ES2632346T3 - Procedimiento de preparación de derivados e intermedios de carbamoilpiridona - Google Patents

Procedimiento de preparación de derivados e intermedios de carbamoilpiridona Download PDF

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Abstract

Un procedimiento que comprende poner en contacto 3-{[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-2-[(metiloxi)acetil]-2- propenoato de metilo (fórmula I): con un éster de oxalato de fórmula II: en presencia de M+ -OR, en el que R es alquilo, arilo o bencilo; y M+ es un catión de un metal alcalino; para formar una piridinona de fórmula III:

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de derivados e intermedios de carbamoilpiridona Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a la preparacion de derivados de carbamoilpiridona e intermedios que son utiles como inhibidores de la integrasa del VIH.
Antecedentes de la invencion
Compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH se describen en el documento WO 2006/116764 (correspondiente a la solicitud en Estados Unidos con n.° de serie 11/919386 cedida a Shionogi & Co. Ltd.). Los compuestos se desvelan como derivados de carbamoilpiridona polidclicos. Tambien se describen procedimientos para la preparacion de los mismos. Entre los ejemplos de estos compuestos se incluyen los siguientes derivados de carbamoilpiridona polidclicos:
Los procedimientos desvelados para la preparacion de estos compuestos son bastante laboriosos, que implican hasta 14 etapas. Por tanto, sena un avance en la tecnica encontrar modos de preparacion de estos compuestos con una eficacia mayor.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de los siguientes compuestos:
En un aspecto, la presente invencion es un procedimiento que comprende poner en contacto 3-{[2,2- bis(metiloxi)etil]amino}-2-(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo (formula I): con un oxalato de formula II: en presencia de M+ ’OR, en el que R es alquilo, arilo o bencilo; y M+ es un cation de un metal alcalino; para formar una piridinona de formula III:
En un segundo aspecto, el procedimiento de la presente invencion comprende hidrolizar selectivamente una piridinona de formula III: en la que R es alquilo, arilo o bencilo con un reactivo de hidrolisis selectivo para formar un acido piridinona carboxflico de formula IV en la que R es alquilo, arilo o bencilo: con una selectividad superior al 90 %.
En un tercer aspecto, la presente invencion es un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de formula VII: con un cation de litio o magnesio y un anion nucleofilo para formar un compuesto de formula VIII:
La presente divulgacion engloba un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
En un cuarto aspecto, la presente invencion es un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de formula IV en la que R es alquilo, arilo o bencilo: con acido acetico y una cantidad catalttica de un acido protico fuerte para formar un aldehfdo del acido piridinona carboxflico de formula V en la que R es alquilo, arilo o bencilo:
El procedimiento de la presente invencion es util para la preparacion de compuestos con actividad inhibidora de la integrasa del VIH.
Descripcion detallada de la invencion
El siguiente esquema ilustra un procedimiento general para la preparacion del compuesto de formula VIII,
((3S,11aR)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-
a]pirido[1,2-d]-pirazin-8-carboxamida).
En el esquema anterior, se pone en contacto 4-metoxiacetoacetato con DMFDMA (N,N-dimetil-1,1- bis(metiloxi)metanamina) en condiciones suficientes para formar el 3-(dimetilamino)-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo. La reaccion de este intermedio con aminoacetaldelddo dimetil acetal da como resultado la formacion de 3- {[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo (I).
El compuesto I se pone en contacto despues con el ester de oxalato (II) en presencia de M+ 'OR para formar la piridinona (III). Cada R es alquilo C1-C5, arilo o bencilo; M+ es un cation de un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio. Preferentemente, el cation de un metal alcalino es litio y el grupo R del ester de oxalato es el mismo grupo R de M+ ‘OR. Preferentemente, R es un alquilo C1-C5, especialmente un alquilo C1-C2. Esteres de oxalato particularmente preferentes son etanodioato de dimetilo y etanodioato de dietilo. Alcoxidos de un metal alcalino particularmente preferentes son metoxido de litio y etoxido de litio. Preferentemente, cuando el ester de oxalato es etanodioato de dimetilo, el alcoxido de un metal alcalino es metoxido de litio. Preferentemente, cuando el ester de oxalato es etanodioato de dietilo, el alcoxido de un metal alcalino es etoxido de litio.
