WO2010051990A1

WO2010051990A1 - Probenträger und verfahren zur erzielung vergleichbarer analyseergebnisse durch ausrichtung der substanzen auf eine einheitliche ebene

Info

Publication number: WO2010051990A1
Application number: PCT/EP2009/007914
Authority: WO
Inventors: Andreas Fischer; Dagmar Lischke; Dagmar Peters-Groth
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 2008-11-06
Filing date: 2009-11-05
Publication date: 2010-05-14
Also published as: EP2355929A1; US20110245106A1; EP2355929B1; ES2619831T3

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Probenträger, beispielsweise eine Multiwellplattform mit einer oder einer Vielzahl von Ausnehmungen, in denen sich jeweils eine zu analysierende Substanz befindet. Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren, bei dem eine oder mehrere Substanzen, die sich jeweils in einer Ausnehmung eines Probenträgers befinden, vor deren Analyse auf eine einheitliche Ebene relativ zur Oberfläche des Probenträgers ausgerichtet werden.

Description

Probenträger und Verfahren zur Erzielung vergleichbarer Analyseergebnisse durch Ausrichtung der Substanzen auf eine einheitliche Ebene

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Probenträger, beispielsweise eine Multiwellplattform, mit einer oder einer Vielzahl von Ausnehmungen, in denen sich jeweils eine zu analysierende Substanz befindet. Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren, bei dem eine oder mehrere Substanzen, die sich jeweils in einer Ausnehmung eines Probenträgers befinden, vor deren Analyse auf eine einheitliche Ebene relativ zur Oberfläche des Probenträgers ausgerichtet werden.

Untersuchungen von Substanzen im Hochdurchsatzverfahren machen es notwendig, Reaktionen und/oder analytische Messungen in Probenträgern durchzuführen, die eine Vielzahl von Ausnehmungen aufweisen, in oder auf denen sich die jeweilige Substanz befindet. Ein Analyseverfahren ist dabei z.B. die Röntengenpulverdiffraktometrie, die bei der Bestimmung von Polymorphismus ein Standardverfahren ist. Bei dieser Messung wird nacheinander ein Röntgenstrahl jeweils auf eine Substanz auf dem Probenträger gerichtet und der davon reflektierte Anteil ausgewertet. Die Analyse von Substanzen in derartigen Probenträgern hat jedoch den Nachteil, dass die dabei erzielten Ergebnisse nur bedingt miteinander vergleichbar sind.

Es war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung einen Probenträger und ein Analyseverfahren zur Verfügung zu stellen, mit dem Analysen der auf oder in dem Probenträger befindlichen Substanzen durchführbar sind, die eine sehr gute Vergleichbarkeit der erzielten Resultate gewährleistet.

Gelöst wird die Aufgabe mit einem Probenträger mit einer Vielzahl von Ausnehmungen, in denen sich jeweils eine zu analysierendes Substanz befindet, wobei er ein Mittel aufweist, mit dem die zu analysierenden Substanzen jeweils auf dieselbe Ebene relativ zu dem Probenträger ausrichtbar sind.

Bei dem erfindungsgemäßen Probenträger handelt es sich beispielsweise um eine sogenannte Multiwellplattform. Der Probenträger weist eine oder eine beliebige Vielzahl von Ausnehmungen, insbesondere Bohrungen, auf, die vorzugsweise in einem gleichmäßigen Muster, ganz besonders bevorzugt äquidistant, angeordnet sind. Vorzugsweise erstrecken sich die Ausnehmungen durch die gesamte Dicke des Probenträgers. Die Ausnehmungen können einen beliebigen Querschnitt aufweisen, sind jedoch vorzugsweise kreisrund. Vorzugsweise sind die Ausnehmungen mit einer Hülse, insbesondere einer Hülse, an der eine möglichst geringe Anhaftung der Substanzen stattfindet, ausgekleidet. Beispielsweise handelt es sich um eine Teflonhülse. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist jede Ausnehmung, beispielsweise mit einer Antihaftbeschichtung, beschichtet und/oder der gesamte Probenträger ist aus einem inerten Material, das besonders bevorzugt auch Antihafteigenschaften aufweist.

