KR101440278B1 - 카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조 방법 - Google Patents

카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101440278B1
KR101440278B1 KR1020127027667A KR20127027667A KR101440278B1 KR 101440278 B1 KR101440278 B1 KR 101440278B1 KR 1020127027667 A KR1020127027667 A KR 1020127027667A KR 20127027667 A KR20127027667 A KR 20127027667A KR 101440278 B1 KR101440278 B1 KR 101440278B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
methyloxy
produce
acid
Prior art date
Application number
KR1020127027667A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130026433A (ko
Inventor
후안 왕
스티븐 엔 굿맨
더글라스 맨스
매튜 코왈스키
Original Assignee
비이브 헬쓰케어 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 filed Critical 비이브 헬쓰케어 컴퍼니
Publication of KR20130026433A publication Critical patent/KR20130026433A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101440278B1 publication Critical patent/KR101440278B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING CARBAMOYLPYRIDONE DERⅣATⅣES AND INTERMEDIATES}
본 발명은 HⅣ 인테그라아제 저해제로서 유용한 카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조에 관한 것이다.
HⅣ 인테그라아제 저해 활성을 갖는 화합물은 WO 2006/116764 (Shionogi & Co. Ltd.에 양도된 미국출원 제11/919386호에 대응됨)에 기재되어 있다. 그 화합물은 폴리 사이클릭 카바모일피리돈 유도체로서 개시되어 있다. 그들의 제조 방법 또한 개시되어 있다. 이러한 화합물의 예들 중에는, 하기 폴리사이클릭 카바모일피리돈 유도체가 포함된다.
Figure 112012086488843-pct00001
이러한 화합물을 제조하기 위하여 개시된 방법들은 무려 14단계를 포함하는, 매우 힘든 과정이다. 따라서, 이러한 화합물을 보다 효율적으로 제조하는 방법을 찾고자 하는 관련기술에서의 진보가 있을 것이다.
본 발명은 하기의 화합물들을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다:
Figure 112012086488843-pct00002
일 양태로, 본 발명은 M+ -OR의 존재하에 메틸 3-{[2,2-비스(메틸옥시)에틸]아미노}-2-[(메틸옥시)아세틸]-2-프로페노에이트 (화학식 I)을 화학식 Ⅱ의 옥살레이트 에스터와 접촉시켜, 화학식Ⅲ의 피리디논을 생성하는 것을 포함하는 방법으로서,
Figure 112012086488843-pct00003
Figure 112012086488843-pct00004
Figure 112012086488843-pct00005
상기 식에서, R 은 알킬, 아릴, 또는 벤질이며; M+는 알칼리 금속 양이온이다.
두번째 양태로, 본 발명은 화학식 Ⅲ의 피리디논을 선택적 가수분해 시약으로 선택적으로 가수분해시켜 90% 초과의 선택성을 갖는 화학식 Ⅳ 의 피리디논 카복실산을 생성하는 것을 포함하는 방법으로서,
Figure 112012086488843-pct00006
Figure 112012086488843-pct00007
상기 식에서, R 은 알킬, 아릴, 또는 벤질이다.
세번째 양태로, 본 발명은 화학식 Ⅶ의 화학식을 마그네슘 또는 리튬 양이온 및 친핵성 음이온과 접촉시켜 화학식 Ⅷ의 화합물을 생성하는 것을 포함하는 방법이다.
