WO2010106269A2 - Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to ⁇ / - [(2-aza-bicyclo [2.2.1] hex-1-yl) -aryl-methyl] -heterobenzamide derivatives, to their preparation and their therapeutic application in the treatment of or the prevention of diseases involving glycine carriers Glyti.
  • R represents a hydrogen atom or a group chosen from (d-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, benzyl or allyl groups, optionally substituted by one or more groups chosen independently one of the other from halogen atoms, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, hydroxy;
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen, (CrC 6) alkyl, hydroxy, halo (C 1 -C 6) alkoxy, (C r C 6) alkyl-thio, (C r C 6) alkyl-SO, (C r C 6) alkyl-SO 2;
  • Het represents a heteroaryl group
  • R 2 represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen atoms, halo groups (CrC 6) alkyl, (Ci-C 6) alkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • the compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist in the form of enantiomers. These enantiomers including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example for the purification or the isolation of the compounds of formula (I), also form part of the invention.
  • heteroaryl group a 5 or 10 membered mono or bicyclic heteroaromatic group comprising from 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heteroaryl group mention may be made of pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and triazine groups.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group; R1, Het and R2 being as defined above, in the form of a base or an acid addition salt.
  • a second group of compounds consists of compounds for which:
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with one or more groups chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) groups; BlCOXy, halo- (C 1 -C 6 ) alkyl;
  • R, Het and R2 being as defined above, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • a third group of compounds consists of the compounds for which: Het represents an indole, thiophene or pyridine group; R 1, R 1 and R 2 being as defined above, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • a fourth group of compounds consists of the compounds for which:
  • R 2 represents one or more substituents selected from hydrogen, halogen atoms, halo groups (Ci-C 6) alkyl, benzyl, (Ci-C 6) alkyl- thio;
  • R, R 1 and Het being as defined above, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • a fifth group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halogen (Ci -C 6 ) alkyl,
  • Het represents an indole, thiophene or pyridine group
  • R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms, halo- (C 1 -C 6 ) alkyl, benzyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-thio groups; in the form of a base or an acid addition salt.
  • a sixth group of compounds is constituted by compounds for which: R represents a hydrogen atom, a benzyl group or an allyl group;
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from the fluorine atom, the methyl, methoxy or trifluoromethyl groups;
  • Het represents an indole, thiophene or pyridine group; - R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, bromine or chlorine atoms, trifluoromethyl, methylethio or benzyl groups, in the form of a base or addition salt with an acid.
  • the compounds of the invention exhibit particular activity as inhibitors of Glyti glycine transporters, including an improved activity and safety profile.
  • the compounds of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom may also be prepared from compounds of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom, or by alkylation of said compound of general formula (I) with an RX-type halide or mesylate, wherein R is as defined above and X is mesylate or halogen, in the presence of a mineral base, for example potassium carbonate in acetonitrile; either by an Eschweiler-Clarke type reaction or a reductive amination with an appropriate aldehyde or ketone according to the methods known to those skilled in the art; or with an appropriate epoxy derivative, according to the methods known to those skilled in the art.
  • a mineral base for example potassium carbonate in acetonitrile
  • the compounds of general formula (I) in which the group R 1 is a phenyl group substituted by a hydroxyl may be obtained from the corresponding compound of general formula (I) substituted by a methoxy, using the methods known to man of the job.
  • the diamine of general formula (II) can be prepared by processes illustrated by Schemes 2 for the amine (IIa) and 3 for the amine (Nb) and (IIc) which follow:
  • the ester (IV) is converted to the amide (V) by heating the trimethylaluminum complex and the appropriate amine, such as morpholine, under the reflux of a solvent such as toluene.
  • the amine (V) may be deprotected using a phenyllithium-type lithian in a solvent such as tetrahydrofuran at low temperature, for example at -70 ° C.
  • the ⁇ -allylation is then carried out by means of bromide. allyl in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as acetonitrile at room temperature, to obtain the compound (VII).
  • the morpholinic amide of formula (VII) is reacted with the lithiated aromatic compound of general formula (VIII), in which R 1 is as defined above, in an ethereal solvent such as ether or tetrahydrofuran, at low temperature. temperature.
  • a ketone of general formula (IX) is thus obtained which is reacted with the hydrochloride of O benzylhydroxylamine, at reflux of pyridine, to obtain a mixture of oxime Z / E of general formula (X).
