JP5584624B2

JP5584624B2 - 親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料

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Publication number: JP5584624B2
Application number: JP2010531861A
Authority: JP
Inventors: 満明石; 典弥松崎; 冬健施; 誠人大西; 陽太郎藤田
Original assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA; Osaka University NUC
Current assignee: TRUMO KABUSHIKI KAISHA; Osaka University NUC
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
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Description

本発明は、親水性材料、医用材料および薬剤徐放材料に関するものである。

化学の進歩とともに発展してきたプラスチックは、金属の代替高機能材料としてあらゆる分野で利用され、欠くことのできない材料の一つとなった。プラスチックは日用品を始め、工業用材料としての確固たる地位を築き、さらに原子力から宇宙・海洋開発に至るまで幅広く用途が拡大している。このようなプラスチックは他の素材に見られない素晴らしい特性と可能性を秘めた材料であり、軽量、成型加工の容易さ、複雑な形状の製品でも少ない工程数で製造することができ、耐食性に優れ、耐薬品性に強いなどの特徴を有している。その反面、金属に比べて耐熱性に乏しいといった問題もあったが、１９６０年代から耐熱性をもつ新しい高分子材料の設計と開発が本格化し、高強度、高弾性率の高分子材料が開発された。こうした高分子材料は、エンジニアリングプラスチックと呼ばれており、一般に、熱変形温度が１００℃以上、引張強度が６０ＭＰa以上、弾性率が２ＧＰa以上の性能をもつものをいう。

本発明者は、液晶性エンジニアリングプラスチックの開発において、反応性植物由来の剛直物質として４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）に着目した。４ＨＣＡホモポリマー（ポリ４ＨＣＡ）に関する研究はほとんどなく、あったとしても合成に関するものと粒子に関するものに限られていた。本発明者は、天然由来のポリエステルに属するポリ４ＨＣＡがネマチック液晶性を示すことを初めて見出した。このポリ４ＨＣＡは、光反応性、生体適合性を示し、さらにエンジニアリングプラスチックに要求される耐熱性を示したが、脆く、溶解性や加工性に乏しいという問題があった。これは、分子量が低いことと骨格の剛直性が高いことが原因と考えられた。

そこで、ポリ４ＨＣＡの骨格に柔軟性を付与する天然物を共重合することを考え、４ＨＣＡの誘導体である３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（カフェ酸）（ＤＨＣＡ）に着目した。４ＨＣＡとＤＨＣＡを、エステル交換剤である無水酢酸と触媒である酢酸ナトリウムの存在下、２００℃で６時間加熱し、重縮合して得たＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体は、ＤＨＣＡを保有しているにも拘わらず、２５℃では固体であった。しかし、加熱によりバンド模様が明確に観察され、流動性を示したことから液晶であることを確認した。液晶化温度は、ＤＨＣＡ組成比の増加に伴い、１５０℃まで減少し、一方、重量減少温度は３００℃を超え、結果として液晶温度領域が広がり、取り扱いやすい共重合体であった。(非特許文献１）

本発明者は、さらに、強度や弾性率に大きく影響するＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体の分子量の増大に成功した。すなわち、ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体の圧縮試験の結果、強度と弾性率は、共重合体の組成比によって異なるが、ＤＨＣＡが５０〜１００ｍｏｌ％の場合に、汎用エンジニアリングプラスチックの代表であるポリカーボネートに匹敵する破断強度とヤング率を示した。（特許文献１）

一方、一般的に、親水性ブロック共重合体やグラフト共重合体は、水中で自己組織化によりミセルを形成する。このように自己組織化したミセルは、内側に疎水性コアを持ち、外側に親水性基を持つことが知られている。生体適合性があるミセル形成性共重合体は、疎水性コア内に薬剤を内包させ、外側の親水性基の作用により血中への分散性を向上させるので、薬剤徐放材料として用いられている。そして、このような薬剤徐放材料をナノ粒子とした場合、血中への移行性等において、非常に大きなポテンシャルを秘めていると考えられている。なお、生体適合性とはタンパク質等の生体由来物質の非特異的な吸着を抑制し、細胞毒性や抗原性、炎症性がなく、血液や体液中で安定である等の特性を言う。

