WO2010038747A1 - 親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料 - Google Patents
親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010038747A1 WO2010038747A1 PCT/JP2009/066966 JP2009066966W WO2010038747A1 WO 2010038747 A1 WO2010038747 A1 WO 2010038747A1 JP 2009066966 W JP2009066966 W JP 2009066966W WO 2010038747 A1 WO2010038747 A1 WO 2010038747A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- hydrophilic
- polymer
- hydrophilic material
- group
- monomer
- Prior art date
Links
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000012567 medical material Substances 0.000 title claims abstract description 9
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 24
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-threitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 claims abstract description 17
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 43
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 14
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 alkylene ether Chemical compound 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- PDDKFNWQAKHTBC-HWKANZROSA-N (e)-3-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(O)=O PDDKFNWQAKHTBC-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 3
- BOBATFKNMFWLFG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyano-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(N)C#N BOBATFKNMFWLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 3
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- KKSDGJDHHZEWEP-UHFFFAOYSA-N m-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC(O)=C1 KKSDGJDHHZEWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N o-Coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1O PMOWTIHVNWZYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 3
- KKSDGJDHHZEWEP-SNAWJCMRSA-N trans-3-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 KKSDGJDHHZEWEP-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 64
- DRBARRGCABOUIE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=C(O)C1=CC=CC=C1 DRBARRGCABOUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SIUKXCMDYPYCLH-UHFFFAOYSA-N dihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC(O)=C1O SIUKXCMDYPYCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 7
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000868 1H continuous-wave nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229920006351 engineering plastic Polymers 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XZHWAGZSWOAEPI-UHFFFAOYSA-N C(C=CC1=CC(O)=C(O)C=C1)(=O)O.OC=1C=C(C=CC(=O)O)C=CC1O Chemical compound C(C=CC1=CC(O)=C(O)C=C1)(=O)O.OC=1C=C(C=CC(=O)O)C=CC1O XZHWAGZSWOAEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012761 high-performance material Substances 0.000 description 1
- 239000012770 industrial material Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G63/912—Polymers modified by chemical after-treatment derived from hydroxycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2203/00—Investigating strength properties of solid materials by application of mechanical stress
Definitions
- the present invention relates to a hydrophilic material, a medical material and a drug sustained-release material.
- Plastic which has developed with the progress of chemistry, has been used as an indispensable material in various fields as an alternative high-performance material for metals.
- Plastic has established a solid position as an industrial material, starting with daily necessities, and has expanded its use from nuclear power to space and ocean development. Such plastics have excellent properties and possibilities not found in other materials, and are lightweight, easy to mold, can be manufactured in complex shapes with a small number of steps, and are resistant to corrosion. It has features such as excellent chemical resistance.
- heat resistance was poor compared to metals, but since the 1960s, the design and development of new polymer materials with heat resistance has been in full swing, and polymer materials with high strength and high elasticity have been developed. It was.
- Such a polymer material is called an engineering plastic, and generally refers to a material having a thermal deformation temperature of 100 ° C. or higher, a tensile strength of 60 MPa or higher, and an elastic modulus of 2 GPa or higher.
- DHCA 3,4-dihydroxycinnamic acid
- acetic anhydride as a transesterification agent
- sodium acetate as a catalyst
- Non-Patent Document 1 As the DHCA composition ratio increased, the liquid crystallinity temperature decreased to 150 ° C., while the weight loss temperature exceeded 300 ° C. As a result, the liquid crystal temperature range was widened and the copolymer was easy to handle.
- the present inventor further succeeded in increasing the molecular weight of the DHCA-4HCA copolymer, which greatly affects the strength and elastic modulus. That is, as a result of the compression test of the DHCA-4HCA copolymer, the strength and elastic modulus differ depending on the composition ratio of the copolymer. The breaking strength and Young's modulus are shown. (Patent Document 1)
- a hydrophilic block copolymer or a graft copolymer forms micelles by self-organization in water.
- the micelles thus self-assembled are known to have a hydrophobic core on the inside and a hydrophilic group on the outside.
- a biocompatible micelle-forming copolymer encapsulates a drug in a hydrophobic core and improves dispersibility in blood by the action of an outer hydrophilic group. Yes. And when such a drug sustained-release material is made into nanoparticles, it is considered that it has a great potential in terms of its ability to move into blood.
- Biocompatibility refers to characteristics such as suppression of non-specific adsorption of biological substances such as proteins, no cytotoxicity, antigenicity, and inflammation, and stability in blood and body fluids.
- nanoparticles are sensitive to external factors such as temperature, pH, electromagnetic field, and light, but nanoparticles with unsaturated bonds have material properties suitable for each application due to their photoreactivity. It is drawing attention as something that can be easily and quickly controlled. For example, since it is known that 4HCA having an unsaturated bond and its derivative are crosslinked by ultraviolet rays, various studies including application of poly-4HCA and 4HCA copolymer have been made.
- the present inventor has succeeded in producing nanoparticles by self-assembling poly-4HCA and DHCA homopolymer in a solvent.
- the nanoparticles were shown to be photoreactive, hydrolyzed under alkaline conditions, and even interesting particle size changes.
- the nanoparticles of DHCA-4HCA copolymer cannot be dispersed in an aqueous solution due to high hydrophobicity, the problem that they cannot be applied to medical materials such as drug delivery systems is still being solved. Absent.
- the problem to be solved by the present invention is hydrophilicity, biocompatibility, hydrophilicity in which a hydrophilic monomer or a hydrophilic polymer is bonded to a polymer containing an aromatic compound that can be a nanoparticle. More specifically, the present invention provides a hydrophilic material having a nano particle size that is excellent in dispersibility in water and excellent in migration into blood and that is useful as a drug carrier for drug delivery and the like. is there.
- a hydrophilic monomer at the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group of a polymer containing an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group on the aromatic ring and an aromatic compound substituted with one or more hydroxyl groups A hydrophilic material, wherein a body or a hydrophilic polymer is bonded.
- the aromatic compound is 2-hydroxycinnamic acid, 3-hydroxy cinnamic acid, 4-hydroxy cinnamic acid, 4-hydroxy-2-methoxy cinnamic acid, 4-hydroxy-3-methoxy cinnamic acid and 3,4-
- the hydrophilic material according to (1) which is a derivative of at least one cinnamic acid selected from the group consisting of dihydroxycinnamic acid.
- hydrophilic material as described in (1), wherein the binding ratio of the hydrophilic monomer or hydrophilic polymer to the polymer containing the aromatic compound is 1 to 100%.
- the hydrophilic monomer is selected from the group consisting of alcohol, alkylene ether, a monomer having a sulfone group, a monomer having a carboxyl group, a monomer having an amino group, and a monomer having a cyano group.
- the hydrophilic material according to (1) which is at least one selected monomer and has at least one functional group bonded to the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group.
- hydrophilic material according to (6), wherein the alcohol is at least one polyhydric alcohol selected from the group consisting of ethylene glycol, trimethylene glycol, glycerin, pentaerythritol and threitol.
- the hydrophilic polymer is a polymer or copolymer of polyhydric alcohol, a polymer or copolymer of acrylic acid, a polymer or copolymer of methacrylic acid, and a polymer or copolymer of vinyl alcohol. At least one polymer selected from the group consisting of at least one functional group bonded to the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group, material.
- the polyhydric alcohol polymer is at least one polyalkylene glycol selected from the group consisting of polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polyethylene / propylene glycol, and has at least a group that reacts with a polymer containing an aromatic compound.
- the hydrophilic material as described in (8) which has one.
- hydrophilic monomer or the hydrophilic polymer is bonded to the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group via a sulfur atom or an oxygen atom. Hydrophilic material.
