WO2010086482A1 - Procedimiento quimo-enzimático para la síntesis de 1-deoxi-d-xilulosa - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a chemo-enzymatic process for the synthesis of 1-deoxy-D-xylulose. Therefore, the invention falls within the chemical and biotechnological sector.
- the 1-deoxy-D-xylulose is a pentulose of great importance because it is easily incorporated into the metabolic pathway of the mevalonate (independent of methylerythriol phosphate) for the biosynthesis of isoprenoids, which take place in bacteria and plants.
- the interest in the biosynthesis of thiamine diphosphate, pyridoxal phosphate and isoprenoids has aroused many expectations in 1-deoxy-D-xylulose for biotechnological uses.
- 1-deoxy-D-xylulose is particularly valuable in the biotechnological production of terpenes, ketocarotenoids or vitamin B6, among other products of interest.
- the present invention provides a chemo-enzymatic process useful for the preparation of 1-deoxy-D-xylulose based on the use of the enzyme D-fructose-6-phosphate aldolase (FSA).
- FSA D-fructose-6-phosphate aldolase
- a first aspect of the present invention relates to a process for obtaining 1-deoxy-D-xylulose (scheme 1), which comprises the following steps: a) the aldolic addition of benzyloxyacetaldehyde to hydroxyacetone catalyzed by FSA to obtain 5- O-benzyl-1-deoxy-D-xylulose; and b) removal of the benzyl group from the adduct, 5-O-benzyl-1-deoxy-D-xylulose, by catalytic hydrogenolysis to give rise to 1-deoxy-D-xylulose.
- the catalytic hydrogenolysis of step (b) of the process of the invention consists in the addition of H 2 in the presence of a catalyst, preferably a metal catalyst.
- a catalyst preferably a metal catalyst.
- Metallic catalyst refers in this invention to a catalyst whose function in hydrogenation processes is known to a person skilled in the art.
- this metal catalyst can be selected from the group comprising Pd, Ni, Pt, Ru or Rh. More preferably the metal catalyst is Pd / C.
- the process of the invention has advantages with respect to the chemo-enzymatic synthesis existing in the state of the art, having a lower number of stages, higher overall yields and a very high stereochemistry. For example:
- the FSA uses HA in the aldol addition reaction in place of the DHAP thio analogue, eliminating a total of 4 synthetic stages (not counting the preparation of the DHAP thio-analogue and the benzyloxyacetaldehyde) compared to the methodology with DHAP-dependent aldolases, mentioned In the background.
- the hydrolysis step of the thiophosphate group is eliminated.
- the FSA is stable at a minimum of 4 0 C for seven months without loss of activity, and also does not use or generate toxic waste, as is the case, for example, in the case of using DHAP-aldolases, when using dihydroxyacetone ( DHA) in the presence of arsenic salts, a highly toxic product and, therefore, dangerous for health and the environment.
- DHA dihydroxyacetone
- -FSA has the ability to control the stereochemistry of the aldol addition and, therefore, the configuration of the new stereogenic centers created depends on the enzyme and not on the reagents of the aldol addition.
- the enzyme D-fructose-6-phosphate aldolase corresponds to the E. coli FSA of SEQ ID NO: 1.
- the FSA used has been cloned into the E. coli strain MC4100, derived from the E. coli strain K-12 (Schürmann, M .; Sprenger, GAJ Biol. Chem. (2001) 276 11055; Casadaban, MJ (1976) J. Mol. Biol. 104, 541-555) and subsequently purified.
- Said FSA consists of the wild form of enzyme D-fructose-6-phosphate aldolase that is naturally expressed in E.
- FSA wild D-fructose-6-phosphate aldolase
- an analogous amino acid sequence is intended to include any amino acid sequence that can be isolated from a microorganism or by directed mutagenesis and that possesses the aldolic addition capacity between DHA and an acceptor benzyloxyacetaldehyde.
- an analogous amino acid sequence is substantially homologous to the amino acid sequence discussed above.
- the expression “substantially homologous” means that the amino acid sequences in question have a degree of identity of at least 30%, preferably of at least 75%, more preferably of, at least 85%, or even more preferably, at least 95%.
- HA (0.68 g, 9.2 mmol) and FSA aldolase powder (0.113 g, 47 U) were dissolved in 50 mM boric acid / borate buffer pH 7.0 (80 ml_). To this mixture was added benzyloxyacetaldehyde (1.16 g, 7.7 mmol) dissolved in DMF (20 ml_). The reaction mixture was placed on an orbital shaker (120 rpm) at 25 ° C. After 24 hours the conversion reached 99%.
- Step 2 Deprotection of the benzyl group of 5-O-benzyl-1-deoxy-D-xylulose, by hydrogenolysis with H 2 in the presence of palladium. Obtaining 1-deoxy-D-xylulose.