Figure 112012086488843-pct00008
Figure 112012086488843-pct00009
네번째 양태로, 본 발명은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112012086488843-pct00010
다섯번째 양태로, 본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물을 아세트산 및 촉매량의 강 산(protic acid)과 접촉시켜 화학식 Ｖ의 피리디논 카복실산 알데히드를 생성하는 것을 포함하는 방법으로서,
Figure 112012086488843-pct00011
Figure 112012086488843-pct00012
상기 식에서, R은 알킬, 아릴, 또는 벤질이다.
본 발명의 방법은 HⅣ 인테그라제 저해 활성을 갖는 화합물들의 제조에 유용하다.
하기 도식은 화학식 Ⅷ의 화합물인 ((3S,11aR)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6-하이드록시-3-메틸-5,7-디옥소 2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복사미드)의 일반적인 제조 방법을 설명한다.
도식:
Figure 112012086488843-pct00013
상기 도식에서, 4-메톡시아세토아세테이트는 메틸 3-(디메틸아미노)-2-[(메틸옥시)아세틸]-2-프로페노에이트를 생성하기에 충분한 조건하에서 DMFDMA(N,N- 디메틸-l,l-비스(메틸옥시)메탄아민)과 접촉된다. 이 중간체와 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈의 반응 결과 메틸 3-{[2,2-비스(메틸옥시)에틸]아미노}-2-[(메틸옥시)아세틸]-2-프로페노에이트(I)가 생성된다.
그 다음, 화합물 I은 M+ -OR 존재하에 옥살레이트 에스터(Ⅱ)와 접촉되어 피리디논(Ⅲ)을 생성한다. 각각의 R은 C1-C5-알킬, 아릴, 또는 벤질이고; M+는 리튬, 나트륨, 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 양이온이다. 바람직하게는, 알칼리 금속 양이온은 리튬이고, 옥살레이트 에스터의 R 기는 M+ -OR의 R기와 같다. 바람직하게는, R은 C1-C5-알킬, 특히 C1-C2-알킬이다. 특히 바람직한 옥살레이트 에스터는 디메틸 에탄디오에이트 및 디에틸 에탄디오에이트이다. 특히 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드는 리튬 메톡사이드 및 리튬 에톡사이드이다. 바람직하게는, 옥살레이트 에스터가 디메틸 에탄디오에이트인 경우, 상기 알칼리 금속 알콕사이드는 리튬 메톡사이드이다. 바람직하게는, 옥살레이트 에스터가 디에틸 에탄디오에이트인 경우, 알칼리 금속 알콕사이드는 리튬 에톡사이드이다.
피리디논(Ⅲ)은 LiOH로 선택적으로 가수분해되어 피리디논 카복실산(Ⅳ)을 생성한다. 놀랍게도, 피리디논(Ⅲ)의 5-위치의 메틸 에스터는 2-위치의 에스터에 대한 90% 이상의 선택도로 가수분해된다.
피리디논 카복실산(Ⅳ)은 아세트산 및 촉매량의 양성자성 강산과 접촉되어 피리디논 카복실산 알데히드(Ｖ)를 생성한다. 적합한 양성자성 강산의 예들로는 메탄술폰산, 황산, 톨루엔 술폰산 및 염산을 포함한다. 그 다음, 알데히드(Ｖ)는 (2S)-2-아미노-l-프로판올과 접촉되어 ((3S,11aR)-3-메틸-6-(메틸옥시)-5,7-디옥소-2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복실산)(Ⅵ)을 생성한다.
화합물 Ⅵ은 커플링 조건하에서 2.4-디플루오로벤질아민과 접촉되어 (3S, 11 aR)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸옥시)-5,7-디옥소-2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복사미드(Ⅶ)를 생성한다.