- a medical material comprising the hydrophilic material according to any one of (1) to (12).
- a drug sustained-release material characterized by using the hydrophilic material according to any one of (1) to (12).
- the hydrophilic material of the present invention is a novel compound. Since the hydrophilic material of the present invention is hydrophilic, biocompatible, and can be a nanoparticle, it has good water dispersibility, excellent migration to blood, and is useful as a drug carrier such as drug delivery. is there.
- A BSA sustained release time and Graph showing the relationship of sustained release
- B Schematic showing the change in particle size due to the difference in pH BSA sustained release behavior before and after cross-linking of hydrophilic material (PCA-DTT-11) particles in which threitol is bound to 3,4-dihydroxycinnamic acid-4-hydroxycinnamic acid copolymer;
- B Schematic showing the change in particle size due to crosslinking
- the hydrophilic material of the present invention includes a polymer (including a copolymer; including a copolymer; hereinafter, an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group on an aromatic ring and an aromatic compound substituted with one or more hydroxyl groups.
- a hydrophilic monomer or hydrophilic polymer (including a copolymer) having a functional group capable of binding to the ⁇ -position of an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group of an aromatic compound. Simply referred to as a hydrophilic polymer).
- the polymer containing the aromatic compound of the skeleton of the hydrophilic material of the present invention is not particularly limited, but from the point of biocompatibility, it is a polycondensation of an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group substituted with an aromatic ring and a hydroxyl group.
- the obtained aromatic polyester is preferable, and an aromatic polyester copolymer composed of two aromatic compounds is more preferable.
- the degree of polymerization of the polymer containing the aromatic compound of the skeleton is not particularly limited, but in any case of a homopolymer, a random copolymer, and a block copolymer, 10 to 10,000, preferably 50 to 8,000, More preferably, it is 100 to 6,000.
- the molar ratio of each aromatic compound in the copolymer is not particularly limited. As the degree of polymerization of the polymer containing the aromatic compound of the skeleton increases, the particle size of the hydrophilic material tends to increase and the particle size distribution tends to be narrowed, making it easier to use as a drug sustained-release material.
- the aromatic compound is not particularly limited as long as it is an aromatic compound in which an aromatic ring is substituted with an ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group and one or more hydroxyl groups, but a cinnamic acid or arocinnamic acid derivative is preferable.
- Cinnamic acid derivatives include 2-hydroxycinnamic acid, 3-hydroxy cinnamic acid, 4-hydroxy cinnamic acid (4HCA), 4-hydroxy 2-methoxy cinnamic acid, 4-hydroxy 3-methoxy cinnamic acid, 3,4- Examples include dihydroxycinnamic acid (DHCA).
- 4HCA 2-hydroxycinnamic acid
- DHCA dihydroxycinnamic acid
- Preferred are 4HCA, DHCA, etc., and particularly preferred is a combination of 4HCA and DHCA.
- the polymer containing the aromatic compound is, for example, 4HCA and DHCA, heated using a catalyst under acetic anhydride and sodium acetate as a transesterification agent in a nitrogen atmosphere, while being shielded from light, and subjected to condensation polymerization to form a DHCA-4HCA copolymer.
- a catalyst under acetic anhydride and sodium acetate as a transesterification agent in a nitrogen atmosphere while being shielded from light, and subjected to condensation polymerization to form a DHCA-4HCA copolymer.
- a hydrophilic monomer or hydrophilic polymer that binds to a polymer containing an aromatic compound must have a functional group capable of binding to the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group of the polymer containing the aromatic compound.
- it preferably has a mercapto group, a hydroxyl group and the like, and particularly preferably has a mercapto group, because of its good binding property to the ⁇ -position.
- the hydrophilic monomer is an alcohol, an alkylene ether, a monomer having a sulfone group, a monomer having a carboxyl group, a monomer having an amino group, a monomer having a cyano group, or a monomer having a mercapto group Is not particularly limited as long as it has at least one functional group capable of binding to the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group of the polymer containing the aromatic compound, but is biocompatible. From the viewpoint of reactivity, a thiolated product of a terminal hydroxyl group of alcohol is preferable. Two or more hydrophilic monomers may be used in combination.
- the alcohol is preferably a polyhydric alcohol, and low molecular weight polyhydric alcohols such as ethylene glycol, trimethylene glycol, glycerin, pentaerythritol, and threitol are exemplified. Moreover, the thiolation product of the terminal hydroxyl group of polyhydric alcohols, such as dithiothreitol, can also be used. Two or more polyhydric alcohols may be used in combination.
- the hydrophilic polymer is a polymer such as a polymer or copolymer of polyhydric alcohol, a polymer or copolymer of acrylic acid, a polymer or copolymer of methacrylic acid, a polymer or copolymer of vinyl alcohol, etc. However, it is not particularly limited as long as it has at least one functional group that can be bonded to the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group of the polymer containing the aromatic compound, but is not limited in terms of biocompatibility.
- a polymer of a monohydric alcohol is particularly preferred.
- the polymer by which the terminal hydroxyl group of the polyhydric alcohol is thiolated from the reactive point is preferable. Two or more hydrophilic polymers may be used in combination.
- polyhydric alcohol polymer examples include polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, and polyethylene / propylene glycol. Two or more polyhydric alcohols may be used in combination.
- the functional group at the other end of the hydrophilic polymer is preferably masked with a methyl group or the like.
- the degree of polymerization of the hydrophilic polymer is 2 to 20,000, more preferably 3 to 15,000, and still more preferably 4 to 10,000.
- the larger the degree of polymerization of the hydrophilic polymer the larger the particle size of the hydrophilic material, the narrower the particle size distribution, and the better the water dispersibility. Therefore, when using as a medical material, the thing with a larger polymerization degree of a hydrophilic polymer is preferable.
- the hydrophilic material is obtained by, for example, polymerizing an aromatic compound with a terminal thiolated product of threitol such as dithiothreitol, which is a hydrophilic monomer, in the presence of an amine catalyst. It can be manufactured by heating.
- a terminal thiolated product of polyethylene glycol which is a hydrophilic polymer, can be produced by heating a polymer containing an aromatic compound in the presence of an amine catalyst.
- a hydrophilic material having a high combined binding rate tends to increase the particle size of the hydrophilic material, narrow the particle size distribution, improve water dispersibility, and improve usability. Therefore, when used as a medical material, a hydrophilic material having a high binding ratio of the hydrophilic monomer or hydrophilic polymer is more preferable.
- m is 10 to 10,000
- n is 10 to 10,000
- p is 2 to 20,000
- m is preferably 50 to 8,000, more preferably 100 to 6,000.
- n is preferably 50 to 8,000, more preferably 100 to 6,000.
- p is preferably 3 to 15,000, and more preferably 4 to 10,000.
- the hydrophilic material represented by the formula (1) varies depending on the application, but usually has a number average molecular weight (Mn) of 1,000 to 1,000,000, preferably 1,100 to 100,000.
- Mn number average molecular weight
- the molecular weight distribution, that is, the ratio (Mw / Mn) of the weight average molecular weight (Mw) to the number average molecular weight is preferably 1.01 to 10.00, and more preferably 1.01 to 7.00.
- hydrophilic material of the present invention structural formula (2) of a hydrophilic material in which threitol is bonded to a DHCA-4HCA copolymer (PCA) and further crosslinked is shown.
- n 10 to 10,000, but m and n are preferably 50 to 8,000, and more preferably 100 to 6,000.