La piridinona (III) se hidroliza selectivamente con Li-OH para formar el acido piridinona carboxflico (IV). Sorprendentemente, el ester metflico en la posicion 5 de la piridinona (III) se hidroliza con una selectividad de al
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menos un 90 % con respecto al ester en la posicion 2.
El acido piridinona carbox^lico (IV) se pone en contacto con acido acetico y una cantidad catalttica de un acido protico fuerte para formar un aldelmdo del acido piridinona carboxflico (V). Ejemplos de acidos proticos fuertes adecuados incluyen acido metanosulfonico, acido sulfurico, acido toluenosulfonico y acido clorlmdrico. El aldelmdo (V) se pone en contacto despues con (2S)-2-amino-1-propanol para formar el acido ((3S,11aR)-3-metil-6-(metiloxi)- 5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]-pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxflico (VI).
El compuesto (VI) se pone en contacto con 2,4-difluorobencilamina en condiciones de acoplamiento para formar la (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido- [1,2-d]pirazin-8-carboxamida (VII).
Por ultimo, el compuesto VII se desmetila con un acido de Lewis para formar el producto (3S,11aR)-W-[(2,4- difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]-pirazin-8- carboxamida (VIII). Ejemplos de acidos de Lewis adecuados incluyen sales de magnesio, litio y calcio, asf como trihaluros de boro y haluros de trialquilsililo. Los acidos de Lewis preferentes son sales de magnesio y de litio. Las sales de magnesio incluyen sales tales como cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio y sulfuro de magnesio. Las sales de litio incluyen sales tales como cloruro de litio, bromuro de litio, yoduro de litio y sulfuro de litio. Es preferente el bromuro de litio.
De modo alternativo, y en otro aspecto de la presente invencion, el compuesto V se puede poner en contacto con (3R)-3-amino-1-butanol para formar un compuesto de formula VIa:
El compuesto VIa se puede hacer reaccionar con 2,4-difluorobencilamina en condiciones de acoplamiento para formar un compuesto de formula VIIa:
El compuesto VIIa se puede desmetilar con MgXn o LiXn (en los que X es un haluro, por ejemplo, Br, Cl, F, o I) para formar el compuesto de formula VIIIa:
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran el procedimiento de la presente invencion. Los disolventes y las condiciones de reaccion no pretenden limitar el ambito de la invencion. Los materiales de partida son conocidos en la tecnica y se pueden preparar facilmente o estan disponibles en el mercado. Preferentemente, los compuestos qrnmicos empleados en los ejemplos se obtuvieron comercialmente (de Aldrich®, por ejemplo).
A. Acido 1-[2,2-bis(metiloxi)etM]-5-(metMoxi)-6-(metiloxi)carboml]-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridmcarboxnico
Se agito una mezcla de 4-metoxiacetoacetato de metilo (20 ml) y DMFDMA (24 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo con MeOH (50 ml) y se anadio aminoacetaldelmdo dimetil acetal (16,7 ml). La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente, se concentro, y despues se diluyo con MeOH (113 ml). Se cargo oxalato de dimetilo (45,66 g) seguido de la adicion en porciones de LiH (2,15 g) mientras se mantema la temperatura de la reaccion por debajo de 25 °C. El contenido de la reaccion se calento hasta 40 °C durante 14 h. La mezcla de reaccion se enfrio hasta -5 °C y se anadio LiOH (14,82 g) mientras se mantema la temperatura de la reaccion por debajo de 5 °C. Cuando se completo la adicion, la mezcla se agito durante 2 h mas a 3-5 °C durante 1 h. La mezcla de reaccion se inactivo con HCl acuoso (2 N, 367 ml), manteniendo la temperatura de la reaccion por debajo de 5 °C. Cuando se completo la adicion, se anadio EtOAc (450 ml) y la mezcla se calento hasta 20 °C. La mezcla de reaccion se filtro y la capa acuosa se descarto. Se anadio agua (225 ml) y la capa organica se elimino a presion reducida. El producto se recogio mediante filtracion y se seco en un horno de vado durante la noche a 50 °C. El producto se obtuvo en forma de un solido.
