WO2010032129A1 - Procede de preparation de composes adamantyles - Google Patents

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WO2010032129A1
WO2010032129A1 PCT/IB2009/006919 IB2009006919W WO2010032129A1 WO 2010032129 A1 WO2010032129 A1 WO 2010032129A1 IB 2009006919 W IB2009006919 W IB 2009006919W WO 2010032129 A1 WO2010032129 A1 WO 2010032129A1
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formula
compound
cyanide
solvolysis
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PCT/IB2009/006919
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Vivien Henryon
Jérôme MONBRUN
Michel Casado
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Finorga
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    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Definitions

  • R 1 ' is R 13 COOH
  • R ⁇ is a group of formula
  • the hydrolysis is carried out by adding water of 1.9 to 2.1 molar equivalents.
  • the product of the solvolysis is purified by washing with a basic solution.
  • the acid is, preferably, hydrochloric acid. Even more preferably, the methanolysis is carried out under autogenous pressure.
  • the ethanolysis is carried out in the presence of ethanol and an acid.
  • the acid is, preferably, hydrochloric acid. Even more preferably, the ethanolysis is carried out at atmospheric pressure.
  • the mass ratio HNO 3 ZH 2 SO 4 is 1Z20.
  • the medium is stirred at 65 ° C. for 22 h until complete consumption of the substrate (determined by HPLC analysis).

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Abstract

L'invention propose un procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle: R est choisi parmi les groupes hydroxy, amino, et alkoxy en C1 à C6, ou un sel de celui ci, comprenant une étape de solvolyse du cyanure d'adamantoyl de formule (II). L'invention a pour but de proposer une voie de synthèse alternative, s'appuyant sur des étapes de synthèse simples et robustes.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES ADAMANTYLES
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés adamantyles, ainsi que les produits de ce procédé.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
Le cétoacide AdCOCO2H (Ad représentant Ie groupe Adamantoyl) et le cétoacide HOAdCOCO2H, c'est-à-dire l'acide 3-hydroxy-α-oxotricyclo[3.3.1. l]décane-l -acétique, sont des intermédiaires réactionnels importants notamment dans la synthèse de la saxagliptin ((lS',35,55)-2-[(25)-2-amino-2-(3-hydroxy-l-adamantyl) acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3- carbonitrile).
Des méthodes permettant de préparer ces composés sont bien connues dans l'art antérieur.
La demande de brevet WO-A-200452850 divulgue des dérivés d'adamantane de formule générale :
Figure imgf000002_0001
ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci
R1 est choisi dans le groupe consistant en H et OH ; R2 est choisi dans le groupe consistant en -C(=O)-COR4, -C(=O)NR5R6, C(X)n-COR4 et C-NR7R8COR4, dans lequel
X est un halogène ; n vaut de 1 à 2 ;
R4 est choisi dans le groupe consistant en les groupes O-alkyle, NH2 et OH; et R5, R6, R7 et R8 sont chacun choisis dans le groupe consistant en H et COOR9, dans lequel R9 est un groupe alkyle substitué ou non substitué ; et R3 est choisi dans Ie groupe consistant en H, OH et R10, dans lequel R10 est NHRπC(=O)R12,
R1 ' est R13COOH, R ~ est un groupe de formule
Figure imgf000003_0001
et R 13 est un groupe alkyle ou aryle.
La demande WO-A-200452850 divulgue également des procédés d'obtention de certains composés mais ne divulgue pas de procédé conduisant au composé de formule (A) dans lequel R1 est H, R2 est -C(=O)-COR4, R3 est H, et R4 est NH2
La demande de brevet WO-A-200510601 1 divulgue deux méthodes d'obtention du cétoacide AdCOCO2H. La première méthode consiste à alkyler du bromure d'adamantyle en présence d'un catalyseur, le chlorure de zinc afin de produire de l'acide α- hydroxytricyclo[3.3.1.1 Jdécane- 1 -acétique. L'acide α-hydroxytricyclo[3.3.1.1 Jdécane- 1 - acétique est ensuite estérifïé en utilisant du chlorure d'acétyle dans du méthanol pour produire de l'ester méthylique de l'acide α-hydroxytricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique. L'ester méthylique de l'acide α-hydroxytricyclo[3.3. l.l]décane-l -acétique est ensuite converti en l'ester méthylique de l'acide α-oxotricyclo[3.3.1.1]décane-l-acétique, par oxydation de Swern. L'ester méthylique de l'acide α-oxotricyclo[3.3.1.1 Jdécane- 1 -acétique est ensuite hydroxylé pour former l'ester méthylique de l'acide 3-hydroxy-α-oxotricyclo[3.3.1.1 Jdécane- 1 -acétique, qui est lui-même ensuite hydrolyse pour former l'acide 3-hydroxy-α- oxotricyclo[3.3.1.1 ]décane- 1 -acétique, c'est-à-dire le composé HOAdCOCO2H.
