WO2010092287A1 - Derives de n-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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phenyl
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Gihad Dargazanli
Geneviève ESTENNE-BOUHTOU
Florence Medaisko
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Sanofi-Aventis
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Definitions

  • the present invention relates to ⁇ / - [(6-aza-bicyclo [3.2.1] oct-1-yl) -aryl-methyl] -benzamide derivatives, to their preparation and their therapeutic application in the treatment of or the prevention of diseases involving glycine carriers Glyti.
  • R represents a hydrogen atom or a group chosen from the (C 6 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl groups, these groups being optionally substituted with one or more groups chosen independently from one another; other of the fluorine atom, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, phenyl, (C 6 ) alkoxy, hydroxy; the phenyl group being optionally substituted by one or more alkoxy groups;
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, halo (CrC 6) alkyl, NR 4 R 5, NR 3 C (O) OR 4, NR 3 SO 2 R 4, NR 3 C (O) R 6, hydroxy, halo (C r C 6) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 1 -C 6 ) alkyl-SO 2 , phenyl or heteroaryl, the phenyl group being optionally substituted with one or more substituents independently selected from halogen atoms, the groups (C 1 -C 6 ) C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo- (C 1 -C 6 ) alkyl, NR 4 R 5 ,
  • R 6 represents a group (dC 6 ) alkyl
  • R 4 and R 5 may together form, with the nitrogen atom which bears them, a ring chosen from the azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and azepine rings, optionally substituted by a group (dC 6 ) alkyl;
  • R 3 and R 4 can form together with the atoms that carry them, a 5- or 6-membered ring;
  • R 3 and R 6 can form together with the atoms that carry them, a 5- or 6-membered ring; in the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) have 3 asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of diastereoisomers and enantiomers. These enantiomers, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • Ct-Cz where t and z can take the values from 1 to 6, a carbon chain which can have from t to z carbon atoms, for example Ci--C 6 carbon chain which can have from 1 to 6 carbon atoms; alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example a group
  • C 1 -C 6 -alkyl represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl; alkenyl, a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, for example comprising one or two ethylenic unsaturations, amino, an NH 2 alkoxy group, a -O-alkyl group; acetyl, -C (O) -, cyano, -CN, hydroxy, -OH, thioalkyl, alkyl substituted sulfur; halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine, haloalkyl, an alkyl group of which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen.
  • a heteroaryl group mention may be made of pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and triazine groups.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which R represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group; Ri, R2, R ⁇ , R 4 and R 5 being as defined above.
  • a second group of compounds is constituted by compounds for which R represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group; Ri, R2, R ⁇ , R 4, Rset R 6 being as defined above.
  • a third group of compounds is constituted by compounds for which R 1 represents a phenyl group, optionally substituted by one or more substituents chosen independently of each other among the halogen atoms, the groups (C 1 -
  • a fourth group of compounds is constituted by the compounds for which R 1 represents a phenyl group, optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, hydroxy; Ri, R 2 , R 3, R 4 and Rset R 6 being as defined above.
  • a fifth group of compounds is constituted by the compounds for which R 2 represents one or more substituents chosen from hydrogen, halogen atoms, halo- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl-SO 2 ; R, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 being as defined above.
  • a sixth group of compounds is constituted by the compounds for which R 2 represents one or more substituents chosen from hydrogen, halogen atoms, trifluoromethyl, methyl, methoxy, ethanesulfonyl groups; R, R 1 , R 3 , R 4 and R 5 being as defined above.
  • a seventh group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • R represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group
  • - R 1 represents a phenyl group, optionally substituted with one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, methyl, ethyl, trifluoromethyl, methoxy, hydroxy;
  • - R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms, trifluoromethyl, methyl, methoxy, ethanesulfonyl groups, in the form of a base or of addition salt with an acid.
  • the compounds of the invention exhibit particular activity as inhibitors of Glyti glycine transporters, including an improved activity and safety profile.
