WO2010092286A1 - Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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alkyl
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Gihad Dargazanli
Geneviève ESTENNE-BOUHTOU
Abdel-Kader Mafroud
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Definitions

  • the present invention relates to ⁇ / - [(2-aza-bicyclo [2.2.1] hex-1-yl) -aryl-methyl] -benzamide derivatives, to their preparation and their therapeutic application in the treatment of or the prevention of diseases involving glycine carriers Glyti.
  • R represents a hydrogen atom or a group chosen from the (C 6 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl groups, these groups optionally substituted by one or more groups chosen independently from one another; the other of the fluorine atom, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, phenyl, (C 6 ) alkoxy, hydroxy; the phenyl group is optionally substituted with one or more (d-C 6 ) alkoxy groups;
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more substituents chosen independently of one another from halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, halo (CrC 6) alkyl, NR 4 R 5, NR 3 C (O) OR 4, NR 3 SO 2 R 4, NR 3 C (O) R 6, hydroxy, halo (C r C 6) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl-thio, (C 1 -C 6 ) alkyl-SO 2 , phenyl or heteroaryl, the phenyl group being optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen atoms, the groups (C 1 -C 6 ) C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo- (C 1 -C 6 ) alkyl, NR 4 R 5 ,
  • R 2 represents one or more substituents chosen from a hydrogen atom, halogen atoms, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl- (dC 3 ) alkyl, halo- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, NR 4 R 5 , phenyl, heteroaryl, cyano, acetyl, (C 1 -C 6 ) thioalkyl, (C 1 -C 6 ) alkylsulfonyl , carboxy or (Ci-C 6) alkoxycarbonyl; the phenyl group being optionally substituted by one or more substituents independently selected from halogen atoms, the groups (Ci-C 6) alkyl, (d- C 6) alkoxy, halo- (C r C6) alkyl
  • R 3 , R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R 6 represents a group (dC 6 ) alkyl
  • R 4 and R 5 may together form, with the nitrogen atom which bears them, a ring chosen from the azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and azepine rings, optionally substituted by a group (dC 6 ) alkyl; - R 3 and R 4 can form together with the atoms that carry them, a 5- or 6-membered ring;
  • R 3 and R 6 can form together with the atoms that carry them, a 5- or 6-membered ring; in the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist in the form of enantiomers. These enantiomers, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • Ct-Cz where t and z can take the values from 1 to 6, a carbon chain which can have from t to z carbon atoms, for example Ci--C 6 carbon chain which can have from 1 to 6 carbon atoms; alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example, a (C 1 -C 6 ) alkyl group represents a linear or branched carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl; alkenyl, an aliphatic mono- or poly-unsaturated group, linear or branched, comprising for example one or two ethylenic unsaturations, alkylene, a saturated divalent alkyl group, linear or branched, for example a Ci -6 alkylene group represents a carbon chain divalent from 1 to 6 carbon atoms
  • trifluoromethyl, trifluoroethyl pentafluoroethyl or heteroaryl groups a 5- or 6-membered aromatic monocyclic group comprising from 1 to 3 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • a heteroaryl group mention may be made of pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine and triazine groups.
  • a first group of compounds is constituted by compounds for which R represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, optionally substituted with one or a plurality of groups independently selected from fluorine, (C 2 -C 4 ) alkenyl, hydroxy, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl; R 1, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 being as defined above.
  • a second group of compounds is constituted by compounds for which R represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, / sobutyl or allyl group.
  • the methyl, ethyl, and / or sobutyl groups being optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the fluorine atom, the hydroxy group, a cyclopropyl or phenyl group; R 1, R 2, R B, R 4 , R 5 and R 6 being as defined above.
  • a third group of compounds is constituted by the compounds for which R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more halogen atoms or groups (C 1 -C 4).
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more halogen atoms or groups (C 1 -C 4).
  • R, R 2 , R 3, R 4 , and R 5 being as defined above.
  • a fourth group of compounds is constituted by the compounds for which R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more halogen atoms or methyl or methoxy groups. trifluoromethyl, NH 2 or hydroxy; R, R 2 R 4 and R 5 being as defined above.
  • a fifth group of compounds is constituted by the compounds for which R 2 represents one or more substituents chosen from hydrogen, halogen atoms, NR 4 R 5 , (C 1 -C 6 ) alkoxy, halo- (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylthio, (C 1 -C 6 ) alkyl-SO 2 ; R, R 1 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 being as defined above.
  • a sixth group of compounds is constituted by the compounds for which R 2 represents one or more substituents chosen from hydrogen, halogen atoms, methyl, ethyl, NH 2 , methoxy, trifluoromethyl, methanesulfanyl, ethanesulfonyl,
  • a seventh group of compounds is constituted by the compounds for which:
  • - R represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, / sobutyl, allyl group, the methyl, ethyl, / sobutyl group being optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the fluorine atom, the hydroxy, cyclopropyl or phenyl groups;
  • R 1 represents a phenyl or naphthyl group, optionally substituted by one or more halogen atoms or methyl, methoxy, trifluoromethyl, NH 2 or hydroxyl groups;
  • - R 2 represents one or more substituents chosen from hydrogen, halogen atoms, methyl, ethyl, NH 2 , methoxy, trifluoromethyl, methanesulfanyl, ethanesulfonyl, and their addition salts with an acid.