B. Acido (3S,11aR)-3-metM-6-(metMoxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]- pirazin-8-carboxilico
Se disolvio acido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-(metiloxi)-6-(metiloxi)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidro-3-piridincarboxflico (22,54 g) en 220 ml de CH3CN. Se anadieron HoAc (20 ml) y CH3SO3H (1,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calento hasta 58-65 °C durante 19,5 h. Se anadio lentamente alaninol (7,511 g) en CH3CN (15 ml) y la mezcla resultante se agito a 64 °C durante 18,5 h. La mezcla se concentro y el residuo se disolvio de nuevo en CH2Cl2 (170 ml). Se anadio HCl (1 N, 170 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2O2 (170 ml x 2) y las capas organicas se combinaron y se concentraron. Se anadio MeOH (50 ml) y la mezcla resultante se concentro de nuevo. Se anadio MeOH (80 ml) y la mezcla resultante se calento a reflujo durante 4 h, se enfrio gradualmente hasta 20 °C y se mantuvo a 20 °C durante 15 h. El producto se recogio mediante filtracion y se seco al vado.
C. (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofeml)metM]-3-metN-6-(metNoxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo- [3,2-a]-pirido[1,2-d]pirazm-8-carboxamida
Se suspendieron acido (3S,11aR)-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido- [1,2-d]pirazin-8-carbox^lico (3,00 g) y 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (2,15 g) en 1,2-dimetoxietano (DME) (30 ml). La 5 mezcla se calento hasta 80 °C durante 1 h. La solucion resultante se enfrio hasta 20 °C y despues se trato con 2,4- difluorobencilamina (1,45 ml). Tras agitar durante 1 h, la mezcla se inactivo con agua (30 ml) y el DME se elimino a presion reducida. El producto se recogio mediante filtracion y se seco en un horno de vado durante la noche a 50 °C. El producto se obtuvo en forma de un solido.
D. (3S,11aR)-W-[(2,4-difluorofeml)metM]-6-hidroxi-3-metN-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo[3,2- 10 a]pirido[1,2-d]pirazm-8-carboxamida
Se disolvio (3S,11aR)-A/-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro[1,3]oxazolo- [3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamida (193,1 mg) en CH3CN (4 ml) y se anadio MgBr2 (206,3 mg). La mezcla se calento hasta 50 °C durante 2 h y se inactivo con HCl (0,2 N, 10 ml). La mezcla se diluyo con CH2O2 y el pH se ajusto ademas a ~1. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 ml x 2). Las capas organicas combinadas se secaron 15 y se concentraron para dar el producto.
De modo alternativo, la desmetilacion se puede llevar a cabo con LiBr: Se disolvio (3S,11aR)-W-[(2,4- difluorofenil)metil]-3-metil-6-(metiloxi)-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8- carboxamida (8,609 g) en THF (90 ml) y se anadio LiBr (3,942 g). La mezcla se calento a reflujo durante 12 h y se inactivo con H2SO4 (0,5 M, 94,467 g). La suspension resultante se agito a 20 °C durante 2 h y se filtro. El producto 20 solido se suspendio de nuevo en agua-THF (50 ml-50 ml) a 20 °C durante 2 h. El producto se recogio mediante filtracion, se lavo con agua-THF (1 ml-1,30 ml), y se seco al vacfo para dar el producto.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento que comprende poner en contacto 3-{[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-2-[(metiloxi)acetil]-2- propenoato de metilo (formula I): con un ester de oxalato de formula II: en presencia de M+ -oR, en el que R es alquilo, arilo o bencilo; y M+ es un cation de un metal alcalino; para formar una piridinona de formula III:
    5 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que M+ -OR es metoxido de litio o etoxido de litio; y el ester de
    oxalato es etanodioato de dimetilo o etanodioato de dietilo; en el que el compuesto de formula III se hidroliza en presencia de hidroxido de litio para formar el acido piridinona carboxflico de formula IV:
  2. 3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que el acido piridinona carboxflico se pone en contacto con acido acetico y una cantidad catafltica de un acido protico fuerte para formar un aldehido del acido piridinona carboxflico 10 de formula V:
    imagen1
    en la que R es alquilo, arilo o bencilo.
