WO2010110409A1 - ピロンおよびピリドン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピロンおよびピリドン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2010110409A1
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幸仁 隅野
岡本　和也
桝井　盛泰
俊行 秋山
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a pyrone derivative and a pyridone derivative, synthetic intermediates of novel anti-influenza drugs exhibiting cap-dependent endonuclease inhibitory activity, methods for producing them, and methods for using them.
  • Influenza is an acute respiratory infection caused by influenza virus infection. There are millions of influenza-like patients reported every winter in Japan, and influenza is associated with high morbidity and mortality. This is a particularly important disease in high-risk groups such as infants and the elderly. The elderly have a high rate of pneumonia, and most of the deaths from influenza are occupied by the elderly.
  • Anti-influenza drugs such as symmetrel (trade name: Amantadine) and flumadine (trade name: rimantadine), which inhibit the virus enucleation process, inhibit budding and release of virus from cells.
  • Known neuraminidase inhibitors are Oseltamivir (trade name: Tamiflu) and Zanamivir (trade name: Relenza).
  • Oseltamivir trade name: Tamiflu
  • Zanamivir trade name: Relenza
  • Cap-dependent endonuclease an influenza virus-derived enzyme, is essential for virus growth and is considered to be suitable as a target for anti-influenza drugs because it is a virus-specific enzyme activity that the host does not have .
  • the cap-dependent endonuclease is an endonuclease activity that generates a fragment of 9 to 13 bases (including the base of the cap structure in the number) including the cap structure using the host mRNA precursor as a substrate. This fragment functions as a primer for viral RNA polymerase and is used to synthesize mRNA encoding the viral protein. That is, it is considered that a substance that inhibits cap-dependent endonuclease inhibits viral growth as a result of inhibiting viral protein synthesis by inhibiting viral mRNA synthesis.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Documents 1 and 2 As substances that inhibit the cap-dependent endonuclease, flutimide (Patent Document 1 and Non-Patent Documents 1 and 2), 4-substituted 2,4-dioxobutanoic acid (Non-Patent Documents 3 to 5) and the like have been reported. However, it has not yet been used clinically as an anti-influenza drug.
  • Patent Documents 2 to 11 and Non-Patent Document 6 describe compounds having a structure similar to novel anti-influenza drugs exhibiting cap-dependent endonuclease inhibitory activity and methods for producing them. Further, pyrone derivatives and pyridone derivatives are disclosed in Non-Patent Documents 7 to 9.
  • the object of the present invention is to provide novel pyrone and pyridone derivatives, methods for their production, and methods for their use, which are synthetic intermediates for novel anti-influenza drugs.
  • formula (I), formula (II) or formula (III) useful as anti-influenza drugs (In the formula, R 1 is hydroxy, lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, or substituted with substituent group E.
  • Z is CR 12 R 13 , or a single bond;
  • Y is CH 2 , an oxygen atom, or N—R 14 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are each independently hydrogen, substituent Lower alkyl optionally substituted with group E, lower alkenyl optionally substituted with substituent group E, lower alkynyl optionally substituted with substituent group E, optionally substituted with substituent group E Carbocyclic lower alkyl, or heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E, R 3 and R 5 together form a carbocyclic group which may be substituted with
  • R 7 and R 5 together may form a heterocyclic group optionally substituted with a 4-8 membered substituent group E;
  • R 14 and R 10 may together form a heterocyclic group which may be substituted with a 4- to 8-membered substituent group E.
  • Substituent group E halogen, cyano, hydroxy, carboxy, formyl, amino, oxo, nitro, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkyloxy, carbocyclic group optionally substituted by substituent group F, substituent Heterocyclic group optionally substituted with group F, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group F, heterocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group F, substituent Carbocyclic lower alkylthio optionally substituted with group F, heterocyclic lower alkylthio optionally substituted with substituent group F, carbocyclic lower alkylamino optionally substituted with substituent group F, substituent group Heterocyclic lower alkylamino optionally substituted with F, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group F, heterocyclic oxy optionally substituted with substituent group F Carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group F, heterocycl
  • the present invention provides the following items.
  • a heterocyclic group a carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E, or a heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E;
  • R 2d is hydrogen, lower alkyl which may be substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyl which may be substituted with substituent group E, or heterocyclic ring which may be substituted with substituent group E
  • Lower alkyl R 3d is hydrogen, lower alkyl optionally substituted with substituent group E, —N (R 3e ) 2 , or —OR 3e ;
  • R 3e may each independently be lower alkyl optionally substituted with substituent group E, or may be taken together to form a heterocyclic group, and the wavy line represents E-form and / or Z-form Or a mixture thereof.
  • Substituent group E halogen, cyano, hydroxy, carboxy, formyl, amino, oxo, nitro, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkyloxy, carbocyclic group optionally substituted by substituent group F, substituent Heterocyclic group optionally substituted with group F, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group F, heterocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group F, substituent Carbocyclic lower alkylthio optionally substituted with group F, heterocyclic lower alkylthio optionally substituted with substituent group F, carbocyclic lower alkylamino optionally substituted with substituent group F, substituent group Heterocyclic lower alkylamino optionally substituted with F, carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group F, heterocyclic oxy optionally substituted with substituent group F Carbocyclic carbonyl optionally substituted with substituent group F, heterocycl
  • R 5d is hydrogen, halogen, lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, or —O—SO 2 —R 5e ;
  • R 5e is a lower alkyl which may be substituted with the substituent group E, a carbocyclic group which may be substituted with the substituent group E, or a heterocyclic group which may be substituted with the substituent group E.
  • (Item 2) Item 2. The method according to Item 1, wherein Step B and Step C are continuously performed.
  • the compound represented by the formula (X2) is represented by the formula (X1): (In the formula, each symbol has the same meaning as item 1)
  • the production method according to Item 1, 2, 3, 4, or Item 6 obtained by reacting with a compound represented by the formula:
  • the production method according to the present invention is a novel anti-influenza drug, a compound encompassed by formula (I), formula (II), formula (III) or the like in a high yield, efficient and / or short process. It is a method that can be manufactured. Further, by carrying out the production method according to the present invention, it is possible to avoid the use of toxic reaction reagents, to avoid dangerous reactions, and to avoid the use of expensive reaction reagents, which are environmentally harmful reagents. And the use of solvents can be avoided.
  • the pyrone derivative (X3), pyridone derivative (X4) and / or (X4 ′), which are the compounds of the present invention, are common intermediates in the production of the compounds included in the formula (I), the formula (II) or the formula (III). It is versatile and useful as a body. Furthermore, the pyrone derivative (X3) and / or the pyridone derivative (X4) can also be obtained as crystals. Since these crystals have low hygroscopicity and high stability to light and heat, they have advantages such as excellent storage and manufacturing handling.
  • the production method and intermediates and crystals thereof according to the present invention are useful for industrial production of pharmaceuticals (anti-influenza drugs, anti-HIV drugs, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-tumor drugs, etc.). (Wherein each symbol is as defined above)
  • 2 is a powder X-ray pattern of Compound 1D obtained in Example 1.
  • the vertical axis represents peak intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ ).
  • 2 is a powder X-ray pattern of Compound 2D obtained in Example 2.
  • the vertical axis represents peak intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ ).
  • 4 is a powder X-ray pattern of compound 9C ′ obtained in Example 9.
  • the vertical axis represents peak intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle (2 ⁇ ).
  • halogen includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • lower alkyl means a straight or branched chain having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include n-octyl, isooctyl, n-nonyl and n-decyl.
  • lower alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. Further preferred examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • lower alkenyl means 2 to 15 carbon atoms having one or more double bonds at an arbitrary position, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, still more preferably. Includes straight-chain or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Preferred embodiments of “lower alkenyl” include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl.
  • lower alkynyl is a straight chain or branched chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. Includes branched alkynyl. Specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like are included. These may further have a double bond at an arbitrary position. Preferred embodiments of “lower alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl.
  • lower alkyloxy “lower alkyloxy”, “lower alkylcarbonyl”, “lower alkyloxycarbonyl”, “carbocyclic lower alkyl”, “heterocyclic lower alkyl”, “carbocyclic oxylower alkyl”, “heterocyclic oxy” “Lower alkyl”, “halogeno lower alkyl”, “carbocyclic lower alkyloxy”, “heterocyclic lower alkyloxy”, “carbocyclic lower alkylthio”, “heterocyclic lower alkylthio”, “carbocyclic lower alkylamino”, “hetero "Ring lower alkylamino”, “Halogeno lower alkyloxy”, "Lower alkyloxy lower alkyl”, “Lower alkyloxy lower alkyloxy”, “Lower alkylcarbonyl”, “Lower alkyloxycarbonyl”, “Lower alkylamino”, “ Lower alkylcarbonylamino
  • the lower alkenyl part of “lower alkenylamino” is the same as the above “lower alkenyl”.
  • the lower alkynyl moiety of “lower alkynylamino” is the same as the above “lower alkynyl”.
  • the halogen part of “halogeno lower alkyl” and “halogeno lower alkyloxy” is the same as the above “halogen”.
  • any position on the alkyl group of “lower alkyl” and “lower alkyloxy” may be substituted with the same or different halogen atoms.
  • the “carbocyclic group” means a carbocyclic group having 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 16 carbon atoms, more preferably 4 to 12 carbon atoms, and includes cycloalkyl, cycloalkenyl, Includes aryl and non-aromatic fused carbocyclic groups.
  • cycloalkyl is a carbocyclic group having 3 to 16 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 4 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexane.
  • cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the cycloalkyl ring, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclo Examples include heptynyl, cyclooctynyl and cyclohexadienyl.
  • aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and phenyl is particularly preferable.
  • non-aromatic fused carbocyclic group includes a group in which two or more cyclic groups selected from the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “aryl” are condensed, for example, indanyl , Indenyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl, adamantyl, and the groups shown below Etc.
  • Preferred embodiments of “carbocyclic group” include cycloalkyl, aryl and non-aromatic fused carbocyclic groups, specifically cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl Etc.
  • Carbocyclic lower alkyl "Carbocyclic lower alkyloxy”, “Carbocyclic lower alkylthio", “Carbocyclic lower alkylamino”, “Carbocyclic oxy”, “Carbocyclic carbonyl”, and “Carbocyclic aminocarbonyl”
  • the carbocyclic moiety is the same as the above “carbocyclic group”.
  • heterocyclic group is a heteroaryl, non-aromatic heterocyclic group or bicyclic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • heterocyclic groups such as three-ring condensed heterocyclic groups.
  • heteroaryl refers to pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, etc. Membered aromatic cyclic groups.
  • non-aromatic heterocyclic group means dioxanyl, thiylyl, oxiranyl, oxetanyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianyl, thiazolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl, morpholinyl , Thiomorpholinyl, thiomorpholino, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, dihydrothiazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydroisothiazolyl, dihydrooxazinyl,
  • bicyclic fused heterocyclic group means indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzopyranyl, benzimidazolyl , Benzotriazolyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, thienopyridyl, Thienopyrrolyl, thienopyrazolyl, thienopyrazinyl,
  • the “tricyclic fused heterocyclic group” includes carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl, imidazoquinolyl, tetrahydrocarbazolyl, and the groups shown below Etc.
  • the “heterocyclic group” include a 5- to 6-membered heteroaryl or non-aromatic heterocyclic group, and a 3-ring condensed heterocyclic group.
  • Heterocyclic lower alkyl “heterocyclic lower alkyloxy”, “heterocyclic lower alkylthio”, “heterocyclic lower alkylamino”, “heterocyclic oxy”, “heterocyclic carbonyl” and “heterocyclic aminocarbonyl”
  • the ring portion is the same as the above “heterocyclic group”.
  • Step B and Step C means that after Step B is performed, Step C is performed without performing isolation operation or column chromatography purification of the product generated in Step B.
  • the reaction vessel for performing step B and the reaction vessel for carrying out step C may be the same or different.
  • the “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” means that the “lower alkyl” is unsubstituted or selected from one or more chemically acceptable substituent groups E It means that the group is bonded. When a plurality of substituents are bonded, the plurality of substituents may be the same or different. For example, methyl, fluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, and Etc.
  • the “carbocyclic group optionally substituted with substituent group E” means that “carbocyclic group” is unsubstituted or one or more chemically acceptable substituent groups E. It means that the substituent selected from is bonded.
  • the plurality of substituents may be the same or different.
  • fluorophenyl, difluorophenyl, methoxyfluorophenyl and the like are included.
  • “Carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” means that “carbocyclic group” and / or “lower alkyl” is unsubstituted or has one or more chemical groups. It means that a substituent selected from the substituent group E which is permissible is bonded.
  • the plurality of substituents may be the same or different.
  • Examples include 4-fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 4-methoxy-2-fluorobenzyl, 4-methoxyphenyldifluoromethyl and the like.
  • “Lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” “Carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E”
  • “Heterocycle optionally substituted with substituent group E” “Lower alkyloxy”, “lower alkenyl optionally substituted with substituent group E”, “amino optionally substituted with substituent group E”, “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” “Amino”, “Lower alkenylamino optionally substituted with substituent group E”, “Lower alkynylamino optionally substituted with substituent group E”, “Carbon optionally substituted with substituent group E” “Ring lower alkylamino” and “heterocyclic lower alkylamino optionally substituted with substitu
  • Carbocyclic group optionally substituted with substituent group F means that “carbocyclic group” is unsubstituted or one or more chemically acceptable substituent groups F. It means that the substituent selected from is bonded. When a plurality of substituents are bonded, the plurality of substituents may be the same or different. For example, fluorophenyl, difluorophenyl, methoxyfluorophenyl and the like are included. “Lower alkyloxy optionally substituted with substituent group F” means that the “carbocyclic group” moiety is unsubstituted or has one or more chemically acceptable substituent groups F. It means that the substituent selected from is bonded.
  • the plurality of substituents may be the same or different.
  • fluorobenzyloxy, difluorobenzyloxy, methoxyfluorobenzyloxy and the like are included.
  • “Heterocyclic group optionally substituted with substituent group F” “Heterocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group F”, “Carbon optionally substituted with substituent group F” Ring lower alkylthio ”,“ heterocyclic lower alkylthio optionally substituted with substituent group F ”,“ carbocyclic lower alkylamino optionally substituted with substituent group F ”,“ substituted with substituent group F ”
  • Optionally substituted heterocyclic lower alkylamino “ carbocyclic oxy optionally substituted with substituent group F ”,“ heterocyclic oxy optionally substituted with substituent group F ”,“ substituent group F A carbocyclic carbonyl optionally substituted with ", a" heterocyclic carbonyl
  • heterocyclic group of the "-N (R 3e) 2 and R 3e together may form a heterocyclic group”
  • the following formulas are included. Definition of “heterocyclic group” of the "-N (R 3e) 2, may also be R 3e together form a heterocyclic group” is also the same as described above.
  • amino-protecting group may be a general protecting group of an amino group, and is exemplified as an amino-protecting group described in, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons). Of these, a tert-butyloxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group are preferable.
  • carboxyl protecting group may be a general amino protecting group, and is exemplified as a carboxyl protecting group described in, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons).
  • Preferred examples include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, a methoxymethyl group, an allyl group, a benzyl group, and a p-methoxybenzyl group.
  • the "counter anion of the ammonium cation" in X d, halogen -, CH 3 COO -, HCOO -, NO 3 -, BF 4 -, PF 6 -, HO -, Ph-SO 3 -, CH 3 -Ph- SO 3 ⁇ , CH 3 —SO 3 ⁇ , PO 4 3 ⁇ , SO 4 2 ⁇ , HSO 4 ⁇ and the like can be mentioned.
  • halogen -, CH 3 COO -, NO 3 -, SO 4 2- When the anion is divalent or trivalent, the NH 4 + cation indicates an uncharged state by bonding two or three molecules, respectively.
  • Specific examples of NH 4 + X d- include (NH 4 + ) 2 SO 4 2 ⁇ , (NH 4 + ) 3 PO 4 3 ⁇ and the like.
  • the “leaving group” refers to a substituent that is eliminated by a nucleophilic reaction, and is halogen, —O—SO 2 —CH 3 , —O—SO 2 —CF 3 , —O—SO 2 —Ph or —O. -SO 2 -Ph-CH 3 and the like can be mentioned. Preferably, it is halogen.
  • the “derivative of the formula (XA3)” refers to an aldehyde formed by oxidative cleavage of an olefin moiety to form an amide by a condensation reaction with an aldehyde group, a carboxyl group, or a carboxyl group.
  • R b is hydrogen, lower alkyl optionally substituted with substituent group E, lower alkenyl optionally substituted with substituent group E, or lower alkyl optionally substituted with substituent group E.
  • Ra is a lower alkylamino optionally substituted with the substituent group E, a lower alkenylamino optionally substituted with the substituent group E, In lower alkynylamino optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkylamino optionally substituted with substituent group E, or heterocyclic lower alkylamino optionally substituted with substituent group E A certain formula (XA4) is generated.
  • Oxidative cleavage in “formation of an aldehyde group or a carboxyl group or an amide by a condensation reaction with a carboxyl group by oxidative cleavage of the olefin moiety of the formula (XA3)” is a generally known method
  • the reaction can be performed under oxidation reaction conditions (for example, ozone oxidation reaction, RuCl 3 —NaIO 4 oxidation reaction, etc.).
  • reaction product When the reaction product is an aldehyde form (XA3a), it can be led to a carboxyl group by subsequent general oxidation reaction conditions (for example, Cr 3 -pyridine, PCC oxidation, SO 3 -pyridine oxidation, NaClO 2 oxidation, etc.).
  • general oxidation reaction for example, Cr 3 -pyridine, PCC oxidation, SO 3 -pyridine oxidation, NaClO 2 oxidation, etc.
  • “Amidation by condensation reaction” is a general dehydration condensation reaction on a carboxyl group (Mitsunobu reaction, carboxylic acid halide, carboxylic anhydride, or condensing agent (eg, WSC, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide), etc. Reaction using
  • the “derivative of the formula (XA4 ′)” refers to an aldehyde formed by oxidative cleavage of an olefin moiety to form an amide by condensation reaction with an aldehyde group, a carboxyl group, or a carboxyl group.
  • This step is a step of obtaining a solution containing the compound (X2) by reacting the compound (X1) and the compound (V1) as shown in the following reaction formula.
  • the “solution” means a state in which the compound (X2) is dissolved, but a suspension in which the compound (X2) is not completely dissolved but dispersed, or a slurry state. Is also included.
  • the “solution” in the present specification also includes those in a suspension state or a slurry state. (Wherein each symbol is as defined above)
  • Compound (X1) is a commercially available reagent or can be obtained by a known method.
  • R 1d is halogen
  • the lower alcohol which may be substituted with the substituent group E, the carbocyclic lower alkyl alcohol which may be substituted with the substituent group E, or the substituent group E is substituted in a solvent.
  • Lower alkyloxy which may be substituted, carbocyclic lower alkyloxy which may be substituted with substituent group E, heterocyclic lower alkyloxy which may be substituted with substituent group E, or —OSi (R 1e ) 3 (1) can also be obtained.
  • Examples of “lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” in R 1d include methoxy, ethoxy, isopropoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy and the like. Preferably it is methoxy.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include benzyloxy, phenethyloxy, 2,4-trifluorobenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy and the like. . Benzyloxy is preferred.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include pyridylmethyloxy and the like.
  • a preferred embodiment of R 1d is hydrogen, chloro, bromo, methoxy, benzyloxy.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include pyridylmethyl and the like. Preferred embodiments of R 2d are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, benzyl and the like.
  • R 1e are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • an aprotic solvent is preferable.
  • examples include acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone and the like.
  • the base may be any base that can deprotonate an alcohol reagent.
  • n-butyllithium, tert-butyllithium, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, sodium-tert- Examples include pentoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide and the like.
  • the amount of the base is about 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to the compound (X1) in which R 1d is halogen.
  • the amount of the alcohol reagent is about 0.5 to 1.5 molar equivalents relative to the compound (X1) in which R 1d is halogen.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 50 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • Compound (V1) can be obtained as a commercially available reagent or by a known method.
  • Examples of "lower alkyl which may be substituted with a substituent group E" in P d is methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
  • a preferred embodiment of the P d is methyl.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 3d include methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 3e include methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
  • a preferred embodiment of R 3d is —N (CH 3 ) 2 , —OCH 3 , or pyrrolidinyl.
  • reaction solvent for the reaction to obtain compound (X2) by reacting compound (X1) and compound (V1), for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, toluene, xylene, ethyl acetate, N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone and the like.
  • the amount of compound (V1) to be used is about 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to compound (X1), or compound (V1) may be used as a solvent.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 50 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • Compound (X2) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation.
  • Compound (X2) can also be obtained by the reaction shown below.
  • R 7d is halogen, lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, or —O—SO 2 —R 5e , and other symbols are the same as above
  • Compound (Z1) is a commercially available reagent or can be obtained by a known method.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include pyridylmethyl and the like. Preferred embodiments of R 2d are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, benzyl and the like.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 3d include methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 3e include methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
  • a preferred embodiment of R 3d is —N (CH 3 ) 2 , —OCH 3 , or pyrrolidinyl.
  • Examples of “lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” in R 1d include methoxy, ethoxy, isopropoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy and the like. Preferably it is methoxy.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include benzyloxy, phenethyloxy, 2,4-trifluorobenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy and the like. . Benzyloxy is preferred.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include pyridylmethyloxy and the like.
  • a preferred embodiment of R 1d is hydrogen, chloro, bromo, methoxy, benzyloxy.
  • Compound (Z1) is a commercially available reagent or can be obtained by a known method.
  • Preferable embodiments of R 7d include chloro, bromo, methoxy, ethoxy, acetoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, paratoluenesulfonyloxy and the like.
  • reaction solvent for the reaction to obtain compound (X2) by reacting compound (Z1) and compound (Z2), for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, dichloromethane, chloroform, toluene, xylene, ethyl acetate, N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone and the like.
  • the amount of compound (Z2) to be used is about 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to compound (Z1).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 10 ° C. to reflux temperature, preferably room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 1 to 4 hours.
  • Add tertiary amine if necessary. Examples of the tertiary amine include pyridine, triethylamine, dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine and the like.
  • Compound (X2) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation.
  • This step is a step of obtaining a solution containing the compound (X3) by reacting the compound (X2) and the compound (V2) in the presence of a base as desired, as shown in the following reaction formula. (Wherein each symbol is as defined above)
  • Examples of “lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” in R 1d include methoxy, ethoxy, isopropoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy and the like. Preferably it is methoxy.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include benzyloxy, phenethyloxy, 2,4-trifluorobenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy and the like. . Benzyloxy is preferred.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include pyridylmethyloxy and the like.
