾病的 物中的用途。
. 預防或治行 內 素及前列腺有笑的疾病的方法, 方法 包括 予患者治行有效量的 或 ( ) 衍生物和/或 休 休和/或 。
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CN1504480A (zh) * | 2002-11-28 | 2004-06-16 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药 | 内皮素受体三肽拮抗剂 |
CN1951955A (zh) * | 2005-10-20 | 2007-04-25 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 2位含脯氨酸或环状氨基酸的肽类内皮素受体拮抗剂 |
CN101519427A (zh) * | 2008-02-29 | 2009-09-02 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 具有内皮素受体拮抗活性的肽类衍生物及其药物组合物和用途 |
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2009
- 2009-06-09 WO PCT/CN2009/000636 patent/WO2010142058A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
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