CN115572257A - 一种吡啶酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及有机合成领域，具体涉及一种吡啶酮类化合物的合成方法，其采用N,N‑二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯作为原料，在缚酸剂作用下发生酰化反应，再经过氨化反应、关环反应、水解反应，最终得到目标产物。上述方法中采用了较为便宜的原料，来源简单易得，三废产生少，适用于工业大规模生产。
Description
技术领域
本申请涉及有机合成领域，更具体地说，它涉及一种吡啶酮类化合物的合成方法。
背景技术
吡啶酮类化合物是一种重要的药物中间体，被广泛地运用于医药、农药、染料等领域。在众多吡啶酮类化合物中，化合物Ⅰ是一种典型代表，可用于合成dolutegravir、Bictegravir、Cabotegravir等多种药物的合成，具有重要的意义。
目前，在生产化合物Ⅰ时，一般通过4-甲氧基乙酰乙酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行缩合反应，再与氨基缩酮发生氨化反应，随后进行闭环和水解，具体反应式如式Ⅴ所示。
在上述反应中，所用的原料为4-甲氧基乙酰乙酸甲酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。其中4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的价格在20万/吨以上，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛价格也在12万每吨，原料价格较高，导致化合物Ⅰ的制备成本居高不下。
发明内容
为了降低化合物Ⅰ的生产成本，本申请提供一种吡啶酮类化合物的合成方法。
本申请提供了一种吡啶酮类化合物的合成方法，具体包括如下步骤：
一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
酰化反应：在缚酸剂的存在下，将N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯进行反应，充分反应得到化合物Ⅳ，反应式如式Ⅰ所示；
其中，所述缚酸剂为有机胺；
氨化反应：将化合物Ⅳ与氨乙基缩醇进行反应，得到化合物Ⅲ，具体反应如式Ⅱ所示；
关环反应：在碱Ⅰ的催化下，通过草酸二甲酯与化合物Ⅲ进行反应，形成吡啶酮结构，得到化合物Ⅱ，具体反应式如式Ⅲ所示；
水解反应：在碱Ⅱ催化下使化合物Ⅱ发生水解，并使R1离去，得到化合物Ⅰ，具体反应式如式Ⅳ所示；
在上述技术方案中，采用了N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯作为原料。其中，甲氧基乙酰氯广泛应用于农药甲霜灵和精甲霜灵的生产过程中，重要的中间产物，来源广泛，价格较低，2.N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪醇酯再国内产能超过3万吨，价格也较为便宜。采用酰化反应的方式，得到的收率较高，条件较为温和，相较于背景技术中所述的合成路线，成本较低，具有较好的经济价值。
可选的，在酰化反应步骤中，所述缚酸剂为三乙胺或三正丁胺。
在上述技术方案中，选用三乙胺或三正丁胺作为缚酸剂，具有较好的产率，且除杂较为容易除去，适用于工业生产。
可选的，所述缚酸剂与甲氧基乙酰氯的物质的量之比为(3～0.9)∶1，在酰化反应步骤中额外加入溶剂Ⅰ，所述N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪醇酯在溶剂Ⅰ中的浓度为0.05～0.5M。
在上述技术方案中，通过溶剂Ⅰ对缚酸剂进行稀释，使缚酸剂的反应性稍弱，不易破坏体系中的酯基，也不易发生脱羰基反应，有助于提高反应的产率。
可选的，在酰化反应步骤中，不额外添加溶剂，直接以缚酸剂作为溶剂。
直接以缚酸剂作为溶剂，使用的溶剂较少，反应体系成分较为简单，经过简单分馏后可以直接回用，在工艺上具有节约成本、简化分离步骤，减少废液排放等优点。
可选的，所述N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物为N,N-二甲氨基丙烯酸乙醇酯。
在上述技术方案中，采用N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯具有更好的反应活性，价格便宜，原料易得，适用于大规模生产。
可选的，在酰化反应步骤中，将缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物混合后，先加热至50～60℃，充分反应后，再在20～30min内向其中加入甲氧基乙酰氯。