  • a preferred embodiment of R 1d is hydrogen, chloro, bromo, methoxy, benzyloxy.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include pyridylmethyl and the like. Preferred embodiments of R 2d are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 3d include methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 3e include methyl, ethyl, trifluoromethyl and the like.
  • a preferred embodiment of R 3d is —N (CH 3 ) 2 , —OCH 3 , or pyrrolidinyl.
  • Compound (V2) can be obtained as a commercially available reagent or by a known method.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 4d include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 4d include benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 4d include pyridylmethyl and the like.
  • R 4d examples include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • R 5d include chloro, bromo, methoxy, ethoxy, acetoxy, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, paratoluenesulfonyloxy and the like. Particularly preferred are chloro, methoxy and ethoxy.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidinone and the like.
  • base examples include n-butyllithium, tert-butyllithium, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, sodium-tert-pentoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, And lithium bistrimethylsilylamide.
  • the amount of base used is about 1.0 to 5.0 molar equivalents relative to compound (X2), and the amount of compound (V2) used is about 1.5 to 5.0 relative to compound (X2).
  • Molar equivalents or compound (V2) may be used with a solvent.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 ° C. to reflux temperature, preferably ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 50 hours, preferably 2 to 12 hours.
  • Compound (X3) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation. Preferably, it is isolated as a crystal from which impurities have been removed by crystallization.
  • This step is a step of obtaining a solution containing the compound (XA3) by reacting the compound (X2) and the compound (VA2) in the presence of a base as desired, as shown in the following reaction formula. (Wherein each symbol is as defined above)
  • R 1d , R 2d , R 3d , and R 5d in the formulas (X2) and (VA2) are the same as described above.
  • Compound (VA2) can be obtained as a commercially available reagent or by a known method.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 4e include methyl, ethyl and the like.
  • Examples of the “carbocyclic group optionally substituted with substituent group E” for R 4e include phenyl and cyclohexyl.
  • Examples of the “heterocyclic group optionally substituted with substituent group E” for R 4e include pyridyl and piperazyl.
  • R 4e is preferably one in which one is hydrogen and the other is phenyl.
  • the reaction solvent include acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidinone and the like. Can be mentioned.
  • Examples of the base include n-butyllithium, tert-butyllithium, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, sodium-tert-pentoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, And lithium bistrimethylsilylamide.
  • the amount of base used is about 1.0 to 5.0 molar equivalents relative to compound (XA2), and the amount of compound (VA2) used is about 1.0 to 2.0 relative to compound (X2). Molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 ° C. to 20 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to ⁇ 40 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 6 hours, preferably 15 minutes to 2 hours.
  • Compound (XA3) is obtained.
  • Compound (XA3) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation. Preferably, it is isolated as a crystal from which impurities have been removed by crystallization.
  • This step is a step of obtaining compound (X4) by reacting compound (X3) and compound (V3) as shown in the following reaction formula. (Wherein each symbol is as defined above)
  • Examples of “lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” in R 1d include methoxy, ethoxy, isopropoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy and the like. Preferably it is methoxy.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include benzyloxy, phenethyloxy, 2,4-trifluorobenzyloxy, 4-methoxybenzyloxy and the like. . Benzyloxy is preferred.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E” for R 1d include pyridylmethyloxy and the like.
  • a preferred embodiment of R 1d is hydrogen, chloro, bromo, methoxy, benzyloxy.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 2d include pyridylmethyl and the like. Preferred embodiments of R 2d are methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 4d include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl and the like.
  • Examples of “carbocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 4d include benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • Examples of “heterocyclic lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 4d include pyridylmethyl and the like.
  • Preferred embodiments of R 4d include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, tert-butyl, benzyl, 4-methoxybenzyl and the like.
  • Compound (V3) can be obtained as a commercially available reagent or by a known method.
  • “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 6d include HC ( ⁇ O) —CH 2 —, CH (—OH) 2 —CH 2 —, MeO—CH (—OH ) —CH 2 —, dimethoxyethyl, diethoxyethyl, CH 2 ⁇ CH—CH 2 —, HO—CH 2 —CH (—OH) —CH 2 —, Or Etc.
  • Examples of “amino optionally substituted with substituent E” in R 6d include methylamino, ethylamino, benzyloxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and the like.
  • Examples of “carbocyclic group optionally substituted with substituent group E” for R 6d include Etc.
  • Examples of the “heterocyclic group optionally substituted with substituent group E” in R 6d include Etc.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidinone, methanol. , Ethanol, isopropanol and the like.
  • the amount of compound (V3) to be used is about 1.0 to 2.0 molar equivalents relative to compound (X3).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, preferably 20 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 50 hours, preferably 2 to 12 hours.
  • R 6d of the produced compound (X4) is an aldehyde group such as HC ( ⁇ O) —CH 2 —, MeO—CH (—OH) —CH 2 —, or CH (—OH) 2 —CH 2 —, or an equivalent thereof. If it is not a group having an isomer, a method for deprotecting the protecting group of the aldehyde group described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons), or International Publication No.
  • Examples of the acid include, but are not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, oxalic acid, etc. .
  • the amount of the acid used is 2.0 to 10.0 molar equivalents relative to compound (X4).
  • Acetic acid and formic acid may be used as a solvent, or may be used by mixing with the above acid.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to 80 ° C., preferably 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 50 hours, preferably 2 to 12 hours.
  • the protecting group of the amino group described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) or a known method can be used.
  • Deprotected compounds can also be obtained. The order in which the deprotection reactions are performed can be changed from time to time.
  • Compound (X4) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation. Preferably, it is isolated as a crystal from which impurities have been removed by crystallization.
  • This step is a step of obtaining a solution containing the compound (XA4) by reacting the compound (XA3) and the compound (V3) in the presence of a base as desired, as shown in the following reaction formula. (Wherein each symbol is as defined above)
  • formulas (XA3) and (VA4) examples of R 1d , R 2d and R 4e and preferred embodiments thereof are the same as described above.
  • Examples of “lower alkylamino optionally substituted with substituent group E” in R a in formula (XA4) include methylamino, ethylamino, isopropylamino, tert-butylamino, methoxymethylamino, methoxyethyl Amino, ethoxyethylamino, methoxypropylamino, hydroxyethylamino, piperazinylcarbonylethylamino, morpholinylcarbonylethylamino, methylaminoethylamino, methylsulfonylethylamino, tert-butylcarbonylaminoethylamino, isopropyloxycarbonylamino Examples include ethylamino, methylcarbonylaminoethylamino, aminoethylamino, tert-butyloxycarbonylaminoethylamino and the like.
  • Examples of “lower alkenylamino optionally substituted with substituent group E” for R a include ethylenylamino, propenylamino and the like. Examples of “lower alkynylamino optionally substituted with substituent group E” for R a include propynylamino.
  • Examples of the “carbocyclic lower alkylamino optionally substituted with substituent group E” for R a include benzylamino, difluorobenzylamino, chlorofluorobenzylamino, cyclopropylmethylamino, 4-fluorobenzylamino, cyclohexyl Examples include methylenylamino, cyclopropylamino, ethyloxycarbonylethylamino, carboxyethylamino, dimethylaminocarbonyl, 4-methoxybenzylamino, 4-methylbenzylamino and the like.
  • heterocyclic lower alkylamino optionally substituted with substituent group E examples include pyridylmethylamino, tetrahydropyranylmethylenylamino, methylisoxazolylmethylenylamino and the like.
  • Examples of “lower alkyl optionally substituted with substituent group E” for R 6d include HC ( ⁇ O) —CH 2 —, CH (—OH) 2 —CH 2 —, MeO—CH (—OH ) —CH 2 —, dimethoxyethyl, diethoxyethyl, CH 2 ⁇ CH—CH 2 —, HO—CH 2 —CH (—OH) —CH 2 —, Or
  • R a is hydroxy, R 6d is
  • R a is “lower alkylamino optionally substituted with substituent group E”, “lower alkenylamino optionally substituted with substituent group E”, “substituted with substituent group E”
  • R 6d is Etc.
  • Examples of “amino optionally substituted with substituent group E” in R 6d include methylamino, ethylamino, benzyloxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and the like.
  • Examples of “carbocyclic group optionally substituted with substituent group E” for R 6d include Etc.
  • Examples of the “heterocyclic group optionally substituted with substituent group E” in R 6d include Etc.
  • R a is “lower alkylamino optionally substituted with substituent group E”, “lower alkenylamino optionally substituted with substituent group E”, “optionally substituted with substituent group E”
  • a carboxyl group R a is hydroxy by general dehydration condensation reaction (Mitsunobu reaction, carboxylic acid halide, carboxylic anhydride, or a reaction using a condensing agent (for example, WSC, carbonyldiimidazole, dicyclohexylcarbodiimide)) Can do.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidinone, methanol. , Ethanol, isopropanol and the like.
  • the amount of compound (V3) to be used is about 1.0 to 3.0 molar equivalents relative to compound (XA3).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, preferably 20 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 50 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • R 6d of the produced compound (X4) is an aldehyde group such as HC ( ⁇ O) —CH 2 —, MeO—CH (—OH) —CH 2 —, or CH (—OH) 2 —CH 2 —, or an equivalent thereof.
  • the group is not a group having a isomer
  • HC ( ⁇ O) —CH 2 —, MeO—CH (—OH) —CH 2 — or CH which is a group having an aldehyde group or an equivalent thereof, is obtained by the same method as described above.
  • (—OH) 2 —CH 2 — and the like is obtained by the same method as described above.
  • the protecting group of the amino group described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) or a known method can be used.
  • Deprotected compounds can also be obtained. The order in which the deprotection reactions are performed can be changed from time to time.
  • Compound (XA4) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation. Preferably, it is isolated as a crystal from which impurities have been removed by crystallization.
  • This step is a step of obtaining compound (X4 ′) by reacting compound (X2) with compound (V2) and compound (V2 ′) in the presence of a base as desired, as shown in the following reaction formula. (Wherein each symbol is as defined above) Examples and preferred embodiments of R 1d , R 2d , R 3d , R 4d , and R 5d in formulas (X2) and (V2) are the same as described above.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, xylene, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidinone and the like.
  • base examples include n-butyllithium, tert-butyllithium, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, sodium-tert-pentoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, And lithium bistrimethylsilylamide.
  • the amount of base used is about 1.0 to 5.0 molar equivalents relative to compound (X2), and the amount of compound (V2) used is about 1.0 to 3.0 relative to compound (X2).
  • Molar equivalents or compound (V2) may be used with a solvent.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 80 ° C. to reflux temperature, preferably ⁇ 20 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 4 hours. Subsequently, the compound (V2 ′) is added to the reaction solution and reacted.
  • Examples of the compound (V2 ′) include ammonium acetate, ammonium chloride, ammonium bromide, ammonium sulfate, ammonium hydrogen sulfate, ammonium formate, ammonium nitrate, ammonium hydroxide, ammonium phosphate, NH 4 + BF 4 ⁇ , NH 4 + PF 6 ⁇ , NH 4 + Ph—SO 3 ⁇ , NH 4 + CH 3 —Ph—SO 3 ⁇ , NH 4 + CH 3 —SO 3 ⁇ , and the like.
  • Ammonium acetate, ammonium chloride, ammonium sulfate, ammonium hydrogen sulfate, and ammonium formate are preferred.
  • the amount of compound (V2 ′) to be used is about 1.0-3.0 molar equivalents with respect to compound (X2).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • Compound (X4 ′) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation. Preferably, it is isolated as a crystal from which impurities have been removed by crystallization.
  • This step is a step of obtaining compound (X4) by reacting compound (X4 ′) and compound (V3 ′) in the presence of a base as desired, as shown in the following reaction formula.
  • a base as desired
  • Examples and preferred embodiments of R 1d , R 2d , R 4d and R 6d in the formulas (X4 ′) and (V3 ′) are the same as described above.
  • the “leaving group” in L d is halogen, —O—SO 2 —CH 3 , —O—SO 2 —CF 3 , —O—SO 2 —Ph, —O—SO 2 —Ph—CH 3 or the like. Is mentioned. Preferably, it is halogen.
  • R 6d of the produced compound (X4) is an aldehyde group such as HC ( ⁇ O) —CH 2 —, MeO—CH (—OH) —CH 2 —, or CH (—OH) 2 —CH 2 —, or an equivalent thereof.
  • the method for deriving an aldehyde group or its equivalent when no body is present is the same as described above.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidinone and the like.
  • Examples of the base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, n-butyllithium, tert-butyllithium, sodium-tert-butoxide, potassium-tert-butoxide, sodium-tert-pentoxide, sodium methoxide, triethylamine, 4- Examples thereof include dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene).
  • the amount of the base used is about 1.0 to 5.0 molar equivalents relative to the compound (X4 ′), and the amount of the compound (V3 ′) used is about 1.0 to about 5.0 to the compound (X4 ′).
  • reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, preferably 20 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • Compound (X4) may be isolated by a general purification method (extraction, distillation, column chromatography, crystallization, etc.), but can also be used in the next reaction without isolation. Preferably, it is isolated as a crystal from which impurities have been removed by crystallization.
  • R 6d in compound (X4) is —NH 2
  • it can also be obtained by reacting compound (X4 ′) with O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine reagent in the presence of a base, if desired.
  • the reaction solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylimidazolidinone, N-methylmorpholine, N-methylpyrrolidinone and the like.
  • the base include potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, lithium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is about 1.0 to 5.0 molar equivalents relative to compound (X4 ′), and the amount of the reagent used is about 1.0 to 4.0 relative to compound (X4 ′). Molar equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to reflux temperature, preferably 20 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 1 to 8 hours.
  • This step is a step of obtaining compound (I) when compound (X4A) has the following structure.
  • R 15 is an amino protecting group, hydrogen, lower alkyl optionally substituted with substituent group E, lower alkenyl optionally substituted with substituent group E, or substituted with substituent group E.
  • a ring-closed product can be obtained by causing an intramolecular dehydration condensation reaction (for example, Mitsunobu reaction) between the amide moiety (—CONH—R 15 ) and the hydroxy group of the compound (XA4).
  • an intramolecular dehydration condensation reaction for example, Mitsunobu reaction
  • R 15 is an amino protecting group
  • the intramolecular dehydration condensation reaction can be performed after subjecting to a known deprotection reaction.
  • R 7 is not hydrogen
  • the target R 7 can be obtained by performing a known nucleophilic substitution reaction on the amino group.
  • R 1d is lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, heterocyclic lower ring optionally substituted with substituent group E
  • alkyloxy or —OSi (R 1e ) 3 it can be led to a hydroxy group by subjecting to a known hydroxy deprotection reaction.
  • R 1d is halogen, it can be led to a hydroxy group by reacting potassium trimethylsilanolate and lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid.
  • sodium hydride / water (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), potassium hydroxide / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / di-tert-butylarylphosphine (Journal) of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), potassium phosphate hydrate (K 3 PO 4 .H 2 O) / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / tri-tert-butyl Phosphine (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) is also mentioned as a conversion reaction of halogen to a hydroxy group.
  • R 1d of the raw material when R 1d of the raw material is halogen, it can be derivatized as it is, so that the reaction constant is reduced as compared with the method of carrying out alcohol protection and / or deprotection reaction. It is possible to construct a more advantageous industrial manufacturing method.
  • R 1d is hydrogen
  • R 1d is converted to halogen by reacting with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or sulfuryl chloride, and then potassium trimethylsilanolate is similarly converted. It can also lead to a hydroxy group by reacting lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid. Therefore, these R 1d can be appropriately selected according to the reactivity of the reaction substrate. In addition, in the said process, the order of each reaction can be changed suitably.
  • This step is a step of obtaining compound (II) when compound (X4A) has the following structure.
  • a ring-closed product can be obtained by causing an intramolecular dehydration condensation reaction (for example, Mitsunobu reaction) between the amide moiety (—CONH—R 15 ) and the hydroxy group of the compound (XA4).
  • R 15 is an amino protecting group
  • the intramolecular dehydration condensation reaction can be performed after subjecting to a known deprotection reaction.
  • R 7 is not hydrogen
  • the target R 7 can be obtained by performing a known nucleophilic substitution reaction on the amino group.
  • R 1d is lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, heterocyclic lower ring optionally substituted with substituent group E
  • alkyloxy or —OSi (R 1e ) 3 it can be led to a hydroxy group by subjecting to a known hydroxy deprotection reaction.
  • R 1d is halogen, it can be led to a hydroxy group by reacting potassium trimethylsilanolate and lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid.
  • sodium hydride / water (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), potassium hydroxide / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / di-tert-butylarylphosphine (Journal) of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), potassium phosphate hydrate (K 3 PO 4 .H 2 O) / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / tri-tert-butyl Phosphine (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) is also mentioned as a conversion reaction of halogen to a hydroxy group.
  • R 1d of the raw material when R 1d of the raw material is halogen, it can be derivatized as it is, so that the reaction constant is reduced as compared with the method of carrying out alcohol protection and / or deprotection reaction. It is possible to construct a more advantageous industrial manufacturing method.
  • R 1d is hydrogen
  • R 1d is converted to halogen by reacting with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or sulfuryl chloride, and then potassium trimethylsilanolate is similarly converted. It can also lead to a hydroxy group by reacting lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid. Therefore, these R 1d can be appropriately selected according to the reactivity of the reaction substrate. In addition, in the said process, the order of each reaction can be changed suitably.
  • This step is a step of obtaining compound (I) when compound (X4A) has the following structure. (Wherein each symbol is as defined above) Obtaining a closed ring by causing an intramolecular dehydration condensation reaction (for example, Mitsunobu reaction, amidation reaction using a condensing agent, etc.) to the carboxyl group (—COOH) and amino group of compound (XA4). Can do.
  • an intramolecular dehydration condensation reaction for example, Mitsunobu reaction, amidation reaction using a condensing agent, etc.
  • R 15 is an amino protecting group
  • the intramolecular dehydration condensation reaction can be performed after subjecting to a known deprotection reaction.
  • R 7 is not hydrogen, the target R 7 can be obtained by performing a known nucleophilic substitution reaction on the amino group.
  • R 1d is lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, heterocyclic lower ring optionally substituted with substituent group E
  • alkyloxy or —OSi (R 1e ) 3 it can be led to a hydroxy group by subjecting to a known hydroxy deprotection reaction.
  • R 1d is halogen, it can be led to a hydroxy group by reacting potassium trimethylsilanolate and lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid.
  • sodium hydride / water (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), potassium hydroxide / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / di-tert-butylarylphosphine (Journal) of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), potassium phosphate hydrate (K 3 PO 4 .H 2 O) / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / tri-tert-butyl Phosphine (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) is also mentioned as a conversion reaction of halogen to a hydroxy group.
  • R 1d of the raw material when R 1d of the raw material is halogen, it can be derivatized as it is, so that the reaction constant is reduced as compared with the method of carrying out alcohol protection and / or deprotection reaction. It is possible to construct a more advantageous industrial manufacturing method.
  • R 1d is hydrogen
  • R 1d is converted to halogen by reacting with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or sulfuryl chloride, and then potassium trimethylsilanolate is similarly converted. It can also lead to a hydroxy group by reacting lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid. Therefore, these R 1d can be appropriately selected according to the reactivity of the reaction substrate. In addition, in the said process, the order of each reaction can be changed suitably.
  • This step is a step of obtaining compound (II) when compound (X4A) has the following structure. (Wherein each symbol is as defined above) Obtaining a closed ring by causing an intramolecular dehydration condensation reaction (for example, Mitsunobu reaction, amidation reaction using a condensing agent, etc.) to the carboxyl group (—COOH) and amino group of compound (XA4). Can do.
  • an intramolecular dehydration condensation reaction for example, Mitsunobu reaction, amidation reaction using a condensing agent, etc.
  • R 15 is an amino protecting group
  • the intramolecular dehydration condensation reaction is performed after subjecting to a known deprotection reaction.
  • R 7 is not hydrogen, the target R 7 can be obtained by performing a known nucleophilic substitution reaction on the amino group.
  • R 1d is lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, heterocyclic lower ring optionally substituted with substituent group E
  • alkyloxy or —OSi (R 1e ) 3 it can be led to a hydroxy group by subjecting to a known hydroxy deprotection reaction.
  • R 1d is halogen, it can be led to a hydroxy group by reacting potassium trimethylsilanolate and lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid.
  • sodium hydride / water (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), potassium hydroxide / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / di-tert-butylarylphosphine (Journal) of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), potassium phosphate hydrate (K 3 PO 4 .H 2 O) / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / tri-tert-butyl Phosphine (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) is also mentioned as a conversion reaction of halogen to a hydroxy group.
  • R 1d of the raw material when R 1d of the raw material is halogen, it can be derivatized as it is, so that the reaction constant is reduced as compared with the method of carrying out alcohol protection and / or deprotection reaction. It is possible to construct a more advantageous industrial manufacturing method.
  • R 1d is hydrogen
  • R 1d is converted to halogen by reacting with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or sulfuryl chloride, and then potassium trimethylsilanolate is similarly converted. It can also lead to a hydroxy group by reacting lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid. Therefore, these R 1d can be appropriately selected according to the reactivity of the reaction substrate. In addition, in the said process, the order of each reaction can be changed suitably.
  • This step is a step of obtaining compound (II) when compound (XA4) has the following structure.
  • Ring closure by causing condensation reaction of the amide moiety (—CONH—R 15 ) and amino group (—NH—R 3 ) of compound (X4) with the compound (R 5 —CO—R 6 ) having a carbonyl group Can be obtained.
  • R 5 —CO—R 6 is paraformaldehyde, where R 5 and R 6 are hydrogen.
  • an acid is added as needed. Examples of the acid include acetic acid, formic acid, sulfuric acid and the like.
  • the condensation reaction can be carried out after subjecting to a known deprotection reaction.
  • R 7 is not hydrogen
  • the target R 7 can be obtained by performing a known nucleophilic substitution reaction on the amino group.
  • Known reaction -COOR 2d site if R 2d is not hydrogen (the ester hydrolysis reaction, deprotection reaction, such as a carboxyl protecting group) performs, after the R 2d and hydrogen, substituted with a substituent group E
  • a known reaction such as a dehydration condensation reaction
  • a carbocyclic lower alkylamine which may be substituted
  • a lower alkyl alcohol which may be substituted with substituent group E, etc.