また、一般に、ナノ粒子は、温度・ｐＨ・電磁場・光などの外的因子に敏感であるが、特に不飽和結合を有するナノ粒子は、その光反応性ゆえに、各用途に適した材料特性を容易にかつ迅速に制御することができるものとして注目を浴びている。例えば、不飽和結合を有する４ＨＣＡとその誘導体は紫外線によって架橋重合することが知られているため、ポリ４ＨＣＡや４ＨＣＡ共重合体の応用を含む様々な研究がなされてきた。

本発明者は、ポリ４ＨＣＡとＤＨＣＡホモポリマーを溶媒中で自己組織化させることによって、ナノ粒子の製造に成功している。このナノ粒子は、光反応性を示し、アルカリ条件下で加水分解され、さらには興味深い粒径変化も示すことを明らかにした。しかし、ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体のナノ粒子は、高い疎水性が原因となって水溶液中に分散させることができないので、ドラッグデリバリーシステムのような医療材料に応用できないという問題点はいまだ解決されていない。

特開２００４−２５０７００号公報

環境循環型エンジニアリングプラスチック，高分子学会誌「高分子」２００６年、１１月号、８７０〜８７３頁明石満

本発明が解決しようとする課題は、親水性で、生体適合性があり、ナノ粒子となり得る、芳香族化合物を含む重合体に親水性単量体または親水性重合体が結合している親水性材料を提供することであり、より詳しくは、水への分散性が良く血中への移行性が優れ、ドラッグデリバリーなどの薬物担持体として有用なナノ粒径の親水性材料を提供することにある。

前記課題を解決するための本発明は、下記（１）〜（１４）に記載するものである。

（１）２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）、４−ヒドロキシ−２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）から選ばれる２種の芳香族化合物からなる芳香族ポリエステル共重合体のα，β−不飽和カルボニル基および／またはα，β−不飽和カルボキシル基に、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールおよびトレイトールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの末端水酸基のチオール化物である親水性単量体またはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン・プロピレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの重合体の末端水酸基のチオール化物である親水性重合体が１，４付加されていることを特徴とする親水性材料。

（２）前記芳香族ポリエステル共重合体が、４−ヒドロキシ桂皮酸と３，４−ジヒドロキシ桂皮酸を含むポリエステル共重合体であることを特徴とする（１）に記載の親水性材料。

（３）前記芳香族ポリエステル共重合体の重合度が１０〜１０，０００であることを特徴とする（１）または（２）に記載の親水性材料。

（４）前記親水性重合体の重合度が１０〜２０，０００であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載の親水性材料。

（５）前記親水性単量体または前記親水性重合体がジチオトレイトールであることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載の親水性材料。

（６）前記親水性単量体または前記親水性重合体がポリエチレングリコールの末端水酸基のチオール化物であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項に記載の親水性材料。

（７）前記芳香族ポリエステル共重合体に対する前記親水性単量体または前記親水性重合体の結合率が１〜１００％であることを特徴とする（１）〜（６）のいずれか１項に記載
の親水性材料。

（８）前記芳香族ポリエステル共重合体が４−ヒドロキシ桂皮酸および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合であり、前記親水性単量体または前記親水性重合体がジチオトレイトールであり、かつ、前記３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合に対する前記ジチオトレイトールの結合率が５６〜９８％であることを特徴とする（１）〜（７）のいずれか１項に記載の親水性材料。

（９）ナノ粒子であることを特徴とする（１）〜（８）のいずれか１項に記載の親水性材料。

（１０）２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選ばれる２種の芳香族化合物を混合し、触媒とエステル交換剤を用い、窒素雰囲気下、遮光しながら加熱する工程と、
前記遮光しながら加熱する工程で得られた芳香族ポリエステル共重合体と、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールおよびトレイトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの末端水酸基のチオール化物である親水性単量体またはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン・プロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種のポリアルキレングリコールの末端水酸基のチオール化物である親水性重合体とを混合し、アミン触媒の存在下に加熱する工程と
を備えることを特徴とする親水性材料の製造方法。

（１１）（１）〜（８）のいずれか１項に記載の親水性材料を溶媒中で自己組織化させて得られるナノ粒子。

（１２）（１０）に記載の製造方法により得られる親水性材料を溶媒中で自己組織化させる工程を備えることを特徴とするナノ粒子の製造方法。

（１３）（１）〜（８）のいずれかに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする医用材料。

（１４）（１）〜（８）のいずれかにに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする薬剤徐放材料。

本発明の親水性材料は新規化合物である。
本発明の親水性材料は親水性で、生体適合性があり、ナノ粒子となり得るので、水への分散性が良く、血中への移行性が優れ、ドラッグデリバリーなどの薬物担持体として有用である。

