JP2013522366A - カルバモイルピリドン誘導体及び中間体を調製するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、カルバモイルピリドン誘導体及び中間体の調製に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、HIVインテグラーゼ阻害剤として有用なカルバモイルピリドン誘導体及び中間体の調製に関する。

HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物は、WO2006/116764(塩野義製薬株式会社に譲渡された米国特許出願第11/919386号に対応する)に記載されている。化合物は、多環式カルバモイルピリドン誘導体として開示されている。これらを作製するための方法も開示されている。これらの化合物の例のなかに、以下の多環式カルバモイルピリドン誘導体:

が含まれる。

WO2006/116764

これらの化合物を調製するために開示された方法は、14もの数のステップを伴うので、非常に労力を要する。したがって、これらの化合物をより効率良く作製するための方法を見出すことは、当技術分野における進歩であろう。

本発明は、以下の化合物:

を調製するための改善された方法を提供する。

一態様において、本発明は、メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエート(式I):

を、M^+-OR(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルであり;M⁺はアルカリ金属カチオンである)の存在下で式IIのシュウ酸エステル:

と接触させて、式IIIのピリジノン:

を形成するステップを含む方法である。

第2の態様において、本発明は、式IIIのピリジノン:

(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)
を、90%超の選択性で、選択的加水分解試薬(selective hydrolyzing reagent)で選択的に加水分解して、式IVのピリジノンカルボン酸:

(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成するステップを含む方法である。

第3の態様において、本発明は、式VIIの化合物:

を、マグネシウム又はリチウムカチオン及び求核性アニオンと接触させて、式VIIIの化合物:

を形成するステップを含む方法である。

第4の態様において、本発明は、

からなる群から選択される化合物である。

第5の態様において、本発明は、式IVの化合物:

(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒド:

(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成するステップを含む方法である。

本発明の方法は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物を調製するのに有用である。

以下の図式は、式VIII((3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド)の化合物を調製するための一般的方法を例示している。

上の図式では、メチル3-(ジメチルアミノ)-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを形成するのに十分な条件下で、4-メトキシアセトアセテートを、DMFDMA(N,N-ジメチル-1,1-ビス(メチルオキシ)メタンアミン)と接触させる。この中間体とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの反応は、メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエート(I)の形成をもたらす。

次いで化合物Iを、M^+-ORの存在下でシュウ酸エステル(II)と接触させて、ピリジノン(III)を形成する。各Rは、C₁〜C₅-アルキル、アリール、又はベンジルであり;M⁺は、リチウム、ナトリウム、又はカリウムなどのアルカリ金属カチオンである。好ましくは、アルカリ金属カチオンはリチウムであり、シュウ酸エステルのR基は、M^+-ORのR基と同じである。好ましくはRは、C₁〜C₅-アルキル、とりわけC₁〜C₂-アルキルである。特に好ましいシュウ酸エステルは、エタン二酸ジメチル及びエタン二酸ジエチルである。特に好ましいアルカリ金属アルコキシドは、リチウムメトキシド及びリチウムエトキシドである。シュウ酸エステルがエタン二酸ジメチルの場合、アルカリ金属アルコキシドはリチウムメトキシドであることが好ましい。シュウ酸エステルがエタン二酸ジエチルの場合、アルカリ金属アルコキシドはリチウムエトキシドであることが好ましい。

ピリジノン(III)をLiOHで選択的に加水分解して、ピリジノンカルボン酸(IV)を形成する。驚くべきことに、ピリジノン(III)の5位のメチルエステルは、2位のエステルに対して少なくとも90%の選択性で加水分解される。

ピリジノンカルボン酸(IV)を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、ピリジノンカルボン酸アルデヒド(V)を形成する。適切な強プロトン酸としては、メタンスルホン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、及び塩酸が挙げられる。次いでアルデヒド(V)を、(2S)-2-アミノ-1-プロパノールと接触させて、((3S,11aR)-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボン酸)(VI)を形成する。

化合物VIを、カップリング条件下で2.4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(VII)を形成する。

最後に、化合物VIIをルイス酸で脱メチル化して、生成物(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(VIII)を形成する。適切なルイス酸の例としては、マグネシウム塩、リチウム塩、及びカルシウム塩、並びに三ハロゲン化ホウ素及びハロゲン化トリアルキルシリルが挙げられる。好ましいルイス酸は、マグネシウム塩及びリチウム塩である。マグネシウム塩は、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、及び硫化マグネシウムなどの塩を含む。リチウム塩は、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、及び硫化リチウムなどの塩を含む。臭化リチウムが好ましい。