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Abstract
Procedimiento para la obtención de 1-deoxi-D-xilulosa que comprende la adición aldólica de benciloxiacetaldehído a hidroxiacetona catalizado por FSA para obtener 5-O-bencil-1-deoxi- D-xilulosa; y posterior eliminación del grupo bencilo del aducto, 5-O-bencil-1-deoxi- D-xilulosa, mediante hidrogenolisis catalítica para dar lugar a 1-deoxi- D-xilulosa.
Description
PROCEDIMIENTO QUIMO-ENZIMATICO PARA LA SÍNTESIS DE 1- DEOXI-D-XILULOSA
La presente invención se refiere a un procedimiento quimo-enzimático para Ia síntesis de 1-deoxi-D-xilulosa. Por tanto, Ia invención se encuadra en el sector químico y biotecnológico.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La 1-deoxi-D-xilulosa es una pentulosa de gran importancia pues se incorpora con facilidad a Ia ruta metabólica del mevalonato (independiente de metileritriol fosfato) para Ia biosíntesis de isoprenoides, que tienen lugar en bacterias y plantas. El interés en Ia biosíntesis de difosfato de tiamina, fosfato de piridoxal e isoprenoides ha despertado muchas expectativas en Ia 1-deoxi-D-xilulosa para usos biotecnológicos. Por ejemplo Ia 1-deoxi-D- xilulosa es particularmente valiosa en Ia producción biotecnológica de terpenos, ketocarotenoides o vitamina B6, entre otros productos de interés.
En Ia actualidad existen diferentes síntesis quimo-enzimáticas para Ia obtención de 1-deoxi-D-xilulosa. Algunos de los métodos de síntesis de este compuesto tienen un número de etapas elevado. En una de estas síntesis se describe Ia reacción entre un tioanálogo del fosfato de dihidroxiacetona (DHAP) y Ia hidroxiacetona (HA), biocatalizada con Ia enzima fructosa bifosfato aldolasa (Duncan, R.; Drueckhammer, D. G., (1996), J. Orq. Chem., 61 , (2), 438-439), obteniéndose el compuesto mediante unas cuatro etapas de síntesis. Además, como consecuencia de que el procedimiento tenga al menos cuatro etapas, los rendimientos globales de síntesis no son muy altos.
En otros procedimientos de síntesis se han utilizado anticuerpos monoclonales como catalizadores (Shabat, D., el at., (1999), Tetrahedron
Lett.. 40, (8), 1437-1440), como el anticuerpo monoclonal Ab 38C2. En estos momentos los anticuerpos monoclonales como catalizadores están en desuso debido a su compleja obtención y los pobres resultados en cuanto a eficiencia catalítica. En el caso del uso de Ab 38C2, el rendimiento de Ia reacción catalítica es de un 32% y el rendimiento global es del 23% sin contar con las etapas de purificación.
En consecuencia, el encontrar una metodología simple y efectiva para Ia producción de 1-deoxi-D-xilulosa es de clara importancia estratégica para Ia producción de metabolitos importantes a partir de cultivos de plantas o bacterias.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un procedimiento quimo-enzimático útil para Ia preparación de 1-deoxi-D-xilulosa basado en Ia utilización de Ia enzima D-fructosa-6-fosfato aldolasa (FSA).
Un primer aspecto de Ia presente invención se refiere a un procedimiento para Ia obtención de 1-deoxi-D-xilulosa (esquema 1 ), que comprende las siguientes etapas: a) Ia adición aldólica de benciloxiacetaldehído a hidroxiacetona catalizado por FSA para obtener 5-O-bencil-1-deoxi-D-xilulosa; y b) eliminación del grupo bencilo del aducto, 5-O-bencil-1-deoxi-D- xilulosa, mediante hidrogenolisis catalítica para dar lugar a 1-deoxi-D- xilulosa.
La hidrogenolisis catalítica del paso (b) del procedimiento de Ia invención consiste en Ia adición de H2 en presencia de un catalizador, preferiblemente un catalizador metálico.
"Catalizador metálico" se refiere en esta invención a un catalizador cuya función en procesos de hidrogenación es conocida por un experto en Ia materia. Preferiblemente este catalizador metálico se puede seleccionar del grupo que comprende Pd, Ni, Pt, Ru o Rh. Más preferiblemente el catalizador metálico es Pd/C.