마지막으로, 화합물 Ⅶ은 루이스산으로 탈메틸화되어 생성물(3S,11aR)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-6-하이드록시-3-메틸-5,7-디옥소-2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복사미드 (Ⅷ)을 생성한다. 적합한 루이스산의 예들로는 마그네슘, 리튬, 및 칼슘염뿐만 아니라 보론 트리할라이드 및 트리알킬실릴 할라이드를 포함한다. 바람직한 루이스 산은 마그네슘 및 리튬 염이다. 마그네슘 염은 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요오드화 마그네슘 및 황화 마그네슘 같은 염들을 포함한다. 리튬 염은 염화 리튬, 브롬화 리튬, 요오드화 리튬 및 황화 리튬과 같은 염들을 포함한다. 브롬화 리튬이 바람직하다.
택일적으로, 및 본 발명의 다른 양태로, 화합물(Ｖ)는 (3R)-3-아미노-l-부탄올과 접촉되어 화학식 Ⅵa의 화합물을 생성할 수 있다:
Figure 112012086488843-pct00014
화합물 Ⅵa는 커플링 조건하에 2,4-디플루오로벤질아민과 반응되어 화학식 Ⅶa의 화합물을 생성할 수 있다:
Figure 112012086488843-pct00015
화합물 Ⅶa는 MgXn 또는 LiXn (여기서 X는 할라이드, 예를들어 Br, Cl, F, 또는 I)로 탈메틸화시켜, 화학식 Ⅷa의 화합물을 생성할 수 있다:
Figure 112012086488843-pct00016
하기 예는 본 발명의 방법을 예시한다. 용매 및 반응 조건은 발명의 범위를 한정하기 위한 의도가 아니다. 출발 물질은 본 기술분야에서 공지되어 있으며, 쉽게 준비할 수 있거나, 상업적으로 입수가능하다. 바람직하게는, 본 실시예들에서 사용된 화학물질들은 상업적으로 구하였다. (예를 들면, Aldrich®로 부터)
A. l-[2,2-비스( 메틸옥시 )에틸]-5-( 메틸옥시 )-6-[( 메틸옥시 ) 카보닐 ]-4-옥소-l,4-디하이드로-3-피리딘카복실산
메틸 4-메톡시아세토아세테이트 (20 mL)와 DMFDMA (24 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 MeOH (50 mL)로 희석시키고, 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 (16.7 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 농축시킨 후, MeOH (113 mL)로 희석시켰다. 반응 온도를 25 ℃ 미만으로 유지하면서 디메틸 옥살레이트 (45.66 g)를 넣고, 이어서 LiH (2.15 g)을 나누어 첨가하였다. 반응 함유물을 14시간 동안 40 ℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각시키고, 반응 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 LiOH (14.82 g)를 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 그 혼합물을 3-5 ℃에서 두 시간 더 교반하고, 1시간동안 교반하였다. 반응 온도를 5 ℃미만으로 유지하면서, 그 반응 혼합물을 수성 HCl (2 N, 367 mL)으로 식혔다. 첨가가 완료되면, EtOAc (450 mL)를 첨가하고, 그 혼합물을 20 ℃로 데웠다. 그 반응 혼합물을 여과시키고, 수용성 층은 폐기하였다. 물(225 mL)을 첨가하고, 유기 층을 감압하에 제거하였다. 그 생성물은 여과에 의해 수집하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 밤새도록 건조하였다. 생성물은 고형으로 얻었다.
B. (3S, lla R )-3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-5,7- 디옥소 -2,3,5,7, ll , lla -헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[1,2-d]피라진-8-카복실산
l-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-(메틸옥시)-6-[(메틸옥시)카보닐]-4-옥소-l,4-디하이드로-3-피리딘카복실산 (22.54 g)을 220 mL의 CH3CN에 용해시켰다. HOAc (20 mL) 및 CH3S03H(1.4 mL)를 실온에서 첨가하고, 그 혼합물을 58-65 ℃로 19.5 시간 동안 가열시켰다. CH3CN (15 mL)중의 알라니놀(Alaninol) (7.51 lg)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 64 ℃에서 18.5 시간 동안 교반시켰다. 