代替的に、本発明の別の態様において、化合物Vを(3R)-3-アミノ-1-ブタノールと接触させて、式VIaの化合物:

を形成することができる。

化合物VIaを、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと反応させて、式VIIaの化合物:

を形成することができる。

化合物VIIaを、MgX_n又はLiX_n(式中、Xは、ハロゲン化物、例えばBr、Cl、F、又はIである)で脱メチル化して、VIIIaの化合物:

を形成することができる。

以下の実施例は、本発明の方法を例示する。溶媒及び反応条件は、本発明の範囲を限定することを意図しない。出発物質は当技術分野で知られており、容易に調製されるか商業的に入手可能である。好ましくは、本実施例で用いる化学物質を商業的に入手した(例えば、Aldrich(登録商標)から)。

A.1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸
メチル4-メトキシアセトアセテート(20mL)とDMFDMA(24mL)との混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をMeOH(50mL)で希釈し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(16.7mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、次いでMeOH(113mL)で希釈した。反応温度を25℃以下に維持したまま、シュウ酸ジメチル(45.66g)を加え、続いてLiH(2.15g)を少しずつ添加した。反応物の内容物を40℃まで14時間加熱した。反応混合物を-5℃まで冷却し、反応温度を5℃以下に維持したままLiOH(14.82g)を添加した。添加が完了すると、混合物をさらに2時間、3〜5℃で1時間撹拌した。反応温度を5℃以下に維持したまま、反応混合物を水性HCl(2N、367mL)でクエンチした。添加が完了すると、EtOAc(450mL)を添加し、混合物を20℃まで温めた。反応混合物をろ過し、水層を廃棄した。水(225mL)を添加し、有機層を減圧下で除去した。生成物をろ過により回収し、真空オーブン中50℃で終夜乾燥させた。生成物を固体で得た。

B.(3S,11aR)-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボン酸
1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸(22.54g)を、220mLのCH₃CN中に溶解した。HOAc(20mL)及びCH₃SO₃H(1.4mL)を室温で添加し、混合物を58〜65℃まで19.5時間加熱した。CH₃CN(15mL)中のアラニノール(7.511g)をゆっくり添加し、得られた混合物を64℃で18.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をCH₂Cl₂(170mL)中に再溶解した。HCl(1N、170mL)を添加し、層を分離した。水層をCH₂Cl₂(170mL×2)で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。MeOH(50mL)を添加し、得られた混合物を再び濃縮した。MeOH(80mL)を添加し、得られた混合物を還流状態に4時間加熱し、20℃まで徐々に冷却して20℃で15時間保った。生成物をろ過により回収し、真空下で乾燥させた。

C.(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド
(3S,11aR)-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボン酸(3.00g)及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)(2.15g)を、1,2-ジメトキシエタン(DME)(30mL)中にスラリー化した。混合物を80℃まで1時間加熱した。得られる溶液を20℃まで冷却し、次いで2,4-ジフルオロベンジルアミン(1.45mL)で処理した。1時間撹拌した後、混合物を水(30mL)でクエンチし、DMEを減圧下で除去した。生成物をろ過により回収し、真空オーブン中50℃で終夜乾燥させた。生成物を固体で得た。

D.(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-6-ヒドロキシ-3-メチル-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド
(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(193.1mg)をCH₃CN(4mL)中に溶解し、MgBr₂(206.3mg)を添加した。混合物を50℃まで2時間加熱し、HCl(0.2N、10mL)でクエンチした。混合物をCH₂Cl₂で希釈し、pHをさらに約1に調整した。水層をCH₂Cl₂(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して、生成物を得た。

代替的に、脱メチル化をLiBrによって行うことができる:(3S,11aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-3-メチル-6-(メチルオキシ)-5,7-ジオキソ-2,3,5,7,11,11a-ヘキサヒドロ[1,3]オキサゾロ[3,2-a]ピリド[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド(8.609g)をTHF(90mL)中に溶解し、LiBr(3.942g)を添加した。混合物を12時間加熱還流し、H₂SO₄(0.5M、94.467g)でクエンチした。得られた懸濁液を20℃で2時間撹拌し、ろ過した。固体生成物を、水-THF(50mL-50mL)中に20℃で2時間再スラリー化した。生成物をろ過により回収し、水-THF(1-1、30mL)ですすぎ、真空下で乾燥させて生成物を得た。

