ES2856020T3 - Procedimiento de preparación de derivados e intermedios de carbamoilpiridona - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** en la que R es alquilo, arilo o bencilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación de derivados e intermedios de carbamoilpiridona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a intermedios para su uso en la preparación de derivados de carbamoilpiridona que son útiles como inhibidores de la integrasa del VIH.
Antecedentes de la invención
Compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH se describen en el documento WO 2006/116764 (correspondiente a la solicitud en Estados Unidos con n.° de serie 11/919386 cedida a Shionogi & Co. Ltd.). Los compuestos se desvelan como derivados de carbamoilpiridona policíclicos. También se describen procedimientos para la preparación de los mismos. Entre los ejemplos de estos compuestos se incluyen los siguientes derivados de carbamoilpiridona policíclicos:
Figure imgf000002_0001
Los procedimientos desvelados para la preparación de estos compuestos son bastante laboriosos, que implican hasta 14 etapas. Por tanto, sería un avance en la técnica encontrar modos de preparación de estos compuestos con una eficacia mayor.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000002_0002
en la que R es alquilo, arilo, o bencilo.
En un aspecto, el compuesto de acuerdo con la invención es ácido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-(metiloxi)-6-[(metiloxi)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridincarboxílico.
La presente divulgación proporciona un procedimiento mejorado de preparación de los siguientes compuestos:
Figure imgf000002_0003
En un aspecto, la presente divulgación es un procedimiento que comprende poner en contacto 3-{[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo (fórmula I):
Figure imgf000003_0001
con un éster de oxalato de fórmula II:
Figure imgf000003_0002
en presencia de M+ -OR, en el que R es alquilo, arilo o bencilo; y M+ es un catión de un metal alcalino; para formar una piridinona de fórmula III:
Figure imgf000003_0003
En un segundo aspecto, el procedimiento de la presente divulgación comprende hidrolizar selectivamente una piridinona de fórmula III:
Figure imgf000003_0004
en la que R es alquilo, arilo o bencilo
con un reactivo de hidrólisis selectivo para formar un ácido piridinona carboxílico de fórmula IV en la que R es alquilo, arilo o bencilo:
Figure imgf000004_0001
con una selectividad superior al 90 %.
En un tercer aspecto, la presente divulgación es un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula VII:
Figure imgf000004_0002
con un catión de litio o magnesio y un anión nucleófilo para formar un compuesto de fórmula VIII:
Figure imgf000004_0003
En un cuarto aspecto, la presente divulgación es un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0004
En un quinto aspecto, la presente divulgación es un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula IV en la que R es alquilo, arilo o bencilo:
Figure imgf000005_0001
con ácido acético y una cantidad catalítica de un ácido prótico fuerte para formar un aldehido del ácido piridinona carboxílico de fórmula V en la que R es alquilo, arilo o bencilo:
Figure imgf000005_0002
El procedimiento de la presente divulgación es útil para la preparación de compuestos con actividad inhibidora de la integrasa del VIH.
Descripción detallada de la invención
El siguiente esquema ilustra un procedimiento general para la preparación del compuesto de fórmula VIII, ((3S,11aR)-A/-[(2,4-d¡fluorofen¡l)met¡l]-6-h¡droxi-3-met¡l-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]-pirazin-8-carboxamida).
E s q u e m a :
Figure imgf000005_0003
En el esquema anterior, se pone en contacto 4-metoxiacetoacetato con DMFDMA (N,N-dimetil-1,1-bis(metiloxi)metanamina) en condiciones suficientes para formar el 3-(dimetilamino)-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo. La reacción de este intermedio con aminoacetaldehído dimetil acetal da como resultado la formación de 3-{[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo (I).