  • the compounds of the invention exhibit particular activity as inhibitors of Glyti glycine transporters, including an improved activity and safety profile.
  • the compounds of general formula (I) in which R is different from the hydrogen atom can also be prepared from compounds of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom, or by alkylation of said compound of general formula (I) with an RX type halide or mesylate, in which R is as defined above and X is mesylate or halogen, in the presence of a mineral base, for example potassium carbonate in acetonitrile ; either by an Eschweiler-Clarke type reaction or a reductive amination with an appropriate aldehyde or ketone according to the methods known to those skilled in the art; or with an appropriate epoxy derivative, according to the methods known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) in which the group R 1 is a phenyl group substituted by a hydroxyl may be obtained from the corresponding compound of general formula (I) substituted by a methoxy, using the methods known to man of the job.
  • the diamine of general formula (II) can be prepared by processes illustrated by Schemes 2 for the amine (IIa) and 3 for the amine (Nb) and (IIc) which follow:
  • the ester (IV) is converted to the amide (V) by heating the trimethylaluminum complex and the appropriate amine, such as morpholine, under the reflux of a solvent such as toluene.
  • the amine (V) may be deprotected to obtain the compound (VI) using a phenyllithium-type lithian in a solvent such as tetrahydrofuran at low temperature, for example at -70 ° C. It is then proceeded to a ⁇ / allyl bromide-allyl in the presence of a base such as potassium carbonate, in a solvent such as acetonitrile at room temperature, to obtain the compound (VII).
  • the morpholinic amide of formula (VII) is reacted with the lithiated aromatic compound of general formula (VIII), in which R 1 is as defined above, in an ethereal solvent such as ether or tetrahydrofuran, at low temperature. temperature.
  • a ketone of general formula (IX) is thus obtained which is reacted with O-benzylhydroxylamine hydrochloride, under reflux of pyridine, to obtain a mixture of oxime Z / E of general formula (X).
  • the oxime (X) is then reduced at reflux of the ether by the lithium aluminum hydride double, to provide the diamine of general formula (IIa).
  • a nitrile of formula (XI) is reacted with the lithiated aromatic compound of general formula (VIII), in which R 1 is as defined above, in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or ether, at low temperature, for example -70 ° C.
  • An imine is thus obtained which is reduced with a reducing agent such as sodium borohydride in a protic solvent such as methanol, to give the amine of general formula (Nb) .
  • the amine (Nb) can be debenzylated by hydrogenation in the presence of palladium catalyst to provide the deprotected amine (Ile).
  • the chiral compounds of general formula (I) corresponding to the S or R enantiomers can be obtained by separation of the racemic compounds by high performance liquid chromatography (HPLC) on a chiral column, or could be obtained by resolution of the racemic amine of general formula (II) using a chiral acid, such as dibenzoyl-tartaric acid or by fractional and preferential recrystallization of a diastereoisomeric salt.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • ester of formula (IV) is prepared according to a method described in J. Org. Chem.
  • nitrile of formula (XI) is prepared according to a method described in Tetrahedron: Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
  • Acids and acid chlorides of general formula (III) are commercially available or prepared by analogy with methods known to those skilled in the art.
  • m means multiplet, "s” singlet, “t” triplet, “d” doublet, "q” quadruplet, dxd means double doublet, txt means triple triplet, dxt double triplet, and so on.
  • Example 1 (Compound No. 9): ⁇ - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenylmethyl] - (2-chloro-5-trifluoromethyl) benzamide hydrochloride (1 : 1).
  • reaction medium is then diluted with 10 ml of dichloromethane and then washed successively with water (5 ml), 1N sodium hydroxide (5 ml) and in a saturated solution of sodium chloride (5 ml).
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture of dichloromethane and ammoniacal methanol. 0.24 g of ⁇ - [(2-allyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-5-trifluoromethyl) -benzamide are thus obtained. (la) as an oil.
  • the organic phase is separated and washed twice with 5 ml of 1N hydrochloric acid.
  • the aqueous phases are combined and then basified with aqueous ammonia at pH 9 and then extracted twice with 25 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure.
  • 0.1 g of ⁇ - [(2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (2-chloro-5-trifluoromethyl) -benzamide are thus obtained, which is salified under form of hydrochloride by solubilization of the base in ether and then adding an excess of 1 N hydrochloric acid in ether.
  • the solid obtained is filtered and then dried under vacuum.
  • Example 2 (Compound No. 5): N - [(2-Azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenylmethyl] - (2-chloro-3-trifluoromethyl) -benzamide Hydrochloride ( 1: 1).
  • the residue is taken up in 100 ml of ether and 100 ml of water.
  • the medium is acidified with a 1N hydrochloric acid solution, and then the ether phase is extracted.
  • aqueous phase is basified with ammonia and then reextracted twice with 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, then dried over sodium sulphate, filtered and evaporated under reduced pressure. 4.15 g of (2-benzyl-2-aza-bicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methylamine (Nb) are thus obtained in the form of an oil which crystallizes in the cold.
  • An analytical sample is obtained in hydrochloride form by solubilization of the base in ether, addition of an excess of 1N hydrochloric acid in ether, and concentration under reduced pressure.