  • R 2d is a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group
  • R 1d is lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, heterocyclic lower ring optionally substituted with substituent group E
  • alkyloxy or —OSi (R 1e ) 3 it can be led to a hydroxy group by subjecting to a known hydroxy deprotection reaction.
  • R 1d When R 1d is halogen, it can be led to a hydroxy group by reacting potassium trimethylsilanolate and lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid.
  • sodium hydride / water Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007
  • potassium hydroxide / tris dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / di-tert-butylarylphosphine (Journal) of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006
  • potassium phosphate hydrate K 3 PO 4 .H 2 O
  • tris dibenzylideneacetone dipalladium dipd 2 dba 3 ) / tri-tert-butyl Phosphine
  • Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007 is also mentioned as a conversion reaction of halogen to a hydroxy group.
  • R 1d of the raw material when R 1d of the raw material is halogen, it can be derivatized as it is, so that the reaction constant is reduced as compared with the method of carrying out alcohol protection and / or deprotection reaction. It is possible to construct a more advantageous industrial manufacturing method.
  • R 1d is hydrogen
  • R 1d is converted to halogen by reacting with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or sulfuryl chloride, and then potassium trimethylsilanolate is similarly converted. It can also lead to a hydroxy group by reacting lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid. Therefore, these R 1d can be appropriately selected according to the reactivity of the reaction substrate. In addition, in the said process, the order of each reaction can be changed suitably.
  • This step is a step of obtaining compound (III) when compound (X4) has the following structure. (Wherein each symbol is as defined above) By reacting the aldehyde moiety of compound (X4) with the amino group of compound (V4) and —Y—H, a tricyclic compound can be obtained. When Z is a single bond, R 14 and R 10 may together form a heterocyclic group which may be substituted with a 4- to 8-membered substituent group E. In this case, the compound ( III) is a tetracyclic compound. Examples of compound (V4) include 3-aminobutanol.
  • R 1d is lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, carbocyclic lower alkyloxy optionally substituted with substituent group E, heterocyclic lower ring optionally substituted with substituent group E
  • alkyloxy or —OSi (R 1e ) 3 it can be led to a hydroxy group by subjecting to a known hydroxy deprotection reaction.
  • R 1d is halogen, it can be led to a hydroxy group by reacting potassium trimethylsilanolate and lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid.
  • sodium hydride / water (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), potassium hydroxide / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / di-tert-butylarylphosphine (Journal) of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), potassium phosphate hydrate (K 3 PO 4 .H 2 O) / tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 dba 3 ) / tri-tert-butyl Phosphine (Tetrahedoron Letters, 48, 473, 2007) is also mentioned as a conversion reaction of halogen to a hydroxy group.
  • R 1d of the raw material when R 1d of the raw material is halogen, it can be derivatized as it is, so that the reaction constant is reduced as compared with the method of carrying out alcohol protection and / or deprotection reaction. It is possible to construct a more advantageous industrial manufacturing method.
  • R 1d is hydrogen
  • R 1d is converted to halogen by reacting with a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or sulfuryl chloride, and then potassium trimethylsilanolate is similarly converted. It can also lead to a hydroxy group by reacting lithium trimethylsilanolate and adding an aqueous solution of an inorganic acid. Therefore, these R 1d can be appropriately selected according to the reactivity of the reaction substrate. In addition, in the said process, the order of each reaction can be changed suitably.
  • N-dimethylformamide dimethyl acetal (4.9 ml, 36.5 mmol) was added dropwise to compound 3A (5.0 g, 30.4 mmol) at 0 ° C. with cooling.
  • 100 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, followed by washing with 0.5N aqueous hydrochloric acid (50 ml).
  • the aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (50 ml).
  • the organic layers were combined, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Add aminoacetaldehyde dimethyl acetal (0.13 ml, 1.20 mmol) to a solution of compound 3C (300 mg, 1.09 mmol) in ethanol (6 ml) at 0 ° C, 1 hour 30 minutes at 0 ° C, and 18 hours at room temperature. Then, the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • the chloroform layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol 100: 0 ⁇ 90: 10) to obtain 309.4 mg of compound 3F as a brown oil.
  • N-dimethylformamide dimethyl acetal (12.2 ml, 92.2 mmol) was added dropwise to compound 4A (10.0 g, 76.8 mmol) at 0 ° C. with cooling. After stirring at 0 ° C. for 1 hour 30 minutes and then at room temperature for 2 hours 30 minutes, 100 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane-ethyl acetate 5: 5 ⁇ 0: 10 (v / v)) to obtain 12.45 g (yield 88%) of compound 4B as an oil.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the aqueous layer was extracted with chloroform.
  • the chloroform layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol 100: 0 ⁇ 90: 10) to obtain 1.58 g of compound 4G as an oil.
  • Second step Add cesium carbonate (73.3 mg, 0.23 mmol) and bromoacetaldehyde dimethyl acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) to a solution of compound 6B (51.8 mg, 0.15 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 ml) at room temperature. Stir overnight. Cesium carbonate (73.3 mg, 0.23 mmol) and bromoacetaldehyde dimethyl acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) were added, and the mixture was further stirred at 100 ° C. for 20 minutes. Water was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Second Step 62% -H 2 SO 4 (316 mg, 2.0 mmol) was added to a solution of compound 6C (433.5 mg, 1.0 mmol) in formic acid (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Methylene chloride was added to the reaction solution, washed with 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (12 ml), and the aqueous layer was extracted with methylene chloride. The methylene chloride layers were combined, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 207.6 mg (yield 51%) of Compound 8C as a yellow foam.
  • Step 3 Under a nitrogen stream, a solution of Compound 11C and ruthenium chloride (2.76 mg, 0.0133 mmol) in MeCN (5 ml) at room temperature with sodium periodate (625.8 mg, 2.93 mmol) and 96% sulfuric acid (287.4 mg, 2.93 mmol) aqueous solution (8 ml) was added dropwise over 10 minutes. After stirring the reaction solution at the same temperature for 5 minutes, ethyl acetate was added to separate the organic layer, and the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate. The combined extract was dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting oil was purified by silica gel column chromatography.
  • Step 5 To a solution of compound 11E (1.00 g, 3.14 mmol) in DMF (10 ml) at room temperature, add WSC HCl (1.20 g, 6.28 mmol) and HOBt (551.6 mg, 4.08 mmol), and stir at the same temperature for 90 minutes did. The reaction solution was cooled to 0 ° C., and a DMF (2 ml) solution of 2-methoxyethanamine (236.0 mg, 3.14 mmol) was added dropwise over 3 minutes. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, water was added, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The extract was washed with water three times and dried over sodium sulfate.
  • Step 6 Add dimethyl 3- (benzyloxy) -4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (974 mg, 3.06 mmol) and 12F (999 mg, 3.06 mmol) to toluene (10 ml) and add 110 ° C. For 5 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 98: 2, v / v) to obtain 1.51 g of compound 12G as a pale yellow solid.
  • Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to the compound 28H obtained in the seventh step and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the pH was adjusted to 3 with aqueous sodium bicarbonate and 2N hydrochloric acid, extracted with chloroform, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform-methanol-ethyl ether was added and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 17 mg of compound 28 as a colorless solid.
  • Step 6 Compound 49G (214 mg, 0.465 mmol) was dissolved in THF (4 ml), ethanol (2 ml) and methylene chloride (2 ml), and 2N aqueous sodium hydroxide solution (1.16 ml, 2.32 mmol) at room temperature. And stirred for 2.5 hours. 1N Hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with chloroform and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 158 mg of compound 49H was obtained as a yellow solid.
  • Sixth Step 5 To a solution of compound 65F in DMF (0.5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 3 Suspend potassium carbonate (4.20 g, 30.42 mmol) in a DMF (10 ml) solution of the above compound 95C (2.62 g, 10.14 mmol) at room temperature and stir for 5 minutes, then O- (2,4-dinitrophenyl ) hydroxylamine (3.03 g, 15.21 mmol) was added and stirred at the same temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform 5 times, and the extract was dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the resulting oil was purified by silica gel chromatography.
  • Step 1 Add compound 95B (1.00 g, 3.55 mmol) and cyclopropanamine (0.492 ml, 7.10 mmol) to pyridine (20 ml), add 1-hydroxybenzotriazole (544 mg, 3.55 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- Ethylcarbodiimide hydrochloride (1.36 g, 7.10 mmol) was added in order and stirred at room temperature for 18 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 97: 3 ⁇ 95: 5 ⁇ 90: 10, v / v), followed by amino column chromatography (chloroform-methanol). 97: 3, v / v), methylene chloride-ethyl ether was added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 665 mg of compound 126C as a colorless solid.
  • Step 1 Add compound 95B (2.40 g, 8.52 mmol) and ethyl 3-aminopropanoate hydrochloride (2.62 g, 17.0 mmol) to pyridine (30 ml), add 1-hydroxybenzotriazole (1.31 g, 8.52 mmol) and 1- (3- Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.27 g, 17.0 mmol) was added in order, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 4 Compound 128C (1.00 g, 2.69 mmol) is dissolved in DMF (10 ml), and cesium carbonate (2.63 g, 8.08 mmol) and (bromomethylene) dibenzene (998 mg, 4.04 mmol) are added at 0 ° C to room temperature. For 18 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 98: 2, v / v) to obtain 500 mg of compound 128D as a colorless gum.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol, 97: 3 ⁇ 95: 5 ⁇ 90: 10, v / v), followed by amino column chromatography (chloroform-methanol). 97: 3, v / v) to give 721 mg of compound 135C as a colorless solid.
  • Step 4 Bromodiphenylmethane (2.26 g) in a suspension of compound 165D (2.77 g, 7.50 mmol), potassium carbonate (2.23 g, 16.1 mmol) and sodium iodide (102 mg, 0.680 mmol) in acetonitrile (30 mL) at room temperature , 9.14 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 7 hours. The reaction mixture was poured into hydrochloric acid (2 N, 10 mL) and ice (20 g), extracted with chloroform (100 mL ⁇ 2), and dried over sodium sulfate.
  • First stepCompound 49B (950 mg, 3.35 mmol), 3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3.69 mmol) and sodium sulfate (1.91 g, 13.4 mmol) were added to toluene (25 ml), and 1 hour at room temperature.
  • Boc2O (0.856 ml, 3.69 mmol) was added at room temperature and stirred for 18 hours. Further, Boc2O (0.400 ml, 1.72 mmol) was added at room temperature and stirred as it was for 60 hours.
  • the reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to compound 171F (50 mg, 0.11 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the pH was adjusted to 6 with aqueous sodium bicarbonate and 2N hydrochloric acid, extracted with chloroform, and dried over sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, chloroform-methanol-ethyl ether was added and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 24 mg of compound 171 as a colorless solid.
  • Trifluoroacetic acid (1 ml) was added to the compound 175G obtained in the sixth step and stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the pH was adjusted to 3 with aqueous sodium bicarbonate and 2N hydrochloric acid, extracted with chloroform, and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, chloroform-methanol-ethyl ether was added and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 11 mg of compound 175 as a colorless solid.
  • Powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each Example was performed under the following measurement conditions in accordance with the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia. (apparatus) Bruker D-8 Discover (Method of operation) The sample was measured under the following conditions. Measurement method: Reflection method Light source type: Cu tube Use wavelength: CuK ⁇ ray tube current: 40 mA Tube voltage: 40Kv Sample plate: Glass X-ray incident angles: 3 ° and 12 °
  • Test Example 1 Measurement of cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitory activity 1) Preparation of substrate The 5′-terminal G was modified by phosphorylation, and the 2′-position hydroxyl group was modified by methoxylation. 30mer RNA (5'-pp- [m2'-O] GAA UAU (-Cy3) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3 ': U3 of Cy3 labeled and 3' end BHQ2 labeled: Nippon Bioservice And the cap structure was added using the ScriptCap system manufactured by EPICENTRE (product is m7G [5 ']-ppp- [5'] [m2'-O] GAA UAU (-Cy3 ) GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA (-BHQ2) -3 ').
  • RNP was prepared from virus particles according to a conventional method (reference: VIROLOGY (1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY). Specifically, A / WSN / 33 virus 1 ⁇ 10 3 PFU / mL, 200 ⁇ L was inoculated into 10-day-old chicken eggs and cultured at 37 ° C. for 2 days.
  • the virus particles were purified by ultracentrifugation using 20% sucrose, solubilized using TritonX-100 and lysolecithin, and then the RNP fraction (50% by ultracentrifugation using a 30-70% glycerol density gradient). ⁇ 70% glycerol fraction) was collected and used as an enzyme solution (containing approximately 1 nM PB1, PB2, PA complex).
  • Enzyme reaction solution (composition: 53 mM Tris-hydrochloride (pH 7.8), 1 mM MgCl 2 , 1.25 mM dithiothreitol, 80 mM NaCl, 12.5% glycerol, enzyme solution 0.15 ⁇ L in polypropylene 384-well plate ) was dispensed in 2.5 ⁇ L.
  • 0.5 ⁇ L of DMSO was added to 0.5 ⁇ L of the test compound solution diluted stepwise with dimethyl sulfoxide (DMSO), positive control (PC) and negative control (NC) and mixed well.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PC positive control
  • NC negative control
  • reaction-stopped solution was heated at 85 ° C. for 5 minutes, rapidly cooled on ice for 2 minutes, and then analyzed with an ABI PRIZM 3730 genetic analyzer.
  • Test Example 2 CPE inhibitory effect confirmation test ⁇ Material> ⁇ 2% FCS E-MEM (adjusted by adding kanamycin and FCS to MEM (Minimum Essential Medium) (Invitrogen)) ⁇ 0.5% BSA E-MEM (adjusted by adding kanamycin and BSA to MEM (Minimum Essential Medium) (Invitrogen)) ⁇ HBSS (hanks' Balanced Salt Solution) MDBK cells The cell number was adjusted to an appropriate number (3 ⁇ 10 5 / mL) with 2% FCS E-MEM. MDCK cells After washing twice with HBSS, it was adjusted to an appropriate cell number (5 ⁇ 10 5 / mL) with 0.5% BSA E-MEM.
  • ⁇ Operation procedure> Dilution and dispensing of test sample
  • 2% FCS E-MEM was used when MDBK cells were used, and 0.5% BSA E-MEM was used when MDCK cells were used.
  • BSA E-MEM was used when MDCK cells were used.
  • a test sample was diluted in advance to an appropriate concentration with a culture solution, and a 2- to 5-fold serial dilution series was prepared in a 96-well plate (50 ⁇ L / well). Two sheets for anti-Flu activity measurement and cytotoxicity measurement were prepared. Triplicate measurements were performed for each drug.
  • influenza virus was diluted to an appropriate concentration with a culture solution, and dispensed into a 96-well plate containing a test sample at 50 ⁇ L / well.
  • the culture solution was dispensed at 50 ⁇ L / well on the cytotoxicity measurement plate.
  • ⁇ Dilution and dispensing of cells Cells adjusted to an appropriate number of cells were dispensed at 100 ⁇ L / well into a 96-well plate containing the test sample. The mixture was mixed with a plate mixer and cultured in a CO2 incubator.
  • Both for anti-Flu activity measurement and cytotoxicity measurement were cultured for 3 days.
  • ⁇ Dispensing of WST-8 The 96-well plate cultured for 3 days was observed with the naked eye and under a microscope to confirm the morphology of the cells and the presence or absence of crystals. The supernatant was removed so as not to suck cells from the plate.
  • WST-8 Kit was diluted 10-fold with the culture solution, and 100 ⁇ L of this WST-8 solution was dispensed into each well. After mixing with a plate mixer, the cells were cultured for 1 to 3 hours in a CO2 incubator.
  • Regarding the anti-Flu activity measurement plate after culturing, 10 ⁇ L of 10% SDS solution was dispensed into each well to inactivate the virus.
  • ⁇ Measurement of absorbance The absorbance of the mixed 96-well plate was measured with EnVision at two wavelengths of 450 nm / 620 nm.
  • the test compound showed a high cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitory activity and a high CPE inhibitory effect.
  • CEN cap-dependent endonuclease
  • These compounds can be useful medicaments for treating and / or preventing symptoms and / or diseases induced by infection with influenza virus. Therefore, it can be said that the compounds and production methods according to the present invention are intermediate compounds and production methods useful for efficiently producing compounds that can be used as pharmaceuticals.