El compuesto I se pone en contacto después con el éster de oxalato (II) en presencia de M+ -OR para formar la piridinona (III). Cada R es alquilo C1-C5, arilo o bencilo; M+ es un catión de un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio. Preferentemente, el catión de un metal alcalino es litio y el grupo R del éster de oxalato es el mismo grupo R de M+ -OR. Preferentemente, R es un alquilo C1-C5, especialmente un alquilo C1-C2. Ésteres de oxalato particularmente preferentes son etanodioato de dimetilo y etanodioato de dietilo. Alcóxidos de un metal alcalino particularmente preferentes son metóxido de litio y etóxido de litio. Preferentemente, cuando el éster de oxalato es etanodioato de dimetilo, el alcóxido de un metal alcalino es metóxido de litio. Preferentemente, cuando el éster de oxalato es etanodioato de dietilo, el alcóxido de un metal alcalino es etóxido de litio.
La piridinona (III) se hidroliza selectivamente con Li-OH para formar el ácido piridinona carboxílico (IV). Sorprendentemente, el éster metílico en la posición 5 de la piridinona (III) se hidroliza con una selectividad de al menos un 90 % con respecto al éster en la posición 2.
El ácido piridinona carboxílico (IV) se pone en contacto con ácido acético y una cantidad catalítica de un ácido prótico fuerte para formar un aldehído del ácido piridinona carboxílico (V). Ejemplos de ácidos próticos fuertes adecuados incluyen ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido toluenosulfónico y ácido clorhídrico. El aldehído (V) se pone en contacto después con (2S)-2-amino-1-propanol para formar el ácido ((3S,11aR)-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]-pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxílico (VI).
El compuesto VI se pone en contacto con 2,4-difluorobencilamina en condiciones de acoplamiento para formar la (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (VII).
Por último, el compuesto VII se desmetila con un ácido de Lewis para formar el producto (3S,11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]-pirazin-8-carboxamida (VIII). Ejemplos de ácidos de Lewis adecuados incluyen sales de magnesio, litio y calcio, así como trihaluros de boro y haluros de trialquilsililo. Los ácidos de Lewis preferentes son sales de magnesio y de litio. Las sales de magnesio incluyen sales tales como cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio y sulfuro de magnesio. Las sales de litio incluyen sales tales como cloruro de litio, bromuro de litio, yoduro de litio y sulfuro de litio. Es preferente el bromuro de litio.
De modo alternativo, y en otro aspecto de la presente divulgación, el compuesto V se puede poner en contacto con (3R)-3-amino-1-butanol para formar un compuesto de fórmula VIa:
Figure imgf000006_0001
El compuesto VIa se puede hacer reaccionar con 2,4-difluorobencilamina en condiciones de acoplamiento para formar un compuesto de fórmula VIIa:
Figure imgf000007_0001
El compuesto VIIa se puede desmetilar con MgXn o LiXn (en los que X es un haluro, por ejemplo, Br, Cl, F, o I) para formar el compuesto de fórmula VIIIa:
Figure imgf000007_0002
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento de la presente divulgación. Los disolventes y las condiciones de reacción no pretenden limitar el ámbito de la invención. Los materiales de partida son conocidos en la técnica y se pueden preparar fácilmente o están disponibles en el mercado. Preferentemente, los compuestos químicos empleados en los ejemplos se obtuvieron comercialmente (de Aldrich®, por ejemplo).
A. Ácido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-(metiloxi)-6-(metiloxi)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridincarboxílico
Se agitó una mezcla de 4-metoxiacetoacetato de metilo (20 ml) y DMFDMA (24 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (50 ml) y se añadió aminoacetaldehído dimetil acetal (16,7 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró, y después se diluyó con MeOH (113 ml). Se cargó oxalato de dimetilo (45,66 g) seguido de la adición en porciones de LiH (2,15 g) mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 25 °C. El contenido de la reacción se calentó hasta 40 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta -5 °C y se añadió LiOH (14,82 g) mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 5 °C. Cuando se completó la adición, la mezcla se agitó durante 2 h más a 3-5 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl acuoso (2 N, 367 ml), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 5 °C. Cuando se completó la adición, se añadió EtOAc (450 ml) y la mezcla se calentó hasta 20 °C. La mezcla de reacción se filtró y la capa acuosa se descartó. Se añadió agua (225 ml) y la capa orgánica se eliminó a presión reducida. El producto se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío durante la noche a 50 °C. El producto se obtuvo en forma de un sólido.