La seconde méthode consiste à faire réagir le (2,2-dichloro-l-méthoxy-vinyloxy)- triméthylsilane avec du bromoadamantane, en présence de chlorure de zinc afin d'obtenir de l'ester méthylique de l'acide adamantan-1-yl-dichloro-acétique. L'ester méthylique de l'acide adamantan- 1 -yl-dichloro-acétique est ensuite hydroxylé avec de l'acide nitrique dans de l'acide sulfurique concentré afin d'obtenir de l'ester méthylique de l'acide dichloro-(3- hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique. L'ester méthylique de l'acide dichloro-(3-hydroxy- adamantan- 1 -yl)-acétique est ensuite hydrolyse par de l'hydroxyde de sodium aqueux dans du méthanol, à température ambiante. On obtient l'acide dichloro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)- acétique. Enfin, l'acide dichIoro-(3-hydroxy-adamantan-l-yl)-acétique est traité par une base faible à température élevée, et le composé HOAdCOCO2H est obtenu.
La demande de brevet US-A-2006270870 divulgue un procédé de préparation de l'acide 3 -hydroxy-α-oxotricyclo [3.3.1.1] décane- 1 -acétique, dans lequel un dérivé d'adamantane de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle R est un hydrocarbyle en C1-C5, CH2OH, CHO, ou COOH, est mis à réagir avec un oxydant dans des conditions oxydantes menant à l'acide 3- hydroxy-α-oxotricyclo[3.3. l.l]décane-l -acétique, un dérivé ou un sel de celui-ci. Il existe encore un besoin d'une voie de synthèse simple et robuste.
RESUME DE L'INVENTION
L'invention a pour but de proposer une voie de synthèse alternative, s'appuyant sur des étapes de synthèse simples et robustes.
Pour cela, un premier objet de l'invention consiste en un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle : R est choisi parmi les groupes hydroxy, amino, et alkoxy en C 1 à C6, ou un sel de celui ci, comprenant une étape de solvolyse du cyanure d'adamantoyl de formule :
Figure imgf000004_0002
Selon un premier mode de réalisation, la solvolyse est une hydrolyse. Selon un second mode de réalisation, la solvolyse est une alcoolyse. De préférence, l'hydrolyse est effectuée par ajout d'une solution HBr(g)/acide acétique. De préférence, le procédé comprend une étape préalable de cyanation du chlorure d'adamantoyl de formule :
Figure imgf000004_0003
en cyanure d'adamantoyl de formule (II).
De préférence, la cyanation est effectuée par ajout de cyanure de triméthylsilyle (TMSCN).
Selon une variante, la cyanation est effectuée par ajout de cyanure métallique, de préférence par ajout de cyanure alcalin.
De préférence, le cyanure alcalin est choisi dans le groupe constitué par le cyanure de potassium, le cyanure de sodium, et le cyanure de cuivre. De préférence, le cyanure d'adamantoyl obtenu est purifié par distillation avant l'étape de solvolyse.
Selon une variante, le cyanure d'adamantoyl obtenu est utilisé directement dans l'étape de solvolyse.
De préférence, le composé de formule (I) est un composé de formule :
Figure imgf000005_0001
et ce composé est transformé par solvolyse en un composé de formule :
Figure imgf000005_0002
dans laquelle : Rl est choisi parmi les groupes hydroxy et alkoxy en Cl à C6. Un second objet de l'invention consiste en un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000005_0003
dans laquelle : R2 est choisi parmi les groupes hydroxy , amino et alkoxy en Cl à C6, ou un sel de celui-ci, qui comprend :
(i) la préparation d'un composé de formule (I) par le procédé selon le premier objet de l'invention,
(ii) l'oxydation de ce composé en un composé de formule (Ic).
De préférence, l'étape d'oxydation est réalisée à l'acide nitrique dans l'acide sulfurique dans un rapport massique HNO3ZH2SO4 de 1/10 à 1/20.