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Abstract

本発明は、新規な抗インフルエンザ薬の合成中間体である、ピロン誘導体およびピリドン誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらの使用方法を提供する。

Description

ピロンおよびピリドン誘導体の製造方法
　本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す新規な抗インフルエンザ薬の合成中間体である、ピロン誘導体およびピリドン誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらの使用方法に関する。
　インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎の合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
　抗インフルエンザ薬としては、ウイルスの脱核過程を阻害するシンメトレル（Symmetrel；商品名：アマンタジン（Amantadine））やフルマジン（Flumadine；商品名：リマンタジン（Rimantadine））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミヴィル（Oseltamivir；商品名：タミフル（Tamiflu））やザナミヴィル（Zanamivir；商品名：リレンザ（Relenza））が公知である。しかし、耐性株の出現や副作用の問題、また病原性や致死性の高い新型インフルエンザウイルスの世界的な大流行などが懸念されていることから、新規メカニズムの抗インフルエンザ薬の開発が要望されている。
　インフルエンザウイルス由来酵素であるキャップ依存的エンドヌクレアーゼは、ウイルス増殖に必須であり、かつ宿主が有さないウイルス特異的な酵素活性であるため、抗インフルエンザ薬のターゲットに適していると考えられている。キャップ依存的エンドヌクレアーゼは宿主ｍＲＮＡ前駆体を基質とし、キャップ構造を含む９～１３塩基（キャップ構造の塩基は数に含めない）の断片を生成するエンドヌクレアーゼ活性である。この断片はウイルスＲＮＡポリメラーゼのプライマーとして機能し、ウイルス蛋白質をコードするｍＲＮＡの合成に使われる。すなわちキャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質は、ウイルスｍＲＮＡの合成を阻害することでウイルス蛋白質の合成を阻害した結果、ウイルス増殖を阻害すると考えられる。
　キャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質としては、フルチミド(ｆｌｕｔｉｍｉｄｅ；特許文献１ならびに非特許文献１および２）や４－置換２，４－ジオキソブタン酸（非特許文献３～５）等が報告されているが、未だ臨床で抗インフルエンザ薬として使用されるには到っていない。また、特許文献２～１１および非特許文献６には、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す新規な抗インフルエンザ薬と類似の構造を有する化合物および、それらの製法が記載されている。また、ピロン誘導体およびピリドン誘導体が、非特許文献７～９に開示されている。
ＧＢ第２２８０４３５号明細書 国際公開第２００７／０４９６７５号パンフレット 国際公開第２００６／０８８１７３号パンフレット 国際公開第２００６／０６６４１４号パンフレット 国際公開第２００５／０９２０９９号パンフレット 国際公開第２００５／０８７７６６号パンフレット 国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット 国際公開第２００４／０２４０７８号パンフレット 国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット 国際公開第２００６／０３０８０７号パンフレット 日本国特許公開公報２００６－３４２１１５号
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　１９９５，　３６（１２），２００５ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　１９９５，　３６（１２），２００９ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　Ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，　Ｄｅｃ．　１９９４，　ｐ．２８２７－２８３７ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　Ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，　Ｍａｙ　１９９６，　ｐ．１３０４－１３０７ Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　２００３，４６，１１５３－１１６４ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１７（２００７）５５９５－５５９９ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９６０，　２５，　ｐ．１０５２－１０５３ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ　１９８１，　２２（２３），２２０７ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１９９１，　５６，　ｐ．４９６３－４９６７
本発明の目的は、新規な抗インフルエンザ薬の合成中間体である、新規なピロン誘導体およびピリドン誘導体、それらの製造方法、ならびにそれらの使用方法を提供することである。具体的には、抗インフルエンザ薬として有用な式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノであり、
Ｚは、ＣＲ１２Ｒ１３、または単結合であり、
Ｙは、ＣＨ２、酸素原子、またはＮ－Ｒ１４であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
Ｒ３およびＲ５は一緒になって４～８員の置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく、またはＲ７およびＲ５は一緒になって４～８員の置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく、
ここで、Ｚが単結合のとき、Ｒ１４およびＲ１０は一緒になって４～８員の置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよい。
置換基群Ｅ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｆ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、およびアミノ保護基）
で例示される化合物等を効率的に製造することにある。
　本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の工程：
（工程Ｂ）
式（Ｘ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒ１ｄは、水素、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３であり、
Ｒ１ｅは、それぞれ独立して、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルまたは置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
Ｒ２ｄは、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
Ｒ３ｄは、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、－Ｎ（Ｒ３ｅ）２、または－ＯＲ３ｅであり、
Ｒ３ｅは、それぞれ独立して置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、または一緒になって複素環式基を形成していてもよく、ならびに
波線は、Ｅ体および／もしくはＺ体またはそれらの混合物を表わす。
置換基群Ｅ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｆ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、およびアミノ保護基）
で表わされる化合物と、式（Ｖ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒ４ｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
Ｒ５ｄは、水素、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、または－Ｏ－ＳＯ２－Ｒ５ｅであり、
Ｒ５ｅは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに
置換基群Ｅは前記と同意義である）
で表わされる化合物を反応させることにより、式（Ｘ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表わされる化合物を得る工程；
ならびに、
（工程Ｃ）
式（Ｘ３）で表わされる化合物と、式（Ｖ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒ６ｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基Ｅで置換されていてもよいアミノ、置換基Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基であり、
置換基群Ｅは前記と同意義である）
で表わされる化合物を反応させることにより、式（Ｘ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｘ４）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
（項目２）
工程Ｂおよび工程Ｃを連続して行なうことを特徴とする、項目１に記載の製造方法。
（項目３）
式（Ｘ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表わされる化合物と、式（ＶＡ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、Ｒ４ｅは、それぞれ独立して水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、ならびに
Ｒ５ｄおよび置換基群Ｅは前記と同意義である）
で表される化合物を反応させる工程；ならびに
式（Ｖ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041

（式中、Ｒ６ｄは、前記と同意義である）
で表される化合物を反応させる工程を含む、式（ＸＡ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、ならびに
各記号は、前記と同意義である）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
（項目４）
式（Ｘ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｖ２）または式（ＶＡ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ３）または式（ＸＡ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
（項目５）
式（Ｘ３）もしくは式（ＸＡ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物、または式（ＸＡ３）の誘導体および、式（Ｖ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物を反応させる工程を含む、式（Ｘ４）もしくは式（ＸＡ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、各記号は項目１および項目３と同意義である）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（項目６）
式（Ｘ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｖ２）または式（ＶＡ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物、および式（Ｖ２’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（式中、Ｘｄ－は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンである）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ４’）または式（ＸＡ４’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
（項目７）
項目６に記載の製造方法で得られる式（Ｘ４’）もしくは式（ＸＡ４’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物、または式（ＸＡ４’）の誘導体と、式（Ｖ３’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、Ｒ６ｄは項目１と同意義であり、
Ｌｄは脱離基であり、ならびにＰｈはフェニル基を表わす）
で表わされる化合物を反応させる工程を含む、式（Ｘ４）もしくは式（ＸＡ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（式中、各記号は項目１または項目３と同意義である）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
（項目８）
式（Ｘ２）で表わされる化合物が、式（Ｘ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｖ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（式中、Ｐｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにＲ３ｄおよび置換基群Ｅは項目１と同意義である）
で表わされる化合物とを反応させることによって得られる、項目１、２、３、４または項目６に記載の製造方法。
（項目９）
式（Ｘ２）で表わされる化合物が、式（Ｚ１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｚ２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（式中、各記号は項目１と同意義である）
で表わされる化合物とを反応させることによって得られる、項目１、２、３、４または項目６に記載の製造方法。
（項目１０）
式（Ｘ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（式中、各記号は項目１と同意義である）
表わされる化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１１）
式（Ｘ４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（式中、各記号は項目１と同意義である）
表わされる化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１２）
式（Ｘ４’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（式中、各記号は請求項１と同意義である）
表わされる化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（項目１３）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２３．４°±０．２°および３４．０°±０．２°にピークを有する、式（１Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（式中、Ｍｅはメチル基、およびＢｎはベンジル基を表す）
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
（項目１４）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１７．６°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．４°±０．２°および２８．１°±０．２°にピークを有する、式（２Ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔ基はエチル基、およびＢｎはベンジル基を表す）
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
（項目１５）
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１４．２°±０．２°、１６．０°±０．２°、２２．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．４°±０．２°および２５．９°±０．２°にピークを有する、式（９Ｃ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｍｅはメチル基、およびＢｎはベンジル基を表す）
で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
（項目１６）
図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、項目１３記載の結晶。
（項目１７）
図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、項目１４記載の結晶。
（項目１８）
図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、項目１５記載の結晶。
本発明に係る製造方法は、新規な抗インフルエンザ薬である、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）等に包含される化合物を高収率、効率的、および／または短い工程で製造することができる方法である。また、本発明に係る製造方法を行なうことによって、毒性を伴う反応試薬の使用を回避しうる、危険を伴う反応を回避しうる、高価な反応試薬の使用を回避しうる、環境上有害な試薬や溶媒の使用を回避しうる、などの複数の利点がある。本発明化合物であるピロン誘導体（Ｘ３）、ピリドン誘導体（Ｘ４）および／または（Ｘ４’）は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）等に包含される化合物製造時の共通中間体として汎用性があり、有用である。さらに、ピロン誘導体（Ｘ３）および／またはピリドン誘導体（Ｘ４）を結晶で得ることもできる。これらの結晶は、吸湿性が少なく、光や熱に対して高い安定性を示すため、保存や製造上の取扱い性に優れるなどの利点がある。したがって、本発明に係る製造方法ならびに中間体およびそれらの結晶は、医薬品（抗インフルエンザ薬、抗ＨＩＶ薬、抗炎症剤、鎮痛剤、抗腫瘍薬など）の工業的製造に有用である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、各記号は前記と同意義である）
実施例１で得られた化合物１Ｄの粉末Ｘ線パターンである。縦軸はピーク強度、横軸は回折角度（２θ）を示す。 実施例２で得られた化合物２Ｄの粉末Ｘ線パターンである。縦軸はピーク強度、横軸は回折角度（２θ）を示す。 実施例９で得られた化合物９Ｃ’の粉末Ｘ線パターンである。縦軸はピーク強度、横軸は回折角度（２θ）を示す。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を含有する。
　本明細書中、「低級アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシル等が挙げられる。「低級アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　本明細書中、「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。「低級アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
　本明細書中、「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数３～６の直鎖又は分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。「低級アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「低級アルキルオキシ」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「炭素環低級アルキル」、「複素環低級アルキル」、「炭素環オキシ低級アルキル」、「複素環オキシ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ」、「複素環低級アルキルオキシ」、「炭素環低級アルキルチオ」、「複素環低級アルキルチオ」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「複素環低級アルキルアミノ」、「ハロゲノ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルオキシ低級アルキル」、「低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルボニルアミノ」、「低級アルキルアミノカルボニル」、「低級アルキルオキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルスルホニル」、および「低級アルキルスルホニルアミノ」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
　本明細書中、「低級アルケニルアミノ」の低級アルケニル部分も上記「低級アルケニル」と同様である。
　本明細書中、「低級アルキニルアミノ」の低級アルキニル部分も上記「低級アルキニル」と同様である。
　本明細書中、「ハロゲノ低級アルキル」、および「ハロゲノ低級アルキルオキシ」のハロゲン部分も上記「ハロゲン」と同様である。ここでそれぞれ「低級アルキル」、および「低級アルキルオキシ」のアルキル基上の任意の位置が、同一または異なる１または複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
本明細書中、「炭素環式基」は、炭素数３～２０、好ましくは炭素数３～１６、より好ましくは炭素数４～１２の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
　具体的に「シクロアルキル」とは炭素数３～１６、好ましくは炭素数３～１２、より好ましくは炭素数４～８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
　具体的に「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　具体的に「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
　具体的に「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、例えばインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アダマンチル、および以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
等が挙げられる。
「炭素環式基」の好ましい態様としては、シクロアルキル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、フェニル等が挙げられる。
　「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ」、「炭素環低級アルキルチオ」、「炭素環低級アルキルアミノ」、「炭素環オキシ」、「炭素環カルボニル」、および「炭素環アミノカルボニル」の炭素環部分も上記「炭素環式基」と同様である。
　本明細書中、「複素環式基」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、および３環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。
　具体的に「ヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５～６員の芳香族環式基が挙げられる。
　具体的に「非芳香族複素環式基」とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル等が挙げられる。
　具体的に「２環の縮合複素環式基」とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等が挙げられる。
　具体的に「３環の縮合複素環式基」とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、および以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
等が挙げられる。
「複素環式基」の好ましい態様としては５～６員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基、３環の縮合複素環式基が挙げられる。
「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルキルオキシ」、「複素環低級アルキルチオ」、「複素環低級アルキルアミノ」、「複素環オキシ」、「複素環カルボニル」および「複素環アミノカルボニル」の複素環部分も上記「複素環式基」と同様である。
「工程Ｂおよび工程Ｃを連続して行なう」とは、工程Ｂを行なった後、工程Ｂで生成した生成物の単離操作やカラムクロマト精製などを行なわずに、工程Ｃを実施することをいう。工程Ｂを行なう反応容器と、工程Ｃを行なう反応容器は同一であっても異なっていても良い。
「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」とは、「低級アルキル」が、無置換であるか、または１個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Ｅから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
などを包含する。
「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基」とは、「炭素環式基」が、無置換であるか、または１個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Ｅから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフルオロフェニルなどを包含する。
「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」とは、「炭素環式基」および／または「低級アルキル」が、無置換であるか、または１個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Ｅから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、４－フルオロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、４－メトキシ２－フルオロベンジル、４－メトキシフェニルジフルオロメチルなどを包含する。
「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換基群Ｅで置換されていてもよいアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ」、および「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ」も同様の意味である。
「置換基群Fで置換されていてもよい炭素環式基」とは、「炭素環式基」が、無置換であるか、または１個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Fから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、メトキシフルオロフェニルなどを包含する。
「置換基群Fで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」とは、「炭素環式基」部分が、無置換であるか、または１個もしくは複数個の化学的に許容できる置換基群Fから選ばれる置換基が結合していることを意味する。置換基が複数個結合している場合は、複数個の置換基は同一または異なっていてもよい。例えば、フルオロベンジルオキシ、ジフルオロベンジルオキシ、メトキシフルオロベンジルオキシなどを包含する。
「置換基群Fで置換されていてもよい複素環式基」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環オキシ」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環オキシ」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環カルボニル」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環カルボニル」、「置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル」、および「置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル」も同様の意味である。
「－Ｎ（Ｒ３ｅ）２、のＲ３ｅが一緒になって複素環式基を形成していてもよく」とは、
例えば、以下で示される式などを包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
「－Ｎ（Ｒ３ｅ）２、のＲ３ｅが一緒になって複素環式基を形成していてもよく」の「複素環式基」の定義も上記と同様である。
「アミノ保護基」とは、一般的なアミノ基の保護基であればよく、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）に記載のアミノ保護基として例示される。好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基である。
「カルボキシル保護基」とは、一般的なアミノ基の保護基であればよく、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）に記載のカルボキシル保護基として例示される。好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基などが挙げられる。
Ｘｄにおける「アンモニウムカチオンのカウンターアニオン」とは、ハロゲン－、ＣＨ３ＣＯＯ－、ＨＣＯＯ－、ＮＯ３ －、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＨＯ－、Ｐｈ－ＳＯ３ －、ＣＨ３－Ｐｈ－ＳＯ３ －、ＣＨ３－ＳＯ３ －、ＰＯ４ ３－、ＳＯ４ ２－またはＨＳＯ４ －などが挙げられる。好ましくは、ハロゲン－、ＣＨ３ＣＯＯ－、ＮＯ３ －、ＳＯ４ ２－である。アニオンが２価または3価の場合は、ＮＨ４ ＋カチオンはそれぞれ２分子または３分子結合していることにより、帯電していない状態になっているものを指す。ＮＨ４ ＋Ｘｄ－の具体的例としては、（ＮＨ４ ＋）２ＳＯ４ ２－、（ＮＨ４ ＋）３ＰＯ４ ３－などが挙げられる。
「脱離基」とは、求核反応により脱離する置換基を示し、ハロゲン、－Ｏ－ＳＯ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＳＯ２－ＣＦ３、－Ｏ－ＳＯ２－Ｐｈまたは－Ｏ－ＳＯ２－Ｐｈ－ＣＨ３などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。
「式（ＸＡ３）の誘導体」とは、オレフィン部位が酸化開裂されることにより、アルデヒド基もしくはカルボキシル基または、カルボキシル基に対して縮合反応させることによりアミドを形成しているものを指す。具体的には、以下の式（ＸＡ３ａ）、式（ＸＡ３ｂ）または式（ＸＡ３ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、Ｒｂは、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、その他の各記号は項目１および項目３と同意義である）
に示される。上記の式（ＸＡ３ａ）が式（Ｖ３）と反応する場合は、Ｒａが水素である式（ＸＡ４）が生成する。上記の式（ＸＡ３ｂ）が式（Ｖ３）と反応する場合は、Ｒａがヒドロキシである式（ＸＡ４）が生成する。上記の式（ＸＡ３ｂ）が式（Ｖ３）と反応する場合は、Ｒａがヒドロキシである式（ＸＡ４）が生成する。上記の式（ＸＡ３ｃ）が式（Ｖ３）と反応する場合は、Ｒａが置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノである式（ＸＡ４）が生成する。
　「式（ＸＡ３）のオレフィン部位が酸化開裂されることにより、アルデヒド基もしくはカルボキシル基または、カルボキシル基に対して縮合反応させることによりアミドを形成」における、「酸化開裂」は、一般的な公知の酸化反応条件（例えば、オゾン酸化反応、ＲｕＣｌ３－ＮａＩＯ４酸化反応など）で行なうことができる。反応生成物がアルデヒド体（ＸＡ３ａ）である場合、続く一般的な酸化反応条件（例えば、Ｃｒ３－ピリジン、ＰＣＣ酸化、ＳＯ３－ピリジン酸化、ＮａＣｌＯ２酸化など）でカルボキシル基に導くことができる。
「縮合反応によりアミド化」は、カルボキシル基に対して一般的な脱水縮合反応（光延反応、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、または縮合剤（例えば、ＷＳＣ、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド）等を用いる反応）によって行うことができる。
「式（ＸＡ４’）の誘導体」とは、オレフィン部位が酸化開裂されることにより、アルデヒド基もしくはカルボキシル基または、カルボキシル基に対して縮合反応させることによりアミドを形成しているものを指す。具体的には、以下の式（ＸＡ４’ａ）、式（ＸＡ４’ｂ）または式（ＸＡ４’ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、各記号は項目１、項目３および前記と同意義である）
に示される。上記の式（ＸＡ４’ａ）が式（Ｖ３’）と反応する場合は、Ｒａが水素である式（ＸＡ４）が生成する。上記の式（ＸＡ４’ｂ）が式（Ｖ３’）と反応する場合は、Ｒａがヒドロキシである式（ＸＡ４）が生成する。上記の式（ＸＡ４’ｃ）が式（Ｖ３’）と反応する場合は、Ｒａが置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノである式（ＸＡ４）が生成する。
　「式（ＸＡ４’）のオレフィン部位が酸化開裂されることにより、アルデヒド基もしくはカルボキシル基または、カルボキシル基に対して縮合反応させることによりアミドを形成」も、前記（ＸＡ３）の場合と同様である。
以下に、本発明に係る製造方法について説明する。
（工程Ａ）
本工程は、以下の反応式に示すように、化合物（Ｘ１）および化合物（Ｖ１）を反応させて、化合物（Ｘ２）を含む溶液を得る工程である。
　ここで「溶液」とは、化合物（Ｘ２）が溶解した状態のものを意味するが、化合物（Ｘ２）が完全に溶解せず分散している懸濁液状態のもの、またはスラリー状態であるものも包含する。以下、本明細書中における「溶液」は、全て同様に懸濁液状態のもの、またはスラリー状態であるものも包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、各記号は前記と同意義である）
化合物（Ｘ１）は、市販の試薬であるか、公知の方法により得ることができる。
Ｒ１ｄがハロゲンの場合には、溶媒中、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルコール、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアルコール、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアルコール、または（Ｒ１ｅ）３Ｓｉ－ＯＨ等のアルコール試薬を加え、所望により塩基存在下で求核置換反応をすることによって、Ｒ１ｄが置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３である化合物（Ｘ１）を得ることもできる。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ」の例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２，４－トリフルオロベンジルオキシ、４－メトキシベンジルオキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ」の例としては、ピリジルメチルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ１ｄの好ましい態様は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシである。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄの好ましい態様は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル等である。
Ｒ１ｅの好ましい態様は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等である。
上記の（Ｘ１）を得る求核置換反応の反応溶媒としては、非プロトン性の溶媒が好ましい。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン等が挙げられる。
　上記の塩基としては、アルコール試薬の脱プロトン化が可能である塩基であれば良く、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。
塩基の量は、Ｒ１ｄがハロゲンである化合物（Ｘ１）に対して、約１．０～３．０モル等量である。
アルコール試薬の量は、Ｒ１ｄがハロゲンである化合物（Ｘ１）に対して、約０．５～１．５モル等量である。
　反応温度は、通常、０℃～還流温度であり、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、通常、１０分～５０時間、好ましくは１～４時間である。
化合物（Ｖ１）は、市販の試薬として、または公知の方法により得ることができる。
Ｐｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。Ｐｄの好ましい態様は、メチルである。
Ｒ３ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ３ｅにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ３ｄの好ましい態様は、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、またはピロリジニルである。
化合物（Ｘ１）および化合物（Ｖ１）を反応させて、化合物（Ｘ２）を得る反応の反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン等が挙げられる。
化合物（Ｖ１）の使用量は、化合物（Ｘ１）に対して約１．０～３．０モル等量であるか、もしくは化合物（Ｖ１）を溶媒と使用してもよい。
　反応温度は、通常、０℃～還流温度であり、好ましくは室温である。
　反応時間は、通常、３０分～５０時間、好ましくは２～８時間である。
本工程により、化合物（Ｘ２）を含む溶液が得られる。化合物（Ｘ２）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。
（工程Ａ’）
また、化合物（Ｘ２）は、下記に示す反応によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、Ｒ７ｄは、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、または－Ｏ－ＳＯ２－Ｒ５ｅであり、および
その他の各記号は上記と同様である）
化合物（Ｚ１）は、市販の試薬であるか、公知の方法により得ることができる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄの好ましい態様は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル等である。
Ｒ３ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ３ｅにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ３ｄの好ましい態様は、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、またはピロリジニルである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ」の例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２，４－トリフルオロベンジルオキシ、４－メトキシベンジルオキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ」の例としては、ピリジルメチルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ１ｄの好ましい態様は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシである。
化合物（Ｚ１）は、市販の試薬であるか、公知の方法により得ることができる。
Ｒ７ｄの好ましい態様としては、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（Ｚ１）および化合物（Ｚ２）を反応させて、化合物（Ｘ２）を得る反応の反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン等が挙げられる。
化合物（Ｚ２）の使用量は、化合物（Ｚ１）に対して約１．０～３．０モル等量である。
　反応温度は、通常、－１０℃～還流温度であり、好ましくは室温である。
　反応時間は、通常、１０分～１０時間、好ましくは１～４時間である。
必要に応じて、3級アミンを添加する。3級アミンとしては、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられる。
本工程により、化合物（Ｘ２）を含む溶液が得られる。化合物（Ｘ２）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。
（工程Ｂ）
本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物（Ｘ２）および化合物（Ｖ２）を反応させて、化合物（Ｘ３）を含む溶液を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、各記号は前記と同意義である）
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ」の例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２，４－トリフルオロベンジルオキシ、４－メトキシベンジルオキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ」の例としては、ピリジルメチルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ１ｄの好ましい態様は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシである。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄの好ましい態様は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等である。
Ｒ３ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ３ｅにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
Ｒ３ｄの好ましい態様は、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、またはピロリジニルである。
化合物（Ｖ２）は、市販の試薬として、または公知の方法により得ることができる。
　Ｒ４ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　Ｒ４ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
　Ｒ４ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。
Ｒ４ｄの好ましい態様としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
Ｒ５ｄの好ましい態様としては、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。特に、クロロ、メトキシ、エトキシが好ましい。