在加热状态下将缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物先进行初步反应，缚酸剂可以夺取N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯中的质子，减少酯基参与反应，同时形成更活泼的反应活性，同时增加了反应的选择性，减少副产物的发生。
可选的，在酰化反应步骤中，甲氧基乙酰氯加入后，反应温度为55～80℃。
采用上述温度可以较快地完成反应，反应产率也较高。
可选的，在氨化反应步骤中，所述氨乙基缩醇中，R2基团为甲基、乙基、正丁基、叔丁基中的一种。
选用上述组分，具有较好的反应性能，产物的最终产率较高。
可选的，在关环反应步骤中，碱Ⅰ为甲醇钠，所述关环反应以甲醇作为溶剂进行。
采用甲醇钠和甲醇体系进行关环反应，可以提供较强的碱性的同时，副反应发生较少，而且整体在甲醇体系中溶解性较佳，甲醇钠使用也较为安全，在工业生产运用中具有较好的实用性。
可选的，在水解反应过程中，所述碱Ⅱ为氢氧化锂。
氢氧化锂的碱性较强，有助于水解反应快速发生，且产生的副反应较少。
综上所述，本申请至少包括如下一种有益效果：
1.在本申请中，采用了N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯进行合成制备化合物Ⅰ的方法，选用了较为便宜的原料，有助于节约目标产物的制备成本，具有较好的工业运用前景。
2.在本申请进一步设置中，先将缚酸剂与N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物混合并反应，再向其中均匀加入甲氧基乙酰氯，有助于进一步提高反应的产率，减少副反应的发生。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例1，一种吡啶酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：
S1、酰化反应：向反应瓶中，投入14.3g(0.1mol)N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和11.11g(0.11mol)三乙胺作为缚酸剂，并加入100mL溶剂Ⅰ，加热搅拌至50℃，保温反应30min，反应完毕后，取10.9g(0.1mol)甲氧基乙酰氯溶解于100mL溶剂Ⅰ中，在30min内滴加到上述体系中，随后升温至60℃，继续反应直至点板监控原料点消失，反应时间一般为2～3h。其中，溶剂Ⅰ为甲苯，缚酸剂为三乙胺。
反应完成后，加入盐酸对反应体系进行中和和萃取，分离其中的有机相，将有机相中的甲苯蒸出，得到黄色油状物，即为物4-甲氧基-2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代丁酸乙酯17.9g，收率83％，纯度99.2％，标记为化合物Ⅳ。甲苯可以回收利用，水相为三乙胺盐酸盐的溶液，可以通过与碱液进行反应回收三乙胺套用。
酰化反应的反应式如式Ⅰ所示：
其中，R1为乙基。
S2、氨化反应：称取化合物Ⅳ0.1mol(21.5g)，溶解于200mL甲苯中，加入氨乙基缩二甲醇0.15mol(15.7g)，反应并通过点板监控原料点消失，室温下所需反应时间一般为2～3h，随后用盐酸洗涤并分液，保留有机相，蒸出甲苯后得到红棕色油状液体，标记为化合物Ⅲ，其中反应式如式Ⅱ所示。
其中，R2为甲基，化合物Ⅲ的收率为94.5％，纯度为99.5％。
S3、关环反应：配置30％质量分数的甲醇钠溶液36g，加入50mL甲醇稀释，再加入35.4g草酸二甲酯，控制温度在10℃左右，随后在1h内滴加化合物Ⅲ27.5g(0.1mol)，也可将化合物Ⅲ溶解在甲醇中并滴加到上述体系中，滴加完毕后升温年至70℃，搅拌并用高效液相色谱跟踪反应，直至化合物Ⅲ的反应率超过99.5％，得到含有化合物Ⅱ的混合体系Ⅰ，无需处理直接加入到下一步反应中。关环反应的反应式如式Ⅲ所示。
S4、水解反应：取上述反应体系降至低于0℃，保持搅拌并缓慢滴加浓盐酸，调整pH至中性，随后在20min内分批加入4.8g氢氧化锂，在上述过程中始终保持温度低于0℃，搅拌反应至完全，反应结束后旋蒸除去溶剂，加入50mL乙腈进行精制，再加入50mL水，分液保留有机相再蒸出乙腈，在50℃下真空干燥，得到24.0g为目标产物，纯度为98.6％，步骤S3和步骤S4的总收率为76.1％。在该步骤中，氢氧化锂的加入时间一般不要超过30min。
最终产物在氘代氯仿中的核磁共振氢谱如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.40–8.42(m,1H),4.49–4.53(m,1H),4.10–4.14(m,2H),3.98(s,3H),3.97(s,3H),3.38(s,3H),3.37(s,3H)。