In diesen Ausnehmungen ist vorzugsweise jeweils ein Gefäß verschieblich entlang der Ausnehmung angeordnet. Beispielsweise kann das Gefäß Teil eines Stempels sein, insbesondere an dessen Oberseite angeordnet sein. Der Stempel kann aus Glas, Metall, insbesondere Stahl und/oder Kunststoff gefertigt sein. Er kann ebenfalls eine Antihaftbeschichtung aufweisen. Dieses Gefäß kann beliebig ausgestaltet sein. Beispielsweise kann es plan aber auch konvex und/oder konkav gewölbt sein. In dem Gefäß und/oder auf dem Gefäß befindet sich jeweils die zu analysierende Substanz. Die Höhe der Substanz erstreckt sich vorzugsweise zumindest teilweise zumindest bis zum oberen Rand des Gefäßes, steht jedoch besonders bevorzugt darüber hinaus. Die zu analysierende Substanz kann jeweils auf das Gefäß gelegt werden. Vorzugsweise findet in dem Gefäß jedoch auch die Herstellung der jeweiligen Substanz, beispielsweise durch Reaktion und/oder eine verfahrenstechnische Operation, statt, so dass das Gefäß auch als Herstellungsgefäß ausgestaltet sein kann. Die Herstellung findet dabei vorzugsweise in einem vergleichsweise abgesenkten Zustand des Gefäßes innerhalb des Probenträgers statt. Das Gefäß kann aus Glas, Metall, insbesondere Stahl, und/oder Kunststoff gefertigt sein. Es kann ebenfalls eine Antihaftbeschichtung aufweisen.

Erfindungsgemäß weist der Probenträger nun ein Mittel, auf, mit dem die zu analysierende Substanz jeweils auf dieselbe Ebene, insbesondere horizontale Ebene, vorzugsweise oberhalb des Probenträgers, relativ zu der Oberfläche des Probenträgers ausrichtbar sind. Dieses Mittel ist vorzugsweise ein Abdeckmittel, das eine Seite jeder Ausnehmungen abgedeckt. Vorzugsweise wird die jeweilige Substanz vor dessen Analyse entlang der Ausnehmung in Richtung der Abdeckung bewegt, insbesondere verschoben, was beispielsweise mit dem oben beschriebenen Stempel erfolgen kann, der von unten gegen das Gefäß gedrückt wird. Die jeweils zu analysierende Substanz kann aber auch einfach in die jeweilige Ausnehmung eingefüllt werden, fällt dann auf die Abdeckung und bleibt vorzugsweise zumindest teilweise daran hängen.

So gelangt jede Substanz und/oder das jeweilige Gefäß in Kontakt mit dem Abdeckmittel, so dass sich diese anschließend alle in derselben Ebene relativ zu der Oberfläche des Probenträgers befinden. Bei dem erfindungsgemäßen Probenträger weisen demnach alle Substanzen zumindest in Teilbereichen bezogen auf die Oberfläche des Probenträgers dieselbe Lage auf. Dadurch wird die Qualität der Vergleichbarkeit der Analyse beispielsweise bei der Röntengenpulverdiffraktometriemessung in Reflektion erhöht.