  • Example 5 (2,6-Dichloro) -N- (phenyl- [2- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -2-azabicyclo [2.1.1] hex) 1-yl] methyl ⁇ - (3-trifluoromethyl) -benzamide.
  • Example 6 2-Chloro-N - [(2-methyl-2-azabicyclo [2.1.1] hex-1-yl) -phenyl-methyl] - (3-trifluoromethyl) hydrochloride ) -benzamide (1: 1).
  • the compounds of the table are in the form of hydrochloride solvated with one or more molecules of water, the compounds n ° 13 and 14 of the table form a pair of enantiomers which are separated by preparative HPLC, by using a CHIRALpak ® AD 20 ⁇ m column and as solvent a 95/5 isohexane / propan-2-ol mixture.
  • Table 2 gives the physical properties, melting points and rotational potency of the compounds of Table 1.
  • Table 2 :
  • the column [ ⁇ D ] 2 o ° c gives the result of analysis of the rotatory power of the compounds of the table at the wavelength of 589 nM and at a temperature of 20 ° C.
  • the solvent indicated in parentheses corresponds to the solvent used to measure the rotational power in degrees and the letter “c” indicates the concentration of the solvent in g / 100 ml, "NA” means that the measurement of the rotatory power is not applicable,
  • the "LCMS MH + " column gives information on the molecular ion (M + H +) or (M +) observed by mass spectrometry analysis of the products, or by LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) carried out on an apparatus of Agilent LC-MSD Trap in ESI positive mode, either by direct MS (Mass Spectroscopy) on an Autospec M (EBE) device using the DCI-NH 3 technique or by using the electronic impact technique on a type Waters GCT.
  • the compounds of the invention have been subjected to a series of pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities. Study of the glycine transport in SK-N-MC cells expressing the native glyti human transporter.
  • glycine uptake is studied in SK-N-MC cells (human neuroepithelial cells) expressing the native human glyti transporter by measuring the radioactivity incorporated in the presence or absence of the test compound.
  • the cells are cultured in monolayer for 48 h in 0.02% fibronectin pretreated plates. On the day of the experiment, the culture medium is removed and the cells are washed with Krebs-HEPES buffer ([4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid) at pH 7.4. After 10 minutes of preincubation at 37 ° C.
  • Krebs-HEPES buffer [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ethanesulfonic acid
  • the compounds of the invention in this test, have an Cl 50 of the order of 0.001 to 10 ⁇ M.
  • Table 3 shows some examples of Cl 50 results for compounds according to the invention.
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of cognitive and / or behavioral disorders associated with neurodegenerative diseases, dementia; for the treatment of psychoses, in particular schizophrenia (deficient form and productive form), acute or chronic extrapyramidal symptoms induced by neuroleptics; for the treatment of various forms of anxiety, panic attacks, phobias, obsessive-compulsive disorders; for the treatment of various forms of depression, including psychotic depression; for the treatment of bipolar disorders, manic disorders, mood disorders; for the treatment of disorders due to alcohol abuse or withdrawal, sexual behavior disorders, eating disorders, migraine; pain ; sleep disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory inhibitory drugs of the glycine glycine transporter.
  • the invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound according to the invention, in the form of a base or a pharmaceutically acceptable salt or solvate, and in a mixture, where appropriate, with suitable excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular administration.
  • the unit dosage forms may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches, suppositories.
  • topical administration we can consider ointments, lotions and eye drops.
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.01 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.
  • a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents, for example lactose, microcrystalline cellulose or starch, and formulation adjuvants such as binders, polyvinylpyrrolidone, is added to the active ingredient, which may or may not be micronized. hydroxy-propylmethylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may also be added.
  • the production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.
  • the tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. They can be designed to allow rapid, delayed or prolonged release of the active ingredient through polymer matrices or specific polymers used in the coating.
  • the active ingredient is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting), liquid or semi-solid.
  • the capsules may be hard or soft, film-coated or not, so as to have a rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).
  • a composition in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • a sweetener preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.
  • Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and taste-correcting agents.
  • dispersing agents or wetting agents or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone
  • sweeteners and taste-correcting agents for rectal administration, suppositories prepared with binders are used melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.
  • pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents for example propylene glycol or butylene glycol
  • the active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives, or with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).
  • compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in the form of aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solutions, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or gel, microemulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These galenic forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dose of active ingredient administered per day can reach 0.1 to 20 mg / kg, in one or more doses.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.

Abstract

La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(2-aza-bicyclo[2.2.1]hex-1-yl)-aryl-méthyl]-benzamide de formule (I). R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs fluor, (C3-C7)-cycloalkyle, (C2- C4)alcényle, phényl, (C1-C6)alcoxy, hydroxy; R1 représente un phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1C6)alkyle, NR4R5, (C1C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle,; R2 représente un ou plusieurs atomes d'hydrogène, d'halogène, halo- (C1-C6)alkyle, (C1C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle; R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle; R6 représente un groupe (C1-C6)alkyle; R3 et R4 ainsi que R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons; R4 et R5 peuvent former ensemble un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.

Description

DERIVES DE ZV-P-AZA-BICYCLOP- L I ]HEX-I -YL)-ARYL-METHYL]-BENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.2.1]hex-1-yl)- aryl-méthyl]-benzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyti .
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (d- C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, ces groupes éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (d-C6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (d- C6)alcoxy ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (Ci-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (d-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(Ci-C6)alkyle ou NR4R5 ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl- (d-C3)alkyle, halo-(CrC6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, NR4R5, phényle, hétéroaryle, cyano, acétyle, (Ci-C6)thioalkyle, (CrC6)alkylsulfonyle, carboxy ou (Ci-C6)alcoxycarbonyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (d- C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(d-C6)alcoxy, (Ci-C6)alkyle-thio, (Ci-C6)alkyle-SO2 ; le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(d- C6)alkyle, NR4R5 ;
- R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ;
- R6 représente un groupe (d-C6)alkyle ;
- R4 et R5 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (d-C6)alkyle ; - R3 et R4 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ;
- R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Dans le cadre de l'invention, on entend par :
Ct-Cz où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe (Ci.C6)alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle ; alcényle, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques, alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe Ci-6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1- méthyléthylène, propylène, - amino, un groupe NH2, alcoxy, un groupe -O-alkyle, acétyle, un groupe -C(O)-, cyano, un groupe -CN, hydroxy, un groupe -OH, - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode, haloalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoro-éthyle pentafluoro-éthyle, hétéroaryle, un groupe monocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, (C2- C4)alcényle, hydroxy, (C3-C7)-cycloalkyle ou phényle ; Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, /sobutyle, allyle, le ou les groupes méthyle, éthyle, /sobutyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, le groupe hydroxy, un groupe cyclopropyle ou phényle ; Ri, R2, Rβ, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (Ci-C6)-alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5 ou hydroxy ; R, R2, R3, R4, et R5 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, NH2 ou hydroxy ; R, R2 R4 et R5, étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes NR4R5, (CrC6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, (CrC6)alkyl-thio, (CrC6)alkyl- SO2; R, R1, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, NH2, méthoxy, trifluorométhyle, méthanesulfanyle, éthanesulfonyle,
R, R1, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus. Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, /sobutyle, allyle, le ou les groupes méthyle, éthyle, /sobutyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes hydroxy, cyclopropyle ou phényle ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, NH2 ou hydroxy; - R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, NH2, méthoxy, trifluorométhyle, méthanesulfanyle, éthanesulfonyle, et leurs sels d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes un à sept ci-dessous tels que définis ci-dessus font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : Λ/-[(4-Amino-phényl)-(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ; 2-Amino-Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(5-bromo-4-chloro)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)- benzamide ; et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-6-fluoro-3-méthyl)- benzamide ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-méthylsulfanyl)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-méthyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
(-) Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
(+) Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4-chloro-5-éthanesulfonyl-2- méthoxy)-benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-Λ/-{phényl-[2-méthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-méthyl}-(3-trifluorométhyl- benzamide) et son chlorhydrate ;
2-Chloro-Λ/-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-amino-5-bromo-4-chloro)- benzamide ; (2-Amino-5-bromo-4-chloro)-Λ/-[phényl-(2-propyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-méthyl]- benzamide et son chlorhydrate ;
(2,6-Dichloro)-Λ/-{[2-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-phényl- méthyl}-(3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
2,6-Dichloro-Λ/-{phényl-[2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-méthyl}- (3-trifluorométhyl)-benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-Λ/-[(2-cyclopropylméthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate : C+;2-Chloro-Λ/-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-diméthyl)-benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-éthyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Ethyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (2,6-diméthyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
2-Ethyl-Λ/-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-2-méthyl-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Benzyl-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyti , notamment un profil d'activité et de sécurité améliorés.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
SCHEMA 1
Figure imgf000010_0001
("I)
On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus notamment quand R représente un atome d'hydrogène, un groupe allyle ou phénylméthyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe phénylméthyle en déprotégeant l'azote par hydrogénolyse,
- soit un groupe alcényle, de préférence allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium « zéro » selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile ; soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier. Les composés de formule générale (I) dans lequel le groupe Ri est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
La diamine de formule générale (II) peut être préparée par des procédés illustrés par les schémas 2 pour l'aminé (lia) et 3 pour l'aminé (Nb) et (Ile) qui suivent :
SCHEMA 2
Figure imgf000011_0001
(lia) L'ester (IV) est transformé en amide (V) en chauffant le complexe triméthylaluminium et l'aminé appropriée, telle que la morpholine, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'aminé (V) peut-être déprotégée pour obtenir le composé (Vl) en utilisant un lithien de type phényllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à basse température, par exemple à -700C. On procède ensuite à une Λ/-allylation au moyen du bromure d'allyle en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétonitrile à température ambiante, pour obtenir le composé (VII). On fait réagir l'amide morpholinique de formule (VII) avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofurane, à basse température. On obtient ainsi une cétone de formule générale (IX) que l'on fait réagir avec le chlorhydrate de la O- benzylhydroxylamine, au reflux de la pyridine, pour obtenir un mélange d'oxime Z/E de formule générale (X).
L'oxime (X) est ensuite réduite au reflux de l'éther par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, pour fournir la diamine de formule générale (lia).
SCHEMA 3
Figure imgf000012_0001
Selon le schéma 3, on fait réagir un nitrile de formule (Xl), avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle Ri est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple -700C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'aminé de formule générale (Nb). L'aminé (Nb) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'aminé déprotégée (Ile). Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou pourraient être obtenus par dédoublement de l'aminé racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyl-tartrique ou par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique.