그 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 CH2C12 (170 mL)에서 재용해시켰다. HC1 (1 N, 170 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2C12 (170 mL×2)로 추출하고, 유기 층은 혼합 및 농축시켰다. MeOH (50 mL)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 다시 농축시켰다. MeOH (80 mL)을 첨가하고, 그 반응 혼합물을 리플럭스(reflux)에서 4시간 동안 가열시키고, 20 ℃로 점차적으로 냉각시켰으며, 20 ℃에서 15시간 동안 유지시켰다. 그 생성물은 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켰다.
C. (3S, lla R )- N -[(2,4- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-3- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-5,7- 디옥소-2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[1,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d|피라진-8-카복사미드
(3S,11aR)-3-메틸-6-(메틸옥시)-5,7-디옥소-2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복실산(3.00 g) 및 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI)(2.15 g)을 1,2-디메톡시에탄(DME)(30 mL)에서 슬러리화(slurried)하였다. 그 혼합물을 80 ℃까지 1시간 동안 가열시켰다. 그 결과 생성된 용액을 20 ℃로 냉각시킨 후, 2,4-디플루오로벤질아민 (1.45 mL)으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 그 혼합물을 물(30 mL)로 식히고, 감압하에 DME를 제거하였다. 그 생성물은 여과에 의해 수집하고, 50 ℃의 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켰다. 생성물은 고형으로 얻었다.
D. (3S, lla R )- N -[(2,4- 디플루오로페닐 ) 메틸 ]-6- 하이드록시 -3- 메틸 -5,7- 디옥소-2,3,5,7,ll,lla-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복사미드
(3S, 11aR)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸옥시)-5,7-디옥소-2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복사미드 (193.1 mg)를 CH3CN (4 mL)에 용해시키고, MgBr2 (206.3 mg)를 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 50 ℃로 가열시키고, HCl (0.2 N, 10 mL)으로 식혔다. 그 혼합물을 CH2C12으로 희석하고, pH를 ~1로 추가로 조정하였다. 수성 층은 CH2C12 (10 mL×2)으로 추출하였다. 그 혼합된 유기 층은 건조 및 농축시켜 생성물을 제공한다.
택일적으로, 상기 탈메틸화는 LiBr로 수행될 수 있다: (3S,11aR)-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-3-메틸-6-(메틸옥시)-5,7-디옥소-2,3,5,7,11,11a-헥사하이드로[l,3]옥사졸로[3,2-a]피리도[l,2-d]피라진-8-카복사미드(8.609g)를 THF (90 mL)에 용해시키고, LiBr(3.942 g)를 첨가하였다. 그 혼합물을 가열시켜 12시간 동안 환류하고, 황산(0.5 M, 94.467 g)으로 식혔다. 그 결과 생성된 현탁액을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 고형의 생성물을 물-THF (50 mL-50 mL)에서 20 ℃에서 2 시간동안 재슬러리화시켰다(re-slurried). 생성물은 여과에 의해 수집하고, 물-THF(1-1, 30 mL)으로 헹구었으며, 진공하에서 건조시켜서 생성물을 제공하였다.