反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジノン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｘ２）に対して約１．０～５．０モル等量である
化合物（Ｖ２）の使用量は、化合物（Ｘ２）に対して約１．５～５．０モル等量であるか、もしくは化合物（Ｖ２）を溶媒と使用してもよい。
　反応温度は、通常、－８０℃～還流温度であり、好ましくは－２０℃～５０℃である。
　反応時間は、通常、３０分～５０時間、好ましくは２～１２時間である。
本工程により、化合物（Ｘ３）を含む溶液が得られる。化合物（Ｘ３）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。
（工程Ｂ－ＩＩ）
本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物（Ｘ２）および化合物（ＶＡ２）を反応させて、化合物（ＸＡ３）を含む溶液を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（式中、各記号は、前記と同意義である）
式（Ｘ２）および（ＶＡ２）における、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、およびＲ５ｄの例ならびに好ましい態様は、それぞれ上記と同様である。
化合物（ＶＡ２）は、市販の試薬として、または公知の方法により得ることができる。
Ｒ４ｅの「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチルなどが挙げられる。
Ｒ４ｅの「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基」の例としては、フェニル、シクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ４ｅの「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基」の例としては、ピリジル、ピペラジルが挙げられる。
Ｒ４ｅは、一方が水素であり、他方がフェニルであるものが好ましい。
反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジノン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＸＡ２）に対して約１．０～５．０モル等量である
化合物（ＶＡ２）の使用量は、化合物（Ｘ２）に対して約１．０～２．０モル等量である。
　反応温度は、通常、－８０℃～２０℃であり、好ましくは－８０℃～－４０℃である。
反応時間は、通常、５分間～６時間、好ましくは１５分間～２時間である。
本工程により、化合物（ＸＡ３）を含む溶液が得られる。化合物（ＸＡ３）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。
（工程Ｃ）
本工程は、以下の反応式に示すように、化合物（Ｘ３）および化合物（Ｖ３）を反応させて、化合物（Ｘ４）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（式中、各記号は前記と同意義である）
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。好ましくはメトキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ」の例としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２，４－トリフルオロベンジルオキシ、４－メトキシベンジルオキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルオキシである。
Ｒ１ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ」の例としては、ピリジルメチルオキシ等が挙げられる。
　Ｒ１ｄの好ましい態様は、水素、クロロ、ブロモ、メトキシ、ベンジルオキシである。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。
　Ｒ２ｄの好ましい態様は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等である。
　Ｒ４ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　Ｒ４ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
　Ｒ４ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、ピリジルメチル等が挙げられる。
　Ｒ４ｄの好ましい態様としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、４－メトキシベンジル等が挙げられる。
化合物（Ｖ３）は、市販の試薬として、または公知の方法により得ることができる。
Ｒ６ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、ＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、ＣＨ（－ＯＨ）２－ＣＨ２－、ＭｅＯ－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－、ジメトキシエチル、ジエトキシエチル、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　
または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
等が挙げられる。
Ｒ６ｄにおける「置換基Ｅで置換されていてもよいアミノ」の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
Ｒ６ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基」の例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
などが挙げられる。
Ｒ６ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基」の例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
などが挙げられる。
反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
化合物（Ｖ３）の使用量は、化合物（Ｘ３）に対して約１．０～２．０モル等量である。
　反応温度は、通常、０℃～還流温度であり、好ましくは２０℃～７０℃である。
　反応時間は、通常、３０分～５０時間、好ましくは２～１２時間である。
生成した化合物（Ｘ４）のＲ６ｄが、ＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、ＭｅＯ－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－またはＣＨ（－ＯＨ）２－ＣＨ２－等のアルデヒド基やその等価体を有する基でない場合は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）に記載のアルデヒド基の保護基を脱保護する方法、または国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット、もしくは国際公開第２００６／０８８１７３号パンフレット等に示されるような公知の方法により、アルデヒド基やその等価体を有する基である、ＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、ＭｅＯ－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－またはＣＨ（－ＯＨ）２－ＣＨ２－等に導くことができる。
例えば、化合物（Ｘ４）のＲ６ｄが、ジメトキシエチルの場合、化合物（Ｘ４）を含む溶液に、酸を加えることによりＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－に導くことができる。酸としては特に限定されず、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、シュウ酸等が例示される。酸の使用量は、化合物（Ｘ４）に対して２．０～１０．０モル等量である。酢酸やギ酸は、溶媒として用いてもよく、上記の酸と混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０℃～８０℃、好ましくは１０℃～４０℃である。
反応時間は、通常、３０分～５０時間、好ましくは２～１２時間である。
アミノ基が、アミノ保護基により保護されている場合は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）に記載のアミノ基の保護基を脱保護する方法や、公知の方法により、脱保護した化合物を得ることもできる。脱保護反応を行う順序は適時変更することができる。
本工程により、化合物（Ｘ４）を含む溶液が得られる。化合物（Ｘ４）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。
（工程Ｃ－ＩＩ）
本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物（ＸＡ３）および化合物（Ｖ３）を反応させて、化合物（ＸＡ４）を含む溶液を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
（式中、各記号は、前記と同意義である）
式（ＸＡ３）および（ＶＡ４）における、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ４ｅの例ならびに好ましい態様は、それぞれ上記と同様である。
式（ＸＡ４）における、Ｒａの「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ」の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、メトキシメチルアミノ、メトキシエチルアミノ、エトキシエチルアミノ、メトキシプロピルアミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ピペラジニルカルボニルエチルアミノ、モルホリニルカルボニルエチルアミノ、メチルアミノエチルアミノ、メチルスルホニルエチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノエチルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノエチルアミノ、メチルカルボニルアミノエチルアミノ、アミノエチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルアミノエチルアミノなどが挙げられる。
Ｒａの「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ」の例としては、エチレニルアミノ、プロペニルアミノなどが挙げられる。
Ｒａの「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ」の例としては、プロピニルアミノが挙げられる。
Ｒａの「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ」の例としては、ベンジルアミノ、ジフルオロベンジルアミノ、クロロフルオロベンジルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、４－フルオロベンジルアミノ、シクロヘキシルメチレニルアミノ、シクロプロピルアミノ、エチルオキシカルボニルエチルアミノ、カルボキシエチルアミノ、ジメチルアミノカルボニル、４－メトキシベンジルアミノ、４－メチルベンジルアミノなどが挙げられる。
Ｒａの「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ」の例としては、ピリジルメチルアミノ、テトラヒドロピラニルメチレニルアミノ、メチルイソキサゾリルメチレニルアミノなどが挙げられる。
Ｒ６ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル」の例としては、ＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、ＣＨ（－ＯＨ）２－ＣＨ２－、ＭｅＯ－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－、ジメトキシエチル、ジエトキシエチル、ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　
または、
Ｒａがヒドロキシの場合は、Ｒ６ｄは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
等が挙げられ、もしくは
Ｒａが「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ」、または「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ」の場合は、Ｒ６ｄは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
等が挙げられる。
Ｒ６ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよいアミノ」の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
Ｒ６ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基」の例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
などが挙げられる。
Ｒ６ｄにおける「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基」の例としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
などが挙げられる。
オレフィン体（－ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４ｅ）２）から、－ＣＯ－Ｒａへの変換は、
Ｒａが、ヒドロキシの場合は、一般的な公知の酸化反応条件（例えば、オゾン酸化反応、ＲｕＣｌ３－ＮａＩＯ４酸化反応など）で得られたアルデヒド（Ｒａが水素）に対して、続く一般的な酸化反応条件（例えば、Ｃｒ３－ピリジン、ＰＣＣ酸化、ＳＯ３－ピリジン酸化、ＮａＣｌＯ２酸化など）で行うことができる。
Ｒａが、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ」、「置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ」、または「置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ」の場合は、カルボキシル基（Ｒａがヒドロキシ）に対して一般的な脱水縮合反応（光延反応、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、または縮合剤（例えば、ＷＳＣ、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド）を用いる反応）によって行うことができる。
反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。
化合物（Ｖ３）の使用量は、化合物（ＸＡ３）に対して約１．０～３．０モル等量である。
　反応温度は、通常、０℃～還流温度であり、好ましくは２０℃～７０℃である。
　反応時間は、通常、１０分～５０時間、好ましくは１～１２時間である。
生成した化合物（Ｘ４）のＲ６ｄが、ＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、ＭｅＯ－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－またはＣＨ（－ＯＨ）２－ＣＨ２－等のアルデヒド基やその等価体を有する基でない場合は、上記と同様の方法により、アルデヒド基やその等価体を有する基である、ＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、ＭｅＯ－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－またはＣＨ（－ＯＨ）２－ＣＨ２－等に導くことができる。
アミノ基が、アミノ保護基により保護されている場合は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ　Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）に記載のアミノ基の保護基を脱保護する方法や、公知の方法により、脱保護した化合物を得ることもできる。脱保護反応を行う順序は適時変更することができる。
本工程により、化合物（ＸＡ４）を含む溶液が得られる。化合物（ＸＡ４）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。
（工程Ｂ’）
本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物（Ｘ２）と化合物（Ｖ２）および化合物（Ｖ２’）を反応させて、化合物（Ｘ４’）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（式中、各記号は前記と同意義である）
　式（Ｘ２）および（Ｖ２）における、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ４ｄ、およびＲ５ｄの例ならびに好ましい態様は、それぞれ上記と同様である。
反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジノン等が挙げられる。
塩基としては、例えば、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｘ２）に対して約１．０～５．０モル等量である
化合物（Ｖ２）の使用量は、化合物（Ｘ２）に対して約１．０～３．０モル等量であるか、もしくは化合物（Ｖ２）を溶媒と使用してもよい。
　反応温度は、通常、－８０℃～還流温度であり、好ましくは－２０℃～３０℃である。
　反応時間は、通常、１０分～１０時間、好ましくは３０分～４時間である。
　続いて上記の反応液に、化合物（Ｖ２’）を加えて反応させる。
化合物（Ｖ２’）の例としては、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、ＮＨ４ ＋ＢＦ４ －、ＮＨ４ ＋ＰＦ６ －、ＮＨ４ ＋Ｐｈ－ＳＯ３ －、ＮＨ４ ＋ＣＨ３－Ｐｈ－ＳＯ３ －、ＮＨ４ ＋ＣＨ３－ＳＯ３ －、等が挙げられる。好ましくは、酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硫酸水素アンモニウム、ギ酸アンモニウムである。
化合物（Ｖ２’）の使用量は、化合物（Ｘ２）に対して約１．０～３．０モル等量である。
反応温度は、通常、０℃～還流温度であり、好ましくは２０℃～８０℃である。
　反応時間は、通常、１０分～１０時間、好ましくは３０分～４時間である。
本工程により、化合物（Ｘ４’）を含む溶液が得られる。化合物（Ｘ４’）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。
（工程Ｃ’）
本工程は、以下の反応式に示すように、所望により塩基存在下、化合物（Ｘ４’）および化合物（Ｖ３’）を反応させて、化合物（Ｘ４）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（式中、各記号は前記と同意義である）
式（Ｘ４’）および（Ｖ３’）における、Ｒ１ｄ、Ｒ２ｄ、Ｒ４ｄおよびＲ６ｄの例示ならびに好ましい態様は、それぞれ上記と同様である。
Ｌｄにおける「脱離基」とは、ハロゲン、－Ｏ－ＳＯ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＳＯ２－ＣＦ３、－Ｏ－ＳＯ２－Ｐｈまたは－Ｏ－ＳＯ２－Ｐｈ－ＣＨ３などが挙げられる。好ましくは、ハロゲンである。
生成した化合物（Ｘ４）のＲ６ｄが、ＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、ＭｅＯ－ＣＨ（－ＯＨ）－ＣＨ２－またはＣＨ（－ＯＨ）２－ＣＨ２－等のアルデヒド基やその等価体を有さない場合に、アルデヒド基やその等価体に導く方法も前記と同様である。
反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジノン等が挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウム－ｔｅｒｔ－ペントキシド、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデク－７－エン）等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｘ４’）に対して約１．０～５．０モル等量である
化合物（Ｖ３’）の使用量は、化合物（Ｘ４’）に対して約１．０～４．０モル等量であるか、もしくは化合物（Ｖ３’）を溶媒と使用してもよい。
反応温度は、通常、０℃～還流温度であり、好ましくは２０℃～８０℃である。
　反応時間は、通常、３０分～２４時間、好ましくは１～８時間である。
本工程により、化合物（Ｘ４）を含む溶液が得られる。化合物（Ｘ４）は一般的な精製方法（抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィー、晶析等）により単離してもよいが、単離することなく次の反応に使用することもできる。好ましくは、晶析させることにより不純物を除いた結晶として単離する。
化合物（Ｘ４）におけるＲ６ｄが－ＮＨ２の場合、化合物（Ｘ４’）に対して、所望により塩基存在下、Ｏ－（２，４－ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ試薬を反応させることによっても得ることができる。
　反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピロリジノン等が挙げられる。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（Ｘ４’）に対して約１．０～５．０モル等量である
上記試薬の使用量は、化合物（Ｘ４’）に対して約１．０～４．０モル等量である。
反応温度は、通常、０℃～還流温度であり、好ましくは２０℃～６０℃である。
　反応時間は、通常、３０分～２４時間、好ましくは１～８時間である。
（工程Ｄ－１）
本工程は、化合物（Ｘ４Ａ）が以下の構造である場合に、化合物（Ｉ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（式中、Ｒ１５は、アミノ保護基、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、各記号は前記と同意義である）
　化合物（ＸＡ４）のアミド部位（－ＣＯＮＨ－Ｒ１５）と、ヒドロキシ基に対して、分子内脱水縮合反応（例えば、光延反応）を生じさせることにより閉環体を得ることができる。Ｒ１５が、アミノ保護基である場合は、公知の脱保護反応に付してから、前記分子内脱水縮合反応を行うことができる。
　Ｒ７が水素でない場合は、アミノ基に対して、公知の求核置換反応を行うことにより、目的のＲ７を得ることができる。
　－ＣＯＯＲ２ｄ部位はＲ２ｄが水素でない場合は公知の反応（エステル加水分解反応、カルボキシル保護基の脱保護反応など）を行ない、Ｒ２ｄを水素とした後、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアルコール等と公知の反応（脱水縮合反応など）を行うことにより、－ＣＯＲ１に導くことができる。また、Ｒ２ｄがメチル基やエチル基などの低級アルキル基である場合は、アミノリシス反応を行うことにより、直接的に－ＣＯＲ１に導くこともできる。
Ｒ１ｄが、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３である場合は、公知のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、ヒドロキシ基に導くことができる。
Ｒ１ｄが、ハロゲンの場合、カリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くことができる。別条件として、水素化ナトリウム/水（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１７，　１７１３，　２００７）、水酸化カリウム/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアリールホスフィン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２８，　１０６９４，　２００６）、リン酸カリウム水和物（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　４８，　４７３，　２００７）も、ハロゲンのヒドロキシ基への変換反応として挙げられる。このように、原料のＲ１ｄがハロゲンの場合には、そのまま誘導体化することが可能になるので、アルコールの保護および／または脱保護反応を実施する方法と比較して、反応工定数が削減され、より有利な工業製法を構築可能となりえる。
Ｒ１ｄが、水素の場合、Ｎ－ブロモスクシイミド、Ｎ－クロロスクシイミド、塩化スルフリル等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｒ１ｄをハロゲンに変換した後、同様にカリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くこともできる。よって、反応基質の反応性に応じて、適宜これらのＲ１ｄを選択することができる。
なお、上記工程においては、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。
（工程Ｄ－２）
本工程は、化合物（Ｘ４Ａ）が以下の構造である場合に、化合物（ＩＩ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中、各記号は前記と同意義である）
　化合物（ＸＡ４）のアミド部位（－ＣＯＮＨ－Ｒ１５）と、ヒドロキシ基に対して、分子内脱水縮合反応（例えば、光延反応）を生じさせることにより閉環体を得ることができる。Ｒ１５が、アミノ保護基である場合は、公知の脱保護反応に付してから、前記分子内脱水縮合反応を行うことができる。
　Ｒ７が水素でない場合は、アミノ基に対して、公知の求核置換反応を行うことにより、目的のＲ７を得ることができる。
　－ＣＯＯＲ２ｄ部位はＲ２ｄが水素でない場合は公知の反応（エステル加水分解反応、カルボキシル保護基の脱保護反応など）を行ない、Ｒ２ｄを水素とした後、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアルコール等と公知の反応（脱水縮合反応など）を行うことにより、－ＣＯＲ１に導くことができる。また、Ｒ２ｄがメチル基やエチル基などの低級アルキル基である場合は、アミノリシス反応を行うことにより、直接的に－ＣＯＲ１に導くこともできる。
Ｒ１ｄが、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３である場合は、公知のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、ヒドロキシ基に導くことができる。
Ｒ１ｄが、ハロゲンの場合、カリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くことができる。別条件として、水素化ナトリウム/水（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１７，　１７１３，　２００７）、水酸化カリウム/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアリールホスフィン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２８，　１０６９４，　２００６）、リン酸カリウム水和物（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　４８，　４７３，　２００７）も、ハロゲンのヒドロキシ基への変換反応として挙げられる。このように、原料のＲ１ｄがハロゲンの場合には、そのまま誘導体化することが可能になるので、アルコールの保護および／または脱保護反応を実施する方法と比較して、反応工定数が削減され、より有利な工業製法を構築可能となりえる。
Ｒ１ｄが、水素の場合、Ｎ－ブロモスクシイミド、Ｎ－クロロスクシイミド、塩化スルフリル等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｒ１ｄをハロゲンに変換した後、同様にカリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くこともできる。よって、反応基質の反応性に応じて、適宜これらのＲ１ｄを選択することができる。
なお、上記工程においては、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。
（工程Ｄ－３）
本工程は、化合物（Ｘ４Ａ）が以下の構造である場合に、化合物（Ｉ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、各記号は前記と同意義である）
　化合物（ＸＡ４）のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）と、アミノ基に対して、分子内脱水縮合反応（例えば、光延反応、縮合剤を用いたアミド化反応など）を生じさせることにより閉環体を得ることができる。Ｒ１５が、アミノ保護基である場合は、公知の脱保護反応に付してから、前記分子内脱水縮合反応を行うことができる。
　Ｒ７が水素でない場合は、アミノ基に対して、公知の求核置換反応を行うことにより、目的のＲ７を得ることができる。
　－ＣＯＯＲ２ｄ部位はＲ２ｄが水素でない場合は公知の反応（エステル加水分解反応、カルボキシル保護基の脱保護反応など）を行ない、Ｒ２ｄを水素とした後、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアルコール等と公知の反応（脱水縮合反応など）を行うことにより、－ＣＯＲ１に導くことができる。また、Ｒ２ｄがメチル基やエチル基などの低級アルキル基である場合は、アミノリシス反応を行うことにより、直接的に－ＣＯＲ１に導くこともできる。
Ｒ１ｄが、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３である場合は、公知のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、ヒドロキシ基に導くことができる。
Ｒ１ｄが、ハロゲンの場合、カリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くことができる。別条件として、水素化ナトリウム/水（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１７，　１７１３，　２００７）、水酸化カリウム/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアリールホスフィン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２８，　１０６９４，　２００６）、リン酸カリウム水和物（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　４８，　４７３，　２００７）も、ハロゲンのヒドロキシ基への変換反応として挙げられる。このように、原料のＲ１ｄがハロゲンの場合には、そのまま誘導体化することが可能になるので、アルコールの保護および／または脱保護反応を実施する方法と比較して、反応工定数が削減され、より有利な工業製法を構築可能となりえる。
Ｒ１ｄが、水素の場合、Ｎ－ブロモスクシイミド、Ｎ－クロロスクシイミド、塩化スルフリル等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｒ１ｄをハロゲンに変換した後、同様にカリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くこともできる。よって、反応基質の反応性に応じて、適宜これらのＲ１ｄを選択することができる。
なお、上記工程においては、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。
（工程Ｄ－４）
本工程は、化合物（Ｘ４Ａ）が以下の構造である場合に、化合物（ＩＩ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、各記号は前記と同意義である）
　化合物（ＸＡ４）のカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）と、アミノ基に対して、分子内脱水縮合反応（例えば、光延反応、縮合剤を用いたアミド化反応など）を生じさせることにより閉環体を得ることができる。Ｒ１５が、アミノ保護基である場合は、公知の脱保護反応に付してから、前記分子内脱水縮合反応を行う。
　Ｒ７が水素でない場合は、アミノ基に対して、公知の求核置換反応を行うことにより、目的のＲ７を得ることができる。
　－ＣＯＯＲ２ｄ部位はＲ２ｄが水素でない場合は公知の反応（エステル加水分解反応、カルボキシル保護基の脱保護反応など）を行ない、Ｒ２ｄを水素とした後、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアルコール等と公知の反応（脱水縮合反応など）を行うことにより、－ＣＯＲ１に導くことができる。また、Ｒ２ｄがメチル基やエチル基などの低級アルキル基である場合は、アミノリシス反応を行うことにより、直接的に－ＣＯＲ１に導くこともできる。
Ｒ１ｄが、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３である場合は、公知のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、ヒドロキシ基に導くことができる。
Ｒ１ｄが、ハロゲンの場合、カリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くことができる。別条件として、水素化ナトリウム/水（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１７，　１７１３，　２００７）、水酸化カリウム/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアリールホスフィン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２８，　１０６９４，　２００６）、リン酸カリウム水和物（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　４８，　４７３，　２００７）も、ハロゲンのヒドロキシ基への変換反応として挙げられる。このように、原料のＲ１ｄがハロゲンの場合には、そのまま誘導体化することが可能になるので、アルコールの保護および／または脱保護反応を実施する方法と比較して、反応工定数が削減され、より有利な工業製法を構築可能となりえる。
Ｒ１ｄが、水素の場合、Ｎ－ブロモスクシイミド、Ｎ－クロロスクシイミド、塩化スルフリル等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｒ１ｄをハロゲンに変換した後、同様にカリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くこともできる。よって、反応基質の反応性に応じて、適宜これらのＲ１ｄを選択することができる。
なお、上記工程においては、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。
（工程Ｄ－５）
本工程は、化合物（ＸＡ４）が以下の構造である場合に、化合物（ＩＩ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（式中、各記号は前記と同意義である）
　化合物（Ｘ４）のアミド部位（－ＣＯＮＨ－Ｒ１５）とアミノ基（－ＮＨ－Ｒ３）を、カルボニル基を有する化合物（Ｒ５－ＣＯ－Ｒ６）と縮合反応を生じさせることにより閉環体を得ることができる。Ｒ５－ＣＯ－Ｒ６の例としては、パラホルムアルデヒドが挙げられ、この場合は、Ｒ５およびＲ６が水素である。上記縮合反応を行う際、必要に応じて酸を加える。酸は、例えば、酢酸、ギ酸、硫酸などが挙げられる。
Ｒ１５が、アミノ保護基である場合は、公知の脱保護反応に付してから、前記縮合反応を行うことができる。
　Ｒ７が水素でない場合は、アミノ基に対して、公知の求核置換反応を行うことにより、目的のＲ７を得ることができる。
　－ＣＯＯＲ２ｄ部位はＲ２ｄが水素でない場合は公知の反応（エステル加水分解反応、カルボキシル保護基の脱保護反応など）を行ない、Ｒ２ｄを水素とした後、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアルコール等と公知の反応（脱水縮合反応など）を行うことにより、－ＣＯＲ１に導くことができる。また、Ｒ２ｄがメチル基やエチル基などの低級アルキル基である場合は、アミノリシス反応を行うことにより、直接的に－ＣＯＲ１に導くこともできる。
Ｒ１ｄが、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３である場合は、公知のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、ヒドロキシ基に導くことができる。
Ｒ１ｄが、ハロゲンの場合、カリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くことができる。別条件として、水素化ナトリウム/水（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１７，　１７１３，　２００７）、水酸化カリウム/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアリールホスフィン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２８，　１０６９４，　２００６）、リン酸カリウム水和物（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　４８，　４７３，　２００７）も、ハロゲンのヒドロキシ基への変換反応として挙げられる。このように、原料のＲ１ｄがハロゲンの場合には、そのまま誘導体化することが可能になるので、アルコールの保護および／または脱保護反応を実施する方法と比較して、反応工定数が削減され、より有利な工業製法を構築可能となりえる。
Ｒ１ｄが、水素の場合、Ｎ－ブロモスクシイミド、Ｎ－クロロスクシイミド、塩化スルフリル等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｒ１ｄをハロゲンに変換した後、同様にカリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くこともできる。よって、反応基質の反応性に応じて、適宜これらのＲ１ｄを選択することができる。
なお、上記工程においては、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。
（工程Ｄ－６）
本工程は、化合物（Ｘ４）が以下の構造である場合に、化合物（ＩＩＩ）を得る工程である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（式中、各記号は前記と同意義である）
　化合物（Ｘ４）のアルデヒド部位が、化合物（Ｖ４）のアミノ基および－Ｙ－Ｈと反応することにより、３環系の化合物を得ることができる。Ｚが単結合のとき、Ｒ１４およびＲ１０は一緒になって４～８員の置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基を形成していてもよく、この場合は化合物（ＩＩＩ）は、４環系の化合物となる。
　化合物（Ｖ４）の例としては、３－アミノブタノール等が挙げられる。
　－ＣＯＯＲ２ｄ部位はＲ２ｄが水素でない場合は公知の反応（エステル加水分解反応、カルボキシル保護基の脱保護反応など）を行ない、Ｒ２ｄを水素とした後、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアルコール等と公知の反応（脱水縮合反応など）を行うことにより、－ＣＯＲ１に導くことができる。また、Ｒ２ｄがメチル基やエチル基などの低級アルキル基である場合は、アミノリシス反応を行うことにより、直接的に－ＣＯＲ１に導くこともできる。
Ｒ１ｄが、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３である場合は、公知のヒドロキシ脱保護反応に付すことにより、ヒドロキシ基に導くことができる。
Ｒ１ｄが、ハロゲンの場合、カリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くことができる。別条件として、水素化ナトリウム/水（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　１７，　１７１３，　２００７）、水酸化カリウム/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアリールホスフィン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，１２８，　１０６９４，　２００６）、リン酸カリウム水和物（Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）/トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）/トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，　４８，　４７３，　２００７）も、ハロゲンのヒドロキシ基への変換反応として挙げられる。このように、原料のＲ１ｄがハロゲンの場合には、そのまま誘導体化することが可能になるので、アルコールの保護および／または脱保護反応を実施する方法と比較して、反応工定数が削減され、より有利な工業製法を構築可能となりえる。
Ｒ１ｄが、水素の場合、Ｎ－ブロモスクシイミド、Ｎ－クロロスクシイミド、塩化スルフリル等のハロゲン化剤を反応させることにより、Ｒ１ｄをハロゲンに変換した後、同様にカリウムトリメチルシラノレート、リチウムトリメチルシラノレートを反応させて、無機酸の水溶液を加えることにより、ヒドロキシ基に導くこともできる。よって、反応基質の反応性に応じて、適宜これらのＲ１ｄを選択することができる。
なお、上記工程においては、各反応の順序を適宜入れ替えることができる。
以下に本発明の実施例ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。実施例で用いる各記号の意味は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＭＩ：ジメチルイミダゾリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＩＢＡＬＨ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＷＳＣ：Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＢＳ；Ｎ－ブロモスクシイミド
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシルラジカル 
ＰＤＣ：ピリジニウムジクロロメート
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ｍＣＰＢＡ：ｍ－クロロ過安息香酸
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
以下、実施例として、本願の合成法を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
第一工程
　Sodium tert-pentoxide (2.55 g, 23.2 mmol) のTHF （4 ml） 懸濁液にベンジルアルコール （1.00 g, 9.25 mmol） のTHF (3 ml） 溶液を窒素雰囲気下室温で加え、40℃で2時間撹拌した。この反応液を氷浴で冷却し、化合物１Ａ (1.53 g, 10.2 mmol) のTHF (3 ml） 溶液を0-10℃で滴下した。反応液を室温で2時間撹拌後、2N塩酸 （15 ml）を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 4:1, v/v) で精製し、化合物１Ｂ 1.89 g （収率92 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.14 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
第二工程
　化合物１Ｂ (1.80 g, 8.1 mmol) を 1,4-ジオキサン (18 mL) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.45 g, 12.2 mmol) を加えて室温で6 時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 1:4, v/v) で精製し、化合物１Ｃ 1.77 g （収率79 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (3H, br), 3.25 (3H, br), 3.69 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s),  7.24-7.40 (5H, m), 7.73 (s, 1H).