  • the oxime (X) is then reduced at reflux of the ether by the lithium aluminum hydride double, to provide the diamine of general formula (IIa).
  • the chiral compounds of general formula (I) corresponding to the S or R enantiomers can be obtained by separation of the racemic compounds by high performance liquid chromatography (HPLC) on a chiral column, or could be obtained by resolution of the racemic amine of general formula (II) using a chiral acid, such as dibenzoyl-tartaric acid or by fractional and preferential recrystallization of a diastereoisomeric salt.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the ester of formula (IV) is prepared according to a method described in J. Org. Chem.
  • nitrile of formula (XI) is prepared according to a method described in Tetrahedron:
  • the lithiated derivatives of general formula (VIII) can be prepared according to methods known to those skilled in the art. Acids and acid chlorides of general formula (III) are commercially available or prepared by analogy with methods known to those skilled in the art.
  • the hyphen "-" is part of the word, and the hyphen “_” is only used for the cut at the end of the line; it must be deleted in the absence of a cut, and must not be replaced by a normal dash or a space.
  • Example 1 (Compound No. 1): ⁇ - [(2-Allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene 2-carboxamide.
  • EXAMPLE 2 (Compound No. 2): ⁇ -R (2-Aza-bicyclo [2.2.1] hex-1-yl] -phenyl-methyl-4- (4,5-dibromo) -thiophene-2-carboxamide.
  • Example 4 (Compound No. 4): (+) - ⁇ / - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) hydrochloride thiophene-2-carboxamide (1: 1).
  • This compound is obtained according to the method described in Example 2, starting from the compound No. 17 described in Example 3, after salification in hydrochloride form by solubilization of the base in ether, addition of an excess of 1 N hydrochloric acid in ether and then concentration under reduced pressure.
  • Example 5 (Compound No. 18): (-) - ⁇ / - [(2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenylmethyl] - (4,5-dibromo) ) -thiophene-2-carboxamide.
  • the compound is obtained by preparative HPLC separation of ⁇ / - [(2-allyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) -thiophene -2-carboxamide (compound No. 1) by using a Chiralpak ® AD 20 .mu.m and as solvent acetonitrile / propan-2-ol 80:20.
  • 1 H NMR 400 MHz, DMSO-d 6) ⁇ ppm 8.65 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.4-7.2 (m, 5H),
  • Example 6 (Compound No. 5): (-) - ⁇ / - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (4,5-dibromo) hydrochloride thiophene-2-carboxamide (1: 1).
  • This compound is obtained according to the method described in Example 2, starting from the compound No. 18 described according to Example 5, after salification in hydrochloride form by solubilization of the base in ether, addition of an excess of 1 N hydrochloric acid in ether and then concentration under reduced pressure.
  • Example 7 N- (2-Aza-bicyclohexyl) -1-hex-1-yl) -phenyl-methyl- (2-methylsulfanyl) -nicotinamide.
  • the medium is acidified with a 1N hydrochloric acid solution, and then the ether phase is extracted.
  • aqueous phase is basified with ammonia and then reextracted twice with 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, then dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. There is thus obtained 4.15 g of (2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methylamine (Nb) in the form of an oil which crystallizes in the cold.
  • An analytical sample is obtained in hydrochloride form by solubilization of the base in ether, addition of an excess of 1N hydrochloric acid in ether and concentration under reduced pressure.
  • An analytical sample is obtained in hydrochloride form by solubilization of the base in ether, addition of an excess of 1N hydrochloric acid in ether, and concentration under reduced pressure.
  • the reaction medium is then diluted with 10 ml of dichloromethane and then washed successively with water (5 ml), with 1N sodium hydroxide solution (5 ml) and with saturated sodium chloride solution (5 ml).
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. 63 mg of ⁇ - [(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-methylsulfanyl) -nicotinamide are thus obtained in the form of a powder.
  • Table 2 gives the physical properties, melting points and rotational potency of the compounds of Table 1;
  • the column [ ⁇ D ] 2 o ° c gives the result of analysis of the rotatory power of the compounds of the table at the wavelength of 589 nM and at the temperature of
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities. Study of glycine transport in SK-N-MC cells expressing the native human qlyti transporter.
  • [ 14 C] glycine uptake is studied in SK-N-MC (human neuroepithelial cells) cells expressing the native human glyti transporter by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound.