３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）(６試料)の^１ＨＮＭＲスペクトル；（Ａ）核磁気共鳴源の原子、原子団を示す構造式（Ｂ）^１ＨＮＭＲスペクトル３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）粒子（６試料）の粒径と光散乱強度の関係（分散度）を示すグラフ３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）粒子（６試料）のＴＥＭ画像３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）粒子（６試料）のＳＥＭ画像

３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）粒子（６試料）のＵＶ照射による変化；（Ａ）ＵＶ照射により生じる反応のメカニズム（Ｂ）ＵＶ照射前と後の^１ＨＮＭＲ吸収スペクトル（Ｃ）各照射時間における吸収強度の変化を示すグラフ（Ｄ）各試料のＤＴＴ結合率におけるＵＶ照射時間と吸収強度の関係を示すグラフ３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）粒子（６試料）のＵＶ照射による粒径の変化；（Ａ）各ＤＴＴ結合率における粒径の減少率を示すグラフ（Ｂ）ＵＶ照射による粒径の変化を示す模式図

３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）（６試料）のＢＳＡ担持量（μｇ/ｍｇ）を示すグラフ３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）粒子（６試料）のＢＳＡ担持による粒径の変化；（Ａ）ＤＴＴの結合率とＰＣＡ−ＤＴＴの粒径との関係を示すグラフ（Ｂ）ＢＳＡ担持前の粒子のＳＥＭ画像（Ｃ）ＢＳＡ担持後の粒子のＳＥＭ画像

３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）粒子（６試料）のＢＳＡ徐放挙動；（Ａ）ＢＳＡ徐放時間と徐放量の関係を示すグラフ（Ｂ）ｐＨの違いによる粒径の変化を示す模式図３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合体にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ−１１）粒子の架橋前後のＢＳＡ徐放挙動；（Ａ）ＢＳＡ徐放時間と徐放量の関係を示すグラフ（Ｂ）架橋による粒径の変化を示す模式図

本発明の親水性材料は、芳香環にα，β−不飽和カルボキシル基、および、１以上の水酸基が置換した芳香族化合物から誘導される重合単位を含む重合体（共重合体を含む；以後、単に芳香族化合物を含む重合体とも記す）のα，β−不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を有する親水性単量体または親水性重合体（共重合体を含む；以後、単に親水性重合体とも記す）が結合している親水性材料である。

本発明の親水性材料の骨格の芳香族化合物を含む重合体は、特に限定されないが、生体適合性の点から、芳香環に置換したα，β−不飽和カルボキシル基と水酸基との縮重合で得られる芳香族ポリエステルであることが好ましく、より好ましいのは２種の芳香族化合物からなる芳香族ポリエステル共重合体である。
骨格の芳香族化合物を含む重合体の重合度は特に限定されないが、ホモ重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体のいずれの場合も１０〜１０，０００、好ましくは５０〜８,０００、より好ましくは１００〜６，０００である。共重合体の各芳香族化合物のモル比は特に限定されない。
骨格の芳香族化合物を含む重合体の重合度が大きいほど、親水性材料の粒径が大きくなり、粒径分布が狭くなる傾向があり、薬剤徐放材料として使い勝手がよくなる。

芳香族化合物は、芳香環にα，β−不飽和カルボキシル基、および、１以上の水酸基が置換した芳香族化合物であれば、特に限定されないが、桂皮酸またはアロ桂皮酸の誘導体が好ましい。桂皮酸の誘導体としては、２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）、４−ヒドロキシ２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ３−メトキシ桂皮酸、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）等が挙げられる。アロ桂皮酸の誘導体も同様である。好ましいのは４ＨＣＡ、ＤＨＣＡ等であり、特に好ましいのは４ＨＣＡとＤＨＣＡの併用である。

芳香族化合物を含む重合体は、例えば、４ＨＣＡとＤＨＣＡを、触媒の無水酢酸とエステル交換剤の酢酸ナトリウムを用い、窒素雰囲気下、遮光しながら加熱し、縮重合してＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体を得、これを取り出し、精製することによって得ることができる。