Vorzugsweise dient das Abdeckmittel der jeweiligen Substanz und/oder dem jeweiligen Gefäß als Anschlag. Vorzugsweise werden diese gegen das Abdeckmittel gedrückt und besonders bevorzugt dabei flach gedrückt. Das Abdeckmittel ist vorzugsweise einstückig vorgesehen und deckt demnach alle Enden der vorhandenen Ausnehmungen auf einer Seite des Probenträgers ab. Besonders bevorzugt ist die Transmission des Abdeckmittels insbesondere in Bezug auf Röntgenstrahlen möglichst hoch. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Abdeckmittel um eine Folie, insbesondere um eine Röntgenstrahl-durchlässige Folie. Eine Folie im Sinne der Erfindung weist eine Dicke im μm-Bereich auf. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das Abdeckmittel eine Platte, insbesondere eine Röntgenstrahl-durchlässige Platte, die eine höhere mechanische Stabilität aufweist als eine Folie und insbesondere von den Substanzen und/oder den Gefäßen nicht beschädigt oder plastisch deformiert wird.

Mit dem Abdeckmittel kann auch eine Kreuzkontamination der Substanzen untereinander verhindert werden.

Vorzugsweise ist zwischen dem Probenträger und dem Abdeckmittel ein Abstandhalter angeordnet. Auf diesem Abstandhalter wird dann vorzugsweise das Abdeckmittel, insbesondere reversibel angeordnet. Besonders bevorzugt wird das Abdeckmittel, insbesondere wenn es sich um eine Folie handelt, auf den Abstandhalter geklebt. Der Abstandhalter weist Ausnehmungen, beispielsweise in Form von Durchgangsbohrungen, auf, die koaxial zu den Ausnehmungen des Probenträgers angeordnet sind. Vorzugsweise ist die Dicke dieses Abstandhalters größer als der Betrag, um den die Hülsen, die in den Ausnehmungen des Probenträgers angeordnet sind, aus der Oberfläche des Probenträgers herausstehen. In der Regel reicht eine Dicke von wenigen Millimetern. Vorzugsweise ist die Fläche der Ausnehmung in dem Abstandhalter gleich oder größer als die Fläche der darunter befindlichen Ausnehmung in dem Probenträger. Insbesondere ist die Fläche jeder Ausnehmung in dem Abstandhalter so groß, dass sie den Außenrand der Hülsen, die sich in den Ausnehmungen in dem Probenträger befinden, aufnehmen kann. Dadurch liegt der Abstandhalter nicht auf dem Rand einer Hülse sondern direkt auf der jeweiligen Oberfläche des Probenträgers auf. Werden nun die Substanzen genau bis zu dem äußern Rand des Abstandhalters bewegt werden, wo sich das Abdeckmittel als Anschlag befindet, sind sie alle genau in derselben Ebene relativ zu der Oberfläche des Probenträgers ausgerichtet. Bei einem horizontal ausgerichteten Probenträger befinden sie sich beispielsweise genau in derselben Höhe darüber.

Vorzugsweise ist auf der dem Probenträger abgewandten Seite des Abdeckmittels ein Kontermittel angeordnet. Dieses Kontermittel erhöht insbesondere die mechanische Belastbarkeit des Abdeckmittels und ist insbesondere dann von Vorteil, wenn das Abdeckmittel eine Folie ist. Das Kontermittel wird vorzugsweise so an dem Probenträger befestigt, dass sich das Abdeckmittel zwischen dem Kontermittel und dem Probenträger befindet. Durch das Kontermittel wird sichergestellt, dass die Substanzen und/oder die Gefäße das Abdeckmittel nicht beschädigen, wenn sie mit ihm in Kontakt gebracht werden. Durch das Kontermittel können die Substanzen mit vergleichsweise hoher Kraft gegen das Abdeckmittel gedrückt werden können, ohne dass das Abdeckmittel seine Lage verändert und/oder mechanisch zerstört wird. Das Kontermittel kann auch als Anschlag für die Substanzen und/oder die Gefäße dienen. Zur eigentlichen Analyse wird das Kontermittel dann vorzugsweise von dem Probenträger entfernt.