第三工程
　３頸フラスコに窒素雰囲気下Sodium tert-butoxide (2.55 g, 23.2 mmol)、シュウ酸ジメチル （639 mg, 5.41 mmol）、DMI （3 ml） を加え、これに化合物１Ｃ （0.50 g, 1.80 mmol） のDMI （2 ml） 溶液を25-30℃で滴下した。室温で7時間撹拌した後、2N塩酸 （10 ml）を加え、室温で15時間撹拌した。酢酸エチルで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 2:1から1:1, v/v) で精製し、化合物１Ｄ 488 mg （収率85 %） を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.32-7.40 (3H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 8.50 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
第一工程
　Sodium tert-pentoxide (1.67 g, 15.2 mmol) のDMI （4 ml） 懸濁液にベンジルアルコール （0.66 g, 6.1 mmol） のDMI (3 ml） 溶液を窒素雰囲気下室温で加え、40℃で2時間撹拌した。この反応液を氷浴で冷却し、化合物２Ａ (1.10 g, 6.68 mmol) のDMI (3 ml） 溶液を0-10℃で滴下した。反応液を0-5℃で2時間、室温で3時間撹拌後、2N塩酸 （15 ml）を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 4:1, v/v) で精製し、化合物２Ｂ 1.29 g （収率90 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54 (2H, s), 4.14 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m).
第二工程
　化合物２Ｂ (9.73 g, 41.2 mmol) を トルエン (45 mL) に溶解し、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (7.36 g, 61.8 mmol) を加えて室温で5 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 1:1から3:7, v/v) で精製し、化合物２Ｃ 7.90 g （収率66 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (3H, br), 3.22 (3H, br), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.45 (2H, s), 4.59 (2H, s), 7.22-7.40 (5H, m), 7.73 (1H, s).
第三工程
　３頸フラスコに窒素雰囲気下Sodium tert-butoxide (495 mg, 5.15 mmol)、DMI （2 ml） を加え、これにシュウ酸ジメチル （608 mg, 5.15 mmol）、化合物２Ｃ （0.50 g, 1.72 mmol） のDMI （3 ml） 溶液を25-30℃で滴下した。室温で4時間撹拌した後、2N塩酸 （10 ml）を加え、室温で15時間撹拌した。トルエンで2回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 2:1, v/v) で精製し、化合物２Ｄ 420 mg （収率74 %） を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, ｓ), 4.39 (2H, q, J = 7.2Hz), 5.34 (2H, s), 7.30-7.41 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 8.48 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
第一工程
　化合物３Ａ (5.0 g, 30.4 mmol) にN,N-dimethylformamide dimethyl acetal (4.9 ml, 36.5 mmol) を0℃にて冷却下滴下した。0℃で１時間攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、0.5N塩酸水(50 ml)で洗浄した。水層を分液し酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 1:1 (v/v) → 酢酸エチル) で精製し、化合物３Ｂ 4.49 g （収率67 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.90 (3H, br s), 3.29 (3H, br s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, s), 7.81 (1H, s). 
第二工程
　リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0M トルエン溶液, 49 ml, 49.0 mmol）をテトラヒドロフラン (44 ml) で希釈し、これに-78℃にて冷却下、化合物３Ｂ (4.49 g, 20.4 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液を滴下したのち、ethyl oxalyl chloride (3.35 g, 24.5 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液を滴下した。-78℃で２時間攪拌後、０℃まで昇温した。反応液に2N塩酸を加えて20分間攪拌後、酢酸エチルで抽出し (200 ml x 2)、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 7:3→5:5→0:10 (v/v)) で精製し、化合物３Ｃ 1.77 g （収率31 %） を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.36-1.46 (6H, m), 4.35-4.52 (8H, m), 8.53 (1H, s).
第三工程
　化合物３Ｃ (300 mg, 1.09 mmol) のエタノール (6 ml) 溶液に aminoacetaldehyde dimethyl acetal (0.13 ml, 1.20 mmol) を0℃で加え、0℃にて１時間30分、室温にて18時間、次いで60℃にて4時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 5:5→0:10 (v/v)) で精製し、化合物３Ｄ 252 mg （収率64 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.36-1.47 (6H, m), 3.42 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.37 (3H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, s). 
第四工程
　化合物３Ｄ (1.02 g, 2.82 mmol) のギ酸 （10 ml） 溶液に62%-H2SO4 (892 mg, 5.64 mmol) を加え、室温で１６時間攪拌した。減圧下ギ酸を溜去し残渣に塩化メチレンを加え、飽和重曹水を加えてpH=6.6に調整した。塩化メチレン層を分液し、水層を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物３Ｅ 531.8 mg を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.49 (6H, m), 4.27-4.56 (4H, m), 4.84 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.72 (1H, s).
第五工程
　化合物３Ｅ (531 mg, 1.68 mmol) のトルエン (5 ml) 溶液にメタノール（0.20 ml, 5.0 mmol）、(R)-3-アミノ-ブタン-1-オール (179 mg, 2.0 mmol)、酢酸 (0.096 ml, 1.70 mmol) を加え、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後クロロホルムで希釈したのち、飽和重曹水で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム-メタノール 100：0→90:10) で精製し、化合物３Ｆ 309.4 mg を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.55-1.61 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 13.2, 6.3 Hz), 4.26 (1H, dd, J = 13.2, 3.8 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00-5.05 (1H, m), 5.31 (1H, dd, J = 6.4, 3.9 Hz), 8.10 (1H, s).
第六工程
　化合物３Ｆ (159 mg, 0.47 mmol) の1,2-ジメトキシエタン（2 ml）溶液にカリウム トリメチルシラノレート（333 mg, 2.34 mmol）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に1N-塩酸と飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去し、化合物３Ｇ 34.4 mg （収率25%）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 3.5 Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 2.26-2.30 (1H,m), 4.06-4.10 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.6 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 8.44 (1H, s), 12.80 (1H, s), 14.90 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
第一工程
　化合物４Ａ (10.0 g, 76.8 mmol) にN,N-dimethylformamide dimethyl acetal (12.2 ml, 92.2 mmol) を0℃にて冷却下滴下した。0℃で１時間３０分、次いで室温で２時間３０分攪拌したのち、反応液に酢酸エチル100mlを加え、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 5:5→0:10 (v/v)) で精製し、化合物４Ｂ 12.45 g （収率88 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.04 (6H, br s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.68 (1H, s).
第二工程
　リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0M トルエン溶液, 24 ml, 24.0 mmol）をテトラヒドロフラン (20 ml) で希釈し、これに-78℃にて冷却下、化合物４Ｂ (1.85 g, 10.0 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液を滴下したのち、ethyl oxalyl chloride (1.34 ml, 12.0 mmol) のテトラヒドロフラン(5 ml) 溶液を滴下した。-78℃で２時間攪拌後、反応液に2N-塩酸を加えて室温にて20分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 75:25→455:5 (v/v)) で精製し、化合物４Ｃ 1.03 g （収率43 %） を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.33-4.47 (4H, m), 7.19 (1H, s), 8.54 (1H, s). 
第三工程
　化合物４Ｃ (680 mg, 2.83 mmol) のエタノール (6.8 ml) 溶液に aminoacetaldehyde dimethyl acetal (0.34 ml, 3.11 mmol) を0℃で加え、室温にて1６時間静置した。反応液を減圧下溶媒留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 90:10 (v/v)) で精製し、化合物４Ｄ 875 mg （収率94 %） を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.40 (6H, s), 4.33 (2H, d, J = 4.7 Hz), 4.37 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.06 (1H, s), 8.17 (1H, s).
第四工程
　化合物４Ｄ (2.68 g, 8.18 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 ml) 溶液に N-bromosuccinimide (1.46 g, 8.18 mmol) を加え、室温にて48時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 90:10 (v/v)) で精製し、化合物４Ｅ 2.83 g （収率85 %） を油状物として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.42 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (3H, q, J = 14.3 Hz), 4.54 (3H, s), 4.57 (3H, t, J = 5.4 Hz), 8.19 (1H, s).
第五工程
　化合物４Ｅ (2.23 g, 5.49 mmol) のギ酸 （15 ml） 溶液に62%-H2SO4 (1.74 g, 10.98 mmol) を加え、室温で８時間攪拌した。0.5N-水酸化ナトリウム水溶液（120 ml）を加え、塩化メチレンにて抽出した。塩化メチレン層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物４Ｆ 1.31 g を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31-1.46 (6H, m), 4.33-4.48 (4H, m), 4.82 (2H, s), 8.11 (1H, s), 9.71 (1H, s).
第六工程
　化合物４Ｆ (1.31 g, 3.64 mmol) のトルエン (13 ml) 溶液にメタノール（0.44 ml, 10.9 mmol）、(R)-3-アミノ-ブタン-1-オール (389 mg, 4.36 mmol)、酢酸 (0.21 ml, 3.64 mmol) を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後クロロホルムで希釈したのち、飽和重曹水で洗浄し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム-メタノール 100：0→90:10) で精製し、化合物４Ｇ 1.58 g を油状物として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 5.7 Hz), 1.56-1.60 (1H, m), 2.19-2.24 (1H, m), 3.99 (1H, d, J = 2.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 13.3, 6.7 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 13.3, 3.9 Hz), 4.36 (3H, q, J = 7.1 Hz), 4.49-4.56 (1H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 5.34 (1H, dd, J = 6.6, 3.8 Hz), 8.07 (1H, s).
第七工程
化合物４Ｇ (300 mg, 0.78 mmol) の1,2-ジメトキシエタン（3 ml）溶液にカリウム トリメチルシラノレート（249 mg, 1.95 mmol）を加え、室温にて１時間攪拌した。カリウム トリメチルシラノレート（249 mg, 1.95 mmol）を追加し、さらに６０℃にて１時間攪拌した。反応液に1N-塩酸と飽和食塩水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を溜去し、化合物３Ｇ 100.3 mg （収率43%）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 3.5 Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 2.26-2.30 (1H,m), 4.06-4.10 (2H, m), 4.31 (1H, dd, J = 13.8, 5.6 Hz), 4.48 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 5.5, 4.0 Hz), 8.44 (1H, s), 12.80 (1H, s), 14.90 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
第一工程
　化合物５Ａ (598 mg, 4.09 mmol) と N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (488 mg, 4.09 mmol) をトルエン （1 ml） に溶解し、室温で11時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣（化合物５Ｂを含む）は精製することなく、第二工程に使用した。
第二工程
　Sodium tert-butoxide (400 mg, 4.16 mmol) をジメチルイミダゾリジノン (5 ml) に懸濁させ、これに第一工程で得られた粗生成物のジメチルイミダゾリジノン (5 ml) 溶液を加えたのち、dimethyl oxalate (983 mg, 8.32 mmol) のTHF (10 ml) 溶液を滴下し、室温で45分攪拌した。反応液を2N 塩酸-メタノール (20 ml) にあけ、0℃で20分攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５Ｃ 222 mg （収率：５Ａから22 %） を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:3.91 (3H, s), 3.97 (3H, s), 4.05 (3H, s), 8.50 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
第一工程
　リチウムヘキサメチルジシラジド（1.0M トルエン溶液, 12 ml, 12.0 mmol）をテトラヒドロフラン (11 ml) で希釈し、これに-78℃にて冷却下、化合物６Ａ (1.46 g, 5.0 mmol) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液を滴下したのち、ethyl oxalyl chloride (0.67 ml, 6.0 mmol) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液を滴下した。-78℃で２時間攪拌後、反応液に酢酸アンモニウム (500 mg) と酢酸 (10 ml) を加え、65℃にて１時間30分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水で順次洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 55:45→45:55 (v/v)) で精製し、化合物６Ｂ 505.1 mg を黄色固体として得た。これをイソプロピルエーテル-ヘキサン (1:2) で洗い、減圧下乾燥することで、化合物６Ｂ 416.8 mg （収率24 %） を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.20 (2H, s), 7.33-7.41 (3H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.76 (1H, s), 11.61 (1H, br s). 
第二工程
　化合物６Ｂ (51.8 mg, 0.15 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1 ml) 溶液に炭酸セシウム (73.3 mg, 0.23 mmol) とbromoacetaldehyde dimethyl acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。炭酸セシウム (73.3 mg, 0.23 mmol) およびbromoacetaldehyde dimethyl acetal (38.0 mg, 0.23 mmol) を追加し、さらに100℃にて20分間攪拌した。反応液に水を加えたのち酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 50:50→30:70 (v/v)) で精製し、化合物６Ｃ 35.3 mg （収率54 %） を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.39 (6H, s), 3.91 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.30 (2H, s), 7.31-7.37 (3H, m), 7.43-7.46 (2H, m), 8.12 (1H, s). 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
第一工程
　化合物６Ａ（291 mg, 1.0 mmol）とdimethyl oxalate (354 mg, 3.0 mmol)をジメチルイミダゾリジノン (1.4 ml) に溶解し、これにsodium　methoxide (28%-メタノール溶液、0.30 ml , 1.5 mmol) を加え室温で２時間攪拌した。これに1,3-dioxolan-2-yl-methylamine (154 mg, 1.5 mmol) および酢酸（0.29 ml, 5.0 mmol）を加え、室温にて３８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン-酢酸エチル 33：67→15:85) で精製し、化合物６Ｃ’ 294.8 mg （収率70 %） を淡黄色油状物として得た。
 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.73-3.75 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82-3.85 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.14 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.32 (2H, s), 7.34-7.37 (3H, m), 7.44-7.46 (2H, m), 8.14 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
第一工程
　化合物８Ａ (900 mg, 2.60 mmol) のエタノール (5 ml) 溶液に aminoacetaldehyde dimethyl acetal (7.80 mmol) を加え、室温にて22時間攪拌した。反応液に酢酸エチル (5 ml) と水 (5 ml)を加え、酢酸エチル (5ml) で抽出した。有機層を水 (10ml) で洗浄後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 2：1) で精製し、化合物６Ｃ 0.37g （収率33 %） を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90 (1H, s), 7.45-7.43 (5H, m), 5.30 (2H, s), 4.51 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.46 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz).
第二工程
　化合物６Ｃ (433.5 mg, 1.0 mmol) のギ酸 （4 ml） 溶液に62%-H2SO4 (316 mg, 2.0 mmol) を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、0.5N-水酸化ナトリウム水溶液（12 ml）で洗浄し、水層を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を合わせ飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物８Ｃ 207.6 mg （収率51%）を黄色泡状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.79 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.31-7.53 (5H, m), 8.05 (1H, s), 9.67 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
第一工程
２頸フラスコに窒素雰囲気下化合物９Ｃ (291.3 mg, 10 mmol)をDMI (1.4 mL)に溶解し、シュウ酸ジメチル （354.3 mg, 3.0 mmol）、sodium methoxide (28%-メタノール溶液 0.3 mL, 1.5 mmol)　を加え、室温にて２時間攪拌した。これに2-(aminomethyl)-1,3-dioxane (154.7 mg, 1.5 mmol) および酢酸 (0.29 mL, 5.0 mmol) を加え、室温にて５時間攪拌した。 反応液に酢酸エチル (50mL) を加え、水 (20 mL)、10%-塩化アンモニウム水溶液 (20mL)、水 (20mL)、飽和食塩水 (20 mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n-ヘキサン-酢酸エチル 1:1→1:3, v/v) で精製し、化合物９Ｃ’ 99.0 mg （収率25 %） を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (1H, s), 7.44-7.42 (5H, m), 5.29 (2H, s), 5.12 (1H, s), 4.19 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.83-3.70 (2H, m), 3.83 (2H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
第一工程
　化合物１Ｄ（318.3 mg, 1.0 mmol）と酢酸 (0.023 mL, 0.4 mmol) をトルエン(2 mL) 溶解し、tert-butylcarbazate (132.2 mg, 1.0 mmol) のトルエン (2 mL) 溶液を65℃にて滴下し、65℃で５時間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50:50→33:67）で精製し、化合物１０Ｂ 315.3 mg （収率72.9 %） を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 3.84 (6H, s), 5.11 (2H, s), 7.34-7.38 (5H, m), 8.33 (1H, s), 11.11 (1H, br s).
第二工程
　化合物１０Ｂ （310.3 mg, 0.72 mmol）をテトラヒドロフラン-メタノール (2 mL-1 mL) に1N-水酸化リチウム水溶液 (1.44 mL, 1.44 mmol) を加えて室温にて２時間攪拌した。氷水浴にて冷却して2N-塩酸を加えたのち、酢酸エチルと水を加えた。酢酸エチル層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物１０Ｃ 284.1 mg （収率94.3 %） を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 3.98 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.36-7.37 (5H, m), 8.44 (1H, s), 14.53 (1H, br s).
[規則26に基づく補充 14.04.2010]　
　
第一工程
　化合物11A (12.8 g, 89.4 mmol) とピリジン(8.50 g, 107 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら benzyloxyacetyl chloride (19.8 g, 107 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を 50分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に60分間かけて15℃に上げ、氷水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサンで溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 22.2 g の化合物11Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(3H,brs), 3.24(3H, brs), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.45(2H, s), 4.58(2H, s), 7.25-7.38(5H, m), 7.72(1H, s).
第二工程
　1規定のリチウムヘキサメチルジシラザンTHF溶液(4.29 ml, 4.29 mmol)を－78℃に冷却し、同温度を保ちながら化合物11B (500 mg, 1.72 mmol) とシンナモイルクロリド (343.2 mg, 2.06 mmol) のTHF溶液 (4 ml) を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で 25 分間撹拌後、2規定塩酸(10 ml)を加え、更に 10 分間室温で撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出する画分から固体として364.3 mg(収率56%)の化合物11Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16.2), 7.26-7.48 (10H, m), 8.45 (1H, s).
第三工程
　窒素気流下、化合物11Cと塩化ルテニウム(2.76 mg, 0.0133 mmol) のMeCN (5 ml)溶液に、室温下、過ヨウ素酸ナトリウム(625.8 mg, 2.93 mmol)と96% 硫酸 (287.4 mg, 2.93 mmol) の水溶液(8 ml)を10 分間かけて滴下した。反応液を同温度で5分間撹拌後、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出する画分から油状物として303.2 mg (収率75%) の化合物11Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (2H, s), 7.37 (5H, s), 8.48 (1H, s), 9.85 (1H, s).
第四工程
　化合物11D(1.00 g, 3.31 mmol)のMeCN (15 ml) 溶液に室温下、96% 硫酸 (421.7 mg, 4.30 mmol) と amidosululic acid (642.7 mg, 6.62 mmol) の水溶液 (10 ml) を加え撹拌し、同温度を保ちながら亜塩素酸ナトリウム (388.9 mg, 4.30 mmol) の水溶液 (10 ml) ５分間かけて滴下した。反応液を同温度で５分間撹拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-MeOH (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 748.8 mg (収率71%) の化合物11Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:　1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (1H, br s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (2H, s), 7.38-7.44 (10 H, m), 8.52 (1H, s).
第五工程
　化合物11E (1.00 g, 3.14 mmol)のDMF (10 ml)溶液に室温下、WSC HCl(1.20 g, 6.28 mmol) とHOBt (551.6 mg, 4.08 mmol) を加え、同温度で90分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、2-methoxyethanamine (236.0 mg, 3.14 mmol) のDMF (2 ml) 溶液を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:9, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 928.5 mg (収率79%) の化合物11Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.47-3.53 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.36 (3H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 8.07 (1H, br s), 8.54 (1H, s).
第六工程
　化合物11F (500 mg, 1.33 mmol) と (S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール (604.2 mg, 4.0 mmol) のキシレン (2 ml) 溶液を120℃に加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-MeOH (9:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 487 mg　(収率 72%) の化合物11G を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24-2.34 (1H, m), 2.24-3.00 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.05 (3H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.78 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.28-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.32 (1H, s).
第七工程
　化合物11G (2.86 g, 5.63 mmol) と トリフェニルホスフィン (2.21 g, 8.45 mmol)のTHF (6ml) 溶液に室温下、DEAD 40 wt% トルエン溶液 (3.68 g, 8.45 mmol) を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (9:1, v/v) で溶出する画分から油状物として 1.37 g (収率 50%) の化合物11H を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.80 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 6.6 Hz), 4.01-4.14 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.01-7.03 (2H, m), 7.21-7.37 (5H, m), 7.41-7.58 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
第八工程
　化合物11H (1.0 g, 2.04 mmol) のEtOH (6 ml) 溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (6 ml) を加え、室温下、30分間撹拌した。反応液を2規定塩酸で中和し、析出した固体を濾取し、乾燥すると、754 mg (収率 80%) の化合物11I を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.69 (4H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.8 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 7.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.28-7.39 (6H, m), 7.59 (2H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.87 (1H, s).