芳香族化合物を含む重合体に結合する親水性単量体または親水性重合体は、芳香族化合物を含む重合体のα，β−不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を有する必要があるが、該β位との結合性が良いことからメルカプト基、水酸基等を有することが好ましく、メルカプト基を有することが特に好ましい。

親水性単量体は、アルコール、アルキレンエーテル、スルホン基を有する単量体、カルボキシル基を有する単量体、アミノ基を有する単量体、シアノ基を有する単量体、メルカプト基を有する単量体等であって、芳香族化合物を含む重合体のα，β−不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を少なくとも一つ有するものであれば特に限定されないが、生体適合性の点からアルコールが好ましく、反応性の点からアルコールの末端水酸基のチオール化物が好ましい。親水性単量体を二種以上併用してもよい。

アルコールとしては多価アルコールが好ましく、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトール、トレイトール等の低分子量の多価アルコールが例示される。また、ジチオトレイトール等の多価アルコールの末端水酸基のチオール化物も使用することができる。多価アルコールを二種以上併用してもよい。

親水性重合体は、多価アルコールの重合体または共重合体、アクリル酸の重合体または共重合体、メタクリル酸の重合体または共重合体、ビニルアルコールの重合体または共重合体等の重合体であって、芳香族化合物を含む重合体のα，β−不飽和カルボキシル基のβ位に結合可能な官能基を少なくとも一つ有するものであれば特に限定されないが、生体適合性の点から多価アルコールの重合体が特に好ましい。また、反応性の点から多価アルコールの末端水酸基がチオール化されている重合体が好ましい。親水性重合体を二種以上併用してもよい。

多価アルコールの重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン・プロピレングリコール等のポリアルキレングリコールが例示される。多価アルコールを二種以上併用してもよい。なお、親水性重合体の他の末端の官能基は、メチル基等でマスクされていることが好ましい。

親水性重合体の重合度は２〜２０，０００、より好ましくは３〜１５，０００、さらに好ましくは４〜１０，０００である。親水性重合体の重合度が大きいほど親水性材料の粒径が大きくなり、粒径分布が狭くなって、水分散性が向上するので、一般的には使用勝手がよくなる傾向がある。よって、医用材料として使用する場合には、親水性重合体の重合度が大きいものほど好ましい。

親水性単量体の場合、親水性材料は、例えば、芳香族化合物を含む重合体に、親水性単量体であるジチオトレイトール等のトレイトールの末端チオール化物を、アミン触媒の存在下に加熱して製造することができる。同様に、親水性重合体の場合、例えば、芳香族化合物を含む重合体に、親水性重合体であるポリエチレングリコールの末端チオール化物を、アミン触媒の存在下に加熱して製造することができる。

親水性単量体または親水性重合体が、芳香族化合物を含む重合体のα，β−不飽和カルボキシル基のβ位に数多く結合した親水性材料、すなわち、親水性単量体または親水性重合体の結合率の高い親水性材料は、親水性材料の粒径が大きくなり、粒径分布が狭くなって、水分散性が向上し、使用勝手がよくなる傾向がある。よって、医用材料として使用する場合には、親水性単量体または親水性重合体の結合率が大きい親水性材料ほど好ましい。

本発明の親水性材料の典型例である、ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体（ＰＣＡ）に、ポリエチレングリコールが結合した親水性材料の構造式（１）を示す。

（１）

式（１）中、ｍは１０〜１０，０００、ｎは１０〜１０，０００、ｐは２〜２０，０００であるが、ｍは５０〜８，０００が好ましく、１００〜６，０００がより好ましく、ｎは５０〜８，０００が好ましく、１００〜６，０００がより好ましい。また、ｐは３〜１５，０００が好ましく、４〜１０，０００がより好ましい。

式（１）で表される親水性材料は、用途に応じて異なるが、通常、数平均分子量（Ｍｎ）が１，０００〜１，０００，０００、好ましくは１，１００〜１００，０００であり、分子量分布、すなわち数平均分子量に対する重量平均分子量（Ｍｗ）の比（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．０１〜１０．００であることが好ましく、１．０１〜７．００であることがより好ましい。

本発明の親水性材料の他の典型例として、ＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体（ＰＣＡ）に、トレイトールが結合し、さらに架橋した親水性材料の構造式（２）を示す。