Der erfindungsgemäße Probenträger eignet sich für jede Analyse, insbesondere jedoch zum Hochdurchsatzscreening und hier insbesondere zur Analyse von Reflektionsmessungen mittels der Röntengenpulverdiffraktometrie. Ein weiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Analyse einer Vielzahl von Substanzen, die sich jeweils in der Ausnehmung eines Probenträgers befinden, bei dem die Substanzen vor deren Analyse auf eine einheitliche Ebene relativ zu dem Probenträger ausgerichtet werden.

Die Ausrichtung kann durch eine manuelle oder maschinelle Krafteinwirkung und/oder unter Einwirkung der Schwerkraft erfolgen.

Die zu dem erfindungsgemäßen Probenträger gemachten Ausführungen gelten für das erfindungsgemäße Verfahren gleichermaßen und umgekehrt. Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich insbesondere mit dem erfindungsgemäßen Probenträger durchführen.

Vorzugsweise werden die Ausnehmungen mit einem Abdeckmittel abgedeckt. Dieses Abdeckmittel dient allen Proben und/oder dem Gefäß, auf oder in dem sie sich befinden, vorzugsweise als Anschlag, aber auch um eine Kreuzkontamination der Substanzen untereinander zu vermeiden.

Vorzugsweise werden die Substanzen an das Abdeckmittel zur Anlage gebracht, vorzugsweise dagegen gedrückt.

In einer bevorzugten Ausführungsform befinden sich die zu analysierenden Substanzen jeweils in und/oder auf einem Gefäß, das längsverschieblich jeweils in einer Ausnehmung des Probenträger angeordnet ist, wobei diese Gefäße vor der Analyse der Substanzen jeweils in Richtung des Abdeckmittels bewegt werden, bis die Substanz und/oder das Gefäß das Abdeckmittel jeweils berührt.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand der Figuren 1- 5 erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein. Die Erläuterungen gelten für beide Erfindungsgegenstände gleichermaßen.

Figur 1 zeigt einen Probenträger, hier eine Multiwellplattform.

Figur 2 zeigt einen Stempel mit einem Gefäß.

Figur 3 zeigt den Abstandhalter.

Figur 4 zeigt die Konterplatte. Figur 5 den Probenträger vor der Messung.

Figur 1 zeigt den erfindungsgemäßen Probenträger 1 in zwei Ansichten. Es handelt sich um hier um eine Multiwellplatte Dieser weist eine Vielzahl, hier 96, von Durchgangsbohrungen 2 auf, die sich also über die gesamte Dicke D des Probenträgers erstrecken. Die Bohrungen 2 sind in einem gleichmäßigen Muster äquidistant angeordnet. Jede Bohrung ist mit einer Teflonhülse 8 ausgekleidet, die um einen bestimmten Betrag über die Oberfläche 1.1 des Probenträgers hinaussteht, wobei dieser Betrag variiert, in der Regel max. 2 mm nicht überschreitet. An ihrem oberen Ende hat die Teflonhülse einen Außendurchmesser 8.1. In jeder dieser Teflonhülsen 8 ist ein Stempel 9 angeordnet, der in Figur 2 dargestellt ist. Der Stempel besteht aus Stahl und/oder Teflon und besitzt an seinem oberen Ende eine vorzugsweise plane Glasplatte 3, das Gefäß, auf der die zu analysierende Substanz 4 angeordnet und/oder auf dem die zu analysierende Substanz hergestellt wird. Der Durchmesser des Stempels 9 und des Gefäßes 3 ist so bemessen, dass der Stempel unter mäßigem Kraftaufwand innerhalb der Hülse verschoben werden kann.

Figur 3 zeigt den Abstandhalter 5, der ebenfalls eine Vielzahl von Durchgangsbohrungen 5.1 aufweist, deren Anordnung der Anordnung der Bohrungen 2 in dem Probenträger entspricht, so dass der Mittelpunkt der Bohrungen 2, 5.1 fluchtet, wenn der Abstandhalter 5 auf den Probenträger 1 gelegt wird. Der Durchmesser 5.2 der Bohrungen 5.1 wird dabei so gewählt, dass er mindestens gleich, vorzugsweise etwas größer, ist als der Außendurchmesser der Hülsen 8, so dass deren oberer Rand von den Ausnehmungen 5.1 aufgenommen werden kann. Der Abstandhalter 5 kann mittels vier Schrauben im Eckbereich mit dem Probenträger verbunden werden. Nachdem der Abstandhalter 5 auf den Probenträger 1 aufgesetzt worden ist, steht der Rand keiner Hülse über die Oberfläche des Abstandhalters hinaus.