Claims (19)

  1. M+ -OR의 존재하에 메틸 3-{[2,2-비스(메틸옥시)에틸]아미노}-2-[(메틸옥시)아세틸]-2-프로페노에이트 (화학식 I)를 화학식 Ⅱ의 옥살레이트 에스터와 접촉시켜 화학식 Ⅲ의 피리디논을 생성하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00017
    Figure 112012086488843-pct00018
    Figure 112012086488843-pct00019

    상기 식에서, R 은 알킬, 아릴, 또는 벤질이고, M+ 는 알칼리 금속 양이온이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 M+ -OR이 리튬 메톡사이드 또는 리튬 에톡사이드이고, 상기 옥살레이트 에스터는 디메틸 에탄디오에이트 또는 디에틸 에탄디오에이트이며; 상기 화학식 Ⅲ의 화합물은 수산화리튬의 존재하에 가수분해되어 화학식 Ⅳ의 피리디논 카복실산을 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00020
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 피리디논 카복실산이 아세트산 및 촉매량의 양성자성 강산(strong protic acid)과 접촉하여 화학식 Ｖ의 피리디논 카복실산 알데히드를 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00021

    상기 식에서, R 은 알킬, 아릴 또는 벤질이다.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 Ｖ의 피리디논 카복실산 알데히드가 (2S)-2-아미노-1-프로판올과 접촉하여 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00022
    .
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅵ의 화합물이 2,4-디플루오로벤질아민과 접촉하여 커플링 조건하에 화학식 Ⅶ의 화합물을 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00023
    .
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 화학식 Ⅶ의 화합물이 마그네슘 할라이드 또는 리튬 할라이드과 접촉하여 화학식 Ⅷ의 화합물을 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00024
  7. 화학식 Ⅲ의 피리디논을 가수분해 시약으로 선택적으로 가수분해시켜 90%이상의 선택도로 화학식 Ⅳ의 피리디논 카복실산을 생성하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112014016732525-pct00025

    Figure 112014016732525-pct00026

    상기 식에서, R 은 알킬, 아릴, 또는 벤질이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 가수분해 시약이 LiOH인 방법.
  9. 화학식 Ⅶ의 화합물을 루이스 산과 접촉하는 것을 포함하는 화학식 Ⅷ의 화합물을 생성하는 방법.
    Figure 112012086488843-pct00027

    Figure 112012086488843-pct00028
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 루이스 산이 마그네슘 할라이드 또는 리튬 할라이드인 방법.
  11. a) 메틸-4-메톡시아세토아세테이트를 N,N-디메틸-1,1-비스(메틸옥시)메탄아민과 접촉시켜 메틸 3-(디메틸아미노)-2-[(메틸옥시)아세틸]-2 -프로페노에이트를 생성하는 단계;
    b) 메틸 3-(디메틸아미노)-2-[(메틸옥시)아세틸]-2-프로페노에이트를 2,2-비스(메틸옥시)에탄아민과 접촉시켜 메틸 3-{[2,2-비스(메틸옥시)에틸]아미노}-2-[(메틸옥시)아세틸]-2-프로페노에이트를 생성하는 단계;
    c) 메틸 3-{[2,2-비스(메틸옥시)에틸]아미노}-2-[(메틸옥시)아세틸]-2-프로페노에이트를 리튬 메톡사이드의 존재하에 디메틸에탄디오에이트와 접촉시켜 디메틸 1-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-3-(메틸옥시)-4-옥소-l,4-디하이드로-2,5-피리딘디카복실레이트를 생성하는 단계;
    d) 디메틸 l-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-3-(메틸옥시)-4-옥소-l,4-디하이드로-2,5-피리딘디카복실레이트를 수산화리튬의 존재하에 가수분해시켜 l-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-(메틸옥시)-6-[(메틸옥시)카보닐]-4-옥소-l,4-디하이드로-3-피리딘카복실산을 생성하는 단계;
    e) l-[2,2-비스(메틸옥시)에틸]-5-(메틸옥시)-6-[(메틸옥시)카보닐]-4-옥소-l,4-디하이드로-3-피리딘카복실산를 아세트산 및 촉매량의 메탄술폰산의 존재하에 (2S)-2-아미노-l-프로판올과 접촉시켜 화학식 Ⅵ의 화합물을 생성하는 단계;
    Figure 112014016732525-pct00029

    f) 화학식 Ⅵ의 화합물을 커플링 조건하에서 2,4-디플루오로벤질아민과 접촉시켜 화학식 Ⅶ의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112014016732525-pct00030
    ; 및
    g) 화학식 Ⅶ의 화합물을 마그네슘 브로마이드와 접촉시켜 화학식 Ⅷ의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure 112014016732525-pct00031