B. Ácido (3S,11aR)-3-metM-6-(metNoxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]-pirazin-8-carboxílico
Se disolvió ácido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-(metiloxi)-6-(metiloxi)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridincarboxílico (22,54 g) en 220 ml de CH3CN. Se añadieron HoAc (20 ml) y CH3SO3H (1,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó hasta 58-65 °C durante 19,5 h. Se añadió lentamente alaninol (7,511 g) en CH3CN (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a 64 °C durante 18,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió de nuevo en CH2Ch (170 ml). Se añadió HCl (1 N, 170 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (170 ml x 2) y las capas orgánicas se combinaron y se concentraron. Se añadió MeOH (50 ml) y la mezcla resultante se concentró de nuevo. Se añadió MeOH (80 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió gradualmente hasta 20 °C y se mantuvo a 20 °C durante 15 h. El producto se recogió mediante filtración y se secó al vacío.
C. (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofeml)metM]-3-metM-6-(metNoxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo-[3,2-a]-pirido[1,2-d]pirazm-8-carboxamida
Se suspendieron ácido (3S,11aR)-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido-[1,2-d]pirazin-8-carboxílico (3,00 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (2,15 g) en 1,2-dimetoxietano (DME) (30 ml). La mezcla se calentó hasta 80 °C durante 1 h. La solución resultante se enfrió hasta 20 °C y después se trató con 2,4-difluorobencilamina (1,45 ml). Tras agitar durante 1 h, la mezcla se inactivó con agua (30 ml) y el DME se eliminó a presión reducida. El producto se recogió mediante filtración y se secó en un horno de vacío durante la noche a 50 °C. El producto se obtuvo en forma de un sólido.
D. (3S,11aR)-W-[(2,4-d¡fluorofenM)metM]-6-h¡drox¡-3-metN-5,7-d¡oxo-2,3,5,7,11,11a-hexah¡dro[1,3]oxazolo[3,2-a]p¡r¡do[1,2-d]p¡razm-8-carboxam¡da
Se disolvió (3S,11aR)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo-[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (193,1 mg) en CH3CN (4 ml) y se añadió MgBr2 (206,3 mg). La mezcla se calentó hasta 50 °C durante 2 h y se inactivó con HCl (0,2 N, 10 ml). La mezcla se diluyó con CH2Ch y el pH se ajustó además a ~1. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el producto.
De modo alternativo, la desmetilación se puede llevar a cabo con LiBr: Se disolvió (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (8,609 g) en THF (90 ml) y se añadió LiBr (3,942 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y se inactivó con H2SO4 (0,5 M, 94,467 g). La suspensión resultante se agitó a 20 °C durante 2 h y se filtró. El producto sólido se suspendió de nuevo en agua-THF (50 ml-50 ml) a 20 °C durante 2 h. El producto se recogió mediante filtración, se lavó con agua-THF (1 ml-1,30 ml), y se secó al vacío para dar el producto.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000009_0001
en la que R es alquilo, arilo o bencilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-(metiloxi)-6-[(metiloxi)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridincarboxílico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101700267B1 (ko) 2008-07-25 2017-01-26 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2014-08-27 Вайв Хелткер Компани Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
LT3456721T (lt) * 2010-08-05 2021-07-12 Shionogi & Co., Ltd Junginių, pasižyminčių živ integrazės inhibavimo aktyvumu, gavimo būdas
PL3067358T3 (pl) 2012-12-21 2020-02-28 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonu i ich zastosowanie farmaceutyczne
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
LT3019503T (lt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences, Inc. Policikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų panaudojimas živ infekcijų gydymui
WO2015019310A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
US9808428B2 (en) 2014-01-14 2017-11-07 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2015110897A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
US11311545B2 (en) 2014-10-09 2022-04-26 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CN104557686A (zh) * 2014-12-29 2015-04-29 徐俊烨 一种吡啶酮类化合物的合成方法
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
CN107531614B (zh) * 2015-02-06 2020-04-10 迈兰实验室有限公司 德罗格韦的制备方法
TR201905009T4 (tr) 2015-04-02 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Polisiklik-karbamoilpiridon bileşikleri ve bunların farmasötik kullanımları.