  • the cells are cultured in monolayer for 48 h in 0.02% fibronectin pretreated plates. On the day of the experiment, the culture medium is removed and the cells are washed with Krebs-HEPES buffer ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4. After 10 minutes of preincubation at 37 ° C.
  • Krebs-HEPES buffer [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid
  • the compounds of the invention in this test, have a Cl 5 o of the order of 0.01 to 10 ⁇ M.
  • Table 3 shows some examples of Cl 50 results for compounds according to the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases, dementia; for the treatment of psychoses, in particular schizophrenia (deficient form and productive form), acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics; for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorders; for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, migraine; pain ; sleep disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs of the glycine glycine transporter.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the form of a base or of a pharmaceutically acceptable salt, and in a mixture, where appropriate, with suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular administration.
  • the unit dosage forms may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions or suspensions or injectables, transdermal patches, suppositories.
  • topical administration it is possible to envisage ointments, lotions and eye drops.
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.
  • a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents, for example lactose, microcrystalline cellulose, starch, and formulation adjuvants such as binders (polyvinylpyrrolidone), is added to the active ingredient, whether micronized or not; , hydroxypropyl methylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may also be added.
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • the tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the active ingredient through polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • the active ingredient is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting), liquid or semi-solid.
  • dry pharmaceutical vehicles simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting
  • liquid or semi-solid may be hard or soft, film-coated or not, so as to have a rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • a sweetener preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and taste-correcting agents.
  • dispersing agents or wetting agents or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone
  • sweeteners and taste-correcting agents for rectal administration, suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used.
  • aqueous suspensions For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents for example propylene glycol or butylene glycol
  • the active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives, or with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • the topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in particular in the form of aqueous solutions, alcoholic or aqueous-alcoholic, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or a gel, microemulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These galenic forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 20 mg / kg, in one or more doses.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.

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Abstract

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)aIkVIe, (C3-C7)-cycloalkyle, benzyle ou allyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, hydroxy; R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1C6)alkyle-SO2; Het représente un groupe hétéroaryle; R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(d- C6)alkyle, (C1C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1- C6)alcoxy, benzyl, (C1C6)alkyle-thio, (C1C6)alkyle-SO, (C1C6)alkyle-SO2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.

Description

DERIVES DE Λ/-[(2-AZA-BICYCLO[2.1. "I]HEX-I -YL)-ARYL-METHYL]-
HETEROBENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.2.1]hex-1-yl)- aryl-méthyl]-hétérobenzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyti .
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (d- C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, benzyle ou allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, hydroxy ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (CrC6)alkyle-SO, (CrC6)alkyle-SO2 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle,
(C3-C7)-cycloalkyl-(Ci-C3)alkyle, (CrC6)alcoxy, benzyle, (CrC6)alkyle-thio, (Cr
C6)alkyle-SO, (CrC6)alkyle-SO2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
Ct-Cz où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe Ci-C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, te/f-butyle, pentyle, hexyle; alcoxy, un groupe -O-alkyle ; hydroxy, un groupe -OH, - un allyle, un groupe -(CH2)-CH=CH2 alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ; atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoroéthyle, pentafluoroéthyle ;
- groupe hétéroaryle, un groupe hétéroaromatique mono ou bicyclique à 5 ou 10 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, tétrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazolopyrazine, tétrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tétrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tétrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine, oxadiazolopyrazine, oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, thiadiazolopyrazine, thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine, pyridazinotriazine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ; R1 , Het et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, halo-(C1-C6)alkyle ;
R, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ; R, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(Ci-C6)alkyle, benzyle, (Ci-C6)alkyle- thio ;
R, R1 et Het étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ; - Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(Ci-C6)alkyle,
- Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, benzyle, (Ci-C6)alkyle-thio ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : - R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes méthyle, methoxy ou trifluorométhyle
- Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de brome ou de chlore, les groupes trifluorométhyle, methylethio ou benzyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes un à six ci-dessus font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3- carboxamide ;
(+)-Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide, et son chlorhydrate ;
(-)-Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1 H-indole-4- carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-2-méthylsulfanyl- nicotinamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl- nicotinamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-m-tolyl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