水解反应的反应式如式Ⅳ所示。
实施例2，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，步骤S1具体如下：向反应瓶中，加入200mL甲苯，随后加入14.3g(0.1mol)N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯10.9g(0.1mol)甲氧基乙酰氯，并加入11.11g三乙胺作为缚酸剂，搅拌并升温至60℃，充分反应，点板监控直至原料点消失，随后冷却至室温，加入盐酸中和体系并萃取，保留有机相并蒸出甲苯，得到化合物Ⅳ13.0g，纯度为92.0％，产率为65％。
在实施例2中，由于没有先将化合物N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯与缚酸剂进行混合，因此在反应过程中，缚酸剂不能第一时间中和反应产生的氯化氢，容易影响反应的进行，导致反应产率降低，分离后的纯度也有所降低。
实施例3～7，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，选用了不同的缚酸剂，具体如表1所示。缚酸剂加入的物质的量相等。
表1、实施例3～7中缚酸剂的选取
通过对比实施例1和实施例3～7可知，在步骤S1中，采用不同的缚酸剂，对步骤S1的收率和化合物Ⅳ的纯度有一定的影响。其中，选用三乙胺和三正丁胺具有较好的反应性能，三乙胺价格较低，而三正丁胺虽然价格较高，但是反应产率也较高，因此此二者相较于其他缚酸剂，有明显的优势。
吡啶在该反应中也可以作为缚酸剂使用，但是吡啶毒性较大，且分离过程较为困难，容易混杂在产物中，因此在实际工业运用中有一定的限制。
实施例8，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，步骤S1具体如下：向反应瓶中，投入14.3g(0.1mol)N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和50ml三乙胺作为缚酸剂，加热搅拌至50℃，保温反应30min，反应完毕后，取10.9g(0.1mol)甲氧基乙酰氯溶解于50mL三乙胺中，在30min内滴加到上述体系中，随后升温至60℃，继续反应直至点板监控原料点消失，随后分液保留有机相，并蒸馏得到目标产物。
实施例8中，步骤S1的收率为71.3％，化合物Ⅳ的纯度为99.2％。
实施例9，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，步骤S1中，用等体积三正丁胺替代三乙胺。实施例9的中步骤S1的收率为92％，纯度为99.5％。
在实施例8和实施例9中，采用不加入溶剂，直接用缚酸剂作为溶剂的方式，这种方法产得到的步骤S1的产率与实施例1和实施例3较低，但是分离简单，产生的废液较少，在工业生产中有一定的运用前景。
值得注意的是，在实施例8和实施例9中，将缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯混合后，初步反应温度高于50℃即可进行，一般不超过60℃均可发生反应，当温度超过60℃时，容易反应失控，导致副产物增多。同时在甲氧基乙酰氯加入后，反应温度为55～80℃为宜，并且要进行充分的搅拌。甲氧基乙酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯或其他N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪醇酯化合物的物质的量之比，最好是在相差不超过10％的范围内进行，由于该反应转化率较高，若甲氧基乙酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪醇酯化合物的物质的量差别较大，会产生无谓的浪费，且当甲氧基乙酰氯过多时，还会引起副反应的发生。
实施例10～12，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物中选用了不同的R1取代基团，具体如表2所示。
表2、实施例3～7中缚酸剂的选取
通过实施例10～12的对比，可见当R1为甲基时，产率有明显的降低且纯度有所降低，申请人认为此处原因可能为，当R1基团越大时，酯基上的副反应越不容易发生，但是当R1为正丙基或叔丁基时，反应原料价格高于R1为乙基或甲基时的原料，且反应收率提升程度较小，因此，选用N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯为本申请中的优选方案。