  • a coupling of a diamine of general formula (II) is carried out, in which R and R 1 are as defined above, in particular when R represents an atom of hydrogen, an allyl or phenylmethyl group, with an activated acid, for example via a mixed anhydride or an acid chloride of general formula (III) in which Y represents a leaving group derived for example from benzotriazole, acylurea or a halogen atom and R 2 is as defined above, using the methods known to those skilled in the art.
  • R represents a hydrogen atom, or by alkylation with a RX type halide or mesylate, wherein R is as defined above and X is mesylate or halogen, in the presence of a mineral base, for example potassium carbonate in acetonitrile, either by an Eschweiler-Clarke type reaction or by a reductive amination with a suitable aldehyde or ketone according to the methods known to those skilled in the art, according to the known methods of Skilled person.
  • a mineral base for example potassium carbonate in acetonitrile
  • the compounds of general formula (I) in which the group R 1 is a phenyl group substituted by a hydroxyl may be obtained from the corresponding compound of general formula (I) substituted by a methoxy, using the methods known to man of the job.
  • the diamine of general formula (II) can be prepared by the methods illustrated by Schemes 2 for the amine (IIa) and (Nb) and 3 for the amine (IIc) which follow. SCHEME 2
  • the nitrile of formula (IVa) is reacted with the lithiated aromatic compound of general formula (V), in which R 1 is as defined above, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or ether, at low temperature, for example at -70 ° C.
  • An imine is thus obtained which is in particular reduced diastereoselectively with a reducing agent such as sodium borohydride, in a protic solvent such as methanol to give the amine of general formula (IIa).
  • the amine (IIa) can be debenzylated by hydrogenation in the presence of palladium catalyst to provide the deprotected amine (Nb) (Scheme 2).
  • the nitrile of formula (IVc) may also be reacted with the lithiated aromatic compound of general formula (V), in which R 1 is as defined above, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or the ether, at low temperature for example at -70 ° C.
  • An imine is thus obtained which is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a protic solvent such as methanol to give the amine of general formula (II). ) ( Figure 3).
  • the chiral compounds of general formula (I) can be obtained by separation of the racemic compounds by high performance liquid chromatography (HPLC) on a chiral column, or by separation by chromatography on silica gel chiral diastereoisomers of the amine of general formula (IIa) and debenzylation, as described in Scheme 2.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • nitrile of formula (IVa) is prepared according to a method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258 and the nitrile of formula (IVc) is synthesized according to this same reference, using allylamine.
  • lithiated aryls of general formula (V) may be prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • Acids and acid chlorides of general formula (III) are commercially available or prepared by analogy with methods known to those skilled in the art
  • the hyphen "-" is part of the word, and the hyphen “_” is only used for the cut at the end of the line; it must be deleted in the absence of a cut, and must not be replaced by a normal dash or a space.
  • Example 1 (Compound No. 3): ⁇ - [(6-Azabicyclo [3.2.1] oct-5-yl) phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3-trifluoromethyl) hydrochloride benzamide (1: 1).
  • Example 2 (Compound No. 8): (+) - ⁇ / - [(6-aza-bicyclo [3.2.1] oct-5-yl) phenyl-methyl] - (2,6-dichloro-3) hydrochloride trifluoromethyl) benzamide (1: 1).
  • the 2 diastereoisomers (IIa) can be separated by separation on silica gel with a mixture of dichloromethane and methanol as eluent.
  • the most polar compound is phenyl-C- [6 - ((R) -1-phenyl-ethyl) -6-aza-bicyclo [3.2.1] oct-5-yl] -methylamine (IIa2).
  • Example 4 2-Chloro-N - [(6-ethyl-6-aza-bicyclo [3.2.1] oct-5-yl) phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) benzamide.
  • Example 5 2-Chloro-N - [(6-methyl-6-azabicyclo [3.2.1] oct-5-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) hydrochloride ) -benzamide (1: 1).
  • Example 6 (Compound No. 23): ⁇ - [(6-Azabicyclo [3.2.1] oct-5-yl) - (3-bromo-phenyl) -methyl] - (2-chloro-3) hydrochloride trifluoromethyl) benzamide (1: 1).