第九工程
　化合物11I (1.0 g, 2.16 mmol) をTHF (10 ml) に溶解し、10% Pd-C (200 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、512 mg (収率 64%) の化合物11 を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.60-3.86 (5H, m), 4.14 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.47 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.88 (1H, s), 12.68 (1H, s), 14.83 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
第一工程
　化合物12A (1.53 g, 5.80 mmol) をTHF (6 ml) と水 (6 ml) に溶解し、炭酸カリウム (2.41 g,17.4 mmol) を加えて攪拌しておき、0℃でbenzyl chloroformate (1.09 g, 6.38 mmol) を滴下した。0℃で10分攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色ガム状物質として 2.32 g の化合物12Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, brs), 3.55 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.58 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.16-7.39 (15H, m).
第二工程
　化合物12B (1.94 g, 5.37 mmol) とトリフェニルホスフィン (2.11 g, 8.05 mmol) とフタルイミド (948 mg, 6.44 mmol) をTHF (20 ml) に加え、diisopropyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 3.66 ml, 8.05 mmol) を室温で滴下した。室温で4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 2.39 g の化合物12Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 10.1Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.77 (2H, d, J = 7.2 Hz) 5.02 (1H, m), 7.03-7.42 (15H, m), 7.68 (2H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 5.7, 2.1Hz).
第三工程
　化合物12C (2.39 g, 4.87 mmol) をTHF (20 ml) とメタノール (20 ml) に加え、hydrazine hydrate (4.88 g, 97.4 mmol) を加えて50℃で4時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 1.41 g の化合物12Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 2.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.53 (1H, m), 4.81 (1H, m), 5.00 (2H, d, 8.4Hz), 7.20-7.36 (10H, m).
第四工程
　化合物12D (1.41 g, 3.91 mmol) をTHF (15 ml) に溶解し、室温でBoc2O (896 mg, 4.11 mmol)を加えた。1.5時間攪拌の後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 1.77 g の化合物12Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.23 (2H, brm), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.58-4.80 (3H, m), 5.00 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.15-7.29 (10H, m).
第五工程
　化合物12E (1.73 g, 3.76 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をメタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質12Fを1.01 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.98 (1H, s), 7.18-7.39 (10H, m).
第六工程
　dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (974 mg, 3.06 mmol) と12F (999 mg,3.06 mmol) をトルエン (10 ml) に加え、110℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、淡黄色固体として 1.51 g の化合物12Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 3.40 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.78 (1H, m), 4.82 (1H, m), 5.11 (1.9H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.38 (10H, m), 8.27 (1H, s).
第七工程
　化合物12G (1.45 g, 2.31 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 20 ml) を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加えて室温で1.5時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.01 g の化合物12Hを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.43 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.03-7.21 (5H, m), 7.37 (9H, m), 7.63 (2H, m).
第八工程
　化合物12H (50 mg, 0.10 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (165 mg, 0.50 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.032 ml, 0.50 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として49 mg の化合物12Iを得た。
第九工程
　化合物12I (49 mg, 0.096 mmol) をTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.24 ml, 0.48 mmol) を加えてそのまま1.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として54 mg の化合物12Jを得た。
MS: m/z = 481 [M+H]+.
第十工程
　第九工程で得られた化合物12Jにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として26 mg の化合物12を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (3H, s), 3.26 (1H, t, J = 14.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 13.5, 3.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.16-7.70 (10H, m), 8.00 (1H, s), 13.00 (1H, s), 15.10 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
第一工程
　化合物28A (3.20 g, 17.1 mmol) をTHF (20 ml) に加え、トリエチルアミン (2.60 ml, 18.8 mmol) を加えて室温で10分攪拌した。Boc2O (4.09 g, 18.8 mmol) を室温で加えた後、そのまま2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色固体として5.17 g の化合物28Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.77 (2H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 7.20-7.35 (5H, m).
第二工程
　化合物28B (4.29 g, 17.1 mmol) とトリフェニルホスフィン (5.37 g, 20.5 mmol) とフタルイミド (2.76 g, 18.8 mmol) をTHF (60 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 11.6 ml, 25.6 mmol) を室温で滴下した。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 2:1, v/v) で精製し、無色固体として 6.13 g の化合物28Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.39 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 7.16-7.19 (5H, m), 7.66 (2H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz).
第三工程
　化合物28C (1.00 g, 2.63 mmol) をTHF (7 ml) とメタノール (7 ml) に加え、hydrazine hydrate (2.63 g, 52.6 mmol) を加えて50℃で2時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 249 mg の化合物28Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.95 (2H, brs), 2.55-3.31 (5H, m), 5.06 (1H, brs), 7.18-7.33 (5H, m).
第四工程
　dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (313 mg, 0.983 mmol) と28D (246 mg, 0.983 mmol) をトルエン (3 ml) に加え、100℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 320 mg の化合物28Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.07 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (1H, s), 4.86 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.01 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 8.22 (1H, s).
MS: m/z = 551 [M+H]+.
第五工程
　化合物28E (315 mg, 0.572 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 5 ml) を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として210 mg の化合物28Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.15 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.74 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (2H, m), 7.32 (6H, m), 7.62 (2H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.70 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
第六工程
　化合物28F (50 mg, 0.12 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (195 mg, 0.597 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードエタン (0.048 ml, 0.60 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として47 mg の化合物28Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 13.6, 1.6 Hz), 3.48 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 13.3, 3.2 Hz), 4.15 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.04 (2H, m), 7.29-7.38 (6H, m), 7.60 (1H, s), 7.68 (2H, m).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
第七工程
　化合物28G (47 mg, 0.11 mmol) をTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.26 ml, 0.53 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として40 mg の化合物28Hを得た。
MS: m/z = 433 [M+H]+.
第八工程
　第七工程で得られた化合物28Hにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として17 mg の化合物28を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, m), 3.51-3.63 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, brs), 7.21 (5H, m), 8.07 (1H, s), 12.98 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 343 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
第一工程
　化合物43A (2.00 g, 6.11 mmol) とトリフェニルホスフィン (2.40 g, 9.16 mmol) とフタルイミド (1.08 g, 7.33 mmol) をTHF (20 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 4.16 ml, 9.16 mmol) を室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 2.39 g の化合物43Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9H, s), 3.30 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 13.4, 10.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.75 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (15H, m), 7.76-7.89 (4H, m).
第二工程
　化合物43B (2.06 g, 4.51 mmol) をTHF (20 ml) とメタノール (20 ml) に加え、hydrazine hydrate (4.52 g, 90.2 mmol) を加えて60℃で5時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、n-ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として 1.25 g の化合物43Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 13.3, 6.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.47 (2H, m), 7.13-7.33 (10H, m).
第三工程
　dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (488 mg, 1.53 mmol) と43C (500 mg, 1.53 mmol) をトルエン (8 ml) に加え、110℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→96:4→94:6, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 667 mg の化合物43Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 3.63 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 14.5, 10.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.47 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.30 (15H, m), 8.05 (1H, s).
MS: m/z = 627 [M+H]+.
第四工程
　化合物43D (664 mg, 1.06 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、THFと飽和重曹水を加えて2.5時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン－エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として458 mg の化合物43Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H, m), 3.92 (3H, s), 4.41-4.48 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.92 (1H, s), 7.21-7.39 (13H, m), 7.59 (2H, m), 7.89 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M+H]+.
第五工程
　化合物43E (50 mg, 0.10 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (165 mg, 0.51 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.025 ml, 0.40 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、無色固体として60 mg の化合物43Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20-4.29 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.57 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.15-7.41 (13H, m), 7.63 (1H, s), 7.72-7.76 (2H, m).
第六工程
　第五工程で得られた化合物43FをTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 ml, 0.50 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色ガム状の化合物43Gを得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物43Gにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム－エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として27 mg の化合物43を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 13.8, 3.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.36 (10H,m), 8.36 (1H, s), 12.58 (1H, s), 15.62 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
第一工程
　Dess-Martin Periodinane　（0.3M, 塩化メチレン溶液, 52.0 ml, 15.6 mmol） に化合物49A (2.97 g, 10.4 mmol) の塩化メチレン溶液 (20 ml) を0℃で滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、白色固体として化合物49Bを2.08 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 7.26 (10H, m), 9.64 (1H, s).
第二工程
　化合物49B (700 mg, 2.47 mmol) と2-aminoethanol (166 mg, 2.72 mmol) と硫酸ナトリウム (1.76 g, 12.4 mmol) をトルエン (20 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (0.631 ml, 2.72 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色ガム状物質として49Cを893 mg得た。
第三工程
　化合物49C (890 mg, 2.09 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をエタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質49Dを656 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 2.65-2.86 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 7.22 (5H, m).
第四工程
　dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (610 mg, 2.09 mmol) と49D (664 mg, 2.09 mmol) をトルエン (6 ml) に加え、100℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 884 mg の化合物49Eを得た。
MS: m/z = 593 [M+H]+.
第五工程
　化合物49E (860 mg, 1.45 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加えた。室温で30分攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (10 ml) と2-aminoethanol (0.175 ml, 2.90 mmol) を加え、80℃で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5→90:10, v/v) で精製し、無色ガム状物質の化合物49F 157 mgと黄色固体の化合物49G 217 mgを得た。
49F :1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, dd, J = 14.0, 11.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.1, 3.3 Hz), 3.69 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.34 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.86 (2H, m), 7.20-7.39 (7H, m), 7.64 (2H, m)
49G: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.14 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (8H, m), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 0.8 Hz).
第六工程
　化合物49G (214 mg, 0.465 mmol) をTHF (4 ml) とエタノール (2 ml) と塩化メチレン (2 ml)に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.16 ml, 2.32 mmol) を加えてそのまま2.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、黄色固体として158 mg の化合物49Hを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, q, J = 5.2 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.22 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.12 (2H, s), 7.23-7.41 (9H, m), 7.60 (2H, m), 8.54 (1H, s).
第七工程
　化合物49H (50.0 mg, 0.112 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 12 mg) をメタノール (1 ml) とDMF (3 ml) に加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮し、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として9.0 mg の化合物49を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, m), 3.51-3.69 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.94 (2H, m), 7.11-7.26 (5H, m), 8.03 (1H, s), 12.94 (1H, brs), 15.30 (1H, brs).
MS: m/z = 359 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
第一工程
　化合物50A (1.00 g, 3.98 mmol) とトリフェニルホスフィン (1.15 g, 4.48 mmol) とN-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide (860 mg, 3.98 mmol) をTHF (10 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 1.99 ml, 4.38 mmol) を室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色ガム状物質として 710 mg の化合物50Bを得た。
第二工程
　化合物50B (458 mg, 1.02 mmol) をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム (422 mg, 3.06 mmol)とbenzenethiol (0.126 ml, 1.22 mmol) を加えて室温で5時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色オイル状物質として147 mgの化合物50Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.51-2.89 (4H, m), 3.90 (1H, s), 4.69 (1H, s), 7.17-7.31 (5H, m).
第三工程
　化合物50C (140 mg, 0.530 mmol) と3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid (WO2006/116764, 119mg, 0.482 mmol) をTHF (3 ml) に加え、1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (111 mg, 0.578 mmol) と1-hydroxybenzotriazole (65.1 mg, 0.482 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として 219 mg の化合物50Dを得た。
MS: m/z = 493 [M+H]+.
第四工程
　化合物50D (216 mg, 0.439 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 3 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてエタノール (4 ml) と飽和炭酸ナトリウム水溶液 (3 mll) を加え、60℃で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質の化合物50E 108 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz), 4.00-4.07 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.28-7.37 (6H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
第五工程
　化合物50E (105 mg, 0.280 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で30分攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として29 mg の化合物50を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (3H, s), 3.26-3.47 (3H, m), 4.07 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.80 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11-7.29 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 285 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
第一工程
　化合物65A (WO2006/088173, 20.0 g, 69.6 mmol) のTHF (1.1 L) 溶液を水浴上で25℃に保ち、亜塩素酸ナトリウム　(25.2 g, 278 mmol)、　アミド硫酸 (27.0 g, 278 mmol) の水 (378 mL)　溶液を、30分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に、氷水 (100 mL）、 ジエチルエーテル (100 mL)　を加え、析出した固体を濾過した。得られた粗精製物を、水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として 20.3 g の化合物65Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.31-7.38 (3H,m), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, s), 12.07(1H, brs).
第二工程
　化合物65B (2.0 g, 6.59 mmol) を DMF (340 mL) に溶解し、HATU (2.76 g, 7.25 mmol)、メチルアミン (2 mol/L THF溶液, 3.63mL, 7.25mmol)、トリエチルアミン (9.89 mmol)を加えて室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として、1.66 gの化合物65Cの粗精製物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, brs), 3.75 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,m), 8.10 (1H, s), 8.38 (1H, s), 11.84(1H, brs).
第三工程
　化合物65C (1.2g, 3.79 mmol) の DMF (20 mL) 溶液に、炭酸カリウム (1.04 g, 7.59 mmol)、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine　(831mg, 4.17 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄することにより、1.0 gの化合物 65Dの粗精製物を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.74 (3H,s), 3.83 (3H, brs), 5.05 (2H, s), 6.46 (2H, brs), 7.31-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s), 8.52 (1H, brs).
第四工程
　化合物65D (1.0 g, 3.02 mmol) の DMF (10 mL) 溶液に室温下、パラホルムアルデヒド (109 mg, 3.62 mmol)、酢酸 (0.017 ml, 0.302 mmol) を加え、 105℃で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、炭酸セシウム (3.44 g, 10.6 mmol)　を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル-水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、120 mg　の化合物65E　を得た。
MS: m/z = 344 [M+H]+.
第五工程
　化合物65E　(17.0 mg, 0.05 mmol) の DMF (1 mL) 溶液に 炭酸セシウム (81.4 mg, 0.25 mmol) 、 メチルアミン (2 mol/L THF溶液, 0.125 ml, 0.25 mmol)を加え、室温で5 時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をLCMSで分取精製し、化合物65Fを得た。
MS: m/z = 358 [M+H]+.
第六工程
　化合物65Fの DMF (0.5 mL) 溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.2 mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にイオン交換樹脂DOWEX (50W-X8) を加え、濾過し、DMFで洗浄した。濾液を濃縮後、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、水、クロロホルムを加えて有機層を分離した。有機層を濃縮後、ＬＣＭＳで分取精製し、6.47 mg の化合物65を得た。
MS: m/z = 254 [M+H]+.
[規則26に基づく補充 14.04.2010]　
Figure WO-DOC-CHEMICAL-81
第一工程
　化合物95A (WO2006/116764, 1g, 4.06 mmol) を28% アンモニア水に溶解させ、室温下、12時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を2規定塩酸で中和し、析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥すると、1.14 g (収率 100%)の化合物95B を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.14 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.6 Hz).
第二工程
　上記化合物95B (3.00 g, 10.65 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、室温下、WSC HCｌ (3.06 g, 15.98 mmol) と、HOBｔ (1.58 g, 11.7 mmol) を加え10分間撹拌し、メチルアミン 33wt.% エタノール溶液 (1.50 g, 15.98 mmol) を滴下した。反応液を同温度で2時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで5回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (6:4, v/v) で溶出する画分から固体として 2.62 g (収率 95%) の化合物95Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.77 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.43 (5H, m) ,7.48 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
第三工程
　上記化合物95C (2.62 g, 10.14 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に室温下、炭酸カリウム (4.20 g, 30.42 mmol)を懸濁させ5分間撹拌後、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (3.03 g, 15.21 mmol)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで5回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (6:4, v/v) で溶出する画分から固体として 1.41 g (収率 51%) の化合物95Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.36 (5H, m), 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, q, J = 5.1 Hz).
第四工程
　上記化合物95D (1.0 g, 3.66 mmol)のトルエン (10 ml) 溶液にパラホルムアルデヒド (109.9 mg, 3.66 mmol) と、酢酸 (22 mg, 0.37 mmol) を加え、100 ℃で40分間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を精製することなくDMF (10 ml) に溶解し、氷冷下、炭酸セシウム (3.58 g, 10.98 mmol) を加え、10分間撹拌した。反応液へベンゾヒドリルブロミド (1.36 g, 5.49 mmol) を加え、室温下3時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (9:1, v/v) で溶出する画分から固体として 1.26 g (収率 71%) の化合物95Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42 ( 1H, J = 13.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.23 (5H, m), 7.27-7.46 (6H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.60-7.64 (2H, m).
第五工程
　上記化合物95E (100 mg, 0.221 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、50 mg (収率63%) の化合物95を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (5H, br s), 7.33-7.47 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.6 Hz).
[規則26に基づく補充 14.04.2010]　
Figure WO-DOC-CHEMICAL-82
第一工程
　化合物95Dの合成法に準じて合成した化合物107A(3.0 g, 9.96 mmol) のDMF (30 ml) 溶液に、パラホルムアルデヒド (299 mg, 9.96 mmol)と、酢酸 (1 ml) を加え、120℃で4時間、加熱撹拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取し、2.85 g (収率 91%) の化合物107Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, J = 7.5 Hz), 4.72-4.86 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
第二工程
　化合物107B (100 mg, 0.319 mmol) の酢酸　(2 ml) 溶液に室温下、96% 硫酸 (0.5 ml)と、bis(3-chlorophenyl)methanol (242.3 mg, 0.957 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を1回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、42 mg (収率 29%)の化合物107を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.953 (3H, d, J = 3.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.51 (1H, 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83-4.92 (1H, m), 5.18 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.2 Hz, 8.1 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.37-7.41 (3H, m), 7.55 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
第一工程
　化合物95B (1.00 g, 3.55 mmol) とcyclopropanamine (0.492 ml, 7.10 mmol) をピリジン (20ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (544 mg, 3.55 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.36 g, 7.10 mmol) を順に加えて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として1.19 g の化合物126Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22 (1H, m), 0.70 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.44 (5H, d, J = 0.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.9, 6.2 Hz), 8.30 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
第二工程
　化合物126A (1.19 g, 4.19 mmol) をDMF (15 ml) に溶解し、炭酸カリウム (2.90 g, 20.1 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (1.67 g, 8.38 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、黄色固体として851 mg の化合物126Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.46 (2H, m), 0.76 (2H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s).
第三工程
　化合物126B (847 mg, 2.83 mmol) とparaformaldehyde (255 mg, 8.49 mmol) をエタノール (12ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→90:10, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として665 mg の化合物126Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.87 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.28 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (2H, m).
第四工程
　化合物126C (100 mg, 0.321 mmol)をDMF (0.5 ml) に溶解し、炭酸セシウム (314 mg, 0.964 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (119 mg, 0.482 mmol) を0℃で加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として124 mg の化合物126Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.47 (2H, m), 0.74 (2H, m), 2.63-2.68 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, s), 5.40 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.62 (15H, m).
第五工程
　第四工程で得られた化合物126Dにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として52 mg の化合物126を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.19--0.06 (1H, m), 0.44-0.54 (1H, m), 0.82 (2H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.32 (1H, s), 5.47 (1H, t, J = 11.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (3H, m), 7.28-7.47 (8H, m), 7.69 (2H, t, J = 8.5 Hz).
MS: m/z = 388 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
第一工程
　化合物95B (2.40 g, 8.52 mmol) とethyl 3-aminopropanoate hydrochloride (2.62 g, 17.0 mmol) をピリジン (30 ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (1.31 g, 8.52 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.27 g, 17.0 mmol) を順に加えて室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.90 g の化合物128Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 8.73 (1H, brs), 9.72 (1H, brs).
第二工程
　化合物128A (2.58 g, 7.49 mmol) をDMF (30 ml) に溶解し、炭酸カリウム (5.18 g, 37.5 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (2.98 g, 15.0 mmol) を加えて室温で20時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) 、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→92:8, v/v) で精製し、黄色固体として1.67 g の化合物128Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (5H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, t, J = 5.6 Hz).
第三工程
　化合物128B (1.66 g, 4.62 mmol) とparaformaldehyde (416 mg, 13.9 mmol) をエタノール (20 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.57 g の化合物128Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.27 (2H, s), 5.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (4H, m), 7.54 (2H, m).
第四工程
　化合物128C (1.00 g, 2.69 mmol)をDMF (10 ml) に溶解し、炭酸セシウム (2.63 g, 8.08 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (998 mg, 4.04 mmol) を0℃で加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、無色ガム状物質として500 mg の化合物128Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.10 (1H, s), 5.47 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (15H, m).
第五工程
　化合物128D (40 mg, 0.074 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として20 mg の化合物128を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.58 (3H, m), 3.70 (1H,m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 448 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
第一工程
　化合物95B (1.50 g, 5.32 mmol) とtert-butyl 2-aminoethyl(methyl)carbamate (1.86 g, 10.7 mmol) をピリジン (20 ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (815 mg, 5.32 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.04 g, 10.7 mmol) を順に加えて室温で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として1.63 g の化合物135Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.28 (4H, m), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.46 (6H, m), 8.46 (1H, m), 9.68 (1H, brs).
第二工程
　化合物135A (1.05 g, 2.62 mmol) をDMF (15 ml) に溶解し、炭酸カリウム (1.81 g, 13.1 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (1.04 g, 5.23 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、淡黄色固体として887 mg の化合物135Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.84 (3H, s), 3.38 (4H, m), 5.33 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 5.80 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.39 (5H, brm), 7.52 (1H, t, J = 9.5 Hz).
第三工程
　化合物135B (880 mg, 2.11 mmol) とparaformaldehyde (190 mg, 6.34 mmol) をエタノール (18 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→90:10, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として721 mg の化合物135Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 2.95 (3H, s), 4.38 (2H, brs), 5.33 (2H, brs), 6.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (4H, m), 7.55 (2H, m).
MS: m/z = 429 [M+H]+.
第四工程
　化合物135C (720 mg, 1.68 mmol)をDMF (3.5 ml) に溶解し、炭酸セシウム (1.64 g, 5.04 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (623 mg, 2.52 mmol) を0℃で加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、732 mg の化合物135Dを得た。
第五工程
　化合物135D (727 mg, 1.22 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を塩化メチレン－エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として575 mg の化合物135Eを得た。
第六工程
　化合物135E (50 mg, 0.10 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン－エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として15 mg の化合物135を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 2.80 (1H, s), 3.12 (3H, m), 3.87 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.52 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.15-7.70 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
第一工程
　化合物165A (WO2006/088173, 37.0 g, 108 mmol) のDMF (370 mL) 溶液に室温で、炭酸カリウム (17.9 g, 129 mmol) およびヨウ化メチル (8.03 mL, 129 mmol) を順次加えた後、1.5時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム (20.8 g, 390 mmol) の水 (1110 mL) 溶液に氷冷下加え、析出した固体を濾取し、水洗することにより粗生成物 (33 g) を得た。また水層を食塩で塩析した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さから粗生成物 (9 g) を得た。粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 50% → 100%) で精製し、化合物165B (36.5 g, 95 %) を白色固体として得た。
第二工程
　化合物165B (36.5 g, 102 mmol) の1,4-ジオキサン (548 mL) 溶液に室温で、potassium osmate dihydrate (1.13 g, 3.06 mmol), 過ヨウ素酸ナトリウム (87.3 g, 408 mmol) および水 (365 mmol) を順次加えた後、6時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 50% → 100%) で精製し、化合物165C (33.0 g, 90 %) を褐色foamとして得た。
第三工程
　化合物165C (1.38 g, 3.66 mmol) のトルエン (25 mL) 懸濁液に室温で、ethylenediamine (0.247 mL, 3.66 mmol) および酢酸 (0.0210 mL, 0.366 mmol) を順次加えた後、1時間攪拌し、さらに50℃で17時間攪拌した。析出した固体を濾取した後、エーテルで洗浄し、化合物165D (1.11 g, 100 %) を薄黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.05 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.87 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 3.3, 12.6 Hz), 4.69 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.35 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.41 (1H, s).