L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans J. Org. Chem.,
2003, 9348-9355.
Le nitrile de formule (Xl) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron : Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les dérivés lithiés de formule générale (VIII) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I. R. et R. M. N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus,
- Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t" triplet, "d" doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1 ère colonne des tableaux 1 et 2,
- "décomp." signifie "décomposition",
- Les chiffres romains entre parenthèses correspondent aux formules générales correspondantes qui sont indiquées dans les schémas de synthèse,
- La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (composé n°9) : Chlorhydrate de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)benzamide (1 :1 ).
1.1 (2-Benzoyl-2-aza-bicvclo[2.1.11hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé de formule V).
Dans un tricol de 500 ml sous argon, on additionne goutte à goutte 10 ml de morpholine (1 15 mmoles) à une solution de 29 ml de triméthylaluminium 2N (58 mmoles) dans 200 ml de toluène anhydre et on chauffe à 600C pendant 15 minutes. Une solution de 20 g d'ester éthylique de l'acide 2-benzoyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxylique (77,1 mmoles) dans 190 ml de toluène anhydre est canulée dans le milieu réactionnel, qui est ensuite chauffé une nuit au reflux. Après refroidissement, on hydrolyse précautionneusement avec 60 ml d'eau en agitant. Le précipité formé est filtré sur Célite® puis rincé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite.
Le résidu obtenu est trituré dans l'éther. On obtient ainsi 18,35 g de 2-benzoyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone de formule générale (V) sous forme d'un solide beige foncé. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 3,76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,64-3,26 (m, 9H), 2,73 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,10 (m, 2H), 1 ,97 (m, 1 H), 1 ,52 (m, 1 H). PF : 176-177°C
1.2. (2-Aza-bicvclo[2.1.11hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé de formule VU
Dans un tricol de 1 L sous argon, on place 10 g de 2-benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex- 1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (V) (33,3 mmoles) dans 400 ml de tétrahydrofurane anhydre à -700C. On additionne goutte à goutte 50 ml de phényl lithium 0,8 M (cyclohexane/éther) (40 mmoles) et on laisse la solution obtenue pendant 1 h à - 700C.
On hydrolyse avec 100 ml d'eau et on laisse remonter à température ambiante. Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans l'éther. Cette phase étherée est versée dans la phase aqueuse préalablement acidifiée. Après extraction, la phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis extraite au dichlorométhane (3x200 ml). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 5,2 g de (2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (Vl) sous forme d'un solide beige foncé. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,69 (s élargi, 1 H), 2,60 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 1 ,84 (m, 2H), 1 ,43 (m, 2H). PF : 97,5-98 0C
1.3. (2-Allyl-2-aza-bicvclo[2.1.11hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé de formule VII).
Dans un ballon de 500 ml, on place 7,4 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin- 4-yl-méthanone (Vl)(37,7 mmoles) dans 100 ml d'acétonitrile et 10,4 g de carbonate de potassium (75,4 mmoles). A cette suspension est ajoutée goutte à goutte une solution de 3,9 ml de bromure d'allyle (45,2 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,9 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl- méthanone de formule générale (VII) sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,85 (m, 1 H), 5,24 (m, 1 H), 5,09 (m, 1 H), 3,78 (t élargi, J = 4,7 Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,05 (d élargi, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (s élargi, 2H), 2,56 (t élargi, J = 3 Hz, 1 H), 1 ,83 (m, 2H), 1 ,68 (m, 2H).
1.4 (2-Allyl-2-aza-bicvclo[2.1.11hex-1-yl)-phényl-méthanone (composé de formule générale IX).
Dans un tricol de 250 ml sous argon, on place 3,2 g de (2-allyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (VII)(13,5 mmoles) dans 70 ml de tétrahydrofurane à -700C. On coule goutte à goutte 16,2 ml de phényllithium 1 M
(cyclohexane/éther) et on laisse pendant 1 heure à -700C. Après hydrolyse avec 20 ml d'eau, on laisse remonter à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone sous forme d'huile (composé de formule générale IX).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,28 (m, 2H), 7,64 (txt, J = 7,3 et 1 ,4 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2H), 5,73 (m, 1 H), 5,20 (m, J = 17 et 2 Hz, 1 H), 5 (m, J = 10 et 2 Hz, 1 H), 2,99 (dxt, J = 5,6 et 1 ,5 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,70 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 1 ,99-1 ,85 (m, 4H).
1.5. (2-Allyl-2-aza-bicvclo[2.1.11hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime
(composé de formule générale X).
Dans un ballon de 50 ml on place 0,8 g de 2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthanone (IX) (3,7 mmoles) dans 12 ml de pyridine puis on ajoute 0,91 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (7,4 mmoles). Le milieu réactionnel est chauffé une nuit au reflux, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau basifiée avec de l'ammoniaque puis extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées dans une solution saturée de chlorure de sodium, puis sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 1 ,2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)- phényl-méthanone O-benzyl-oxime de formule générale (X) sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 8H), 5,76 (m, 1 H), 5,17 (m, J = 17 Hz et 1 ,7 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,06 (dxt, J = 5,9 Hz et 1 ,4 Hz, 2H), 2,66 (s élargi, 2H), 2,62 (t élargi, J = 3 Hz, 2H), 1 ,79 (m, 2H), 1 ,63 (m, 2H).