  • the compound is obtained according to the method described in Example 1.1, starting from 1 g of 6-allyl-6-aza-bicyclo [3.2.1] octane-5-carbonitrile (IVc), 2.5 equivalents of 3 bromophenyl lithium and 5 equivalents of sodium borohydride. After purification by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol, 260 mg of an oil containing 140 mg of (6-allyl-6-aza-bicyclo [3.2.1] oct-5 are obtained. -yl) - (3-bromo-phenyl) -methylamine (Ile) (0.42 mmol) used as in the next step.
  • the mixture is heated for 2 hours at 40 ° C. After cooling, it is diluted with 10 ml of dichloromethane and then hydrolyzed with 5 ml of a sodium carbonate solution. The organic phase is separated and washed twice with 5 ml of hydrochloric acid 1
  • the compounds of the table are in the form of hydrochloride solvated with one or more molecules of water,
  • Table 2 gives the physical properties, melting points and rotatory powers of the compounds of Table 1.
  • column [ ⁇ D ] 2 o ° c gives the result of analysis of the rotatory power of the compounds of the table to the wavelength of 589 nM and at the temperature of
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
  • glycine uptake is studied in SK-N-MC cells (neuronal cells). epithelial cells) expressing the native human glyti transporter by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound. The cells are cultured in monolayer for 48 h in 0.02% fibronectin pretreated plates. On the day of the experiment, the culture medium is removed and the cells are washed with Krebs-HEPES buffer ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4. After 10 minutes of preincubation at 37 ° C.
  • Krebs-HEPES buffer [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid
  • the effectiveness of the compound is determined by the IC50 concentration of the compound which decreases by 50% the specific uptake of glycine, defined by the difference in radioactivity incorporated by the control group and the batch which received glycine at 10 mM.
  • the compounds of the invention, in this test, have an Cl 50 of the order of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • Table 3 shows some examples of Cl 50 results for compounds according to the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases, dementia; for the treatment of psychoses, in particular schizophrenia (deficient form and productive form), acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics; for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorders; for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, migraine; pain ; sleep disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs of the glycine glycine transporter.
  • the invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the form of a base or a pharmaceutically acceptable salt or solvate, and in a mixture, where appropriate, with suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular administration.
  • the unit forms of administration may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches, suppositories.
  • topical administration we can consider ointments, lotions and eye drops.
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.
  • a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents, for example lactose, microcrystalline cellulose or starch, and formulation adjuvants such as binders, polyvinylpyrrolidone, is added to the active ingredient, which may or may not be micronized. hydroxy-propylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may also be added.
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • the tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. It can be designed to allow rapid, delayed or sustained release of the active ingredient through polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • capsules the active ingredient is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting), liquid or semi-solid.
  • dry pharmaceutical vehicles simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting
  • liquid or semi-solid may be hard or soft, film-coated or not, so as to have a rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • a sweetener preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and taste-correcting agents.
  • dispersing agents or wetting agents or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone
  • sweeteners and taste-correcting agents for rectal administration, suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used.
  • aqueous suspensions For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents for example propylene glycol or butylene glycol
  • the active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives, or with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • the topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in particular in the form of aqueous solutions, alcoholic or aqueous-alcoholic, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or a gel, microemulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These galenic forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 20 mg / kg, in one or more doses.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)-aryl-méthyl]-benzamide de formule (I). R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs fluor, (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (C1-C6)alcoxy, hydroxy; R1 représente un phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, NR4R5, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle; R2 représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène, d'halogène, halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle; R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle; R6 représente un groupe (C1-C6)alkyle; R4 et R5 peuvent former ensemble un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.

Description

DERIVES DE Λ/-[(6-AZA-BICYCLO[3.2. "I]OCT-I -YL)-ARYL-METHYL]-BENZAMI DE,
LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-1-yl)- aryl-méthyl]-benzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyti .
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (d- C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (d-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle- thio, (Ci-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(Ci- C6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4 , NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (d-C6)alkyle-thio, (d-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halo-(d-C6)alkyle, NR4R5 ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl- (Ci-C3)alkyle, halo-(Ci-C6)alkyle, (CrC6)alcoxy, NR4R5, phényle, hétéroaryle, cyano, acétyle, (Ci-C6)thioalkyle, (Ci-C6)alkylsulfonyle, carboxy ou (Ci-C6)alcoxycarbonyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4 NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(Ci-C6)alcoxy, (Ci-C6)alkyle-thio, (Ci-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (d- C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5 ; - R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ;
- R6 représente un groupe (d-C6)alkyle ;
- R4 et R5 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (d-C6)alkyle ;
- R3 et R4 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ;
- R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent 3 atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères et d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
Ct-Cz où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe
Ci.C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle; - alcényle, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques, amino, un groupe NH2 alcoxy, un groupe -O-alkyle ; acétyle, un groupe -C(O)-, - cyano, un groupe -CN, hydroxy, un groupe -OH, thioalkyle, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ; atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, haloalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoroéthyle, pentafluoro-éthyle, hétéroaryle, un groupe monocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ; Ri, R2, Rβ, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ; Ri, R2, Rβ, R4, Rset R6 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ri représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-
C6)alkyle, halo-(CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, hydroxy; R, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ri représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, trifluorométhyle, méthoxy, hydroxy ; Ri, R2, R3, R4, Rset R6 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(CrC6)alkyle, (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle-SO2; R, R1, R3, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthanesulfonyle ; R, R1, R3, R4 et R5 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ;
- R1 représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, trifluorométhyle, méthoxy, hydroxy ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthanesulfonyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes un à sept tels que définis ci-dessus font également partie de l'invention. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)- benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-méthoxy-2-méthyl)-benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phenyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; f+;-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; f-;-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; f-;-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; f+;-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(4-chloro-5-éthanesulfonyl-2- méthoxy)-benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro)-benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-2-méthyl)-benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ;
Λ/-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ;
Λ/-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ;
Λ/-[6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3- trifluorométhyl)-benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-Λ/-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)- benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-m-tolyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
2-Chloro-Λ/-[(6-méthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate; f+;-2,6-Dichloro-Λ/-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate;
2-Chloro-Λ/-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-
(3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyti , notamment un profil d'activité et de sécurité améliorés.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit
SCHEMA 1
Figure imgf000008_0001
(ϋ ) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle R et Ri sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène, un groupement allyle ou phénylméthyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe phénylméthyle en déprotégeant l'azote par hydrogénolyse, - soit un groupe alcényle, de préférence allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium « zéro » selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés, à partir de composés de formule générale
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile, soit par une réaction de type Eschweiler- Clarke ou par une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans lequel le groupe Ri est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
La diamine de formule générale (II) peut être préparée par les procédés illustrés par les schémas 2 pour l'aminé (lia) et (Nb) et 3 pour l'aminé (Ile) qui suivent. SCHEMA 2
Figure imgf000010_0001
(IVa) (Ha) (Mb)
SCHEMA 3
Figure imgf000010_0002
(IVc) (Ile)
Selon le schéma 2, on fait réagir le nitrile de formule (IVa), avec l'aromatique lithié de formule générale (V), dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple à -700C. On obtient ainsi une imine qui est notamment réduite diastéréosélectivement avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol pour donner l'aminé de formule générale (lia). L'aminé (lia) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'aminé déprotégée (Nb) (Schéma 2).
Selon le schéma 3, on peut faire également réagir le nitrile de formule (IVc), avec l'aromatique lithié de formule générale (V), dans laquelle Ri est tel que défini ci- dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température par exemple à -700C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol pour donner l'aminé de formule générale (Ile) (Schéma 3).
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par séparation par chromatographie sur gel de silice des diastéréoisomères chiraux de l'aminé de formule générale (lia) puis débenzylation, comme décrit dans le schéma 2.