    를 포함하는 방법.
  12. 제 3 항에 있어서, 화학식 Ｖ의 피리디논 카복실산 알데히드가 (3R)-3-아미노-l-부탄올과 접촉하여 화학식 Ⅵa의 화합물을 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00032
    .
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 Ⅵa의 화합물이 커플링 조건하에 2,4-디플루오로벤질아민과 접촉하여 화학식 Ⅶa의 화합물을 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00033
    .
  14. 제 13 항에 있어서, 화학식 Ⅶa의 화합물이 루이스 산과 접촉하여 화학식 Ⅷa의 화합물을 생성하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00034
    .
  15. 제 14 항에 있어서, 루이스 산이 마그네슘 할라이드 또는 리튬 할라이드인 방법.
  16. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112012086488843-pct00035
  17. 제 16항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112012086488843-pct00036
    .
  18. 제 16항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure 112012086488843-pct00037
    .
  19. 화학식 Ⅳ의 화합물을 아세트산 및 촉매량의 양성자성 강산과 접촉시켜 화학식 Ｖ의 피리디논 카복실산 알데히드를 생성하는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112012086488843-pct00038
    ,
    Figure 112012086488843-pct00039

    상기 화학식 Ⅳ에서 R은 알킬, 아릴 또는 벤질이며, 화학식 Ｖ에서 R은 알킬, 아릴 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
KR1020127027667A 2010-03-23 2011-03-22 카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조 방법 KR101440278B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31642110P 2010-03-23 2010-03-23
US61/316,421 2010-03-23
PCT/US2011/029369 WO2011119566A1 (en) 2010-03-23 2011-03-22 Process for preparing carbamoylpyridone derivatives and intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130026433A KR20130026433A (ko) 2013-03-13
KR101440278B1 true KR101440278B1 (ko) 2014-10-30

Family

ID=44673569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127027667A KR101440278B1 (ko) 2010-03-23 2011-03-22 카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조 방법

Country Status (19)