实施例11，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，溶剂Ⅰ的总量为1000mL，其中缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯混合时加入的溶剂Ⅰ的量为500mL。
实施例12，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例3的区别在于，在步骤S1中，溶剂Ⅰ的总量为1000mL，其中缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯混合时加入的溶剂Ⅰ的量为500mL。
实施例13，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，溶剂Ⅰ的总量为100mL，其中缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯混合时加入的溶剂Ⅰ的量为50mL。
实施例14，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例3的区别在于，在步骤S1中，溶剂Ⅰ的总量为100mL，其中缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯混合时加入的溶剂Ⅰ的量为50mL。
实施例15，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，缚酸剂的物质的量为0.09mol。
实施例16，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，缚酸剂的物质的量为0.05mol。
实施例17，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，缚酸剂的物质的量为0.3mol。
实施例18，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例3的区别在于，在步骤S1中，缚酸剂的物质的量为0.09mol。
实施例19，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例3的区别在于，在步骤S1中，缚酸剂的物质的量为0.05mol。
实施例20，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例3的区别在于，在步骤S1中，缚酸剂的物质的量为0.3mol。
实施例11～20中，步骤S1的产率和收率如表3所示。
表3、实施例11～20中缚酸剂的选取
| 实施例编号 | 缚酸剂 | 步骤S1收率 | 步骤S1产物纯度 |
| 实施例11 | 三乙胺 | 84.0％ | 98.9％ |
| 实施例12 | 三正丁胺 | 95.2％ | 99.0％ |
| 实施例13 | 三乙胺 | 82.8％ | 98.6％ |
| 实施例14 | 三正丁胺 | 93.5％ | 99.2％ |
| 实施例15 | 三乙胺 | 82.0％ | 99.3％ |
| 实施例16 | 三乙胺 | 78.6％ | 98.8％ |
| 实施例17 | 三乙胺 | 82.4％ | 97.5％ |
| 实施例18 | 三正丁胺 | 94.2％ | 99.3％ |
| 实施例19 | 三正丁胺 | 89.3％ | 99.1％ |
| 实施例20 | 三正丁胺 | 93.6％ | 98.2％ |
在上述实验中，实施例11和实施例12采用了浓度较低的反应体系，实施例13和实施例14则减少了溶剂的用量，整体反应体系依然可以正常进行。在实施例15～20中，则调整了缚酸剂的用量，缚酸剂与甲氧基乙酰氯的物质的量之比为(0.9～3)∶1范围内时，整体反应性能随缚酸剂用量升高有少量的提高，超出该范围后则会对最终提纯步骤产生一定的影响。而当缚酸剂使用较少时，一方面对于反应速率有不良的影响，同时由于反应速率较慢，在体系中会有其他副反应发生，因此步骤S1的收率也有一定的不良影响。
值得注意的是，在步骤S1中，其他参数对反应也有一定的影响，例如将缚酸剂与N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物在溶剂Ⅰ中溶解后，预先反应的温度一般也是50～60℃，一般不高于60℃，否则会有一部分副反应发生。该步的反应时间大致为20～60min，随后甲氧基乙酰氯可以在20～30min内加入，若加入太快，则反应生成的盐酸来不及被缚酸剂中和，导致步骤S1的收率降低。甲氧基乙酰氯加入后，同样地，温度控制在55～80℃为宜，不宜过高，否则会同样会导致反应产率的降低。
