WO2010119819A1 - ヒト肺組織幹細胞の調製方法及びヒト肺胞上皮細胞への分化誘導方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(態様2)上記の調製方法によって得られた、ヒト肺胞上皮細胞に分化することが出来るヒト肺組織幹細胞、又は、該細胞を継代培養して得られるヒト肺組織幹細胞。
(態様3)上記のヒト肺組織幹細胞を培養することから成る、ヒト肺上皮細胞への分化誘導方法。
(態様4)上記の分化誘導方法によって調製されたヒト肺胞上皮細胞、又は、該ヒト肺胞上皮細胞を継代培養して得られるヒト肺胞上皮細胞。
(態様5)上記のヒト肺組織幹細胞又はヒト肺胞上皮細胞を用いることを特徴とする、スクリーニング方法。
(a)ヒト肺組織幹細胞又はヒト肺胞上皮細胞に被検物質を接触させる工程、
(b)該細胞における分化誘導を観察又は測定する工程、及び
(c)該分化誘導を促進又は阻害する物質を選択する工程、を含む前記方法。
ヒト肺細胞の分離:ヒト肺細胞は過去の報告(10)に従い、いくらかの改良を加え分離した。本操作はクリーンベンチ内で行い、使用される器具は事前にオートクレーブにて滅菌処理した。提供された肺組織をペニシリン (最終濃度100 単位/ml)、ストレプトマイシン (最終濃度100 μg/ml)、アンホテリシンB (最終濃度0.25 ug/ml、Invitrogen、Carlsbad、CA) を含むリン酸緩衝液 (PBS, 和光純薬、大阪、日本) にて洗浄した。胸膜を鈍的に剥離した後、肺組織を約1 cm x 1 cm x 1 cmに切離し、シリンジと27ゲージの針を用いてDispase II (最終濃度 2.0 U/ml、Roche Applied Science, Mannheim, Germany) 2 mlを注入し、8 mlのDispase II、1 mlのCollagenase/Dispase (最終濃度1 mg/ml、Roche Applied Science)、1 mlのDeoxyribonuclease I (最終濃度0.1 mg/ml、Sigma-Aldrich, St. Luis, MO) をあらかじめ加えた50 mlのコニカルチューブへ移し、37℃で60分間振盪した。酵素処理した肺組織を剪刀にて鋭的に細切した後、18、20ゲージの針を各々3回通し、アンホテリシンB (最終濃度2.5 μg/ml) を添加した基本培地を10 ml加え、100 μmのセルストレイナー (BD Biosciences, San Jose, CA) を通し細胞懸濁液を作成した。基本培地はDulbecco’s Modified Eagle Medium、DMEM (Invitrogen)、10% ウシ胎児血清、FBS (Invitrogen)、1% アミノ酸 (Invitrogen)、ペニシリン (最終濃度100 単位/ml)、ストレプトマイシン (最終濃度 100 μg/ml、Sigma-Aldrich) より構成される。この細胞懸濁液を4℃、1500 rpmで5分遠心分離した後、上清を棄て、赤血球溶血緩衝液 (Roche Applied Science) 3 ml加え、室温で3分間反応させた。アンホテリシンBを添加した基本培地を10 ml加え、4℃、1500 rpmで5分遠心分離し、上清を棄てた後、再度同様の溶血反応を行った。 アンホテリシンB添加基本培地を10 ml加え、4℃、1500 rpmで5分遠心分離し上清を棄て、アンホテリシン添加基本培地10 mlを加え、40 umのセルストレイナー (BD Biosciences) を通し、単一細胞懸濁液を作成した。
結果1:ヒト肺には、肺胞上皮の表現型をもつ間葉系幹細胞様の細胞群が存在する。
血球系細胞を除去したヒト肺構成細胞をフィーダー上で培養すると、紡錘形の細胞が増殖し、約7日後にコロニーを形成した (Fig. 1a)。これらの細胞は継代することができ、2~3週後にはコンフルエントに達した。これらの細胞表面マーカーの発現をフローサイトメトリーにて解析した (Fig.1b)。多くの細胞が、ヒト間葉系幹細胞マーカーとして知られているCD73、CD90、CD105を発現していた(12)。血球および血管内皮のマーカーである、CD45、CD34、CD31及びVEGF receptor type 2の発現は認められなかった。また、組織幹細胞マーカーであるc-kit(13) およびCD133(14) の発現も認めなかった。以上のことから、得られた細胞群は間葉系幹細胞様の表面マーカーを有していた。CD90は、Thy-1とも呼ばれ、GPI結合膜蛋白であり、間葉系幹細胞だけでなく、CD34を発現する造血系幹細胞(15)や肝の幹細胞(16)のマーカーとして知られている。また、surfactant protein-C (SP-C) はII型肺胞上皮細胞に特異的に発現することが知られている(17)。そこで、得られた細胞群が肺胞上皮の表現型を有するかを検討するため、SP-CとCD90の二重染色を免疫蛍光抗体法にて行った (Fig. 1c)。SP-C/CD90両陽性細胞が認められ、SP-C (緑色) は細胞内に顆粒状に染色され、CD90 (赤色) は細胞膜に沿って部分的に染色された。そして、フローサイトメトリーでは、大部分の細胞がSP-C+/CD90+細胞であった (Fig.1d)。以上の検討から、ヒト肺には、II型肺胞上皮細胞のマーカーであるSP-Cと、幹細胞マーカーであるCD90を同時に発現する新規細胞群が存在することが明らかになった。