Le nitrile de formule (IVa) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258 et le nitrile de formule (IVc) est synthétisé selon cette même référence, en utilisant l'allylamine.
Les aryles lithiés de formule générale (V) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I. R. et R. M. N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus,
- Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t" triplet, "d" doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc. - Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin,
- "décomp." signifie "décomposition",
- Les chiffres romains entre parenthèses correspondent aux formules générales correspondantes qui sont indiquées dans les schémas de synthèse, - La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (composé n°3) : Chlorhydrate de Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)- phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1).
1.1 Phényl-r6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicvclor3.2.1loct-5-yll-méthylamine (lia). Dans un tricol de 100 ml sous argon, on place 1 g de 6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza- bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVa) (4,16 mmoles) à -700C dans 35 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 7,4 ml d'une solution 1 ,13M (cyclohexane/éther) de phényl lithium (8,32 mmoles). On laisse pendant 2 heures et demie à -700C puis on hydrolyse à -20°C avec 15 ml d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis le résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,79 g de borohydrure de sodium (20,8 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml d'éther et 50 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N puis on extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,5 g d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 1 ,15 g de phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl]-méthylamine (lia), mélange de 2 diastéréoisomères chiraux, sous forme d'huile.
1.2 (6-Aza-bicvclor3.2.1loct-5-yl)-phényl-méthylamine (Nb).
Dans une fiole de Parr, on place 4 g de composé de formule (lia) (12,5 mmoles) dans 80 ml de méthanol en présence d'une pointe de spatule d'hydroxyde de palladium à 20%, sous 4 atmosphères d'hydrogène à température ambiante pendant 6 heures.
Après filtration du catalyseur et évaporation du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris par 10 ml de dichlorométhane et 20 ml d'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est lavée dans une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 1 g de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine de formule (Nb) sous forme d'huile qui peut être utilisée brute dans l'étape suivante. Un échantillon analytique est obtenu par salification de la base avec une solution d'éther chlorhydrique 2N puis trituration dans l'éther.
PF = 215-225°C RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,14 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 7,56 -7,43 (m,
4H), 5,09 (s élargi, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,1 1 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 1 ,87 (m, 1 H), 1 ,83 -1 ,37 (m, 8H).
1.3 Chlorhydrate de /V-r(6-aza-bicvclor3.2.1loct-5-yl)-phényl-méthyll-(2,6-dichloro-3- trifluorométhyD-benzamide (1 :1 ).
Dans un ballon de 25 ml, on place 240 mg d'acide (2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzoïque (0,92 mmole), 124 mg d'hydroxybenzotriazole (0,92 mmole), 180 mg de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbodiimide (0,92 mmole) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 200 mg (0,92 mmole) de (6-aza- bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine de formule (Nb) en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 180 mg de Λ/-[(6- aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
PF = 249,5-250,50C
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,79 (m, 1 H), 9,66 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,86 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,84 (m, 1 H), 7,69 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,42 (m, 1 H), 5,79 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,16-1 ,84 (m, 3H), 1 ,77 - 1 ,38 (m, 5H).
Exemple 2 (composé n°8): Chlorhydrate de (+)-Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)- phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1).
2.1. Premier diastéréoisomère de phényl--[6-((/?)-1-phényl-éthyl)-6-aza- bicyclo[3.2.11oct-5-yl1-méthylamine (NaD Les 2 diastéréoisomères (lia) peuvent être séparés par séparation sur gel de silice avec comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le composé le moins polaire est le phényl-[6-((/?)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl]- méthylamine (Mal).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,47 (m, 4H), 7,39 -7,17 (m, 6H), 4,26 (s, 1H),
4,23 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,00
(m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28-0,86 (m, 6H)
2.2. Énantiomère (+) (6-aza-bicyclo[3.2.11oct-5-yl)-phényl-méthylamine (NbD
Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.2 en partant de du composé de formule
(Mal).
Composé de formule (Ilb1) sous forme base.