实施例21～23，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，对氨乙基缩醇中的R2进行了调整，具体如表4所示。
表4、氨乙基缩醇的选取
| 实施例编号 | R<sub>2</sub> | 步骤S2收率 | 步骤S2产物纯度 |
| 实施例21 | 乙基 | 92.8％ | 99.3％ |
| 实施例22 | 正丁基 | 93.9％ | 99.6％ |
| 实施例23 | 叔丁基 | 94.2％ | 99.6％ |
通过上述实施例对比可见，R2基团为甲基、乙基、正丁基或叔丁基时，均具有较好的反应，其中R2基团为甲基时，原料成本较低，因此后续选用氨乙基缩二甲醇进行该步反应。
实施例24～26，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，更换了不同的溶剂，具体如表5所示。
表5、步骤S2中溶剂的选取
| 实施例编号 | 溶剂 | 步骤S2收率 | 步骤S2产物纯度 |
| 实施例24 | 乙醇 | 95.4％ | 99.6％ |
| 实施例25 | 甲醇 | 97.1％ | 99.6％ |
| 实施例26 | 二氯甲烷 | 96.3％ | 99.3％ |
在上述体系中，采用甲苯、乙醇、甲醇、二氯甲烷，均具有较好的反应性能。其中，在实际生产过程中，由于甲醇和乙醇与水分离较难，因此在生产过程中，加入盐酸进行洗涤后，一般会采用直接蒸馏的方式，得到目标产物，生产较为繁琐。二氯甲烷挥发性过强，在工业生产中容易产生危险，因此工业生产中，采用甲苯作为溶剂较为合适。
另外，在该步反应中，溶剂的用量可以进行调整，此处选用100～500mL溶剂，即控制化合物Ⅳ的浓度为0.2～1M，均有较好的反应效果。反应在室温下即可进行，实际反应温度不超过溶的沸点即可。
实施例27～29，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，关环反应中，碱Ⅰ和溶剂的选择如表6所示。
表6、步骤S3中碱Ⅰ和溶剂的选择
在上述实施例中，碱Ⅰ的总用量均为0.2mol。其中，实施例27中，先配置质量分数为30％的乙醇钠溶液，再加入50mL乙醇进行稀释。实施例28和实施例29中，直接配置成100mL溶液。
上述实施例中对碱Ⅰ和溶剂进行了调整，选用甲醇钠的收率是最高的，乙醇钠稍次之。乙醇钠碱性稍强，但整体反应性稍弱于甲醇钠。三乙胺和三正丁胺的反应性均较弱。
在步骤S3中，在将草酸二甲酯和碱Ⅰ进行混合的过程中，一般控制温度在10℃以下，将化合物Ⅲ滴加到反应体系中后，再升温进行反应。反应温度控制在50℃以上，实际反应时可以以溶剂回流作为标准。化合物Ⅲ的滴加速率一般控制在30min以上滴加完毕。
实施例30～36，一种吡啶酮类化合物的合成方法，与实施例1的区别在于，调整步骤S4中的碱Ⅱ和用于对最终产物进行精制的溶剂，结果如表7所示。
表7、步骤S4中碱Ⅱ和精制溶剂的选择
其中，在实施例30、实施例32、实施例35和实施例36中，氢氧化钠溶液中氢氧化钠的加入量为0.225mol，经实验，在0.18～0.26mol范围内(即碱Ⅱ和步骤S3中加入的化合物Ⅲ的物质的量之比为(0.18～0.26)∶1范围内)，均具有较好的反应性，其中当氢氧化钠的加入量为0.225mol时，收率最高。而氢氧化钾的加入量则为0.21mol为宜。
在精制过程中，选用乙腈可以起到更好的精制效果，可能是其中的杂质在乙腈中溶解性较差。步骤S4的反应温度需要控制在0℃以下，反应结束并精制后，蒸出溶剂，再烘干，即可得到目标产物，纯度较好。
在该步骤中，酸使用浓盐酸可以在反应结束后直接随溶剂蒸出，采用其他的酸亦可进行，只是后续需要做额外的除杂处理。
进一步地，对实施例1和实施例8中的制备方法进行扩大反应，得到如下实施例。
实施例37，一种吡啶酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：
S1、酰化反应：向反应釜中，投入143gN,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和20g三乙胺作为缚酸剂，并加入1L溶剂Ⅰ，加热搅拌至50℃，保温反应60min，反应完毕后，取109g甲氧基乙酰氯溶解于100mL溶剂Ⅰ中，在30min内滴加到上述体系中，随后升温至60℃，继续反应3h。其中，溶剂Ⅰ为甲苯，缚酸剂为三乙胺。
反应完成后，加入盐酸对反应体系进行中和和萃取，分离其中的有机相，将有迹象中的甲苯蒸出，得到黄色油状物，即为物4-甲氧基-2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代丁酸乙酯202.4g，收率为94.1％。
S2、氨化反应：称取化合物Ⅳ0.1mol215g，在反应釜中溶解于2L甲苯中，加入氨乙基缩二甲醇157g，室温反应2h，随后加入1L浓盐酸，搅拌均匀后打入分液罐分液，保留有机相，蒸出甲苯后得到红棕色油状液体，即化合物Ⅲ262g，收率95.2％。