- the hydrophilic material represented by the structural formula (2) varies depending on the application, but usually Mn is 1,000 to 1,000,000, preferably 1,100 to 100,000, and Mw / Mn Is 1.01 to 10.00, preferably 1.01 to 7.00.
- the particle shape of the hydrophilic material of the present invention is not limited, but is preferably spherical.
- the particle size of the hydrophilic material of the present invention is 10 to 20,000 nm, preferably 15 to 10,000 nm, more preferably 20 to 1,000 nm.
- the particle size of the hydrophilic material varies depending on the degree of polymerization of the polymer containing the aromatic compound, the amount of the hydrophilic monomer or hydrophilic polymer bound, the degree of polymerization of the hydrophilic polymer, etc. The higher the degree of polymerization of the hydrophilic material and the larger Mn, the smaller Mw / Mn. That is, the particle size distribution becomes narrow.
- the hydrophilic material of the present invention has biocompatibility. Specifically, the biocompatibility is determined by seeding fibroblasts on the surface of the hydrophilic material and measuring the number of cell adhesion, and as a result, most cells adhere. Say if you did not.
- the hydrophilic material of the present invention is excellent in mechanical strength, flexibility, photoreactivity, hydrophilicity, biocompatibility, and can be easily formed into particles, so that it can be used in various applications as a hydrophilic material.
- it is preferable as a medical material, and can be particularly preferably used as a drug sustained-release material.
- Example 1 3,4-Dihydroxycinnamic acid (DHCA) -4-Hydroxycinnamic acid (4HCA) copolymer (PCA) hydrophilic material (PCA-DTT) bonded with threitol
- DHCA 3,4-Dihydroxycinnamic acid
- PCA copolymer
- PCA-DTT hydrophilic material
- PCA DHCA-4HCA copolymer
- the molar ratio was calculated from the 1 H NMR absorption spectrum obtained using a nuclear magnetic resonance apparatus (manufactured by Varian, UNITY400Plus).
- the bond rate of DTT was calculated by a 1 H NMR absorption spectrum (FIG. 1) obtained using a nuclear magnetic resonance apparatus (UNITY400Plus, manufactured by Varian) and a UV-VIS spectrophotometer. Table 1 shows the bonding rate (mol%) of DTT.
- each PCA-DTT (6 samples) was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and dialyzed in water for 4 days to prepare PCA-DTT particles (6 samples).
- the particle size and dispersity (standard deviation / average particle size) of each PCA-DTT particle were determined by a dynamic light scattering method using a dynamic light scattering device (Zeta-sizer Nano ZS, manufactured by Malvern). The results are shown in Table 1. All were confirmed to be nanoparticles.
- Each PCA-DTT particle (6 samples) was plotted on a graph with the particle size on the horizontal axis and the light scattering intensity on the vertical axis (FIG. 2).
- a TEM image (FIG. 3) and an SEM image (FIG. 4) of each PCA-DTT particle (6 samples) are shown. 3 and 4, (1) to (6) correspond to numbers (1) to (6) in Table 1, and indicate PCA-DTT-4 to PCA-DTT-98.
- DTT is bound to the ⁇ -position of the ⁇ , ⁇ -unsaturated carboxyl group of PCA by more than 36%, more than 56%, 78%, and 98%. That is, it is understood that the higher the DTT binding rate, the larger the particle size, the monodispersed and narrow particle size distribution (dispersion degree), and the better the water dispersibility (hydrophilicity).
- each PCA-DTT particle was irradiated with UV, and the degree of decrease in absorption intensity derived from unsaturated bonds was investigated with a UV-VIS spectrophotometer (FIG. 5).
- the addition reaction shown in FIG. 5-A occurred by UV irradiation, and the spectrum changed as shown in FIG. 5-B.
- the irradiation time increases, the absorption intensity around 320 to 330 nm derived from the C ⁇ C bond decreases (FIG. 5-C), and as the DTT content increases, the PCA-DTT particles Photoreactivity decreased (FIG. 5-D).
- the particle size of the PCA-DTT particles became smaller with time (FIG. 6-A), and the particle size of the PCA-DTT particles became smaller (FIG. 6-B). .
- FITC-BSA fluorescein isothiocyanate
- PBS phosphate buffered saline
- the amount of BSA supported on the particles was measured from the fluorescence intensity of the supported FITC-BSA using a fluorescence spectrum device (PerkinElmer, Wallac 1420 ARVO).
- the particle size of the BSA-encapsulated particles was evaluated by a dynamic scattering method and SEM observation. As a result, the DTT binding rate increased and the amount of BSA supported increased (FIG. 7). In addition, as the bonding rate of DTT increases, the particle size increases (FIG. 8-A). In the SEM images of the particles before and after the loading of BSA, the particles that appear to contain BSA in the particles after loading. An increase in diameter was observed (FIGS. 8-B and C).
- This poly-4HCA was dissolved in DMSO, dialyzed in water for 4 days, and subjected to a dynamic light scattering method using a dynamic light scattering apparatus (Zeta-sizer Nano ZS, manufactured by Malvern). An attempt was made to determine the degree of dispersion, but it did not dissolve in DMSO and could not be dialyzed.