組織幹細胞は、その組織より分離され、自己複製能とより成熟した細胞への分化能を示す細胞と定義される(18)。我々は、SP-C+/CD90+細胞がヒト肺組織幹細胞の候補であると考え、まず自己複製能について検討した。Fig. 2aに示すように、限界希釈により得られた単一細胞から、10日後、コロニー形成が認められた。次に、SP-C+/CD90+細胞を多く含む細胞群に関し、コロニー形成能を有する細胞の頻度を決定するため、限界希釈法を行った (Fig.2b)。コロニー形成能をもつ細胞は、患者1、2では各々、細胞6、131個に1個の割合で含まれることが明らかになった。1ウエルに1個の細胞を播種したウエルよりできた2次コロニーについてフローサイトメトリーにてSP-C、CD90の発現を解析すると、Fig。 2cに示すように、元の細胞群と同様の発現パターンを示した。以上のことから、SP-C+/CD90+細胞はin vitroで自己複製能を示すことが示された。
SP-C+/CD90+細胞の肺胞上皮細胞への分化能を検討するため、SP-C+/CD90+細胞を多く含む細胞群をMatrigelにて7日間培養し、Matrigel内、Matrigel下の各々の細胞からRNAを抽出しRT-PCRにてmRNA発現の変化について検討した。Fig。3aに示すように、Matrigel内ではI型細胞のマーカーであるAQP5の発現が増強し、Matigel下ではII型細胞のマーカーであるSP-Cの発現が増強した。以上のことから、Matrigel内ではI型細胞へ、Matrigel下ではII型細胞への誘導が認められた。
SP-C+/CD90+細胞の局在を決定するため、ヒト肺組織の凍結切片を作成し蛍光免疫染色を行った。Fig 4aに示すように、SP-C+/CD90+細胞は肺胞壁に存在した。共焦点レーザー顕微鏡による観察では、SP-Cは細胞内に染色され、CD90は細胞表面に部分的に認められ、ヒト肺より分離したSP-C+/CD90+細胞と同一の染色パターンを示した (Fig.4b)。SP-C+/CD90+細胞の割合を検討するため、血球系細胞を除去した後の肺細胞をフローサイトメトリーで解析した。Fig.4cに示すように、SP-C+/CD90+細胞は、0.45% ± 0.34% (mean ± S.D.) 含まれ、年齢と有意な逆相関を示すことが分かった (Fig. 4d)。以上の検討より、SP-C+/CD90+細胞は、肺胞壁に存在し、年齢とともに数の減少を認めることが明らかになった。
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Claims (11)
- ヒトの肺組織より構成細胞を単離抽出する工程、及び、得られた単離細胞より肺組織幹細胞を分離培養する工程を含む、II型肺胞上皮細胞マーカー及び幹細胞マーカーを同時に発現する細胞の調製方法。
- 該細胞がSP-C+/CD90+細胞である、請求項1記載の調製方法。
- 該細胞がヒト肺胞上皮細胞に分化することが出来るヒト肺組織幹細胞であることを特徴とする、請求項1又は2記載の調製方法。
- 単離抽出する工程において、ヒトの肺組織から胸膜を剥離除去した後、肺組織内へ中性プロテアーゼ溶液を注入し、その後、コラゲナーゼ、中性プロテアーゼ及びデオキシリボヌクレアーゼを含む溶液中で細胞を溶解することを含む、請求項1ないし3のいずれか一項に記載の調製方法。
- ヒト肺組織幹細胞を分離培養する工程において、マウス胎児線維芽細胞から成るフィーダー細胞を用いて培養することを含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の調製方法。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の調製方法によって得られた、ヒト肺胞上皮細胞に分化することが出来るヒト肺組織幹細胞、又は、該細胞を継代培養して得られるヒト肺組織幹細胞。
- 請求項6記載のヒト肺組織幹細胞を培養することから成る、ヒト肺上皮細胞への分化誘導方法。
- 再構成基底膜組成物を用いる培養によって、I型肺胞上皮細胞が再構成基底膜組成物内部に、II型肺胞上皮細胞が再構成基底膜組成物下部から得られることを特徴とする、請求項7記載の分化誘導方法。
- 再構成基底膜組成物がマウス肉腫から抽出した可溶性基底膜調製品である、請求項7又は8記載の分化誘導方法。
- 請求項7~9のいずれか一項に記載の分化誘導方法によって調製されたヒト肺胞上皮細胞、又は、該ヒト肺胞上皮細胞を継代培養して得られるヒト肺胞上皮細胞。
- 請求項5記載のヒト肺組織幹細胞又は請求項9記載のヒト肺胞上皮細胞を用いることを特徴とする、スクリーニング方法。
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