（２）

構造式（２）中、ｍは１０〜１０，０００、ｎは１０〜１０，０００であるが、ｍ、ｎは５０〜８，０００が好ましく、１００〜６，０００がより好ましい。

構造式（２）で表される親水性材料は、用途に応じて異なるが、通常、Ｍｎが１，０００〜１，０００，０００、好ましくは１，１００〜１００，０００であり、Ｍｗ／Ｍｎが１．０１〜１０．００、好ましくは１．０１〜７．００である。

本発明の親水性材料の粒形は問わないが、球状であることが好ましい。
本発明の親水性材料の粒径は１０〜２０，０００ｎｍ、好ましくは１５〜１０，０００ｎｍ、より好ましくは２０〜１，０００ｎｍである。親水性材料の粒径は、芳香族化合物を含む重合体の重合度、親水性単量体または親水性重合体の結合量、親水性重合体の重合度等により変化することは言うまでもないが、親水性材料の重合度が大きく、Ｍｎが大きいほど、Ｍｗ／Ｍｎが小さくなる。すなわち、粒径分布が狭くなる。

本発明の親水性材料は生体適合性を有するが、その生体適合性は、具体的には、親水性材料の表面に繊維芽細胞を播種して細胞接着数を測定した結果、細胞が殆ど接着しなかった場合を言う。

本発明の親水性材料は、機械的強度、柔軟性、光反応性、親水性、生体適合性に富み、粒子化も容易であるので、親水性材料として各種用途に使用可能である。具体的には医用材料として好ましく、特に薬剤徐放材料として好ましく使用可能である。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）−４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）共重合体（ＰＣＡ）にトレイトールを結合させた親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ、カフェ酸）５．４０ｇと４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）４．９０ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて、１０分間窒素バブリングし、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間入れて縮重合させた。
得られた析出物をジメチルホルムアミドに溶解し、メタノール中で再沈殿させた。吸引ろ過後、室温で１昼夜真空乾燥し、Ｍｗ＝２５，０００で、ＤＨＣＡと４ＨＣＡのモル比が１：１であるＤＨＣＡ−４ＨＣＡ共重合体（ＰＣＡ）を得た。モル比は核磁気共鳴装置（バリアン社製、UNITY400Plus）を用いて得た^１ＨＮＭＲ吸収スペクトルから算出した。

該ＰＣＡに、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を表１に示す割合でそれぞれ添加し、触媒であるトリエチルアミンを滴下して６０℃で１２時間攪拌しながら、ＰＣＡにＤＴＴを結合させて親水性材料（ＰＣＡ−ＤＴＴ）を作製した（化学式（３））。各ＰＣＡ−ＤＴＴ（６試料）の収率（モル％）を表１に示した。

（３）

ＤＴＴの結合率は核磁気共鳴装置（バリアン社製、UNITY400Plus）を用いて得た^１ＨＮＭＲ吸収スペクトル（図１）およびＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により算出した。ＤＴＴの結合率（モル％）を表１に示した。
なお、図１−Ｂの各ＰＣＡ−ＤＴＴの吸収ピーク（ａ，ｃ，ｃ１，ｄ１，ｂ，ｊ，ｋ，ｆ，ｅ，ｇ，ｈ）に対応する化合物の原子、原子団を図１−Ａに示した。
また、表１中、「原料」は４ＨＣＡとチオール基の合計モル比に対するＤＴＴの供給モル比、「^１ＨＮＭＲから」は^１ＨＮＭＲ吸収スペクトルからのＤＴＴ結合率の計算値、「ＵＶ−ＶＩＳから」はＵＶ−ＶＩＳスペクトルからのＤＴＴ結合率の計算値である。
また、各ＰＣＡ−ＤＴＴの表面に繊維芽細胞を播種したが、殆ど接着しなかったことから、生体適合性が確認された。

次に、各ＰＣＡ−ＤＴＴ（６試料）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、水中で４日間透析することでＰＣＡ−ＤＴＴ粒子（６試料）を作製した。
動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano ZS）を用いた動的光散乱法によって、各ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子の粒径および分散度（標準偏差／平均粒径）を求めた。結果を表１に示した。いずれもがナノ粒子であることが確認された。粒径を横軸に、光散乱強度を縦軸にしたグラフに各ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子（６試料）をプロットした（図２）。
また、各ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子（６試料）のＴＥＭ画像（図３）とＳＥＭ画像（図４）を示した。なお、図３、図４における（１）〜（６）は表１の番号（１）〜（６）に対応し、ＰＣＡ−ＤＴＴ−４〜ＰＣＡ−ＤＴＴ−９８を指す。