- the polyDHCA was dissolved in DMSO, dialyzed in water for 4 days, and subjected to a dynamic light scattering method using a dynamic light scattering apparatus (Zeta-sizer Nano Zs, manufactured by Malvern). An attempt was made to determine the degree of dispersion, but it did not dissolve in DMSO and could not be dialyzed.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
４－ヒドロキシ桂皮酸等の芳香環にα，β－不飽和カルボキシル基、および、１以上の水酸基が置換した芳香族化合物を含む（共）重合体のα，β－不飽和カルボキシル基のβ位に、トレイトール等の親水性単量体またはポリエチレングリコール等の親水性重合体が結合している親水性材料であって、親水性で、生体適合性があり、ナノ粒子となり得る親水性材料、特に、水分散性が良く血中への移行性が優れ、薬物担持体として有用なナノ粒径の親水性材料、医用材料、薬剤徐放材料の提供。
Description
本発明は、親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料に関するものである。
化学の進歩とともに発展してきたプラスチックは、金属の代替高機能材料としてあらゆる分野で利用され、欠くことのできない材料の一つとなった。プラスチックは日用品を始め、工業用材料としての確固たる地位を築き、さらに原子力から宇宙・海洋開発に至るまで幅広く用途が拡大している。このようなプラスチックは他の素材に見られない素晴らしい特性と可能性を秘めた材料であり、軽量、成型加工の容易さ、複雑な形状の製品でも少ない工程数で製造することができ、耐食性に優れ、耐薬品性に強いなどの特徴を有している。その反面、金属に比べて耐熱性に乏しいといった問題もあったが、１９６０年代から耐熱性をもつ新しい高分子材料の設計と開発が本格化し、高強度、高弾性率の高分子材料が開発された。こうした高分子材料は、エンジニアリングプラスチックと呼ばれており、一般に、熱変形温度が１００℃以上、引張強度が６０ＭＰa以上、弾性率が２ＧＰa以上の性能をもつものをいう。
本発明者は、液晶性エンジニアリングプラスチックの開発において、反応性植物由来の剛直物質として４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）に着目した。４ＨＣＡホモポリマー（ポリ４ＨＣＡ）に関する研究はほとんどなく、あったとしても合成に関するものと粒子に関するものに限られていた。本発明者は、天然由来のポリエステルに属するポリ４ＨＣＡがネマチック液晶性を示すことを初めて見出した。このポリ４ＨＣＡは、光反応性、生体適合性を示し、さらにエンジニアリングプラスチックに要求される耐熱性を示したが、脆く、溶解性や加工性に乏しいという問題があった。これは、分子量が低いことと骨格の剛直性が高いことが原因と考えられた。
そこで、ポリ４ＨＣＡの骨格に柔軟性を付与する天然物を共重合することを考え、４ＨＣＡの誘導体である３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）（ＤＨＣＡ）に着目した。４ＨＣＡとＤＨＣＡを、エステル交換剤である無水酢酸と触媒である酢酸ナトリウムの存在下、２００℃で６時間加熱し、重縮合して得たＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体は、ＤＨＣＡを保有しているにも拘わらず、２５℃では固体であった。しかし、加熱によりバンド模様が明確に観察され、流動性を示したことから液晶であることを確認した。液晶化温度は、ＤＨＣＡ組成比の増加に伴い、１５０℃まで減少し、一方、重量減少温度は３００℃を超え、結果として液晶温度領域が広がり、取り扱いやすい共重合体であった。(非特許文献１）
本発明者は、さらに、強度や弾性率に大きく影響するＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体の分子量の増大に成功した。すなわち、ＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体の圧縮試験の結果、強度と弾性率は、共重合体の組成比によって異なるが、ＤＨＣＡが５０～１００ｍｏｌ％の場合に、汎用エンジニアリングプラスチックの代表であるポリカーボネートに匹敵する破断強度とヤング率を示した。（特許文献１）
一方、一般的に、親水性ブロック共重合体やグラフト共重合体は、水中で自己組織化によりミセルを形成する。このように自己組織化したミセルは、内側に疎水性コアを持ち、外側に親水性基を持つことが知られている。生体適合性があるミセル形成性共重合体は、疎水性コア内に薬剤を内包させ、外側の親水性基の作用により血中への分散性を向上させるので、薬剤徐放材料として用いられている。そして、このような薬剤徐放材料をナノ粒子とした場合、血中への移行性等において、非常に大きなポテンシャルを秘めていると考えられている。なお、生体適合性とはタンパク質等の生体由来物質の非特異的な吸着を抑制し、細胞毒性や抗原性、炎症性がなく、血液や体液中で安定である等の特性を言う。
また、一般に、ナノ粒子は、温度・ｐＨ・電磁場・光などの外的因子に敏感であるが、特に不飽和結合を有するナノ粒子は、その光反応性ゆえに、各用途に適した材料特性を容易にかつ迅速に制御することができるものとして注目を浴びている。例えば、不飽和結合を有する４ＨＣＡとその誘導体は紫外線によって架橋重合することが知られているため、ポリ４ＨＣＡや４ＨＣＡ共重合体の応用を含む様々な研究がなされてきた。
本発明者は、ポリ４ＨＣＡとＤＨＣＡホモポリマーを溶媒中で自己組織化させることによって、ナノ粒子の製造に成功している。このナノ粒子は、光反応性を示し、アルカリ条件下で加水分解され、さらには興味深い粒径変化も示すことを明らかにした。しかし、ＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体のナノ粒子は、高い疎水性が原因となって水溶液中に分散させることができないので、ドラッグデリバリーシステムのような医療材料に応用できないという問題点はいまだ解決されていない。
環境循環型エンジニアリングプラスチック，高分子学会誌「高分子」２００６年、１１月号、８７０～８７３頁 明石満
本発明が解決しようとする課題は、親水性で、生体適合性があり、ナノ粒子となり得る、芳香族化合物を含む重合体に親水性単量体または親水性重合体が結合している親水性材料を提供することであり、より詳しくは、水への分散性が良く血中への移行性が優れ、ドラッグデリバリーなどの薬物担持体として有用なナノ粒径の親水性材料を提供することにある。
前記課題を解決するための本発明は、下記（１）～（１４）に記載するものである。
（１）芳香環にα，β－不飽和カルボキシル基、および、１以上の水酸基が置換した芳香族化合物を含む重合体の前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に、親水性単量体または親水性重合体が結合されていることを特徴とする親水性材料。
（２）芳香族化合物が、２－ヒドロキシ桂皮酸、３－ヒドロキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ－２－メトキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ桂皮酸および３，４－ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選ばれた少なくとも一種の桂皮酸の誘導体であることを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（３）芳香族化合物を含む重合体が、４－ヒドロキシ桂皮酸と３，４－ジヒドロキシ桂皮酸を含むポリエステル共重合体であることを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（４）芳香族化合物を含む重合体の重合度が１０～１０，０００であることを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（５）芳香族化合物を含む重合体に対する、親水性単量体または親水性重合体の結合率が１～１００％であることを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（６）親水性単量体が、アルコール、アルキレンエーテル、スルホン基を有する単量体、カルボキシル基を有する単量体、アミノ基を有する単量体およびシアノ基を有する単量体からなる群から選ばれた少なくとも一種の単量体であって、前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合する官能基を少なくとも一つ有することを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（７）アルコールが、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールおよびトレイトールからなる群から選ばれた少なくとも一種の多価アルコールであることを特徴とする（６）に記載の親水性材料。
（８）親水性重合体が、多価アルコールの重合体または共重合体、アクリル酸の重合体または共重合体、メタクリル酸の重合体または共重合体およびビニルアルコールの重合体または共重合体からなる群から選ばれた少なくとも一種の重合体であって、前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合する官能基を少なくとも一つ有することを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（９）多価アルコールの重合体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン・プロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも一種のポリアルキレングリコールであって、芳香族化合物を含む重合体と反応する基を少なくとも一つ有することを特徴とする（８）に記載の親水性材料。
（１０）親水性重合体の重合度が１０～２０，０００であることを特徴とする（８）に記載の親水性材料。
（１１）親水性単量体または親水性重合体がイオウ原子または酸素原子を介して前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合していることを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（１２）ナノ粒子であることを特徴とする（１）に記載の親水性材料。
（１３）（１）～（１２）のいずれかに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする医用材料。
（１４）（１）～（１２）のいずれかにに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする薬剤徐放材料。
本発明の親水性材料は新規化合物である。
本発明の親水性材料は親水性で、生体適合性があり、ナノ粒子となり得るので、水への分散性が良く、血中への移行性が優れ、ドラッグデリバリーなどの薬物担持体として有用である。
本発明の親水性材料は親水性で、生体適合性があり、ナノ粒子となり得るので、水への分散性が良く、血中への移行性が優れ、ドラッグデリバリーなどの薬物担持体として有用である。
本発明の親水性材料は、芳香環にα，β－不飽和カルボキシル基、および、１以上の水酸基が置換した芳香族化合物から誘導される重合単位を含む重合体（共重合体を含む；以後、単に芳香族化合物を含む重合体とも記す）のα，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を有する親水性単量体または親水性重合体（共重合体を含む；以後、単に親水性重合体とも記す）が結合している親水性材料である。