L'invention propose également un composé de formule :
Figure imgf000005_0004
dans lequel Z est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
L'invention propose également un procédé de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de : (î) préparation d'un composé de formule (Ic) dans lequel R2=OH par le procédé selon le second objet de l'invention ;
(ii) amination de la fonction carbonyle en alpha de l'adamantyle ;
(iii) protection de la fonction aminé ;
(iv) réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthano- prolinamide ;
(v) cyanation de la fonction amide ;
(vi) déprotection de la fonction aminé.
DESCRIPTION DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui suit des modes de réalisation de l'invention.
Il est proposé un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle : R est choisi parmi les groupes hydroxy, amino, et alkoxy, ou un sel de celui-ci. Ce procédé comprend une étape de solvolyse du cyanure d'adamantoyl.
Le cyanure d'adamantoyl AdCOCN est décrit dans la littérature, voir par exemple sa synthèse par cyanocarbonylation radicalaire (Syn. Lett.; 20; 2005; 3160 - 3162); il a pour formule:
Figure imgf000006_0002
R peut être choisi parmi les groupes alkyl, amino, alkoxy. Par exemple, R peut être un groupe OH, NH2, un groupe alkoxy en C1-C6, et de manière préférentielle, un groupe alkoxy en C1-C4. Par exemple, R peut être un méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, isobutoxy, n-butoxy, sec-butoxy, ou tert-butoxy. De manière encore plus préférentielle, R est un groupe méthoxy ou éthoxy. Selon une variante, R est un groupe NH2.
La solvolyse est une réaction de type substitution nucléophile ou élimination, dans laquelle le nucléophile est une molécule de solvant. Des termes spécifiques sont donnés selon le solvant utilisé. Pour de l'eau, il est question d'hydrolyse. Pour un alcool, on parle d'alcoolyse. De même pour l'ammoniaque, on parle d'ammonolyse.
La solvolyse effectuée est, par exemple, une hydrolyse, une méthanolyse, ou une éthanolyse. De préférence, la solvolyse est une hydrolyse. De manière alternative, la solvolyse est une alcoolyse.
La solvolyse peut être effectuée par tout solvant ou mélange de solvants. Par exemple, le solvant peut être un éther oxyde, de l'eau, ou un alcool. L'alcool peut être, par exemple, du méthanol, de l'éthanol, du propanol, du butanol, du pentanol, de l'hexanol ou un dérivé de ceux-ci. Selon une variante, le solvant peut être un solvant acide. Le solvant acide peut être, de façon non limitative, un acide carboxylique, un acide sulfurique, un acide sulfonique ou un acide nitrique. Le solvant ou mélange de solvants peut aussi comprendre au moins un composé parmi le bromure d'hydrogène, le bromure de sodium, le bromure de potassium, et l'acide chlorhydrique. De préférence, le mélange contient du bromure d'hydrogène ou du bromure de sodium. De manière alternative, le mélange contient de l'acide chlorhydrique.
La solvolyse peut être réalisée par un seul ajout de solvant ou de mélange de solvants. Selon une variante, la solvolyse est réalisée par plusieurs ajouts de solvant ou de mélange de solvants. Dans ce cas, les différents ajouts peuvent être des ajouts du même solvant ou mélange de solvants ou des ajouts de solvants ou de mélange de solvants différents. De manière encore plus préférentielle, la solvolyse est effectuée par ajout d'une solution
HCl/diéthyléther, ou d'une solution HBr(g)/acide acétique. De préférence, la solvolyse est effectuée par ajout d'une solution HBr(g)/acide acétique, suivi d'un ajout d'eau. La solution HBr(g)/acide acétique a une concentration inférieure ou égale à la concentration de saturation du gaz HBr dans l'acide acétique. De préférence, la solution HBr(g)/acide acétique est une solution à 33% p/p (poids / poids).
De préférence, la solvolyse est effectuée par un premier ajout de 1 à 10 équivalents molaires d'HBr, de préférence de 3 à 7 équivalents molaires, de manière encore plus préférentielle de 4 à 6 équivalents molaires. La réaction est en général effectuée sous agitation. La solvolyse est poursuivie par un second ajout d'eau, de préférence de 0,9 à 1,1 équivalents molaires, de manière encore plus préférentielle de 0,95 à 1,05 équivalents molaires. La réaction est encore réalisée sous agitation.