1.6. (2-Allyl-2-aza-bicvclor2.1.Hhex-1-yl)-phényl-méthylamine (lia).
Dans un tricol de 50 ml sous azote, on place 0,32 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (8,4 mmoles) dans 15 ml d'éther. On additionne ensuite une solution de 0,7g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime (X) (2,1 mmoles) dans 3 ml d'éther, puis on chauffe à 400C pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolyse à 00C avec 1 ,4 ml d'une solution aqueuse 0,1 M de tartrate double pendant une nuit.
Après filtration du milieu réactionnel, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,3 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (lia) sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,36-7,15 (m, 5H), 5,87 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,36 (m, J = 13,5 et 5,5 Hz, 1 H), 3,06 (m, J = 13,5 et 6,4 Hz, 1 H), 2,76 (d élargi, J = 8 Hz, 1 H), 2,43 (m, 2H), 1 ,78 (s élargi, 2H), 1 ,39-1 ,21 (m, 3H), 1 ,08 (m, 1 H).
17 Λ/-r(2-Allyl-2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthyll-(2-chloro-5- trifluorométhyD-benzamide (la).
Dans un ballon de 25 ml on place 0,15 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)- phényl-méthylamine (lia) (0,66 mmole) dans 3 ml de dichlorométhane à 00C en présence de 0,18 g de carbonate de potassium (1 ,31 mmole). On ajoute une solution de 0,19 g de chlorure d'acide 2-chloro-5-trifluorométhylbenzoïque (0,79 mmole) dans 2 ml de dichlorométhane et on laisse agiter une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (5 ml), la soude 1 N (5 ml) et dans une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,24 g de Λ/-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2- chloro-5-trifluorométhyl)-benzamide (la) sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,85 (dxd, J = 8,5 and 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,64 (dxd, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,43-7,25 (m, 5H), 5,86 (m, 1 H), 5,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 3,40-3,27 (m, 3H), 3,19 (m, 1 H), 2,79 (m, J = 8,4 Hz, 1 H), 1 ,53 (m, 1 H), 1 ,45-1 ,29 (m, 3H). 1.8. Chlorhydrate de Λ/-r(2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthyll-(2-chloro-5- trifluorométhyD-benzamide (1 :1 ).
Dans un ballon de 10 ml sous argon muni d'un réfrigérant on place 3,5 mg de palladium tétrakis(triphénylphospine) (0,003 mmole) et 0,14 g d'acide N,N- diméthylbarbiturique (0,9 mmole) en solution dans 1 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 400C avant d'ajouter 0,13 g de Λ/-[(2-allyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)-benzamide (la) (0,3 mmole) dans 2 ml de dichlorométhane, puis on chauffe encore 2 heures à 400C. Après refroidissement on dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on hydrolyse ensuite avec 5 ml d'une solution de carbonate de sodium.
La phase organique est séparée et lavée 2 fois avec 5 ml de l'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses sont réunies puis basifiées avec de l'ammoniaque à pH 9 et ensuite extraites 2 fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,1 g de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5- trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther puis ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther. Le solide obtenu est filtré puis est séché sous vide.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 9,13 (m, 1 H), 8 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,88 (dxd, J = 8,6 et 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,50-7,35 (m, 5H), 5,69 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,41-3,19 (m, 2H), 2,79 (t, J = 3 Hz, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,55 (m, 2H). PF= 162,5-163,5°C
Exemple 2 (composé n°5) : Chlorhydrate de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1 ).
2.1 (2-Benzyl-2-aza-bicvclo[2.1.11hex-1-yl)-phényl-méthylamine de formule générale (Nb).
Dans un tricol de 500 ml sous argon, on place 3 g de 2-benzyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hexane-1-carbonitrile (Xl) (15,1 mmoles) à -700C dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 37,8 ml d'une solution 0,8 M (cyclohexane/éther) de phényl lithium (30,2 mmoles). On laisse pendant 2 heures et demie à -700C, puis on hydrolyse à -200C avec 30 ml d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans 40 ml de méthanol. 2,8 g de borohydrure de sodium (75 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 100 ml d'éther et 100 ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait la phase étherée.
La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,15 g de (2- benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Nb) sous forme d'une huile qui cristallise au froid.
RMN 1H (200 MHz1CDCI3) δ ppm 7,6-7,3 (m, 5H), 4,4 (s, 1 H), 4,2 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,6 (d,J = 16 Hz, 1 H), 3,0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 2,6 (m, 1 H), 2,4 (d,J = 9 Hz, 1 H),1 ,8 (s élargi, 2H), 1 ,6-1 ,2 (m, 4H). PF=63,5-64°C.
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite PF=140-142°C
2.2 (2-Aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthylamine (Ile)
Dans une fiole de Parr, on place sous 4 atmosphères d'hydrogène à 400C pendant 3 heures 0,43 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Nb) (1 ,54 mmole) dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à 10%.