本発明の親水性材料の骨格の芳香族化合物を含む重合体は、特に限定されないが、生体適合性の点から、芳香環に置換したα，β－不飽和カルボキシル基と水酸基との縮重合で得られる芳香族ポリエステルであることが好ましく、より好ましいのは２種の芳香族化合物からなる芳香族ポリエステル共重合体である。
骨格の芳香族化合物を含む重合体の重合度は特に限定されないが、ホモ重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体のいずれの場合も１０～１０，０００、好ましくは５０～８,０００、より好ましくは１００～６，０００である。共重合体の各芳香族化合物のモル比は特に限定されない。
骨格の芳香族化合物を含む重合体の重合度が大きいほど、親水性材料の粒径が大きくなり、粒径分布が狭くなる傾向があり、薬剤徐放材料として使い勝手がよくなる。
骨格の芳香族化合物を含む重合体の重合度は特に限定されないが、ホモ重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体のいずれの場合も１０～１０，０００、好ましくは５０～８,０００、より好ましくは１００～６，０００である。共重合体の各芳香族化合物のモル比は特に限定されない。
骨格の芳香族化合物を含む重合体の重合度が大きいほど、親水性材料の粒径が大きくなり、粒径分布が狭くなる傾向があり、薬剤徐放材料として使い勝手がよくなる。
芳香族化合物は、芳香環にα，β－不飽和カルボキシル基、および、１以上の水酸基が置換した芳香族化合物であれば、特に限定されないが、桂皮酸またはアロ桂皮酸の誘導体が好ましい。桂皮酸の誘導体としては、２－ヒドロキシ桂皮酸、３－ヒドロキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）、４－ヒドロキシ２－メトキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ３－メトキシ桂皮酸、３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）等が挙げられる。アロ桂皮酸の誘導体も同様である。好ましいのは４ＨＣＡ、ＤＨＣＡ等であり、特に好ましいのは４ＨＣＡとＤＨＣＡの併用である。
芳香族化合物を含む重合体は、例えば、４ＨＣＡとＤＨＣＡを、触媒の無水酢酸とエステル交換剤の酢酸ナトリウムを用い、窒素雰囲気下、遮光しながら加熱し、縮重合してＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体を得、これを取り出し、精製することによって得ることができる。
芳香族化合物を含む重合体に結合する親水性単量体または親水性重合体は、芳香族化合物を含む重合体のα，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を有する必要があるが、該β位との結合性が良いことからメルカプト基、水酸基等を有することが好ましく、メルカプト基を有することが特に好ましい。
親水性単量体は、アルコール、アルキレンエーテル、スルホン基を有する単量体、カルボキシル基を有する単量体、アミノ基を有する単量体、シアノ基を有する単量体、メルカプト基を有する単量体等であって、芳香族化合物を含む重合体のα，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を少なくとも一つ有するものであれば特に限定されないが、生体適合性の点からアルコールが好ましく、反応性の点からアルコールの末端水酸基のチオール化物が好ましい。親水性単量体を二種以上併用してもよい。
アルコールとしては多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、トレイトール等の低分子量の多価アルコールが例示される。また、ジチオトレイトール等の多価アルコールの末端水酸基のチオール化物も使用することができる。多価アルコールを二種以上併用してもよい。
親水性重合体は、多価アルコールの重合体または共重合体、アクリル酸の重合体または共重合体、メタクリル酸の重合体または共重合体、ビニルアルコールの重合体または共重合体等の重合体であって、芳香族化合物を含む重合体のα，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を少なくとも一つ有するものであれば特に限定されないが、生体適合性の点から多価アルコールの重合体が特に好ましい。また、反応性の点から多価アルコールの末端水酸基がチオール化されている重合体が好ましい。親水性重合体を二種以上併用してもよい。
多価アルコールの重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン・プロピレングリコール等のポリアルキレングリコールが例示される。多価アルコールを二種以上併用してもよい。なお、親水性重合体の他の末端の官能基は、メチル基等でマスクされていることが好ましい。
親水性重合体の重合度は２～２０，０００、より好ましくは３～１５，０００、さらに好ましくは４～１０，０００である。親水性重合体の重合度が大きいほど親水性材料の粒径が大きくなり、粒径分布が狭くなって、水分散性が向上するので、一般的には使用勝手がよくなる傾向がある。よって、医用材料として使用する場合には、親水性重合体の重合度が大きいものほど好ましい。
親水性単量体の場合、親水性材料は、例えば、芳香族化合物を含む重合体に、親水性単量体であるジチオトレイトール等のトレイトールの末端チオール化物を、アミン触媒の存在下に加熱して製造することができる。同様に、親水性重合体の場合、例えば、芳香族化合物を含む重合体に、親水性重合体であるポリエチレングリコールの末端チオール化物を、アミン触媒の存在下に加熱して製造することができる。
親水性単量体または親水性重合体が、芳香族化合物を含む重合体のα，β－不飽和カルボキシル基のβ位に数多く結合した親水性材料、すなわち、親水性単量体または親水性重合体の結合率の高い親水性材料は、親水性材料の粒径が大きくなり、粒径分布が狭くなって、水分散性が向上し、使用勝手がよくなる傾向がある。よって、医用材料として使用する場合には、親水性単量体または親水性重合体の結合率が大きい親水性材料ほど好ましい。
本発明の親水性材料の典型例である、ＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体（ＰＣＡ）に、ポリエチレングリコールが結合した親水性材料の構造式（１）を示す。
式（１）中、ｍは１０～１０，０００、ｎは１０～１０，０００、ｐは２～２０，０００であるが、ｍは５０～８，０００が好ましく、１００～６，０００がより好ましく、ｎは５０～８，０００が好ましく、１００～６，０００がより好ましい。また、ｐは３～１５，０００が好ましく、４～１０，０００がより好ましい。
式（１）で表される親水性材料は、用途に応じて異なるが、通常、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００～１，０００，０００、好ましくは１，１００～１００，０００であり、分子量分布、すなわち数平均分子量に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．０１～１０．００であることが好ましく、１．０１～７．００であることがより好ましい。
本発明の親水性材料の他の典型例として、ＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体（ＰＣＡ）に、トレイトールが結合し、さらに架橋した親水性材料の構造式（２）を示す。
構造式（２）中、ｍは１０～１０，０００、ｎは１０～１０，０００であるが、ｍ、ｎは５０～８，０００が好ましく、１００～６，０００がより好ましい。
構造式（２）で表される親水性材料は、用途に応じて異なるが、通常、Ｍｎが１，０００～１，０００，０００、好ましくは１，１００～１００，０００であり、Ｍｗ／Ｍｎが１．０１～１０．００、好ましくは１．０１～７．００である。
本発明の親水性材料の粒形は問わないが、球状であることが好ましい。
本発明の親水性材料の粒径は１０～２０，０００ｎｍ、好ましくは１５～１０，０００ｎｍ、より好ましくは２０～１，０００ｎｍである。親水性材料の粒径は、芳香族化合物を含む重合体の重合度、親水性単量体または親水性重合体の結合量、親水性重合体の重合度等により変化することは言うまでもないが、親水性材料の重合度が大きく、Ｍｎが大きいほど、Ｍｗ／Ｍｎが小さくなる。すなわち、粒径分布が狭くなる。
本発明の親水性材料の粒径は１０～２０，０００ｎｍ、好ましくは１５～１０，０００ｎｍ、より好ましくは２０～１，０００ｎｍである。親水性材料の粒径は、芳香族化合物を含む重合体の重合度、親水性単量体または親水性重合体の結合量、親水性重合体の重合度等により変化することは言うまでもないが、親水性材料の重合度が大きく、Ｍｎが大きいほど、Ｍｗ／Ｍｎが小さくなる。すなわち、粒径分布が狭くなる。
本発明の親水性材料は生体適合性を有するが、その生体適合性は、具体的には、親水性材料の表面に繊維芽細胞を播種して細胞接着数を測定した結果、細胞が殆ど接着しなかった場合を言う。
本発明の親水性材料は、機械的強度、柔軟性、光反応性、親水性、生体適合性に富み、粒子化も容易であるので、親水性材料として各種用途に使用可能である。具体的には医用材料として好ましく、特に薬剤徐放材料として好ましく使用可能である。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）－４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）共重合体（ＰＣＡ）にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ－ＤＴＴ）
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ、カフェ酸）５．４０ｇと４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）４．９０ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて、１０分間窒素バブリングし、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間入れて縮重合させた。
得られた析出物をジメチルホルムアミドに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。吸引ろ過後、室温で１昼夜真空乾燥し、Ｍｗ＝２５，０００で、ＤＨＣＡと４ＨＣＡのモル比が１：１であるＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体（ＰＣＡ）を得た。モル比は核磁気共鳴装置（バリアン社製、UNITY400Plus）を用いて得た１Ｈ ＮＭＲ吸収スペクトルから算出した。
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）－４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）共重合体（ＰＣＡ）にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ－ＤＴＴ）
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ、カフェ酸）５．４０ｇと４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）４．９０ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて、１０分間窒素バブリングし、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間入れて縮重合させた。
得られた析出物をジメチルホルムアミドに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。吸引ろ過後、室温で１昼夜真空乾燥し、Ｍｗ＝２５，０００で、ＤＨＣＡと４ＨＣＡのモル比が１：１であるＤＨＣＡ－４ＨＣＡ共重合体（ＰＣＡ）を得た。モル比は核磁気共鳴装置（バリアン社製、UNITY400Plus）を用いて得た１Ｈ ＮＭＲ吸収スペクトルから算出した。