La solvolyse est généralement réalisée à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition, de préférence entre la température ambiante et 40°C. Par exemple, la solvolyse est réalisée à une température comprise entre 26 et 28°C.
Selon une variante, l'hydrolyse est réalisée par ajout d'eau de 1,9 à 2,1 équivalents molaires. De préférence, le produit de la solvolyse est purifié par lavage par une solution basique.
De préférence, le lavage est effectué par une solution saturée de NaHCO3. Le lavage consiste en un lavage unique, ou en plusieurs lavages successifs. Le lavage permet d'éliminer les impuretés et d'augmenter la pureté du produit. En particulier, il permet d'éliminer de façon efficace les traces d'acide 1-AdCO2H.
Selon une variante, la solvolyse est précédée d'une étape de cyanation d'un chlorure d'acyle ou d'un anhydride d'acide, afin d'obtenir du cyanure d'adamantoyl. Une étape de cyanation consiste en la réaction avec un composé cyanure. Le chlorure d'acyle utilisé est le chlorure d'adamantoyl. Selon une variante, un anhydride d'acide est utilisé. L'anhydride d'acide utilisé est l'anhydride symétrique adamantyl ou l'anhydride mixte obtenu avec le chlorure de pivaloyl. Le composé cyanure mis à réagir avec le chlorure d'adamantoyl ou l'anhydride adamantyl est, par exemple, du cyanure de triméthylsilyle (TMSCN) ou un cyanure métallique. Par exemple, le cyanure métallique peut être un cyanure alcalin, un cyanure alcalino terreux, ou un cyanure de métal de transition. De préférence, le cyanure est du cyanure de sodium, du cyanure de potassium, du cyanure de cuivre, du cyanure d'ammonium, du cyanure d'hydrogène, ou un dérivé de ferricyanure tel que le ferricyanure de calcium ou le ferricyanure de potassium.
De manière encore plus préférentielle, le composé cyanure est du cyanure de triméthylsilyle. La cyanation est de préférence réalisée à une température comprise entre 50 et 1500C.
De manière encore plus préférentielle, la cyanation est réalisée à une température comprise entre 80 et 120°C.
La cyanation est de préférence effectuée en l'absence de catalyseur.
La cyanation est réalisée en l'absence de solvant. Ceci entraîne une meilleure productivité et permet de limiter la production d'effluents.
La cyanation de chlorure d'acyle est décrite dans la littérature sur des substrats variés (aromatiques ou aliphatiques). L'utilisation du TMSCN en quantité équimolaire conduit généralement à de bons rendements. Sont aussi décrits les cyanures métalliques (notamment NaCN, CuCN). Dans la présente il est fait application des conditions décrites dans la littérature scientifique au réactif chlorure d'adamantoyl de départ (chlorure d'acide 1- adamantane carboxylique).
On pourra se référer aux publications suivantes sur la cyanation: US5352826, FR2647109, DE3135392, DE3240308, DE3106707 et FR2346323.
Selon une variante, la cyanation est réalisée sous balayage d'un gaz inerte. De préférence, la cyanation est réalisée sous balayage d'azote.
Selon une variante, le cyanure d'adamantoyl obtenu par cyanation est purifié dans une étape de distillation. De préférence, la distillation est réalisée sous pression réduite. Selon une autre variante, le cyanure d'adamantoyl obtenu par cyanation est mis à réagir directement dans l'étape de solvolyse. Dans cette variante, le cyanure d'adamantoyl obtenu n'est pas purifié par distillation.
Il est également proposé un procédé, dans lequel le composé de formule (I) comprend un composé de formule :
Figure imgf000009_0001
et ce composé est transformé par solvolyse en un composé de formule :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle : Rl est choisi parmi les groupes hydroxy et alkoxy en C1-C6.
Selon une première variante, la solvolyse est, de manière non limitative, une méthanolyse ou une éthanolyse. La méthanolyse du produit de formule (Ia) conduit à la synthèse du cétoester AdCOCO2Me. L'éthanolyse du produit de formule (Ia) conduit à la synthèse du cétoester
AdCOCO2Et.
De préférence, la méthanolyse est réalisée en présence de méthanol et d'un acide.
L'acide est, préférentiellement, l'acide chlorhydrique. De manière encore plus préférentielle, la méthanolyse est réalisée sous pression autogène. De préférence, l'éthanolyse est réalisée en présence d'éthanol et d'un acide. L'acide est, préférentiellement, l'acide chlorhydrique. De manière encore plus préférentielle, l'éthanolyse est réalisée sous pression atmosphérique.