El procedimiento de Ia invención presenta ventajas con respecto a las síntesis quimo-enzimáticas existentes en el estado de Ia técnica, al tener un número de etapas menor, rendimientos globales más altos y una muy alta estereoquímica. Así, por ejemplo:
- Ia FSA utiliza HA en Ia reacción de adición aldólica en lugar del tioanálogo de DHAP, eliminándose un total de 4 etapas sintéticas (sin contar Ia preparación del tioanálogo de DHAP y del benciloxiacetaldehído) en comparación con Ia metodología con aldolasas DHAP-dependientes, mencionadas en los antecedentes. En Ia presente invención se elimina el paso de hidrólisis del grupo tiofosfato.
- La obtención y purificación de Ia FSA es simple y de bajo coste. Como biocatalizador Ia FSA es estable a 40C como mínimo durante siete meses sin perdida de actividad, y además no utiliza ni genera residuos tóxicos, como sí ocurre, por ejemplo, en el caso de utilizar las DHAP-aldolasas, al emplear dihidroxiacetona (DHA) en presencia de sales de arsénico, producto altamente tóxico y, por tanto, peligroso para Ia salud y el medio ambiente.
- El benciloxiacetaldehído como sustrato da lugar a una reacción aldólica altamente estereoselectiva, mientras que Ia utilización de glicolaldehído da lugar a epimerización del producto en C3. De esta forma, se procedió a una síntesis según el esquema 1 utilizando glicolaldehído, dando lugar a
un 51 % de rendimiento global de un material que es mezcla 80:20 de dos diastereoisomeros tal y como se indica:
80:20 Esquema 1
mientras que el rendimiento global del proceso de síntesis descrito en Ia presente invención, utilizando benciloxiacetaldehído, es de un 70%.
-FSA tiene capacidad de controlar Ia estereoquímica de Ia adición aldólica y, por tanto, Ia configuración de los nuevos centros estereogénicos creados depende del enzima y no de los reactivos de Ia adición aldólica.
Es conocida Ia capacidad sintética de Ia FSA de catalizar Ia adición aldólica entre Ia DHA y el gliceraldehído-3-fosfato para formar fructosa-6- fosfato (Schürmann, M.; Sprenger, G. A. (2001 ) J. Biol. Chem. 276,
11055). También es conocida su capacidad sintética en adiciones aldólicas de DHA con otros aldehidos tipo glicolaldehído, D-gliceraldehído y D- eritrosa. Sin embargo, en ningún caso los aducios de adición aldólica catalizados por FSA fueron caracterizados inequívocamente por técnicas espectroscópicas ni Ia estereoquímica de estos aducios resuelta. Por tanto, no podía deducirse a priori que el aldehido de benciloxiacetaldehído fuera sustrato o reactivo de Ia FSA ni que Ia estereoquímica final de Ia reacción fuera Ia adecuada para el producto de Ia presente invención.
En una realización preferida de Ia presente invención, Ia enzima D- fructosa-6-fosfato aldolasa se corresponde con Ia FSA de E. coli de SEQ ID NO:1.
En dicha realización preferida de Ia presente invención, Ia FSA utilizada ha sido clonada en Ia cepa E. coli MC4100, derivada de Ia cepa de E. coli K- 12 (Schürmann, M.; Sprenger, G. A. J. Biol. Chem. (2001 ) 276 11055; Casadaban, M. J. (1976) J. Mol. Biol. 104, 541-555) y purificada posteriormente. Dicha FSA consiste en Ia forma salvaje de enzima D- fructosa-6-fosfato aldolasa que de forma natural se expresa en E. coli y cuya secuencia de aminoácidos se corresponde con Ia SEQ ID NO:1. Cualquier otra enzima D-fructosa-6-fosfato aldolasa (FSA) salvaje puede ser aislada e identificada en otros microorganismos gracias a Ia información y procedimientos existentes en el estado de Ia técnica y a Ia descripción de Ia presente invención. Por Io tanto, una realización preferida de Ia presente invención Io constituye el procedimiento de invención donde Ia enzima FSA es una enzima de secuencia análoga a Ia SEQ ID NO:1.
En el sentido utilizado en esta descripción, el término "análoga" pretende incluir cualquier secuencia de aminoácidos que pueda ser aislada de un microorganismo o por mutagénesis dirigida y que posea Ia capacidad de adición aldólica entre Ia DHA y un benciloxiacetaldehído aceptor. En general, una secuencia de aminoácidos análoga es sustancialmente homologa a Ia secuencia de aminoácidos comentada anteriormente. En el sentido utilizado en esta descripción, Ia expresión "sustancialmente homologa" significa que las secuencias de aminoácidos en cuestión tienen un grado de identidad de, al menos, un 30%, preferentemente de, al menos, un 75 %, más preferentemente de, al menos, un 85%, o aún más preferentemente de, al menos, un 95%.