該ＰＣＡに、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を表１に示す割合でそれぞれ添加し、触媒であるトリエチルアミンを滴下して６０℃で１２時間攪拌しながら、ＰＣＡにＤＴＴを結合させて親水性材料（ＰＣＡ－ＤＴＴ）を作製した（化学式（３））。各ＰＣＡ－ＤＴＴ（６試料）の収率（モル％）を表１に示した。
ＤＴＴの結合率は核磁気共鳴装置（バリアン社製、UNITY400Plus）を用いて得た１Ｈ ＮＭＲ吸収スペクトル（図１）およびＵＶ－ＶＩＳ分光光度計により算出した。ＤＴＴの結合率（モル％）を表１に示した。
なお、図１－Ｂの各ＰＣＡ－ＤＴＴの吸収ピーク（ａ，ｃ，ｃ１，ｄ１，ｂ，ｊ，ｋ，ｆ，ｅ，ｇ，ｈ）に対応する化合物の原子、原子団を図１－Ａに示した。
また、表１中、「原料」は４ＨＣＡとチオール基の合計モル比に対するＤＴＴの供給モル比、「１Ｈ ＮＭＲから」は１Ｈ ＮＭＲ吸収スペクトルからのＤＴＴ結合率の計算値、「ＵＶ－ＶＩＳから」はＵＶ－ＶＩＳスペクトルからのＤＴＴ結合率の計算値である。
また、各ＰＣＡ－ＤＴＴの表面に繊維芽細胞を播種したが、殆ど接着しなかったことから、生体適合性が確認された。
なお、図１－Ｂの各ＰＣＡ－ＤＴＴの吸収ピーク（ａ，ｃ，ｃ１，ｄ１，ｂ，ｊ，ｋ，ｆ，ｅ，ｇ，ｈ）に対応する化合物の原子、原子団を図１－Ａに示した。
また、表１中、「原料」は４ＨＣＡとチオール基の合計モル比に対するＤＴＴの供給モル比、「１Ｈ ＮＭＲから」は１Ｈ ＮＭＲ吸収スペクトルからのＤＴＴ結合率の計算値、「ＵＶ－ＶＩＳから」はＵＶ－ＶＩＳスペクトルからのＤＴＴ結合率の計算値である。
また、各ＰＣＡ－ＤＴＴの表面に繊維芽細胞を播種したが、殆ど接着しなかったことから、生体適合性が確認された。
次に、各ＰＣＡ－ＤＴＴ（６試料）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、水中で４日間透析することでＰＣＡ－ＤＴＴ粒子（６試料）を作製した。
動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano ZS）を用いた動的光散乱法によって、各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の粒径および分散度（標準偏差／平均粒径）を求めた。結果を表１に示した。いずれもがナノ粒子であることが確認された。粒径を横軸に、光散乱強度を縦軸にしたグラフに各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子（６試料）をプロットした（図２）。
また、各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子（６試料）のＴＥＭ画像（図３）とＳＥＭ画像（図４）を示した。なお、図３、図４における（１）～（６）は表１の番号（１）～（６）に対応し、ＰＣＡ－ＤＴＴ－４～ＰＣＡ－ＤＴＴ－９８を指す。
動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano ZS）を用いた動的光散乱法によって、各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の粒径および分散度（標準偏差／平均粒径）を求めた。結果を表１に示した。いずれもがナノ粒子であることが確認された。粒径を横軸に、光散乱強度を縦軸にしたグラフに各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子（６試料）をプロットした（図２）。
また、各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子（６試料）のＴＥＭ画像（図３）とＳＥＭ画像（図４）を示した。なお、図３、図４における（１）～（６）は表１の番号（１）～（６）に対応し、ＰＣＡ－ＤＴＴ－４～ＰＣＡ－ＤＴＴ－９８を指す。
表１および図１～４から、ＤＴＴがＰＣＡのα、β－不飽和カルボキシル基のβ位に、１１％より３６％、さらに５６％、７８％、９８％と数多く結合している方が、すなわち、ＤＴＴの結合率が高いほど、粒径が大きく、単分散で狭い粒径分布（分散度）を示し、水への分散性（親水性）が良好であることが分かる。
次に、各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子にＵＶ照射を行い、ＵＶ－ＶＩＳ分光光度計により、不飽和結合に由来する吸収強度の減少度合いを調査した（図５）。ＵＶ照射により図５－Ａに示す付加反応が生じ、図５－Ｂに示すようなスペクトルの変化があった。その結果、照射時間の増加とともにＣ＝Ｃ結合に由来する３２０～３３０ｎｍ付近の吸収強度が減少し（図５－Ｃ）、また、ＤＴＴの含有率が増大するのに伴ってＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の光反応性は低下した（図５－Ｄ）。
また、ＵＶ照射を行った際、ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の粒径は経時的に小さくなり（図６－Ａ）、ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の粒径がコンパクトになることが分かった（図６－Ｂ）。
また、ＵＶ照射を行った際、ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の粒径は経時的に小さくなり（図６－Ａ）、ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の粒径がコンパクトになることが分かった（図６－Ｂ）。
次に、各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の薬剤徐放性を調査した。各ＰＣＡ－ＤＴＴ粒子をＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）蛍光ラベル化ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ－ＢＳＡ）を２ｍｇ／ｍｌの濃度でリン酸塩バッファ食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）に溶解した。ＦＩＴＣ－ＢＳＡ溶液をＰＣＡ－ＤＴＴ粒子のＤＭＳＯ溶液に滴下することで、ＢＳＡ内包粒子を作製した。得られた粒子を遠心分離により回収し、超純水によって３回洗浄した。粒子へのＢＳＡの担持量は、蛍光スペクトル装置（PerkinElmer社製、Wallac1420 ARVO）を用い、担持したＦＩＴＣ－ＢＳＡの蛍光強度より測定した。また、ＢＳＡ内包粒子の粒径は動的散乱法とＳＥＭ観察により評価した。
その結果、ＤＴＴの結合率が増大するとともに、ＢＳＡの担持量は増加した（図７）。また、ＤＴＴの結合率が増大するとともに、粒径が増大し（図８－Ａ）、ＢＳＡの担持前と担持後の粒子のＳＥＭ画像では、担持後の粒子にＢＳＡが内包されたと思われる粒径の拡大が認められた（図８－Ｂ、Ｃ）。
その結果、ＤＴＴの結合率が増大するとともに、ＢＳＡの担持量は増加した（図７）。また、ＤＴＴの結合率が増大するとともに、粒径が増大し（図８－Ａ）、ＢＳＡの担持前と担持後の粒子のＳＥＭ画像では、担持後の粒子にＢＳＡが内包されたと思われる粒径の拡大が認められた（図８－Ｂ、Ｃ）。
最後に、ＢＳＡを内包させたＰＣＡ－ＤＴＴ粒子からのＢＳＡの徐放性を調査した。ＢＳＡを内包させたＰＣＡ－ＤＴＴ－１１粒子を異なるｐＨ緩衝液中に浸漬させて所定時間攪拌し続け、上澄液の蛍光強度を経時的に測定し、ＢＳＡの徐放量を評価した。また、ＢＳＡを内包させ、光架橋したＰＣＡ－ＤＴＴ－１１粒子をｐＨ＝７．４の緩衝液中に浸漬させて、前記同様、ＢＳＡの徐放量を評価した。
その結果、酸性側の緩衝液中では、１５０時間後もほとんど、ＢＳＡが徐放されなかったのに対し、緩衝液が中性～アルカリ性になるに従って、粒子が崩壊して、ＢＳＡの徐放量が増加した（図９－Ａ，Ｂ）。
また、ｐＨ＝７．４と生体内に近い緩衝液中では、光架橋したＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の徐放速度の方が速く（図１０－Ａ）、光架橋による徐放速度の制御も可能であることが分かった。これは架橋により分子同士が反応して粒径がコンパクトになることに起因すると思われる（図１０－Ｂ）。
その結果、酸性側の緩衝液中では、１５０時間後もほとんど、ＢＳＡが徐放されなかったのに対し、緩衝液が中性～アルカリ性になるに従って、粒子が崩壊して、ＢＳＡの徐放量が増加した（図９－Ａ，Ｂ）。
また、ｐＨ＝７．４と生体内に近い緩衝液中では、光架橋したＰＣＡ－ＤＴＴ粒子の徐放速度の方が速く（図１０－Ａ）、光架橋による徐放速度の制御も可能であることが分かった。これは架橋により分子同士が反応して粒径がコンパクトになることに起因すると思われる（図１０－Ｂ）。
（比較例１）
４－ヒドロキシ桂皮酸ホモポリマー（ポリ４ＨＣＡ）
４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）９．８５ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングし、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させながら縮重合した。得られた析出物を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１Ｌのメタノール中で再沈殿させた。これを吸引ろ過した後、室温で二昼夜真空乾燥させ、ポリ４ＨＣＡを得た。
このポリ４ＨＣＡをＤＭＳＯに溶解し、４日間水中で透析を行って動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano ZS）を用いた動的光散乱法により、該ポリ４ＨＣＡの粒径および分散度を求めようとしたが、ＤＭＳＯに溶解せず、透析を行うことができなかった。
４－ヒドロキシ桂皮酸ホモポリマー（ポリ４ＨＣＡ）
４－ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）９．８５ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングし、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させながら縮重合した。得られた析出物を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１Ｌのメタノール中で再沈殿させた。これを吸引ろ過した後、室温で二昼夜真空乾燥させ、ポリ４ＨＣＡを得た。
このポリ４ＨＣＡをＤＭＳＯに溶解し、４日間水中で透析を行って動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano ZS）を用いた動的光散乱法により、該ポリ４ＨＣＡの粒径および分散度を求めようとしたが、ＤＭＳＯに溶解せず、透析を行うことができなかった。
（比較例２）
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸ホモポリマー（ポリＤＨＣＡ）
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）１０．９３ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングさせ、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させながら縮重合した。得られた析出物を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１Ｌのメタノール中で再沈殿させた。これを吸引ろ過した後、室温で２昼夜真空乾燥させ、ポリＤＨＣＡを得た。