表１および図１〜４から、ＤＴＴがＰＣＡのα、β−不飽和カルボキシル基のβ位に、１１％より３６％、さらに５６％、７８％、９８％と数多く結合している方が、すなわち、ＤＴＴの結合率が高いほど、粒径が大きく、単分散で狭い粒径分布（分散度）を示し、水への分散性（親水性）が良好であることが分かる。

次に、各ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子にＵＶ照射を行い、ＵＶ−ＶＩＳ分光光度計により、不飽和結合に由来する吸収強度の減少度合いを調査した（図５）。ＵＶ照射により図５−Ａに示す付加反応が生じ、図５−Ｂに示すようなスペクトルの変化があった。その結果、照射時間の増加とともにＣ＝Ｃ結合に由来する３２０〜３３０ｎｍ付近の吸収強度が減少し（図５−Ｃ）、また、ＤＴＴの含有率が増大するのに伴ってＰＣＡ−ＤＴＴ粒子の光反応性は低下した（図５−Ｄ）。
また、ＵＶ照射を行った際、ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子の粒径は経時的に小さくなり（図６−Ａ）、ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子の粒径がコンパクトになることが分かった（図６−Ｂ）。

次に、各ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子の薬剤徐放性を調査した。各ＰＣＡ−ＤＴＴ粒子をＤＭＳＯに１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）蛍光ラベル化ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ）を２ｍｇ／ｍｌの濃度でリン酸塩バッファ食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ＝７．４）に溶解した。ＦＩＴＣ−ＢＳＡ溶液をＰＣＡ−ＤＴＴ粒子のＤＭＳＯ溶液に滴下することで、ＢＳＡ内包粒子を作製した。得られた粒子を遠心分離により回収し、超純水によって３回洗浄した。粒子へのＢＳＡの担持量は、蛍光スペクトル装置（PerkinElmer社製、Wallac1420 ARVO）を用い、担持したＦＩＴＣ−ＢＳＡの蛍光強度より測定した。また、ＢＳＡ内包粒子の粒径は動的散乱法とＳＥＭ観察により評価した。
その結果、ＤＴＴの結合率が増大するとともに、ＢＳＡの担持量は増加した（図７）。また、ＤＴＴの結合率が増大するとともに、粒径が増大し（図８−Ａ）、ＢＳＡの担持前と担持後の粒子のＳＥＭ画像では、担持後の粒子にＢＳＡが内包されたと思われる粒径の拡大が認められた（図８−Ｂ、Ｃ）。

最後に、ＢＳＡを内包させたＰＣＡ−ＤＴＴ粒子からのＢＳＡの徐放性を調査した。ＢＳＡを内包させたＰＣＡ−ＤＴＴ−１１粒子を異なるｐＨ緩衝液中に浸漬させて所定時間攪拌し続け、上澄液の蛍光強度を経時的に測定し、ＢＳＡの徐放量を評価した。また、ＢＳＡを内包させ、光架橋したＰＣＡ−ＤＴＴ−１１粒子をｐＨ＝７．４の緩衝液中に浸漬させて、前記同様、ＢＳＡの徐放量を評価した。
その結果、酸性側の緩衝液中では、１５０時間後もほとんど、ＢＳＡが徐放されなかったのに対し、緩衝液が中性〜アルカリ性になるに従って、粒子が崩壊して、ＢＳＡの徐放量が増加した（図９−Ａ，Ｂ）。
また、ｐＨ＝７．４と生体内に近い緩衝液中では、光架橋したＰＣＡ−ＤＴＴ粒子の徐放速度の方が速く（図１０−Ａ）、光架橋による徐放速度の制御も可能であることが分かった。これは架橋により分子同士が反応して粒径がコンパクトになることに起因すると思われる（図１０−Ｂ）。

（比較例１）
４−ヒドロキシ桂皮酸ホモポリマー（ポリ４ＨＣＡ）
４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）９．８５ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングし、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させながら縮重合した。得られた析出物を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１Ｌのメタノール中で再沈殿させた。これを吸引ろ過した後、室温で二昼夜真空乾燥させ、ポリ４ＨＣＡを得た。
このポリ４ＨＣＡをＤＭＳＯに溶解し、４日間水中で透析を行って動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano ZS）を用いた動的光散乱法により、該ポリ４ＨＣＡの粒径および分散度を求めようとしたが、ＤＭＳＯに溶解せず、透析を行うことができなかった。