(+)-Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène- 2-carboxamide ;
(-)-Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-
2-carboxamide ;
Λ/-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3- chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3- carboxamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3,6-dichloro)-pyridine-2- carboxamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-5-trifluorométhyl)-pyridine- 2-carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-3-trifluorométhyl)-pyridine- 2-carboxamide ;
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyti , notamment un profil d'activité et de sécurité améliorés.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit :
SCHEMA 1
Figure imgf000008_0001
(N)
On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe protecteur que l'on peut déprotéger par hydrogénolyse,
- soit un groupe allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium « zéro », selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile ; soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle le groupe Ri est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
La diamine de formule générale (II) peut être préparée par des procédés illustrés par les schémas 2 pour l'aminé (lia) et 3 pour l'aminé (Nb) et (Ile) qui suivent :
Figure imgf000010_0001
(lia)
L'ester (IV) est transformé en amide (V) en chauffant le complexe triméthylaluminium et l'aminé appropriée, telle que la morpholine, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'aminé (V) peut-être déprotégée en utilisant un lithien de type phényllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à basse température, par exemple à - 700C. On procède ensuite à une Λ/-allylation au moyen du bromure d'allyle en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétonitrile à température ambiante, pour obtenir le composé (VII). On fait réagir l'amide morpholinique de formule (VII) avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofurane, à basse température. On obtient ainsi une cétone de formule générale (IX) que l'on fait réagir avec le chlorhydrate de la O- benzylhydroxylamine, au reflux de la pyridine, pour obtenir un mélange d'oxime Z/E de formule générale (X).
L'oxime (X) est ensuite réduite au reflux de l'éther par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, pour fournir la diamine de formule générale (lia).
SCHEMA 3
Figure imgf000011_0001
Selon le schéma 3, on fait réagir un nitrile de formule (Xl), avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple -
700C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'aminé de formule générale (Nb). L'aminé (Nb) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'aminé déprotégée (Ile).
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou pourraient être obtenus par dédoublement de l'aminé racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyl- tartrique ou par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique. L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans J. Org. Chem.,
2003, 9348-9355.
Le nitrile de formule (Xl) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron :
Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les dérivés lithiés de formule générale (VIII) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier. Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I. R. et R. M. N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t" triplet, "d" doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ere colonne du tableau 1 , - "décomp." signifie "décomposition",
- Pour les composés sous forme de sel, les chiffres entre parenthèses indiquent le rapport (acide :base) ;
- "ee" signifie excès énantiomérique ;
- La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (composé n°1) : Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
1.1 (2-Benzoyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone Dans un tricol de 500 ml sous argon, on additionne goutte à goutte 10 ml de morpholine (115 mmoles) à une solution de 29 ml de triméthylaluminium 2N (58 mmoles) dans 200 ml de toluène anhydre et on chauffe à 600C pendant 15 minutes.
Une solution de 20 g d'ester éthylique de l'acide 2-benzoyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxylique (77,1 mmoles) dans 190 ml de toluène anhydre est canulée dans le milieu réactionnel, qui est ensuite chauffé une nuit au reflux.
Après refroidissement, on hydrolyse précautionneusement avec 60 ml d'eau en agitant. Le précipité formé est filtré sur Célite® puis rincé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite.
Le résidu obtenu est trituré dans l'éther. On obtient ainsi 18,35 g de 2-benzoyl-2- aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'un solide beige foncé.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 3,76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,64-3,26 (m, 9H), 2,73 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,10 (m, 2H), 1 ,97 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 1 H). PF : 176-177°C
1.2. (2-Aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone.
Dans un tricol de 1 L sous argon, on place 10 g de 2-benzoyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étape 1.1 ) (33,3 mmoles) dans 400 ml de tétrahydrofurane anhydre à -700C. On additionne goutte à goutte 50 ml de phényl lithium 0,8 M (cyclohexane/éther) (40 mmoles) et on laisse agiter la solution obtenue pendant 1 h à -700C.
On hydrolyse avec 100 ml d'eau et on laisse remonter à température ambiante. Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans l'éther. Cette phase éthérée est versée dans la phase aqueuse préalablement acidifiée. Après extraction, la phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis extraite au dichlorométhane (3x200 ml). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 5,2 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'un solide beige foncé. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,69 (s élargi, 1 H), 2,60 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 1 ,84 (m, 2H), 1 ,43 (m, 2H). PF : 97,5-98 °C
1.3. (2-Allyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone. Dans un ballon de 500 ml, on place 7,4 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)- morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étape 1.2) (37,7 mmoles) dans 100 ml d'acétonitrile et 10,4 g de carbonate de potassium (75,4 mmoles). A cette suspension est ajoutée goutte à goutte une solution de 3,9 ml de bromure d'allyle (45,2 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,9 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl- méthanone sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,85 (m, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 3,78 (t élargi, J = 4,7 Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,05 (d élargi, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (s élargi, 2H), 2,56 (t élargi, J = 3 Hz, 1 H), 1 ,83 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H).