Country Link
US (9) US8889877B2 (ko)
EP (2) EP2549870B1 (ko)
JP (1) JP5490305B2 (ko)
KR (1) KR101440278B1 (ko)
CN (1) CN102933080B (ko)
CY (2) CY1119143T1 (ko)
DK (2) DK3260457T3 (ko)
ES (2) ES2856020T3 (ko)
HR (2) HRP20170961T1 (ko)
HU (2) HUE052848T2 (ko)
LT (2) LT3260457T (ko)
ME (1) ME02703B (ko)
PL (2) PL3260457T3 (ko)
PT (2) PT2549870T (ko)
RS (2) RS61436B1 (ko)
SG (1) SG184186A1 (ko)
SI (2) SI3260457T1 (ko)
TW (1) TWI582097B (ko)
WO (1) WO2011119566A1 (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101700267B1 (ko) 2008-07-25 2017-01-26 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2014-08-27 Вайв Хелткер Компани Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
LT3456721T (lt) * 2010-08-05 2021-07-12 Shionogi & Co., Ltd Junginių, pasižyminčių živ integrazės inhibavimo aktyvumu, gavimo būdas
PL3067358T3 (pl) 2012-12-21 2020-02-28 Gilead Sciences, Inc. Policykliczne związki karbamoilopirydonu i ich zastosowanie farmaceutyczne
US9573965B2 (en) 2013-02-19 2017-02-21 Aurobindo Pharma Ltd Process for the preparation of Dolutegravir
NO2865735T3 (ko) 2013-07-12 2018-07-21
LT3019503T (lt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences, Inc. Policikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų panaudojimas živ infekcijų gydymui
WO2015019310A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
US9808428B2 (en) 2014-01-14 2017-11-07 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2015110897A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
NO2717902T3 (ko) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
US11311545B2 (en) 2014-10-09 2022-04-26 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions and methods for the delivery of therapeutics
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CN104557686A (zh) * 2014-12-29 2015-04-29 徐俊烨 一种吡啶酮类化合物的合成方法
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
CN107531614B (zh) * 2015-02-06 2020-04-10 迈兰实验室有限公司 德罗格韦的制备方法
TR201905009T4 (tr) 2015-04-02 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Polisiklik-karbamoilpiridon bileşikleri ve bunların farmasötik kullanımları.
WO2017109649A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
WO2017205585A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Viiv Healthcare Company Combinations and uses treatments thereof
CN106565747A (zh) * 2016-11-10 2017-04-19 顾世海 一种制备度鲁特韦的新方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
US11040986B2 (en) 2017-02-16 2021-06-22 Sandoz Ag Crystalline forms of cabotegravir sodium
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
WO2019140365A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and formulations thereof
WO2019159199A1 (en) * 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
CA3132832A1 (en) 2018-04-09 2019-10-17 Howard E. Gendelman Antiviral prodrugs and formulations thereof
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
CN109438334A (zh) * 2018-10-29 2019-03-08 南京杰运医药科技有限公司 一种度鲁特韦中间体的合成方法
CN109293675A (zh) * 2018-11-19 2019-02-01 遵义医学院 一种改进的度鲁特韦制备工艺
CN110128448A (zh) * 2019-05-22 2019-08-16 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种度鲁特韦原料及中间体中非对映异构体杂质的合成方法
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
CN111620891B (zh) * 2020-05-27 2023-07-14 上海启讯医药科技有限公司 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途
CN112500336A (zh) * 2020-12-15 2021-03-16 内蒙古永太化学有限公司 一种度鲁特韦母核中间体的制备方法
CN115572257A (zh) * 2021-06-21 2023-01-06 江西帝劢药业有限公司 一种吡啶酮类化合物的合成方法
CN113816972B (zh) * 2021-11-17 2022-03-18 奥锐特药业(天津)有限公司 一种hiv抑制剂的制备方法及其中间体晶型
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090318421A1 (en) 2005-04-28 2009-12-24 Brian Alvin Johns Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524149A (en) 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4812474A (en) 1984-08-16 1989-03-14 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4735964A (en) 1984-08-16 1988-04-05 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4603144A (en) 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
DE59611243D1 (de) 1995-09-29 2005-08-11 Novartis Ag Hydroxypyridinone
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
US6452008B2 (en) * 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US7256286B2 (en) 1999-11-30 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
JP2005505525A (ja) * 2001-08-02 2005-02-24 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
CA2379370A1 (en) 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
AU2003301439A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
US7645292B2 (en) 2003-10-27 2010-01-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Vaso-occlusive devices with in-situ stiffening elements