Auf diesen Abstandshalter 5 wird nun ein Abdeckmittel 6, hier eine Folie, vorzugsweise eine röntgenstrahldurchlässige Folie, beispielsweise die Folie mit dem Handelsnamen Ultraphan, geklebt. Als Kleber hat sich ein wasserlöslicher Kleber bewährt. Die Oberfläche des Abstandhalters 5 wird zumindest abschnittsweise mit dem Kleber bestrichen und dann die Folie 6 aufgeklebt. Danach wird die Konterplatte 7 die in Figur 4 dargestellt ist, auf den mit Folie beklebten Abstandhalter befestigt, beispielsweise geschraubt.

Die Analyse der Substanzen wird wie folgt durchgeführt. Jeweils eine Substanz 4 wird auf das Gefäß 3 eines Probenträgers platziert oder darin hergestellt. Die Gefäße 3 und die Stempel 9 befinden sich dabei in einer vergleichsweise abgesenkten Stellung. Danach oder vorher wird der mit einer Folie 6 beklebte Abstandhalter 5 auf der Oberfläche 1.1 des Probenträgers 1 befestigt. Darauf wird die Konterplatte angebracht. Danach wird der Probenträger gemeinsam mit Abstandhalter 5, Folie 6 und Konterplatte 7 um 180° gedreht, so dass die Konterplatte nach unten zeigt. Anschließend werden die Stempel 9 und damit die Gefäße 3 manuell oder maschinell in Richtung des Abdeckmittels 6 verschoben, bis der Rand 3.1 der Gefäße 3 jeweils an dem Abdeckmittel 6 anliegt. Die Konterplatte 7 verhindert, dass die Folie 6 durch die Gefäße 3 beschädigt insbesondere überdehnt wird. Die Konterplatte dient aber auch als Anschlag für die Gefäße/Stempel, so dass der Rand 3.1 aller Gefäße und die Lage der Substanzen 4 nach dem Verschieben der Stempel exakt dieselbe Lage relativ zu der Oberfläche des Probenträgers 1 hat, d.h. die Substanzen 4 und/oder der Rand 3.1 haben anschließend alle denselben Abstand von der Oberfläche 1.1 des Probenträgers. Die Substanzen 4 können teilweise an der Folie 6 kleben. Danach wird der Probenträger wieder um 180° zurückgedreht und nun die Konterplatte 7 von dem Probenträger 1 abgenommen und der Probenträger vorzugsweise waagerecht, auf einem Analysengerät befestigt und die Analyse Substanz für Substanz durchgeführt. Die Substanzen haben dabei alle dieselbe Höhe, was für die Vergleichbarkeit der Messungen von Vorteil ist.

Der Fachmann versteht, dass auf die Konterplatte 7 verzichtet werden kann, wenn beispielsweise das Abdeckmittel selbst eine so hinreichende mechanische Stabilität aufweist, dass es von den Substanzen und/oder den Gefäßen nicht beschädigt oder plastisch deformiert wird.

Auf die Stempel/Gefäße kann verzichtet werden, wenn die jeweils zu analysierende Substanz an dem Abdeckmittel anhaftet. In diesem Fall muss der mit dem Abdeckmittel versehene Probenträger nur, wie oben beschrieben, mit dem Abdeckmittel nach unten ausgerichtet und die jeweils zu analysierende Substanz jeweils in eine Bohrung eingefüllt werden, die dann auf das Abdeckmittel fällt und dort anhaftet. Sodann kann der Probenträger wieder zurückgedreht und die Analyse durchgeführt werden.