1.4 (2-Allyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthanone.
Dans un tricol de 250 ml sous argon, on place 3,2 g de (2-allyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon I'étape1.3) (13,5 mmoles) dans 70 ml de tétrahydrofurane à -700C. On coule goutte à goutte 16,2 ml de phényllithium 1 M (cyclohexane/éther) et on laisse pendant 1 heure à - 700C. Après hydrolyse avec 20 ml d'eau, on laisse remonter à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex- 1-yl)-phényl-méthanone sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 (m, 2H), 7,64 (txt, J = 7,3 et 1 ,4 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2H), 5,73 (m, 1 H), 5,20 (m, J = 17 et 2 Hz, 1 H), 5 (m, J = 10 et 2 Hz, 1 H), 2,99 (dxt, J = 5,6 et 1 ,5 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,70 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 1 ,99-1 ,85 (m, 4H).
1.5. (2-Allyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime.
Dans un ballon de 50 ml on place 0,8 g de 2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)- phényl-méthanone (composé selon l'étape 1.4) (3,7 mmoles) dans 12 ml de pyridine puis on ajoute 0,91 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (7,4 mmoles). Le milieu réactionnel est chauffé une nuit au reflux, puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris à l'eau basifiée avec de l'ammoniaque puis extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées dans une solution saturée de chlorure de sodium, puis sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 1 ,2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1- yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 8H), 5,76 (m, 1 H), 5,17 (m, J = 17 Hz et 1 ,7 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,06 (dxt, J = 5,9 Hz et 1 ,4 Hz, 2H), 2,66 (s élargi, 2H), 2,62 (t élargi, J = 3 Hz, 2H), 1 ,79 (m, 2H), 1 ,63 (m, 2H).
1.6 (2-Allyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthylamine .
Dans un tricol de 50 ml sous azote, on place 0,32 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (8,4 mmoles) dans 15 ml d'éther. On additionne ensuite une solution de 0,7 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime (composé selon l'étape 1.5) (2,1 mmoles) dans 3 ml d'éther, puis on chauffe à 400C pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolyse à 00C avec 1 ,4 ml d'une solution aqueuse 0,1 M de tartrate double de sodium et de potassium pendant une nuit. Après filtration du milieu réactionnel, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,3 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,36-7,15 (m, 5H), 5,87 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,36 (m, J = 13,5 et 5,5 Hz, 1 H), 3,06 (m, J = 13,5 et 6,4 Hz, 1 H), 2,76 (d élargi, J = 8 Hz, 1 H), 2,43 (m, 2H), 1 ,78 (s élargi, 2H), 1 ,39-1 ,21 (m, 3H), 1 ,08 (m, 1 H).
1.7 Λ/-r(2-Allyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthyll- (4,5-dibromo)-thiophène- 2-carboxamide
Dans un ballon de 250 ml, on place 1 ,75 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)- phényl-méthylamine (composé selon l'étape 1.6) (7,66 mmoles) dans 30 ml de dichlorométhane à 00C en présence de 2,1 g de carbonate de potassium (15,3 mmoles). On ajoute une solution de 2,8 g de chlorure d'acide (4,5-dibromo)- thiophène-2-carboxylique (9,2 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane et on laisse agiter une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 100 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (50 ml), la soude 1 N
(50 ml) et dans une solution saturée de chlorure de sodium (50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 3,2 g de Λ/-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5- dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,40-7,08 (m, 7H), 5,79 (m, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 1 ,55-1 ,22 (m, 4H). PF = 59-60 0C
Exemple 2 (composé n°2) : Λ/-r(2-Aza-bicyclor2.1.πhex-1 -vl)-phényl-méthvπ-(4,5- dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
Dans un ballon de 10 ml sous argon muni d'un réfrigérant on place 4,7 mg de palladium tétrakis(triphénylphospine) (0,004 mmole) et 0,19 g d'acide N, N- diméthylbarbiturique (1 ,2 mmole) en solution dans 2 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 400C, puis on ajoute 0,2 g de Λ/-[(2-allyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide
(composé 1 ) (0,4 mmole) dans 2 ml de dichlorométhane, puis on chauffe encore 2 heures à 400C. Après refroidissement, on dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on hydrolyse ensuite avec 5 ml d'une solution de carbonate de sodium. La phase organique est séparée et lavée deux fois avec 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses sont réunies puis basifiées avec de l'ammoniaque à pH 9 et ensuite extraites 2 fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 70 mg de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide sous forme de poudre.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (m, J = 2,8 Hz,1 H), 1 ,62 (m, 2H), 1 ,15 (m, 2H). PF = 189-190°C Exemple 3 (composé n°17) : (+)-Λ/-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
Ce composé est obtenu par séparation par HPLC préparative du Λ/-[(2-allyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide
(composé n°1 ) en utilisant une colonne CHIRALpak® AD 20μm et en tant que solvant un mélange acétonitrile/propan-2-ol 80/20.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,4-7,2 (m, 5H), 5,75 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,4 (m, 3H). ee= 99,7% [αD] 20°c MeOH = +39,2° c= 0,475 g/100 ml
Exemple 4 (composé n°4) : Chlorhydrate du (+)-Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1 - yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (1 :1).
Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 2, en partant du composé n°17 décrit dans l'exemple 3, après salification sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77 (m, 1 H), 9,55 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,93 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,56-7,38 (m, 5H), 5,70 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,30 (m, 2H), 2,84 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,66 (m, 2H). PF = 211-213°C ee= 99,7%
[αD] 20°c MeOH = +35,5° C= 1 ,02 g/100 ml
Exemple 5 (composé n°18) : (-)-Λ/-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
Le composé est obtenu par séparation par HPLC préparative du Λ/-[(2-allyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (composé n°1 ) en utilisant une colonne CHIRALpak® AD 20μm et en tant que solvant un mélange acétonitrile/propan-2-ol 80/20. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 (m, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,4-7,2 (m, 5H),
5,75 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1 ,58 (m, 1 H), 1 ,4 (m, 3H). ee= 100% [αD] 20°c MeOH = -36,4° c= 0,45 g/100 ml
Exemple 6 (composé n°5) : Chlorhydrate du (-)-Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1- yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (1 :1).
Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 2, en partant du composé n°18 décrit selon l'exemple 5, après salification sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,52 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,50- 7,34 (m, 5H), 5,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1 ,83
(m, 1 H), 1 ,62 (m, 2H).
PF = 227-228°C ee= 100%
[αD] 20°c MeOH = -36,2° c= 1 ,02 g/100 ml
Exemple 7 (composé n° 7) : Λ/-r(2-Aza-bicvclor2.1.nhex-1-vl)-phényl-méthvn-(2- méthylsulfanyl)-nicotinamide.
7.1 (2-Benzyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthylamine. Dans un tricol de 500 ml sous argon, on place 3 g de 2-benzyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hexane-1-carbonitrile (Xl) (15,1 mmoles) à -700C dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 37,8 ml d'une solution 0,8
M (cyclohexane/éther) de phényl-lithium (30,2 mmoles).
On laisse agiter pendant 2 heures et demie à -700C, puis on hydrolyse à -20°C avec 30 ml d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans 40 ml de méthanol. 2,8 g de borohydrure de sodium (75 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 100 ml d'éther et
100 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait la phase étherée.
La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,15 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Nb) sous forme d'une huile qui cristallise au froid.
RMN 1H (200 MHz1CDCI3) δ ppm 7,6-7,3 (m, 5H), 4,4 (s, 1 H), 4,2 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,6 (d,J = 16 Hz, 1 H), 3,0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 2,6 (m, 1 H), 2,4 (d,J = 9 Hz, 1 H),1 ,8 (s élargi, 2H), 1 ,6-1 ,2 (m, 4H). PF = 63,5-64°C.
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
PF = 140-1420C
7.2 (2-Aza-bicyclo[2.1.11hex-1-yl)-phényl-méthylamine
Dans une fiole de Parr, on place sous 4 atmosphères d'hydrogène à 400C pendant 3 heures 0,43 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (1 ,54 mmole) dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à 10%.
Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris dans 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau basifiée avec de l'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de (2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'une huile jaune qui se solidifie au froid et que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
PF = 46.5-47°C
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther, puis concentration sous pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,12-8,71 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 6H), 4,83 (m, 1 H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,57 (t élargi, J = 9,3
Hz, 1 H), 1 ,36 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H). PF = 220-2230C décomp.