    15
  3. 4. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que el aldehido del acido piridinona carboxflico de formula V se pone en contacto con (2S)-2-amino-1-propanol para formar el compuesto de formula VI:
    imagen2
  4. 5. El procedimiento de la reivindicacion 4, en el que el compuesto de formula VI se pone en contacto con 2,4- difluorobencilamina en condiciones de acoplamiento para dar un compuesto de formula VII:
    imagen3
    20 6. El procedimiento de la reivindicacion 5, en el que el compuesto de formula VII se pone en contacto con un haluro
    de magnesio o un haluro de litio para formar un compuesto de formula VIII:
    5
    10
    imagen4
  5. 7. Un procedimiento que comprende hidrolizar selectivamente una piridinona de formula III:
    imagen5
    con un reactivo de hidrolisis selectivo para formar un acido piridinona carboxflico de formula IV en la que R es alquilo, arilo o bencilo:
    imagen6
    con una selectividad superior al 90 %.
  6. 8. Un procedimiento que comprende poner en contacto un compuesto de formula VII:
    imagen7
    con un acido de Lewis para formar un compuesto de formula VIII:
    imagen8
  7. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8 que comprende las etapas de:
    a) poner en contacto 4-metoxiacetoacetato de metilo con N,N-dimetil-1,1-bis(metiloxi)metanamina en condiciones adecuadas para formar el 3-(dimetilamino)-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo;
    5 b) poner en contacto el 3-(dimetilamino)-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo con 2,2-bis(metiloxi)etanamina
    para formar 3-{[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo;
    c) poner en contacto el 3-{[2,2-bis(metiloxi)etil]amino}-2-[(metiloxi)acetil]-2-propenoato de metilo con etanodioato de dimetilo en presencia de metoxido de litio para formar el 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-3-(metiloxi)-4-oxo-1,4-dihidro- 2,5-piridindicarboxilato de dimetilo;
    10 d) hidrolizar el 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-3-(metiloxi)-4-oxo-1,4-dihidro-2,5-piridindicarboxilato de dimetilo en
    presencia de hidroxido de litio para formar el acido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-(metiloxi)-6-(metiloxi)carbonil]-4-oxo- 1,4-dihidro-3-piridincarboxflico;
    e) poner en contacto el acido 1-[2,2-bis(metiloxi)etil]-5-(metiloxi)-6-(metiloxi)carbonil]-4-oxo-1,4-dihidro-3- piridincarboxflico con (2S)-2-amino-1-propanol en presencia de acido acetico y una cantidad catalttica de acido 15 metanosulfonico para formar un compuesto de formula VI:
    imagen9
    f) poner en contacto el compuesto de formula VI con 2,4-difluorobencilamina en condiciones de acoplamiento para dar un compuesto de formula VII:
    imagen10
    20 VII, y
    g) poner en contacto el compuesto de formula VII con bromuro de magnesio para formar un compuesto de formula VIII:
    imagen11
    5
    10
  8. 10. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que el aldehido del acido piridinona carboxflico de formula V se
    imagen12
    con acido acetico y una cantidad catalftica de un acido protico fuerte para formar un aldeMdo del acido piridinona carboxflico de formula V:
    imagen13
    en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y bencilo.
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