PF= 84-85°C ee=100%
[(XD] 2O°C CHCI3= +55.2 c = 0,80g/100 ml
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,297,13 (m, 5H), 3,72 (s, 1H), 3,01 (m, J = 5,4 Hz et 10 Hz, 1H), 2,87 (m, J = 10 Hz et 1 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,70
(m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,31- 1,08 (m, 4H).
2.3 Chlorhydrate de (+)-Λ/-r(6-aza-bicvclor3.2.1loct-5-yl)-phényl-méthyll-(2,6- dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1 ). Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.3 en partant du composé de formule (Ilb1). Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
PF:241-242°C ee:95% [(XD] 2O°C MeOH = +30,7 c = 0,75 g/100 ml
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,62 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 9,42 (m, 1 H), 8,84 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 5,70 (d élargi, J = 9 Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,11-1,20 (m,9H) Exemple 3 (composé n°6) : Chlorhydrate de (-)-Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)- phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1).
3.1 Deuxième diastéréoisomère de phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza- bicvclor3.2.1loct-5-yll-méthylamine (Ila2)
Les 2 diastéréoisomères (lia) peuvent être séparés par séparation sur gel de silice avec comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le composé le plus polaire est le phényl-C-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl]- méthylamine (Ila2).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,29-7,14 (m, 6H), 4,23 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,19 (m, 2H), 1 ,75 -1 ,16 (m, 10H), 0,89 (m, 2H).
3.2 Énantiomère (-)-(6-aza-bicyclo[3.2.11oct-5-yl)-phényl-méthylamine (Ilb2)
Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.2 en partant du composé de formule
(Ila2).
Composé de formule (Ilb2) sous forme base
PF=82,5-83,5 0C ee=93% [(XD] 2O°C CHCI3 = -18.3° c = 0,58g/100 ml
RMN 1H (400 MHz1CDCI3) δ ppm 7,29 -7,13 (m, 5H), 3,72 (s, 1 H), 3,02 (m, J = 5,4 Hz et 10 Hz, 1 H), 2,88 (m, J = 10 Hz et 1 Hz, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1 ,83 (m, 1 H), 1 ,70
(m, 3H), 1 ,59 (m, 1 H), 1 ,52-1 ,39 (m, 2H), 1 ,33-1 ,08 (m, 4H).
3.3 Chlorhydrate de (-)-Λ/-r(6-aza-bicvclor3.2.1loct-5-yl)-phényl-méthyll-(2.6-dichloro- 3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1 ). Ce composé est obtenu selon l'exemple 1.3 en partant du composé de formule (Ilb2)
PF : 192-193°C ee=92%
[(XD] 2O°C MeOH = -40,5° C= 0,194g/100 ml RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,61 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 9,54 (m, 1 H), 8,83 (m, 1 H), 7,97 (m, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,60 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38 (m, 1 H), 5,71 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 2,65 (m, 1 H),
2,11-1 ,78 (m,3H), 1 ,71-1 ,22 (m, 6H).
Exemple 4 (Composé n°20) : 2-Chloro-Λ/-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)- phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide.
Dans un ballon de 25 ml on place 0,17 g de Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl- méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,40 mmole) et 0,084 g de carbonate de potassium (0,60 mmole) dans 4 ml d'acétonitrile, auxquels on ajoute 50 μl d'iodoéthane (0,60 mmole).
Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante, puis 3 heures à 500C et ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau (5 ml). Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 158 mg d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 84 mg de 2-chloro-Λ/-[(6-éthyl- 6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide sous forme de poudre.
PF : 160-1620C
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,63 (m, 2H), 7,43-7.21 (m, 5H), 4,93 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,62 -2.39 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1 ,72 (m, 1 H), 1.53-0.84 (m, 9H).
Exemple 5 (Composé n°22) : Chlorhydrate de 2-chloro-Λ/-[(6-méthyl-6-aza- bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1).