Figur 5 zeigt den Probenträger nach der Ausrichtung. Es ist deutlich zu erkennen, wie die Substanzen an der Folie 6, die auf den Abstandshalter 5 geklebt ist, haftet. Alle Substanzen befinden sich auf derselben Höhe.

Bezugszeichenliste:

1 Probenträger, Multiwellplatte, Multiwellplattform 1.1 Oberfläche des Probenträgers

2 Ausnehmung, Bohrung

3 Gefäß, Reaktionsgefäß, Glasplatte 3.1 oberer Rand des Reaktionsgefäßes

4 zu analysierende Substanz

5 Abstandhalter, Lochplatte

5.1 Ausnehmungen im Abstandhalter, Durchgangsbohrung

5.2 Durchmesser, Fläche der Ausnehmung

6 Abdeckmittel, Abdeckung, Folie

7 Kontermittel, Konterplatte

8 Auskleidung, Hülse, Teflonhülse 8.1 Fläche, Durchmesser der Hülse

9 Stempel

D Dicke des Probenträgers

Claims

Patentansprüche:

1. Probenträger (1 ) mit einer Vielzahl von Ausnehmungen (2), in denen sich jeweils eine zu analysierende Substanz (4) befindet, dadurch gekennzeichnet, dass er ein Mittel (5, 6, 7), aufweist, mit dem die zu analysierenden Substanzen jeweils auf dieselbe Höhe relativ zu der Oberfläche (1.1 ) des Probenträgers ausrichtbar sind.

2. Probenträger nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausnehmungen (2) jeweils ein Gefäß (3) verschiebbar angeordnet ist, auf dem sich die zu analysierende Substanz (4) befindet.

3. Probenträger nach Anspruch 1oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass auf dem Probenträger (1 ) ein Abdeckmittel (6) angeordnet ist, das der Substanz (4) und/oder dem Gefäß (3) zumindest teilweise als Anschlag dient.

4. Probenträger nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Probenträger (1 ) und dem Abdeckmittel (6) ein Abstandhalter (5) angeordnet ist.

5. Probenträger nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Abstandhalter (5) Ausnehmungen (5.1 ) aufweist, die koaxial zu den Ausnehmungen (2) angeordnet sind.

6. Probenträger nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Fläche (5.2) der Ausnehmung (5.1 ) gleich oder größer ist als die Fläche (3.2) der darunter befindlichen Ausnehmung in dem Probenträger.

7. Probenträger nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Ausnehmungen (5.1 ) größer ist als der Durchmesser der darunter befindlichen Ausnehmung in dem Probenträger.

8. Probenträger nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Abdeckmittel (6) eine Folie ist.

9. Probenträger nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Folie eine Röntgenstrahlen durchlässige Folie ist.

10. Probenträger nach einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass auf der dem Probenträger abgewandten Seite des Abdeckmittels (6) ein Kontermittel (7) angeordnet ist.

11. Verfahren zur Analyse einer Vielzahl von Substanzen (4), die sich jeweils in der Ausnehmung (2) eines Probenträgers befinden, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen (4) vor deren Analyse auf eine einheitliche Ebene relativ zu dem Probenträger ausgerichtet werden.

12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die Ausnehmungen (2) mit einem Abdeckmittel (6) abgedeckt werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanzen an das Abdeckmittel (6) zur Anlage gebracht, vorzugsweise dagegen gedrückt, werden.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass, die Substanzen sich jeweils in oder auf einem Gefäß (3) befinden, das längsverschieblich in einem Probenträger angeordnet ist und dass diese Gefäße (3) vor der Analyse der Substanz (4) jeweils in Richtung eines Abdeckmittels (6) bewegt werden bis die Substanz (4) und/oder das Gefäß (3) das Abdeckmittel (6) berührt.