A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes
ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
EJEMPLO.- Síntesis de 1-deoxi-D-xilulosa
A continuación se ilustrará Ia invención mediante unos ensayos realizados por los inventores que ponen de manifiesto Ia estereoselectividad y efectividad del procedimiento de Ia invención (Esquema 2).
Esquema 2
1er Paso: Adición aldólica de hidroxiacetona a benciloxiacetaldehído. Síntesis de 5-O-bencil-1-deoxi-D-xilulosa.
HA (0.68 g, 9.2 mmol) y aldolasa FSA en polvo (0.113 g, 47 U) se disolvieron en tampón ácido bórico/borato 50 mM pH 7.0 (80 ml_). A esta mezcla se Ie añadió benciloxiacetaldehído (1.16 g, 7.7 mmol) disuelto en DMF (20 ml_). La mezcla de reacción se colocó en un agitador orbital (120 rpm) a 25°C. Transcurridas 24 h Ia conversión alcanzó el 99%. La purificación por cromatografía de columna con gel de sílice (elución con una mezcla de acetato de etilo/hexano de 4:1 a 1 :1 ) proporcionó 1.2 g, (71 %) de 5-O-bencil-1-deoxi-D-xilulosa. [α]D22 = +58.2 (c 1.12 en CH2CI2) (valores de Ia literatuta (Giner, J. -L., New and efficient synthetic routes to
1-deoxy-D-xylulose. (1998) Tetrahedron Lett... 39, (17), 2479-2482). [α]D20 = +52.5 (c 1.17 en CH2CI2)) 1 H NMR (500 MHz, CD3OD) = 7.30 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (d, J=1.9, 1 H), 4.16 (td, J=2.0, 6.2, 1 H), 3.64 (sistema AB, J=6.5, 9.5, 1 H), 3.55 (sistema AB, J=6.2, 9.5, 1 H), 2.22 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) = 212.1 , 139.7, 129.5, 129.0, 128.8, 78.9, 74.5, 72.1 , 72.0, 26.8.
2o Paso: Desprotección del grupo bencilo de 5-O-bencil-1-deoxi-D-xilulosa, por hidrogenolisis con H2 en presencia de paladio. Obtención de 1-deoxi- D-xilulosa.
5-O-bencil-1-deoxi-D-xilulosa fue disuelta en metanol (100 ml_), se añadió
10% Pd/C como catalizador (100 mg) y se agitó a temperatura ambiente bajo presión de H2 (50 psi) durante Ia noche (aproximadamente 12h). A continuación se filtró Ia mezcla a través de una membrana de nylon de
0,45 mm y se evaporó el disolvente; el residuo se disolvió en agua y se liofilizó para dar 1-deoxi-D-xilulosa como un sólido blanco (600 mg, 99%).
[α]D22 = +54.1 (c 1.11 en H2O) (valores de Ia literatura (Kennedy, I. A.;
Hemscheidt, T.; Britten, J. F.; Spenser, I. D., 1-Deoxy-D-xylulose (1995) Can. J. Chem., 73, (8), 1329-37). [α]D20 = +22.4 (c 1.10 en H2O) [α]D22 =
+8.8 (c 1.9 en CH3OH)(valores de Ia litetarura (Blagg, B. S. J.; Poulter, C.
D., Synthesis of 1-Deoxy-D-xylulose and 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphate.
(1999) J. Orq. Chem., 64, (5), 1508-151 , [α]D20 = - 1.7 (c 1.8 en
CH3OH)).
Claims
1. Procedimiento de obtención de 1-deoxi-D-xilulosa que comprende las siguientes etapas: a. Ia adición aldólica de benciloxiacetaldehído a hidroxiacetona catalizado por Ia enzima D-fructosa-6-fosfato aldolasa (FSA); y b. eliminación del grupo bencilo del compuesto obtenido en (a) mediante hidrogenólisis catalítica.
2. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , donde en el paso (b) Ia hidrogenólisis se lleva a cabo en presencia de un catalizador metálico seleccionado del grupo que comprende Pd, Ni, Pt, Ru o Rh.
3. Procedimiento según Ia reivindicación 2, donde el catalizador es Pd/C.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Ia enzima FSA del paso (a) tiene Ia secuencia aminoacídica SEQ ID NO:1.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde FSA es una enzima cuya secuencia aminoacídica presenta una identidad de al menos un 75% con SEQ ID NO:1.
6. Procedimiento según Ia reivindicación 5, donde FSA es una enzima cuya secuencia aminoacídica presenta una identidad de al menos un
85% con SEQ ID NO: 1.
7. Procedimiento según Ia reivindicación 6, donde FSA es una enzima cuya secuencia aminoacídica presenta una identidad de al menos un 95% con SEQ ID NO:1.
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- 2009-01-29 ES ES200900254A patent/ES2343448B1/es not_active Expired - Fee Related
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