Après filtration du catalyseur puis concentration sous pression réduite, le résidu est repris dans 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau basifiée avec de l'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1- yl)-phényl-méthylamine (Ile) sous forme d'une huile jaune qui se solidifie au froid et que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. PF= 46.5-47°C
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther, puis concentration sous pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,12-8,71 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 6H), 4,83 (m, 1 H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1 ,89 (m, 1 H), 1 ,57 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H), 1 ,36 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H). PF= 220-2230C décomp.
2.3 Chlorhydrate de Λ/-r(2-aza-bicvclor2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthyll-(2-chloro-3- trifluorométhvD-benzamide (1 :1 ). Dans un ballon de 250 ml, on place 2,4 g d'acide (2-chloro-3- trifluorométhyl)benzoïque (10,8 mmoles), 1 ,45 g d'hydroxybenzotriazole (10,8 mmoles), 2,1 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (10,8 mmoles) en solution dans 20 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 1 ,7 g (9,0 mmoles) de (2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Ile) en solution dans 20 ml de dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (5 ml), la soude 1 N (5 ml) et d'une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite.
On obtient ainsi 1 ,8 g de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide. Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,94 (dxd, J = 7,8 Hz et 1 ,8 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,27 (m, 1 H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1 ,68 (m, 2H), 1 ,14 (m, 2H). PF =148-150°C Exemple 3 (composé n°19) : Chlorhydrate de 2-chloro-Λ/-[(2-éthyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1 ).
Dans un ballon de 25 ml on place 0,15 g de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,38 mmole) et 0,10 g de carbonate de potassium (0,76 mmole) dans 2 ml d'acétonitrile, auxquels on ajoute 40 μl d'iodoéthane (0,46 mole). Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé à l'eau (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 82 mg de 2-chloro-Λ/-[(2-éthyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,06 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,94 (dxd, J = 7,3 Hz et 2,1 Hz, 1 H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,28 (m, 1 H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,76-2,52 (m, 5H), 1 ,50 (m, 1 H), 1 ,37 (m, 3H), 1 ,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). PF= 152-155°C
Exemple 4 (composé n°22) : Chlorhydrate de (2,6-dichloro)-Λ/-{[2-(2-hydroxy-2- méthyl-propyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-phényl-méthyl}-(3-trifluorométhyl)- benzamide (1 :1 ).
Dans un tube scellé sous argon, on place 196 mg de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1- yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,46 mmole) dans 2 ml d'éthanol absolu en présence 0,81 ml de 2,2-diméthyl-oxirane (9,13 mmoles). Le milieu réactionnel est chauffé au microonde à 1000C pendant 40 minutes. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par un mélange d'eau et de dichlorométhane. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol . On obtient ainsi 58 mg de (2,6-dichloro)-Λ/-{[2-(2- hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-phényl-méthyl}-(3- trifluorométhyl)-benzamide sous forme d'huile qui est salifiée par solubilisation dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,91 - 9,46 (m, 2H), 7,97 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,60 -7,29 (m, 5H), 5,87 -5,54 (m, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 3,93 - 3.21 (m, 4H), 2,75 (m, 1 H), 2.25 -1.43 (m, 4H), 1 ,31 (m, 6H). PF : 178,5-179,00C
Exemple 5 (composé n°23): (2,6-Dichloro)-Λ/-{phényl-[2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-méthyl}-(3-trifluorométhyl)-benzamide.
Dans un tube scellé sous argon, on place 1 17 mg de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1- yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,27 mmole) dans 1 ,5 ml d'éthanol absolu en présence de 46 mg d'hydrogénocarbonate de sodium (0,55 mmole) et de 64 mg d'ester 2,2,2-trifluoroéthylique de l'acide trifluorométhanesulfonique (0,27 mmole). Le milieu réactionnel est chauffé à 1000C pendant 4h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris à l'eau et au dichlorométhane. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 58 mg de (2,6-dichloro)-Λ/-{phényl- [2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-méthyl}-3-(trifluorométhyl)- benzamide. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40-7,17 (m, 5H), 6,62 (m, 1 H), 5,08 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 2,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,57 (m, 1 H), 1 ,55 -1 ,12 (m, 4H). PF: 82-83°C
Exemple 6 (composé n°18): Chlorhydrate de 2-chloro-Λ/-[(2-méthyl-2-aza- bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1 :1 ).
Dans un ballon de 25 ml on place 0,15 g de Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl- méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,39 mmole) et 2 ml de formaldéhyde dans 2 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est chauffé à 1000C pendant une nuit. Après refroidissement le milieu est hydrolyse, basifié à pH=9 avec de l'ammonique puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient le (2,6- dichloro)-Λ/-[(2-méthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-3-(trifluorométhyl)- benzamide sous forme d'une huile qui est salifiée par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite. On obtient 80 mg du chlorhydrate de (2,6-dichloro)-Λ/-[(2-méthyl-2- aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,80 - 10,42 (m, 1 H), 9,51 (m, 1 H), 8,31-7,29
(m, 8H), 5,78 (m, 1 H), 4,01-1 ,03 (m, 10H).