このポリＤＨＣＡをＤＭＳＯに溶解させ、４日間水中で透析を行って動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano Zs）を用いた動的光散乱法により、該ポリＤＨＣＡの粒径および分散度を求めようとしたが、ＤＭＳＯに溶解せず、透析を行うことができなかった。
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸ホモポリマー（ポリＤＨＣＡ）
３，４－ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）１０．９３ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングさせ、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させながら縮重合した。得られた析出物を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１Ｌのメタノール中で再沈殿させた。これを吸引ろ過した後、室温で２昼夜真空乾燥させ、ポリＤＨＣＡを得た。
このポリＤＨＣＡをＤＭＳＯに溶解させ、４日間水中で透析を行って動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano Zs）を用いた動的光散乱法により、該ポリＤＨＣＡの粒径および分散度を求めようとしたが、ＤＭＳＯに溶解せず、透析を行うことができなかった。
図１（ｂ）、図３、図４における（１）～（６）：
（１）ＰＣＡ－ＤＴＴ－４
（２）ＰＣＡ－ＤＴＴ－１１
（３）ＰＣＡ－ＤＴＴ－３６
（４）ＰＣＡ－ＤＴＴ－５６
（５）ＰＣＡ－ＤＴＴ－７８
（６）ＰＣＡ－ＤＴＴ－９８
（１）ＰＣＡ－ＤＴＴ－４
（２）ＰＣＡ－ＤＴＴ－１１
（３）ＰＣＡ－ＤＴＴ－３６
（４）ＰＣＡ－ＤＴＴ－５６
（５）ＰＣＡ－ＤＴＴ－７８
（６）ＰＣＡ－ＤＴＴ－９８
Claims (14)
- 芳香環にα，β－不飽和カルボキシル基、および、１以上の水酸基が置換した芳香族化合物を含む重合体の前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に、親水性単量体または親水性重合体が結合されていることを特徴とする親水性材料。
- 芳香族化合物が、２－ヒドロキシ桂皮酸、３－ヒドロキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ－２－メトキシ桂皮酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシ桂皮酸および３，４－ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選ばれた少なくとも一種の桂皮酸の誘導体であることを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- 芳香族化合物を含む重合体が、４－ヒドロキシ桂皮酸と３，４－ジヒドロキシ桂皮酸を含むポリエステル共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- 芳香族化合物を含む重合体の重合度が１０～１０，０００であることを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- 芳香族化合物を含む重合体に対する親水性単量体または親水性重合体の結合率が１～１００％であることを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- 親水性単量体が、アルコール、アルキレンエーテル、スルホン基を有する単量体、カルボキシル基を有する単量体、アミノ基を有する単量体およびシアノ基を有する単量体からなる群から選ばれた少なくとも一種の単量体であって、前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合する官能基を少なくとも一つ有することを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- アルコールが、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールおよびトレイトールからなる群から選ばれた少なくとも一種の多価アルコールであることを特徴とする請求項６に記載の親水性材料。
- 親水性重合体が、多価アルコールの重合体または共重合体、アクリル酸の重合体または共重合体、メタクリル酸の重合体または共重合体およびビニルアルコールの重合体または共重合体からなる群から選ばれた少なくとも一種の重合体であって、前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合する官能基を少なくとも一つ有することを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- 多価アルコールの重合体が、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン・プロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも一種のポリアルキレングリコールであって、芳香族化合物を含む重合体と反応する基を少なくとも一つ有することを特徴とする請求項８に記載の親水性材料。
- 親水性重合体の重合度が１０～２０，０００であることを特徴とする請求項８に記載の親水性材料。
- 親水性単量体または親水性重合体がイオウ原子または酸素原子を介して前記α，β－不飽和カルボキシル基のβ位に結合していることを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- ナノ粒子であることを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
- 請求項１～１２のいずれかに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする医用材料。
- 請求項１～１２のいずれかに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする薬剤徐放材料。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/121,604 US8835570B2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | Hydrophilic material, medical material and sustained drug release material |
| EP09817779.3A EP2336218B1 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | Hydrophilic material, medical material and sustained release pharmaceutical material |
| JP2010531861A JP5584624B2 (ja) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | 親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008253053 | 2008-09-30 | ||
| JP2008-253053 | 2008-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2010038747A1 true WO2010038747A1 (ja) | 2010-04-08 |
Family
ID=42073508
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2009/066966 WO2010038747A1 (ja) | 2008-09-30 | 2009-09-29 | 親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8835570B2 (ja) |
| EP (1) | EP2336218B1 (ja) |
| JP (1) | JP5584624B2 (ja) |
| WO (1) | WO2010038747A1 (ja) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5021804A (ja) * | 1973-06-29 | 1975-03-08 | ||
| US4053415A (en) * | 1975-01-09 | 1977-10-11 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Unsaturated polyester ether having a photocrosslinkable moiety |
| US4355136A (en) * | 1982-01-04 | 1982-10-19 | Eastman Kodak Company | Solvent-resistant unsaturated polyester compositions |
| JPS60110722A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-17 | Otsuka Chem Co Ltd | 新規ポリエステル及びその製造法 |
| JPH1160928A (ja) * | 1997-08-27 | 1999-03-05 | Nishikawa Rubber Co Ltd | ポリヒドロキシカルボン酸樹脂組成物およびその製造方法 |
| JP2004250700A (ja) | 2003-01-30 | 2004-09-09 | Mitsuru Akashi | バイオ液晶ポリマーおよび成形体 |
| EP1873183A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | DSMIP Assets B.V. | Branched polyester containing powder coating composition |
| WO2009054113A1 (ja) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Japan Advanced Institute Of Science And Technology | 硬質発泡体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4874540A (en) * | 1986-07-18 | 1989-10-17 | Ecolab Inc. | Graft copolymers of a polyether moiety on a polycarboxylate backbone |
| US6958212B1 (en) * | 1999-02-01 | 2005-10-25 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| WO2001045758A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-06-28 | The Dow Chemical Company | High permeability, low absorption capacity polymers |
| US7182884B2 (en) | 2003-01-30 | 2007-02-27 | Mitsuru Akashi | Bio-liquid crystal polymer and shaped material using same |
| PL1979407T3 (pl) * | 2006-01-19 | 2015-03-31 | Allexcel Inc | Solubizacja i ukierunkowane dostarczanie leków samoorganizującymi się polimerami amfifilowymi |