（比較例２）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸ホモポリマー（ポリＤＨＣＡ）
３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）１０．９３ｇと触媒である酢酸ナトリウム０．０５ｇとエステル交換剤である無水酢酸５０ｍＬを三口フラスコに入れて１０分間窒素バブリングさせ、窒素気流下で２００℃のオイルバスに６時間撹拌させながら縮重合した。得られた析出物を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、１Ｌのメタノール中で再沈殿させた。これを吸引ろ過した後、室温で２昼夜真空乾燥させ、ポリＤＨＣＡを得た。
このポリＤＨＣＡをＤＭＳＯに溶解させ、４日間水中で透析を行って動的光散乱装置（マルバーン社製、Zeta-sizer Nano Zs）を用いた動的光散乱法により、該ポリＤＨＣＡの粒径および分散度を求めようとしたが、ＤＭＳＯに溶解せず、透析を行うことができなかった。

図１（ｂ）、図３、図４における（１）〜（６）：
（１）ＰＣＡ−ＤＴＴ−４
（２）ＰＣＡ−ＤＴＴ−１１
（３）ＰＣＡ−ＤＴＴ−３６
（４）ＰＣＡ−ＤＴＴ−５６
（５）ＰＣＡ−ＤＴＴ−７８
（６）ＰＣＡ−ＤＴＴ−９８

Claims

２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸（４ＨＣＡ）、４−ヒドロキシ−２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（ＤＨＣＡ）から選ばれる２種の芳香族化合物からなる芳香族ポリエステル共重合体のα，β−不飽和カルボニル基および／またはα，β−不飽和カルボキシル基に、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールおよびトレイトールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの末端水酸基のチオール化物である親水性単量体またはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン・プロピレングリコールから選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの重合体の末端水酸基のチオール化物である親水性重合体が１，４付加されていることを特徴とする親水性材料。
前記芳香族ポリエステル共重合体が、４−ヒドロキシ桂皮酸と３，４−ジヒドロキシ桂皮酸を含むポリエステル共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の親水性材料。
前記芳香族ポリエステル共重合体の重合度が１０〜１０，０００であることを特徴とする請求項１または２に記載の親水性材料。
前記親水性重合体の重合度が１０〜２０，０００であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の親水性材料。
前記親水性単量体または前記親水性重合体がジチオトレイトールであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の親水性材料。
前記親水性単量体または前記親水性重合体がポリエチレングリコールの末端水酸基のチオール化物であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の親水性材料。
前記芳香族ポリエステル共重合体に対する前記親水性単量体または前記親水性重合体の
結合率が１〜１００％であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の親水性材料。
前記芳香族ポリエステル共重合体が４−ヒドロキシ桂皮酸および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合であり、前記親水性単量体または前記親水性重合体がジチオトレイトールであり、かつ、前記３，４−ジヒドロキシ桂皮酸−４−ヒドロキシ桂皮酸共重合に対する前記ジチオトレイトールの結合率が５６〜９８％であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の親水性材料。
ナノ粒子であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の親水性材料。
２−ヒドロキシ桂皮酸、３−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ−２−メトキシ桂皮酸、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸からなる群から選ばれる２種の芳香族化合物を混合し、触媒とエステル交換剤を用い、窒素雰囲気下、遮光しながら加熱する工程と、
前記遮光しながら加熱する工程で得られた芳香族ポリエステル共重合体と、エチレングリコール、トリメチレングリコール、グリセリン、ペンタエリスリトールおよびトレイトールからなる群から選ばれる少なくとも１種の多価アルコールの末端水酸基のチオール化物である親水性単量体またはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリエチレン・プロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１種のポリアルキレングリコールの末端水酸基のチオール化物である親水性重合体とを混合し、アミン触媒の存在下に加熱する工程と
を備えることを特徴とする親水性材料の製造方法。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の親水性材料を溶媒中で自己組織化させて得られるナノ粒子。
請求項１０に記載の製造方法により得られる親水性材料を溶媒中で自己組織化させる工程を備えることを特徴とするナノ粒子の製造方法。
請求項１〜８のいずれかに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする医用材料。
請求項１〜８のいずれかに記載の親水性材料を用いたことを特徴とする薬剤徐放材料。