S3、关环反应：配置30％质量分数的甲醇钠溶液360g，加入500mL甲醇，搅拌均匀后，再加入354g草酸二甲酯，通过冰水循环控制温度，随后在1h内滴加化合物Ⅲ275g，滴加完毕后升温至70℃，搅拌反应5h，得到含有化合物Ⅱ的混合体系Ⅰ，无需处理直接加入到下一步反应中。
S4、水解反应：将混合体系Ⅰ降至低于0℃，保持搅拌并缓慢滴加100mL浓盐酸，随后在20min内分批加入48g氢氧化锂，在上述过程中始终保持温度低于0℃，搅拌反应至完全，反应结束后旋蒸除去溶剂，加入500mL乙腈进行精制，并用300mL水进行洗涤，滤去不溶物后滤液蒸出水和乙腈，在50℃下真空干燥，步骤S3和S4的总收率为76.6％，最终产物纯度为98.0％。
实施例38，与实施例37的区别在于，步骤S1具体如下：向反应釜中，投入143gN,N-二甲氨基丙烯酸乙酯和500mL三乙胺作为缚酸剂，加热搅拌至50℃，保温反应30min，反应完毕后，取109g甲氧基乙酰氯溶解于500mL三乙胺中，在30min内滴加到上述体系中，随后升温至60℃，继续反应2h，直接进行精馏，得到化合物Ⅳ。
实施例38中步骤S1的收率为73.9％，纯度为99.4％。
通过实施例37和实施例38可知，本申请中的技术方案在进行放大反应时，依旧具有较好的收率，且三废产生较少，具有较好的工业运用前景。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
酰化反应：在缚酸剂的存在下，将N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物和甲氧基乙酰氯进行反应，充分反应得到化合物Ⅳ，反应式如式Ⅰ所示；
其中，所述缚酸剂为有机胺；
氨化反应：将化合物Ⅳ与氨乙基缩醇进行反应，得到化合物Ⅲ，具体反应如式Ⅱ所示；
关环反应：在碱Ⅰ的催化下，通过草酸二甲酯与化合物Ⅲ进行反应，形成吡啶酮结构，得到化合物Ⅱ，具体反应式如式Ⅲ所示；
水解反应：在碱Ⅱ催化下使化合物Ⅱ发生水解，并使R1离去，得到化合物Ⅰ，具体反应式如式Ⅳ所示；
2.根据权利要求1所述的吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，在酰化反应步骤中，所述缚酸剂为三乙胺或三正丁胺。
3.根据权利要求2所述的吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂与甲氧基乙酰氯的物质的量之比为(3～0.9)∶1，在酰化反应步骤中额外加入溶剂Ⅰ，所述N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪醇酯在溶剂Ⅰ中的浓度为0.05～0.5M。
4.根据权利要求2所述的一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，在酰化反应步骤中，不额外添加溶剂，直接以缚酸剂作为溶剂。
5.根据权利要求1所述的一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物为N,N-二甲氨基丙烯酸乙醇酯。
6.根据权利要求1所述的一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，在酰化反应步骤中，将缚酸剂和N,N-二甲氨基丙烯酸脂肪族醇酯化合物混合后，先加热至50～60℃，充分反应后，再在20～30min内向其中加入甲氧基乙酰氯。
7.根据权利要求6所述的一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，在酰化反应步骤中，甲氧基乙酰氯加入后，反应温度为55～80℃。
8.根据权利要求1所述的一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，在氨化反应步骤中，所述氨乙基缩醇中，R2基团为甲基、乙基、正丁基、叔丁基中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征在于，在关环反应步骤中，碱Ⅰ为甲醇钠，所述关环反应以甲醇作为溶剂进行。
10.根据权利要求1所述的一种吡啶酮类化合物的合成方法，其特征是在于，在水解反应过程中，所述碱Ⅱ为氢氧化锂。
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2021
- 2021-06-21 CN CN202110688521.0A patent/CN115572257A/zh active Pending
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