Dans un ballon de 25 ml, on place 0,127 g de Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)- phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,30 mmole) et 1 ml de formaldéhyde dans 2 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant une nuit. Après refroidissement, le milieu est hydrolyse, basifié à pH 9 avec de l'ammoniaque puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 113 mg d'une huile qui est salifiée sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
PF : 186-188 0C
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,20 (m, 1 H), 9,34 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,06
(d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,68 (m, 3H), 7,53 -7.38 (m, 3H), 5,74 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,73 -2,50 (m, 4H), 2,40 (m, 1 H), 2,10 -1 ,38 (m, 7H).
Exemple 6 (Composé n°23): Chlorhydrate de Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)- (3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1).
6.1. 6-Allyl-6-aza-bicvclor3.2.1loctane-5-carbonitrile (IVc).
Dans un tube scellé de 5 ml sous argon, on place 0,5 g de 3- chlorométhylcyclohexanone (3,4 mmoles), 3 ml de méthanol anhydre, 0,93 ml d'acétone cyanhydrine (10,2 mmoles) et 0,26 ml d'allylamine (3,4 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé 3 jours à 1000C. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur 10 ml d'une solution de soude aqueuse 1 N. Après deux extractions au dichlorométhane, les phases organiques réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 426 mg de 6-allyl-6-aza- bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVc) sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,60 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,63 (m, 2H), 7,43-7.21 (m, 5H), 4,93 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,41 (m, 1 H), 2,82 (m, 1 H), 2,62-2,39 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1 ,72 (m, 1 H), 1 ,53 -0,84 (m, 9H).
6.2. (6-Allyl-6-aza-bicvclor3.2.1loct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthylamine (Ile).
Le composé est obtenu suivant la méthode décrite dans l'exemple 1.1 , en partant de 1 g de 6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVc), de 2,5 équivalents de 3- bromophényl lithium et de 5 équivalents de borohydrure de sodium. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal, on obtient 260 mg d'une huile contenant 140mg de (6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)- méthylamine (Ile) (0,42 mmole) utilisée telle que dans l'étape suivante.
6.3 Λ/-r(6-Allyl-6-aza-bicvclor3.2.1loct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyll-(2-chloro-3- trifluorométhyD-benzamide.
Dans un ballon de 25 ml, on place 260 mg de (6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3- bromo-phényl)-méthylamine (Ile) (0,42 mmole) dans 8 ml de dichlorométhane à 00C en présence de 118 mg de carbonate de potassium (0,78 mmole). On ajoute alors 189 mg de chlorure d'acide de l'acide (2-chloro-3-trifluoro)- benzoïque (0,78 mmole). Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante. Après hydrolyse et extraction, la phase organique est lavée avec de la soude 1 N, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal, on obtient 146 mg de Λ/-[(6-allyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2- chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide sous forme d'une huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,63 (m, 2H), 7,58 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,81 (m, 1 H), 5,22 (m, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,97 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,37 (m, 1 H), 2,18 (m, 1 H), 1 ,77 (m, 1 H), 1 ,54-0,77 (m, 7H).
6.4 Chlorhydrate de /V-r(6-aza-bicvclor3.2.1loct-5-ylH3-bromo-phényl)-méthyll-(2- chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide.
Dans un tube scellé sous argon, on place 19 mg de palladium tétrakis(triphénylphosphine) (0,02 mmole) et 0,078 g d'acide N, N- diméthylbarbiturique (0,5 mmole) en solution dans 3 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 400C avant d'ajouter 0,09 g de Λ/-[(6-allyl-6-aza- bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide (0,17 mmole) dans 3 ml de dichlorométhane. On chauffe 2 heures à 400C. Après refroidissement, on dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on hydrolyse ensuite avec 5 ml d'une solution de carbonate de sodium. La phase organique est séparée et lavée 2 fois avec 5 ml de l'acide chlorhydrique 1
N. Les phases aqueuses sont réunies puis basifiées avec de l'ammoniaque à pH 9, puis extraites 2 fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 62 mg de Λ/-[(6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther, concentration sous pression réduite, trituration dans l'éther puis filtration.