WO2017109649A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
WO2017205585A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Viiv Healthcare Company Combinations and uses treatments thereof
CN106565747A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 顾世海 一种制备度鲁特韦的新方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
US11040986B2 (en) 2017-02-16 2021-06-22 Sandoz Ag Crystalline forms of cabotegravir sodium
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
WO2019140365A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
CA3132832A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Howard E. Gendelman Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
CN109438334A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 南京杰运医药科技有限公司 一种度鲁特韦中间体的合成方法
CN109293675A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 遵义医学院 一种改进的度鲁特韦制备工艺
CN110128448A (zh) * 2019-05-22 2019-08-16 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种度鲁特韦原料及中间体中非对映异构体杂质的合成方法
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
CN111620891B (zh) * 2020-05-27 2023-07-14 上海启讯医药科技有限公司 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途
CN112500336A (zh) * 2020-12-15 2021-03-16 内蒙古永太化学有限公司 一种度鲁特韦母核中间体的制备方法
CN115572257A (zh) * 2021-06-21 2023-01-06 江西帝劢药业有限公司 一种吡啶酮类化合物的合成方法
CN113816972B (zh) * 2021-11-17 2022-03-18 奥锐特药业(天津)有限公司 一种hiv抑制剂的制备方法及其中间体晶型
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524149A (en) 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4812474A (en) 1984-08-16 1989-03-14 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4735964A (en) 1984-08-16 1988-04-05 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4603144A (en) 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
DE59611243D1 (de) 1995-09-29 2005-08-11 Novartis Ag Hydroxypyridinone
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
US6452008B2 (en) * 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US7256286B2 (en) 1999-11-30 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
JP2005505525A (ja) * 2001-08-02 2005-02-24 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
CA2379370A1 (en) 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
AU2003301439A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
US7645292B2 (en) 2003-10-27 2010-01-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Vaso-occlusive devices with in-situ stiffening elements
EP1725554A1 (en) 2004-03-09 2006-11-29 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
AU2005227258A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
JP2007532665A (ja) 2004-04-14 2007-11-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤化合物のホスホネート類似物
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
CA2488034C (en) 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
WO2006065414A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 General Cable Technology Corporation Reduced alien crosstalk electrical cable with filler element
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
CN101212903B (zh) * 2005-04-28 2013-07-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
EP3372281B1 (en) * 2005-04-28 2021-07-07 VIIV Healthcare Company Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
KR101170120B1 (ko) * 2005-07-27 2012-07-31 삼성전자주식회사 비안경식 3차원 디스플레이 장치
EP1762250A1 (en) 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
WO2007049676A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Kao Corporation 脱酸素剤、脱酸素剤中間体、脱酸素剤複合体及びその製造方法
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
HUE020489T4 (hu) 2008-07-25 2016-01-28 Viiv Healthcare Co Dolutegravir elõvegyületek
KR101700267B1 (ko) * 2008-07-25 2017-01-26 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
WO2010011819A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2014-08-27 Вайв Хелткер Компани Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
LT3456721T (lt) 2010-08-05 2021-07-12 Shionogi & Co., Ltd Junginių, pasižyminčių živ integrazės inhibavimo aktyvumu, gavimo būdas

Also Published As

Publication number Publication date
US9643981B2 (en) 2017-05-09
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