PF : 168,5-169,5°C
Les autres composés décrits dans le tableau 1 sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 7 à partir des aminés de formule (lia), (Nb), (Ile), de lithiens de formule (VIII), de dérivés d'acides carboxyliques de formule (III) ou d'agents alkylants appropriés.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention. Dans le tableau :
- Dans la colonne "Sels", - désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèse indique le rapport (acide :base), - Dans les colonnes R, Ri et R2 :
- « Cl » signifie chlore,
- « Br » signifie brome,
- « CH3 » signifie méthyle,
- « C2H5 » signifie éthyle, - « NH2 » signifie amino,
- « OCH3 » signifie méthoxy,
- « Ph » signifie phényle,
- « SO2C2H5 » signifie éthanesulfonyle,
- « CF3 » signifie trifluorométhyle, - dans la colonne « R2 », le chiffre devant les substituants indique leur position dans la formule générale (I),
- Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté par une ou plusieurs molécules d'eau, -les composés n° 13 et 14 du tableau forment un couple d'énantiomères qui sont séparés par HPLC préparative, en utilisant une colonne CHIRALpak® AD 20μm et en tant que solvant un mélange isohexane/propan-2-ol 95/5.
Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1. Dans le tableau 2 :
- la colonne [αD] 2o°c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de 200C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre « c » indique la concentration du solvant en g/100 ml, « N.A. » signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable,
- la colonne "LCMS MH+" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (liquid chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.
TABLEAU 1
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
TABLEAU 2
Figure imgf000027_0001
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glyti natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro- épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyti natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine- 1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37°C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 μM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37°C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 μl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-lux™. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une Cl50 de l'ordre de 0,001 à 10 μM.
Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de Cl50 pour des composés selon l'invention.
TABLEAU 3
Figure imgf000028_0001
Les résultats des essais effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs racémates dans la formule générale (I) dans laquelle R2 représente notamment un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes trifluorométhyle montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glyti présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs inhibiteurs du transporteur de la glycine glyti .
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I)
Figure imgf000033_0001
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (d- C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, ces groupes éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (CrC6)alcoxy, hydroxy ; le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (d- C6)alcoxy ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (Ci-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle, le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(CrC6)alcoxy, (CrC6)alkyle-thio, (d-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, halo-(d-C6)alkyle ou NR4R5 ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl- (d-C3)alkyle, halo-(d-C6)alkyle, (d-C6)alcoxy, NR4R5, phényle, hétéroaryle, cyano, acétyle, (d-C6)thioalkyle, (d-C6)alkylsulfonyle, carboxy ou (d-C6)alcoxycarbonyle ; le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (d-C6)alkyle, (d- C6)alcoxy, halo-(CrC6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(d-C6)alcoxy, (d-C6)alkyle-thio, (d-C6)alkyle-SO2 ; le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (CrC6)alcoxy, halo-(Ci- C6)alkyle, NR4R5 ;
- R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C6)alkyle ;
- R6 représente un groupe (Ci-C6)alkyle ;
- R4 et R5 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un cycle choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (Ci-C6)alkyle ; - R3 et R4 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ;
- R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle à 5 ou 6 chaînons ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (d-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, (C2-C4)alcényle, hydroxy, (C3-C7)-cycloalkyle ou phényle.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes (d-C6)-alkyle, (d-C6)alcoxy, halo-(d- C6)alkyle, NR4R5 ou hydroxy.
4. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes NR4R5, (d-C6)alcoxy, halo- (d-C6)alkyle, (CrC6)alkyl-thio, (CrC6)alkyl-SO2.
5. Composé de formule générale (I) selon quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, /sobutyle, allyle, le ou les groupes méthyle, éthyle, /sobutyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes hydroxy, cyclopropyle ou phényle ;
- Ri représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, NH2 ou hydroxy;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, NH2, méthoxy, trifluorométhyle, méthanesulfanyle, éthanesulfonyle, et leurs sels d'addition à un acide.
6. Composé selon quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
Λ/-[(4-Amino-phényl)-(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
2-Amino-Λ/-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(5-bromo-4-chloro)- benzamide ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)- benzamide ; et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-6-fluoro-3-méthyl)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-méthylsulfanyl)- benzamide ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-méthyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
(-) Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ; (+) Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4-chloro-5-éthanesulfonyl-2- méthoxy)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-Λ/-{phényl-[2-méthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-méthyl}-(3-trifluorométhyl- benzamide) et son chlorhydrate ; 2-Chloro-Λ/-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-amino-5-bromo-4-chloro)- benzamide ;
(2-Amino-5-bromo-4-chloro)-Λ/-[phényl-(2-propyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-méthyl]- benzamide et son chlorhydrate ;
(2,6-Dichloro)-Λ/-{[2-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-phényl- méthyl}-(3-trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
2,6-Dichloro-Λ/-{phényl-[2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-méthyl}-
(3-trifluorométhyl)-benzamide ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-Λ/-[(2-cyclopropylméthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate : f+;2-Chloro-Λ/-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3- trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-diméthyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-éthyl)-benzamide et son chlorhydrate ; Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Ethyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (2,6-diméthyl)-benzamide et son chlorhydrate ; 2-Ethyl-Λ/-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-2-méthyl-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate ;
Λ/-[(2-Benzyl-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)- benzamide et son chlorhydrate.
7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II)
Figure imgf000037_0001
dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1 , réagit avec un composé de formule générale (III)
Figure imgf000037_0002
dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un atome de chlore et R2 est tel que défini selon la revendication 1.
8. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement de la douleur.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour le traitement des troubles du sommeil.
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