EP1725554A1 (en) 2004-03-09 2006-11-29 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
AU2005227258A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
JP2007532665A (ja) 2004-04-14 2007-11-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤化合物のホスホネート類似物
JP4953297B2 (ja) 2004-09-15 2012-06-13 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
CA2488034C (en) 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
WO2006065414A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 General Cable Technology Corporation Reduced alien crosstalk electrical cable with filler element
CA2634499A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
CN101212903B (zh) * 2005-04-28 2013-07-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
AR057023A1 (es) 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
KR101170120B1 (ko) * 2005-07-27 2012-07-31 삼성전자주식회사 비안경식 3차원 디스플레이 장치
EP1762250A1 (en) 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
WO2007049676A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Kao Corporation 脱酸素剤、脱酸素剤中間体、脱酸素剤複合体及びその製造方法
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP2114898A2 (en) 2007-02-16 2009-11-11 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
HUE020489T4 (hu) 2008-07-25 2016-01-28 Viiv Healthcare Co Dolutegravir elõvegyületek
KR101700267B1 (ko) * 2008-07-25 2017-01-26 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
WO2010011819A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2014-08-27 Вайв Хелткер Компани Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
LT3456721T (lt) 2010-08-05 2021-07-12 Shionogi & Co., Ltd Junginių, pasižyminčių živ integrazės inhibavimo aktyvumu, gavimo būdas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090318421A1 (en) 2005-04-28 2009-12-24 Brian Alvin Johns Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
US9643981B2 (en) 2017-05-09
US9938296B2 (en) 2018-04-10
CN102933080A (zh) 2013-02-13
US9120817B2 (en) 2015-09-01
US20150329559A1 (en) 2015-11-19
US20130172551A1 (en) 2013-07-04
LT3260457T (lt) 2021-04-26
DK3260457T3 (da) 2021-02-22
EP2549870A4 (en) 2013-10-16
US10233196B2 (en) 2019-03-19
DK2549870T3 (en) 2017-07-03
ME02703B (me) 2017-10-20
US10654870B2 (en) 2020-05-19
US20170204117A1 (en) 2017-07-20
US10647728B2 (en) 2020-05-12
HUE033863T2 (en) 2018-01-29
US10174051B2 (en) 2019-01-08
US20180186812A1 (en) 2018-07-05
RS61436B1 (sr) 2021-03-31
SI2549870T1 (sl) 2017-07-31
CY1119143T1 (el) 2018-02-14
EP2549870B1 (en) 2017-04-19
TW201202253A (en) 2012-01-16
US20150057444A1 (en) 2015-02-26
US20180186811A1 (en) 2018-07-05
CY1123958T1 (el) 2022-05-27
US20190100533A1 (en) 2019-04-04
PT2549870T (pt) 2017-07-05
ES2856020T3 (es) 2021-09-27
EP3260457B1 (en) 2020-12-02
US20190106435A1 (en) 2019-04-11
KR20130026433A (ko) 2013-03-13
LT2549870T (lt) 2017-07-10
EP3260457A1 (en) 2017-12-27
TWI582097B (zh) 2017-05-11
US20190100532A1 (en) 2019-04-04
JP5490305B2 (ja) 2014-05-14
SG184186A1 (en) 2012-10-30
US8889877B2 (en) 2014-11-18
WO2011119566A1 (en) 2011-09-29
EP2549870A1 (en) 2013-01-30
SI3260457T1 (sl) 2021-04-30
PL3260457T3 (pl) 2021-06-28
PL2549870T3 (pl) 2017-12-29
JP2013522366A (ja) 2013-06-13
RS56072B1 (sr) 2017-10-31
HUE052848T2 (hu) 2021-05-28
HRP20210255T1 (hr) 2021-04-02
CN102933080B (zh) 2015-05-27
HRP20170961T1 (hr) 2017-09-22
PT3260457T (pt) 2021-03-03
US10654871B2 (en) 2020-05-19
ES2632346T3 (es) 2017-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101440278B1 (ko) 카바모일피리돈 유도체 및 중간체의 제조 방법
US6235907B1 (en) Intermediates useful in making mappicine and related compounds
US20100004447A1 (en) Process for preparation of 9-hydroxy-3-(2-chloroethyl)-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one hydrochloride
CN114478690B (zh) 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法
US20120264967A1 (en) PROCESS FOR MAKING (R) -3-(2,3-DIHYDROXYPROPYL)-6-FLUORO-5-(2-FLOURO-4-IODOPHENYLAMINO)-8-METHYLPYRIDO[2,3-d]PYRIMIDINE-4,7(3H,8H)-DIONE AND INTERMEDIATES THEREOF
KR20190082194A (ko) 아비박탐의 간단한 제조방법
TWI383974B (zh) 用於製備（３ｓ，４ｓ）－４－（（ｒ）－２－（苯甲氧基）十三基）－３－己基－２－氧雜環丁酮之方法以及用於該方法之新穎中間產物
JP5711669B2 (ja) スピロケタール誘導体の製造方法
CN113135850B (zh) 一种高光学纯度手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法
CN117285537A (zh) 一种乌帕替尼的制备方法
CN116535384A (zh) 替卡格雷中间体的制备方法
CN104955820A (zh) 4-(环丙基甲氧基)-n-(3,5-二氯-1-氧化-吡啶-4-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺的制备方法
JP2002080472A (ja) アルキルオキシアミノフラノン誘導体の製造方法
WO2008044701A1 (fr) Procédé de production d'un dérivé de pipéridine-4-one

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190624

Year of fee payment: 6