PF : 250,5-251 ,50C
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,62 (m, 1 H), 9,45 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 8,94 (m, 1 H), 7,97 (dxd, J= 8 et 1 ,5 Hz,1 H), 7,91 (m, 1 H) 7,77 (dxd, J= 7,8 et 1 ,4 Hz, 1 H), 7,67 (t, J= 7,6 Hz,2H), 7,59 (m, J=8 Hz, 1 H), 7,43 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 5,74 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 3,50 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H)1 ,94 (m, 1 H), 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,72-1 ,40 (m, 5H).
Les autres composés listés dans le tableau 1 sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 6, à partir des aminés de formule (lia), (Nb), (Ile), de lithiens de formule (V), de dérivés d'acides carboxyliques de formule (III) ou d'agents alkylants appropriés. Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne :
- "Sels", « - » désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèse indique le rapport (acide : base),
- Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté par une ou plusieurs molécules d'eau,
Dans les colonnes R, Ri et R2 :
- - « Cl » signifie chlore,
- « CH3 » signifie méthyle,
- « NH2 » signifie amino, - « OCH3 » signifie méthoxy,
- « Ph » signifie phényle, - « SO2C2H5 » signifie éthanesulfonyle,
- « CF3 » signifie trifluorométhyle,
- dans la colonne « R2 », le chiffre devant les substituants indique leur position dans la formule générale (I).
Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1. Dans le tableau 2 : la colonne [αD] 2o°c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de
200C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre « c » indique la concentration du solvant en g/100 ml. « N.A. » signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI- NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type
Waters GCT.
TABLEAU 1
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
TABLEAU 2
LCMS
Nc F 0C [OD] 2o°c MH+
58,5-59,5 N. A 403 233-234 N. A 365
Figure imgf000023_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glvti natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro- épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyti natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 μM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 μl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une Cl50 de l'ordre de 0,001 à 10 μM.
Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de Cl50 pour des composés selon l'invention.
TABLEAU 3
Figure imgf000024_0001
Les résultats des essais effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs racémates dans la formule générale (I) dans laquelle R2 représente notamment un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes trifluorométhyle montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glyti présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine giyti .
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans- eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000029_0001
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (CrC6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C7)- cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (CrC6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoxy ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (Ci-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (d- C6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4 , NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(d-C6)alcoxy, (d-C6)alkyle-thio, (d-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halo-(d-C6)alkyle, NR4R5 ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(d-C3)alkyle, halo-(d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, NR4R5, phényle, hétéroaryle, cyano, acétyle, (d- C6)thioalkyle, (d-C6)alkylsulfonyle, carboxy ou (d-C6)alcoxycarbonyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halo-(d-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4 NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (d-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Cr C6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5 ;
- R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (d-C6)alkyle ; - R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
- R4 et R5 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ; - R3 et R4 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ;
- R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (d-C6)-alkyle.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ri représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (d- C6)alkyle, halo-(d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, hydroxy.
4. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(d-C6)alkyle, (d-C6)alkyle, (d- C6)alcoxy, (CrC6)alkyle- SO2.
5. Composé de formule générale (I) selon quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ;
- Ri représente un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, trifluorométhyle, méthoxy, hydroxy ; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, éthanesulfonyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
6. Composé selon quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)-benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-méthoxy-2-méthyl)-benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phenyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; ('+/)-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; f-/)-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; f-/)-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; f+;-Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(4-chloro-5-éthanesulfonyl-2-méthoxy)- benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro)-benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-2-méthyl)-benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-Λ/-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)- benzamide ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-m-tolyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide ;
2-Chloro-Λ/-[(6-méthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-bromo-phényl)-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate; f+;-2,6-Dichloro-Λ/-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate;
2-Chloro-Λ/-[(6-éthyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II)
Figure imgf000032_0001
dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1 , réagit avec un composé de formule générale (III)
Figure imgf000032_0002
dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R2 est tel que défini selon la revendication 1.
8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement de la douleur.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des troubles du sommeil.
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