7.3 Λ/-r(2-Aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthyll-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide Dans un ballon de 25 ml, on place 0,22 g d'acide (2-méthylsulfanyl)-nicotinique (1 ,27 mmole), 0,17g d'hydroxybenzotriazole (1 ,27 mmole), 0,25 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (1 ,27 mmole) en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 0,2 g (1 ,0 mmoles) de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 63 mg de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2- méthylsulfanyl)-nicotinamide sous forme de poudre. PF = 141-143°C RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,55 (dxd, J = 5 Hz et 1 ,7 Hz, 1 H), 7,76 (dxd, J = 7,5 Hz et 1 ,8 Hz, 1 H), 7,43-7,18 (m, 6H), 5,30 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,77 (m, 2H), 2,63 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 1 ,70 (m, 1 H), 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,14 (m, 2H).
Les autres composés décrits dans le tableau 1 sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 7 à partir des aminés de formule (lia), (Nb), (Ile), de lithiens de formule (VIII) ou de dérivés d'acides carboxyliques de formule (III) appropriés.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne :
- "Sels" : « - » désigne un composé à l'état de base, "HCI" désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèses indique le rapport (acide : base), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté par une ou plusieurs molécules d'eau, Dans les colonnes R, Ri et R2 :
- « Cl » signifie chlore, « Br » signifie brome,
- « CH3 » signifie méthyle,
- « OCH3 » signifie méthoxy, - « Ph » signifie phényle,
- « CF3 » signifie trifluorométhyle,
- « Bn » signifie benzyle ;
- dans la colonne « R2 », le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I),
Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1 ; Dans le tableau 2 : la colonne [αD] 2o°c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de
200C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre « c » indique la concentration du solvant en g/100 ml. « N.A. » signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI- NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type
Waters GCT.
TABLEAU 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
TABLEAU 2
Figure imgf000023_0002
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain qlyti natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro- épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyti natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 μM de [14C]glycine (activité spécifique 1 12 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 μl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la Cl50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, présentent une Cl5o de l'ordre de 0,01 à 10 μM.
Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de Cl50 pour des composés selon l'invention.
TABLEAU 3
Figure imgf000024_0001
Les résultats des essais in vitro effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs racémates selon la formule générale (I) montrent qu'ils sont inhibiteurs du transporteur de la glycine glyti présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine giyti .
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules, on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans- eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000029_0001
dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1- C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle benzyle ou allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, hydroxy, ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (CrC6)alkyle-SO, (CrC6)alkyle-Sθ2 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, benzyl, (CrC6)alkyle-thio, (C1- C6)alkyle-SO, (CrC6)alkyle-SO2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ; R1 , Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1 , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle ; R, Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1 , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
R, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1 , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, benzyle, (C1-C6)alkyle-thio ;
R, R1 et Het étant tels que définis dans la revendication 1 , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
6. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(Ci-C6)alkyle, - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, benzyle, (Ci-C6)alkyle-thio ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
7. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 6, caractérisé en ce que
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes méthyle, methoxy ou trifluorométhyle
- Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de brome ou de chlore, les groupes trifluorométhyle, methylthio ou benzyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3- carboxamide ;
(+)-Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide, et son chlorhydrate ;
(-)-Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2- carboxamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1 H-indole-4- carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-2-méthylsulfanyl- nicotinamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl- nicotinamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4- trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-m-tolyl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
(+)-Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène- 2-carboxamide ;
(-)-Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-
2-carboxamide ;
Λ/-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3- chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3- carboxamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3,6-dichloro)-pyridine-2- carboxamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-5-trifluorométhyl)-pyridine- 2-carboxamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-3-trifluorométhyl)-pyridine- 2-carboxamide ;
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II)
(N)
R NH2 dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1 , réagit avec un composé de formule générale (III)
Figure imgf000032_0001
dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome de chlore et Het et R2 sont définis selon la revendication 1.
10. Composé de formule (II)
Figure imgf000033_0001
dans laquelle R et R1 sont définis selon la revendication 1.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement de la douleur.
24. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des troubles du sommeil.
PCT/FR2010/050447 2009-03-16 2010-03-15 Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique WO2010106269A2 (fr)

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