第四工程
　化合物165D (2.77 g, 7.50 mmol), 炭酸カリウム (2.23 g, 16.1 mmol) およびヨウ化ナトリウム (102 mg, 0.680 mmol) のアセトニトリル (30 mL) 懸濁液に室温で、bromodiphenylmethane (2.26 g, 9.14 mmol) を加え、90℃で7時間攪拌した。反応液を塩酸 (2 N, 10 mL) と氷 (20 g) にあけ、クロロホルム (100 mL x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 0% → 5%) で精製し、化合物165E (2.72 g, 68 %) を薄黄色固体として得た。
第五工程
　化合物165E (2.72 g, 5.08 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液に室温で、水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 10 mL) を加え、3日間攪拌した。反応液に室温で、塩酸 (1 N, 20 mL) を加え (pH = 1)、クロロホルム (100 mL x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 0% → 10%) で精製し、化合物165F (1.77 g, 67 %) を薄黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.56 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.28 - 7.53 (15H, m), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, s).
第六工程
　化合物165F (1.77 g, 3.39 mmol) および塩化リチウム (0.515 g, 12.2 mmol) のN,N’-dimethylimidazolidinone (20 mL) 溶液を90℃で1時間攪拌した。反応液に室温で、水 (10 mL)、塩酸 (2 N, 10 mL) および水 (10 mL) を順次加えた。析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した後、DMF－水を加えて析出した固体を濾取し、化合物165 (599 mg, 41 %) を白色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.64 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.01 (1H, s), 7.28 - 7.47 (10H, m), 8.16 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M+H]+.
[規則26に基づく補充 14.04.2010]　
Figure WO-DOC-CHEMICAL-87
第一工程
　化合物167A (WO2006/11674, 3.58 g, 7.61 mmol)のキシレン (30 ml)溶液に、(S)-N1-ベンジル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1.83 g, 7.61 mmol) と酢酸 (0.5 ml) を加え、2時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (9:1, v/v)で溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 349 mg (収率7%) の化合物167Bを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t, J = 9.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 13.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.43-3.78 (5H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 7.19-7.39 (14H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.05 (1H, s).
第二工程
　化合物167B (968 mg, 1.47 mmol) のMeCN (10 ml) 溶液にBoc2O (3 ml) とDMAP (180 mg, 1.47 mmol)を加え、5時間加熱還流させた。反応液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、2規定塩酸を用いて中和した後に、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (6:4, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮し固体として349 mg (収率 45%) の167Cを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t = 9.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 16.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.6 Hz), 3.51-3.78 (4H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-7.39 (11H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.05 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 5.7 Hz).
第三工程
　上記化合物167C (150 mg, 0.280 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、71 mg (収率57%) の化合物167を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.65 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 9.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13.5 Hz), 3.43 (1J, dd, J = 7.2 Hz, 9.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 13.2 Hz), 3.61-3.80 (4H, m), 4.15 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.9 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.28-7.38 (8H, m), 8.02 (1H, s), 12.04 (1H, s).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
第一工程
　化合物95A (WO2006/116764, 500 mg, 2.03 mmol) の エタノール (5 mL) 溶液に2, 2-ジメトキシエタンアミン (0.49 ml, 4.47 mmol) を加え、80℃で3時間撹拌した。反応液を放冷した後、室温で酢酸 (0.27 ml, 4.69 mmol) を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDMF (5 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、DBU (0.66 mL, 4.4 mmol) 続いてヨウ化メチル (1.02 mL, 16.2 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム-メタノール(9:1)で溶出し、目的の画分を濃縮すると茶色オイルとして258 mg の化合物169Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.46 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.30 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.30-7.41 (6H, m).
第二工程
　化合物169A (1.00 g, 2.88 mmol) にギ酸 (31 mL) 続いて水 (5 mL) を加え、70℃で6.5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると無色透明油状物としてアルデヒド水和物およびメチルアセタールの混合物を得た。得られた油状物をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、1,3-ジアミノプロパン二塩酸塩 (354 mg, 2.41 mmol) 続いて酢酸 (0.069 ml, 1.2 mmol) を加え、室温で6時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、不溶物をろ過した後、減圧下で濃縮し、化合物169Bの粗精製物を得た。
MS: m/z =326.20 [M+H]+.
第三工程
　化合物169B (391 mg, 1.20 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に炭酸カリウム (498 mg, 3.61 mmol) 続いてブロモメチレンジベンゼン (890 mg, 3.61 mmol) を加えた。反応液を90℃で2時間撹拌後、反応液に水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると橙色固体として 106 mg の化合物169Cを得た。
MS: m/z = 492.15 [M+H] +.
第四工程
　化合物169C (105 mg, 0.214 mmol) の DMI (2 mL) 溶液に塩化リチウム (27.2 mg, 0.641 mmol) を加え、90℃で3時間攪拌した。さらに塩化リチウム (27.2 mg, 0.641 mmol) を加え、90℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 27 mgの化合物169を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63 (1H, dd, J = 13.4, 2.8 Hz), 1.84 (1H, br s), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 14.5, 4.0 Hz), 4.52 (4H, dd, J = 14.5, 3.8 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 5.16 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.16-7.32 (10H, m).
MS: m/z = 402.10 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
第一工程
　化合物49B (950 mg, 3.35 mmol) と3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3.69 mmol) と硫酸ナトリウム(1.91 g, 13.4 mmol)をトルエン (25 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (0.856 ml, 3.69 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。さらにBoc2O (0.400 ml, 1.72 mmol) を室温で加え、そのまま60時間時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色ガム状物質として171Aを1.02 g得た。
第二工程
　化合物171A (1.01 g, 2.29 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をエタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質171Bを755 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (5H, s), 1.49 (4H, s), 1.56-1.92 (2H, m), 2.49 (0.4H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.62 (0.6H, dd, J = 13.6, 8.5 Hz), 2.81 (0.4H, dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 3.16 (1.6H, m), 3.60-4.14 (4H, m), 5.13 (0.6H, d, J = 8.8 Hz), 5.19 (0.4H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.37 (5H, m).
第三工程
　dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (660 mg, 1.99 mmol) と171B (609 mg, 1.99 mmol) をトルエン (8 ml) に加え、100℃で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 1.02 g の化合物171Cを得た。
第四工程
　化合物171C (991 mg, 1.60 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 12 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (12 ml) と3-aminopropan-1-ol (0.244 ml, 3.19 mmol) を加え、80℃で10分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5→90:10, v/v) で精製し、黄色ガム状物質の化合物171D 341 mgと無色固体の化合物171E 338 mgを得た。
171D: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.97 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.99-3.10 (2H, m), 3.90 (1H, td, J = 12.1, 2.5 Hz), 4.12 (2H, m), 4.25 (2H, m), 4.83 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.88 (2H, m), 7.23-7.40 (7H, m), 7.68 (2H, m)
171E: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J = 14.0, 11.3 Hz), 3.13 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.63 (1H, m), 3.90-4.26 (4H, m), 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.27 (1H, t, J = 3.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.78 (2H, dd, J = 6.3, 3.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.18 (3H, t, J = 3.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.67 (2H, m).
第五工程
　化合物171D (329 mg, 0.673 mmol) をエタノール (2 ml) とTHF (4 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.69 ml, 3.38 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、無色固体として215 mg の化合物171Fを得た。
MS: m/z = 461 [M+H]+.
第六工程
　化合物171F (50 mg, 0.11 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として24 mg の化合物171を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.83 (1H, m), 2.96-3.29 (3H, m), 4.05 (2H,m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz), 5.30 (1H, s), 7.19 (5H, m), 8.09 (1H, s), 12.84 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M+H]+.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
第一工程
　Dess-Martin Periodinane　（0.3M, 塩化メチレン溶液, 25.0 ml, 7.50 mmol） に化合物2b (1.98 g, 5.48 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) を0℃で滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 2:1, v/v) で精製し、白色固体として化合物175Aを1.73 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.09 (2H, s), 5.14 (2H, m), 7.22-7.35 (15H, m), 9.62 (1H, s).
第二工程
　化合物175A (1.30 g, 4.59 mmol) と3-aminopropan-1-ol (379 mg, 5.05 mmol) と硫酸ナトリウム (3.26 g, 22.4 mmol) をトルエン (40 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) と硫酸ナトリウム (3.26 g, 22.4 mmol) を加え、60時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色固体として175Bを635 mg得た。
第三工程
　化合物175B (632 mg, 1.22 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 100 mg) をエタノール (10ml) とTHF (5 ml) に加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質175Cを502 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.77 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 4.04 (4H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.28 (10H, m).
第四工程
　dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (390 mg, 1.22 mmol) と175C (468 mg, 1.22 mmol) をトルエン (5 ml) に加え、100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 391 mg の化合物175Dを得た。
第五工程
　化合物175D (388 mg, 0.568 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 4 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (4 ml) と3-aminopropan-1-ol (0.0870 ml, 1.14 mmol) を加え、80℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、黄色ガム状物質の化合物175E 57 mgと茶色ガム状物質の化合物175F 44 mgを得た。
175E: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.00 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.87 -4.15 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.78 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.95 (2H, m), 7.13-7.53 (12H, m), 7.76 (2H, m)
175F: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.97 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.84-4.89 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.15 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08-7.50 (13H, m), 7.65-7.77 (3H, m).
第六工程
　化合物175E (57 mg, 0.10 mmol) をTHF (0.5 ml) とエタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 ml, 0.50 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、化合物175Gを得た。
第七工程
　第六工程で得られた化合物175Gにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム－メタノール－エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として11 mg の化合物175を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.79 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.8, 4.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 12.7, 4.2 Hz), 4.84 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.22 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, s), 12.75 (1H, s), 15.33 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
粉末Ｘ線回折パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
Ｂｒｕｋｅｒ社製Ｄ－８Ｄｉｓｃｏｖｅｒ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：４０ｍＡ
管電圧：４０Ｋｖ
試料プレート：ガラス
Ｘ線の入射角：３°及び１２°
試験例１：キャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性の測定
１）基質の調製
　5'末端のGを2リン酸化修飾、且つ2'位の水酸基をメトキシル化修飾し、5'末端から6番目のUをCy3標識、3'末端をBHQ2標識した30merRNA（5'‐pp-[m2'‐O]GAA UAU（‐Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA-BHQ2-3'：日本バイオサービス社製）を購入し、EPICENTRE社製のスクリプトキャップ(ScriptCap)システムを使ってcap構造を付加した（産物はm7G [5’]-ppp-[5’] [m2’‐O]GAA UAU（-Cy3） GCA UCA CUA GUA AGC UUU GCU CUA（-BHQ2）-3’）。これを変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法にて分離・精製し、基質として使用した。
２）酵素の調製
　RNPは定法に従いウイルス粒子から調製した（参考文献：VIROLOGY(1976) 73, p327-338 OLGA M. ROCHOVANSKY）。具体的にはA/WSN/33ウイルス1x103 PFU/mL、200μLを10日齢発育鶏卵に接種し、37℃で2日間培養後、鶏卵のしょう尿液を回収した。20%スクロースを用いた超遠心分離によりウイルス粒子を精製し、TritonX-100とリソレシチンを用いてウイルス粒子を可溶化後、30-70%グリセロール密度勾配を用いた超遠心分離によりRNP画分(50～70％グリセロール画分)を採取し、酵素液（約1nMのPB1・PB2・PA複合体を含む）として使用した。
３）酵素反応
　ポリプロピレン製の384穴プレートに酵素反応液（組成： 53 mM Tris-塩酸塩 (pH7.8)、1mM MgCl2、1.25 mM ジチオスレイトール、80mM NaCl、12.5％グリセロール、酵素液0.15μL）を2.5μL分注した。次にジメチルスルホキシド(DMSO)で段階的に希釈した被検化合物溶液0.5μL、ポジティブコントロール(PC)及びネガティブコントロール(NC)には、DMSO 0.5μLを加え、よく混合した。次に基質溶液（1.4nM基質RNA、0.05%Tween20）2μLを加えて反応を開始し、室温で60分間インキュベートした後、反応液１μLを10μL のHi-Di Formamide溶液（サイジングマーカーとしてGeneScan 120 Liz Size Standardを含む：アプライドバイオシステム（ABI）社製。）に加え、反応を停止した。NCは反応開始前にEDTA（4.5mM）を加えることで予め反応を停止させた（表記濃度は全て終濃度である）。
３）阻害率（IC50値）の測定
　反応停止させた溶液を85 ℃で5分間加熱し、氷上で2分間急冷後、ABI PRIZM 3730ジェネティックアナライザで分析した。解析ソフトABI Genemapperによりキャップ依存的エンドヌクレアーゼ産物のピークを定量し、PC、NCの蛍光強度をそれぞれ0％阻害、100％阻害として被検化合物のCEN反応阻害率(％)を求めた後、カーブフィッティング ソフトウェア （XLfit2.0：Model 205（IDBS社製）など）を使ってIC50値を求めた。被検物質のIC50値を表１に示す。
試験例２：ＣＰＥ抑制効果確認試験
＜材料＞
・2% FCS E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びFCSを添加して調整）
・0.5% BSA E-MEM（MEM(Minimum Essential Medium)（Invitrogen）にカナマイシン及びBSAを添加して調整）
・HBSS(hanks' Balanced Salt Solution)
・MDBK細胞
2% FCS E-MEMにて適当細胞数（3×105 /mL）に調整した。
・MDCK細胞
HBSSにて2回洗った後、0.5% BSA E-MEMにて適当細胞数（5×105 /mL）に調整した。
・Trypsin溶液
Trypsin from porcine pancreas（SIGMA）をPBS(-)にて溶解し、0.45μmのフィルターにてフィルトレーションした。
・EnVision（PerkinElmer）
・WST-8 Kit（キシダ化学）
・10% SDS溶液
＜操作手順＞
・被験試料の希釈、分注　　 　　　　　　　　　　　　　  
培養液として、MDBK細胞使用時には2% FCS E-MEMを使用し、MDCK細胞使用時には0.5% BSA E-MEMを用いた。以下、ウイルス・細胞・被験試料の希釈に対し、同様の培養液を使用した。
予め被験試料を培養液で適度な濃度に希釈し、96 wellプレートに2～5倍段階希釈系列を作製した(50μL/well)。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用の2枚作製した。各薬剤について3重測定を実施した。
MDCK細胞使用時には、抗Flu活性測定用にのみ、細胞にTrypsinを最終濃度3μg/mLとなるように添加した。
・インフルエンザウイルスの希釈、分注
予め、インフルエンザウイルスを培養液で適当な濃度に希釈し、被験試料が入った96 wellプレートに50μL/wellずつ分注した。細胞毒性測定用のプレートには、培養液を50μL/wellずつ分注した。
・細胞の希釈、分注　　　　 　　　　　　　　　　　　　
適当細胞数に調整した細胞を、被験試料が入った96 wellプレートに100μL/wellずつ分注した。
プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで培養した。抗Flu活性測定用、細胞毒性測定用共に、3日間培養した。
・WST-8の分注
3日間培養した96 wellプレートを肉眼、顕微鏡下で観察し、細胞の形態・結晶の有無等を確認した。プレートから細胞を吸わないように上清を除いた。
WST-8 Kitを、培養液にて10倍希釈し、このWST-8溶液を各wellに100μLずつ分注した。プレートミキサーにて混和の後、CO2インキュベーターで1～3時間培養した。
抗Flu活性測定用プレートについては、培養後、各wellに10% SDS溶液を10μLずつ分注し、ウイルスを不活化した。
・吸光度の測定　
混和した96wellプレートを、EnVisionで450 nm/620 nmの2波長で吸光度を測定した。 
＜各測定項目値の算出＞
次の様な計算式に基づきMicrosoft Excelまたは同等の計算処理能力を有するプログラムを使用し算出した。
・50% インフルエンザ感染細胞死阻害濃度 (EC50)算出
EC50 = 10^ Z 
Z = (50% - High %) / (High % -Low %) x {log(High conc.) - log(Low conc.)} + log(High conc.)
被検物質のIC50値を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
被検化合物は、高いキャップ依存的エンドヌクレアーゼ（ＣＥＮ）阻害活性を示し、高いＣＰＥ抑制効果を示した。これらの化合物はインフルエンザウイルスに感染することにより誘発される症状及び／又は疾患の治療及び／又は予防剤として有用な医薬となりうる。
したがって、本発明に係る化合物および製造方法は、医薬として使用しうる化合物を効率的に製造するために有用な中間体化合物および製造方法であるといえる。

Claims (18)

  1. 以下の工程：
    （工程Ｂ）
    式（Ｘ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１ｄは、水素、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または－ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３であり、
    Ｒ１ｅは、それぞれ独立して、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルまたは置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
    Ｒ２ｄは、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
    Ｒ３ｄは、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、－Ｎ（Ｒ３ｅ）２、または－ＯＲ３ｅであり、
    Ｒ３ｅは、それぞれ独立して置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、または一緒になって複素環式基を形成していてもよく、ならびに
    波線は、Ｅ体および／もしくはＺ体またはそれらの混合物を表わす。
    置換基群Ｅ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルチオ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルチオ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい炭素環アミノカルボニル、置換基群Ｆで置換されていてもよい複素環アミノカルボニル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
    置換基群Ｆ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、およびアミノ保護基）
    で表わされる化合物と、式（Ｖ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ４ｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
    Ｒ５ｄは、水素、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、または－Ｏ－ＳＯ２－Ｒ５ｅであり、
    Ｒ５ｅは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、ならびに
    置換基群Ｅは前記と同意義である）
    で表わされる化合物を反応させることにより、式（Ｘ３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、各記号は前記と同意義である）
    で表わされる化合物を得る工程；
    ならびに、
    （工程Ｃ）
    式（Ｘ３）で表わされる化合物と、式（Ｖ３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ６ｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基Ｅで置換されていてもよいアミノ、置換基Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基であり、
    置換基群Ｅは前記と同意義である）
    で表わされる化合物を反応させることにより、式（Ｘ４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、各記号は前記と同意義である）
    で表される化合物を得る工程；
    を含む、式（Ｘ４）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
  2. 工程Ｂおよび工程Ｃを連続して行なうことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  3. 式（Ｘ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、各記号は前記と同意義である）
    で表わされる化合物と、式（ＶＡ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ４ｅは、それぞれ独立して水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、ならびに
    Ｒ５ｄおよび置換基群Ｅは前記と同意義である）
    で表わされる化合物を反応させる工程；ならびに
    式（Ｖ３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008

    （式中、Ｒ６ｄは、前記と同意義である）
    で表わされる化合物を反応させる工程を含む、式（ＸＡ４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒａは、水素、ヒドロキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキニルアミノ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルアミノ、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルアミノ、ならびに
    各記号は、前記と同意義である）
    で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
  4. 式（Ｘ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物と、式（Ｖ２）または式（ＶＡ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ３）または式（ＸＡ３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
  5. 式（Ｘ３）もしくは式（ＸＡ３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物、または式（ＸＡ３）の誘導体および、式（Ｖ３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
    （式中、記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物を反応させる工程を含む、式（Ｘ４）もしくは式（ＸＡ４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    （式中、各記号は請求項１および請求項３と同意義である）
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  6. 式（Ｘ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物と、式（Ｖ２）または式（ＶＡ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物、および式（Ｖ２’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
    （式中、Ｘｄ－は、アンモニウムカチオンのカウンターアニオンである）
    で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ４’）または式（ＸＡ４’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
  7. 請求項６に記載の製造方法で得られる式（Ｘ４’）もしくは式（ＸＡ４’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物、または式（ＸＡ４’）の誘導体と、式（Ｖ３’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
    （式中、Ｒ６ｄは請求項１と同意義であり、
    Ｌｄは脱離基であり、ならびにＰｈはフェニル基を表わす）
    で表わされる化合物を反応させる工程を含む、式（Ｘ４）もしくは式（ＸＡ４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
    （式中、各記号は請求項１または請求項３と同意義である）
    で表される化合物またはその塩の製造方法。
  8. 式（Ｘ２）で表わされる化合物が、式（Ｘ１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物と、式（Ｖ１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
    （式中、Ｐｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびにＲ３ｄおよび置換基群Ｅは請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物とを反応させることによって得られる、請求項１、２、３、４または６に記載の製造方法。
  9. 式（Ｘ２）で表わされる化合物が、式（Ｚ１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物と、式（Ｚ２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    で表わされる化合物とを反応させることによって得られる、請求項１、２、３、４または６に記載の製造方法。
  10. 式（Ｘ３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    表わされる化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  11. 式（Ｘ４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    表わされる化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 式（Ｘ４’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
    （式中、各記号は請求項１と同意義である）
    表わされる化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．９°±０．２°、１０．０°±０．２°、１１．５°±０．２°、２０．０°±０．２°、２３．４°±０．２°および３４．０°±０．２°にピークを有する、式（１Ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
    （式中、Ｍｅはメチル基、およびＢｎはベンジル基を表す）
    で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
  14. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１７．６°±０．２°、２５．２°±０．２°、２６．４°±０．２°および２８．１°±０．２°にピークを有する、式（２Ｄ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
    （式中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔ基はエチル基、およびＢｎはベンジル基を表す）
    で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
  15. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：１４．２°±０．２°、１６．０°±０．２°、２２．０°±０．２°、２２．２°±０．２°、２４．４°±０．２°および２５．９°±０．２°にピークを有する、式（９Ｃ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
    （式中、Ｍｅはメチル基、およびＢｎはベンジル基を表す）
    で示される化合物またはその溶媒和物の結晶。
  16. 図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項１３記載の結晶。
  17. 図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項１４記載の結晶。
  18. 図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、請求項１５記載の結晶。
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