Claims (19)

1. メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエート(式I):
   

   

   を、M^+-OR(式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルであり;M⁺はアルカリ金属カチオンである)の存在下で式IIのシュウ酸エステル:
   

   

   と接触させて、式IIIのピリジノン:
   

   

   を形成するステップを含む方法。
2. M^+-ORが、リチウムメトキシド又はリチウムエトキシドであり;シュウ酸エステルが、エタン二酸ジメチル又はエタン二酸ジエチルであり、式IIIの化合物を水酸化リチウムの存在下で加水分解して、式IVのピリジノンカルボン酸:
   

   

   を形成する、請求項1に記載の方法。
3. ピリジノンカルボン酸を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒド:
   

   

   (式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成する、請求項2に記載の方法。
4. 式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒドを、(2S)-2-アミノ-1-プロパノールと接触させて、式VIの化合物:
   

   

   を形成する、請求項3に記載の方法。
5. 式VIの化合物を、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、式VIIの化合物:
   

   

   を形成する、請求項4に記載の方法。
6. 式VIIの化合物を、ハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化リチウムと接触させて、式VIIIの化合物:
   

   

   を形成する、請求項5に記載の方法。
7. 式IIIのピリジノン:
   

   

   を、90%超の選択性で、選択的加水分解試薬で選択的に加水分解して、式IVのピリジノンカルボン酸:
   

   

   (式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を形成するステップを含む方法。
8. 加水分解試薬がLiOHである、請求項7に記載の方法。
9. 式VIIの化合物:
   

   

   を、ルイス酸と接触させて、式VIIIの化合物:
   

   

   を形成するステップを含む方法。
10. ルイス酸がハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化リチウムである、請求項9に記載の方法。
11. a)メチル-4-メトキシアセトアセテートを、適切な条件下でN,N-ジメチル-1,1-ビス(メチルオキシ)メタンアミンと接触させて、メチル3-(ジメチルアミノ)-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを形成するステップ;
    b)メチル3-(ジメチルアミノ)-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを、2,2-ビス(メチルオキシ)エタンアミンと接触させて、メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを形成するステップ;
    c)メチル3-{[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]アミノ}-2-[(メチルオキシ)アセチル]-2-プロペノエートを、リチウムメトキシドの存在下でエタン二酸ジメチルと接触させて、ジメチル1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-3-(メチルオキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2,5-ピリジンジカルボキシレートを形成するステップ;
    d)ジメチル1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-3-(メチルオキシ)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-2,5-ピリジンジカルボキシレートを、水酸化リチウムの存在下で加水分解して、1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸を形成するステップ;
    e)1-[2,2-ビス(メチルオキシ)エチル]-5-(メチルオキシ)-6-[(メチルオキシ)カルボニル]-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-3-ピリジンカルボン酸を、酢酸及び触媒量のメタンスルホン酸の存在下で(2S)-2-アミノ-1-プロパノールと接触させて、式VIの化合物:
    

    

    を形成するステップ、
    f)式VIの化合物を、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、式VIIの化合物:
    

    

    を形成するステップ、及び
    g)式VIIの化合物を、臭化マグネシウムと接触させて、式VIIIの化合物:
    

    

    を形成するステップ
    を含む方法。
12. 式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒドを、(3R)-3-アミノ-1-ブタノールと接触させて、式VIaの化合物:
    

    

    を形成する、請求項3に記載の方法。
13. 式VIaの化合物を、カップリング条件下で2,4-ジフルオロベンジルアミンと接触させて、式VIIaの化合物:
    

    

    を形成する、請求項12に記載の方法。
14. 式VIIaの化合物をルイス酸と接触させて、式VIIIaの化合物:
    

    

    を形成する、請求項13に記載の方法。
15. ルイス酸がハロゲン化マグネシウム又はハロゲン化リチウムである、請求項14に記載の方法。
16. 

    からなる群から選択される化合物。
17. 式:
    

    

    を有する、請求項16に記載の化合物。
18. 式:
    

    

    を有する、請求項16に記載の化合物。
19. 式IVの化合物:
    

    

    (式中、Rは、アルキル、アリール、又はベンジルである)を、酢酸及び触媒量の強プロトン酸と接触させて、式Vのピリジノンカルボン酸アルデヒド:
    

    

    (式中、Rは、アルキル、アリール、及びベンジルからなる群から選択される)を形成するステップを含む方法。