-
2009
- 2009-09-29 WO PCT/JP2009/066966 patent/WO2010038747A1/ja active Application Filing
- 2009-09-29 EP EP09817779.3A patent/EP2336218B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-29 US US13/121,604 patent/US8835570B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-29 JP JP2010531861A patent/JP5584624B2/ja active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5021804A (ja) * | 1973-06-29 | 1975-03-08 | ||
| US4053415A (en) * | 1975-01-09 | 1977-10-11 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Unsaturated polyester ether having a photocrosslinkable moiety |
| US4355136A (en) * | 1982-01-04 | 1982-10-19 | Eastman Kodak Company | Solvent-resistant unsaturated polyester compositions |
| JPS60110722A (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-17 | Otsuka Chem Co Ltd | 新規ポリエステル及びその製造法 |
| JPH1160928A (ja) * | 1997-08-27 | 1999-03-05 | Nishikawa Rubber Co Ltd | ポリヒドロキシカルボン酸樹脂組成物およびその製造方法 |
| JP2004250700A (ja) | 2003-01-30 | 2004-09-09 | Mitsuru Akashi | バイオ液晶ポリマーおよび成形体 |
| EP1873183A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | DSMIP Assets B.V. | Branched polyester containing powder coating composition |
| WO2009054113A1 (ja) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Japan Advanced Institute Of Science And Technology | 硬質発泡体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MITSURU AKASHI: "KOBUNSHI", vol. 55, 2006, THE ORGAN OF THE SOCIETY OF POLYMER SCIENCE, article "Kankyojunkan- gata Enjiniaringupurasuchikku", pages: 870 - 873 |
| See also references of EP2336218A4 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2010038747A1 (ja) | 2012-03-01 |
| US8835570B2 (en) | 2014-09-16 |
| EP2336218A4 (en) | 2013-10-09 |
| JP5584624B2 (ja) | 2014-09-03 |
| EP2336218B1 (en) | 2017-02-22 |
| EP2336218A1 (en) | 2011-06-22 |
| US20110257338A1 (en) | 2011-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang | Molecularly imprinted nanoparticles for biomedical applications | |
| Hu et al. | Thermoresponsive oligo (ethylene glycol)-methacrylate-based polymers and microgels | |
| Fan et al. | Recent development of unimolecular micelles as functional materials and applications | |
| Karakoti et al. | PEGylated inorganic nanoparticles | |
| Saliba et al. | Hyperbranched polymers for the formation and stabilization of ZnO nanoparticles | |
| Wei et al. | Self-assembled thermoresponsive micelles of poly (N-isopropylacrylamide-b-methyl methacrylate) | |
| Zvarec et al. | Catechol-functionalized chitosan/iron oxide nanoparticle composite inspired by mussel thread coating and squid beak interfacial chemistry | |
| Gong et al. | Thermally activated reversible shape switch of polymer particles | |
| Wu et al. | Chitosan-based responsive hybrid nanogels for integration of optical pH-sensing, tumor cell imaging and controlled drug delivery | |
| TWI363771B (en) | Organo-inorganic compound nanofiber, organo-inorganic compound structrue, and method for producing the same | |
| JP4026647B2 (ja) | 金属固定高分子会合体とその製造方法 | |
| Huang et al. | Charge-reversible and pH-responsive biodegradable micelles and vesicles from linear-dendritic supramolecular amphiphiles for anticancer drug delivery | |
| Dam et al. | Modular click assembly of degradable capsules using polyrotaxanes | |
| Mallakpour et al. | Novel chiral poly (amide-imide)/surface modified SiO2 nanocomposites based on N-trimellitylimido-l-methionine: Synthesis and a morphological study | |
| Olofsson et al. | Recent advances on crosslinked dendritic networks | |
| TWI472557B (zh) | 可溶性二甲基矽氧烷修飾之聚（２－羥基乙基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸）雙性共聚物及其製備方法 | |
| Barbosa et al. | Synthesis and characterization of novel poly (γ‐benzyl‐l‐glutamate) derivatives tailored for the preparation of nanoparticles of pharmaceutical interest | |
| Mallakpour et al. | Reinforcement of poly (vinyl alcohol) with chiral poly (amide-imide) s nanoparticles containing S-valine under simple ultrasonic irradiation method | |
| Karahan et al. | The formation of polycomplexes of poly (methyl vinyl ether-CO-maleic anhydride) and bovine serum albumin in the presence of copper ions | |
| Wang et al. | Self-assembled micelles of N-phthaloylchitosan-g-poly (N-vinylcaprolactam) for temperature-triggered non-steroidal anti-inflammatory drug delivery | |
| WO2010038747A1 (ja) | 親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料 | |
| Malkoch et al. | Bis-MPA dendrimers and other dendritic polyesters | |
| Zhang et al. | Fabrication of micelles from poly (butylene succinate) and poly (2‐methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) copolymers as a potential drug carrier | |
| Massoumi et al. | Synthesis of a new biodegradable system based on β-cyclodextrin/iron oxide nanocomposite: application for delivery of docetaxel | |
| Yin et al. | One-pot synthesis of biopolymeric hollow nanospheres by photocrosslinking |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 09817779 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2010531861 Country of ref document: JP |
|
| REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2009817779 Country of ref document: EP |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2009817779 Country of ref document: EP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13121604 Country of ref document: US |