Selon une seconde variante, la solvolyse est une hydrolyse. L'hydrolyse du composé de formule (Ia) conduit à la synthèse du cétoacide AdCOCO2H. De préférence, l'hydrolyse est réalisée en présence d'un acide aqueux et de toluène.
L'acide est, préférentiellement, l'acide chlorhydrique. De manière encore plus préférentielle, la méthanolyse est réalisée sous pression autogène.
Il est également proposé un procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle : R2 est choisi parmi les groupes hydroxy et alkoxy en C1-C6, ou un sel de celui-ci, qui comprend : (i) la préparation d'un composé de formule (I) par le procédé selon le premier objet de l'invention; et (ii) l'oxydation de ce composé en un composé de formule (Ic).
De préférence, l'étape d'oxydation est réalisée à l'acide nitrique dans l'acide sulfurique dans un rapport massique HNO3ZH2SO4 de 1/10 à 1/20. Selon une variante, le rapport massique HNO3ZH2SO4 est de 1/12 à 1/15.
Selon une autre variante, le rapport massique HNO3ZH2SO4 est de 1Z20. L'obtention d'un cétoester directement à partir du composé de formule (Ia) permet de réaliser une oxydation du motif adamantyle en motif 3-hydroxyadamantyle.
L'oxydation est réalisée par ajout d'un oxydant, telle qu'une solution HNO3ZH2SO4, telle que décrit dans la demande WO- A-200510601 1 , selon le schéma suivant :
Figure imgf000010_0001
Selon une variante, l'oxydation est réalisée par ajout d'un oxydant classique, tel que, et de manière non limitative, le permanganate de potassium, le peroxyde d'hydrogène, le dioxyde de chlore, le dichromate de potassium, le trioxyde de chrome. De préférence, l'oxydant utilisé est le permanganate de potassium. Les conditions opératoires utilisées sont celles décrites dans la demande de brevet US 2006Z0207870. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide de toute base minérale telle que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques, tels que, par exemple, l'acétate de sodium.
La salification peut également être obtenue par action de toute base aminée organique comme la triéthylamine ou la diéthylamine.
Il est également proposé un composé de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
Le composé de formule (IV) est un intermédiaire de synthèse organique, et peut être utilisé de manière très avantageuse dans la synthèse de AdCOCO2H ou HOAdCOCO2H, Ad représentant un groupement adamantane. II est également proposé un procédé de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de :
(i) préparation d'un composé de formule (Ic) dans lequel R2=0H par le procédé second objet de l'invention;
(ii) amination de la fonction carbonyle en alpha de l'adamantyle ; (iii) protection de la fonction aminé ;
(iv) réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthano- prolinamide ;
(v) cyanation de la fonction amide ;
(vi) déprotection de la fonction aminé. Les réactions des étapes (ii) et (iii) sont décrites par exemple dans la demande
WO- A-200506011. Les réactions des étapes (iv), (v) et (vi) sont notamment décrites dans la demande WO-A-2004052850. De préférence, la synthèse de la saxagliptin est réalisée selon le schéma suivant :
Figure imgf000012_0001
H+ / H2O
Figure imgf000012_0002
1) phénylalanine déhydrogénase NADH^ ^ NAD
formate déhydrogénase c°2 HCO2NH4
2) BoC2O
Figure imgf000012_0003
TFAA / base
Figure imgf000012_0004
saxagliptin De manière non limitative, les exemples suivants permettent de mieux illustrer l'invention.
EXEMPLES Exemple
Figure imgf000013_0001
Dans un monocol sous azote sont introduits successivement 1,0g de cyanure d'acyle
AdCOCN broyé puis 5ml d'une solution HBr/ AcOH 33% p/p. Une suspension orangée est obtenue.
On place le milieu réactionnel dans un bain d'huile à 27°C. Il est agité et maintenu à 27- 32°C durant 3h. Après 15 minutes, une solution limpide orangée d'aspect huileux est obtenue. Après 45 minutes, elle précipite abondamment pour conduire à un milieu d'aspect crémeux, orangé, s'épaississant progressivement.
Après 4h d'agitation, 95μL d'eau désionisée sont ajoutés. L'agitation est maintenue durant 2h supplémentaires. Le milieu reste hétérogène (dispersion fine de précipité, jaune- orangé) mais semble se fluidifier légèrement. La transformation complète du cyanure d'acyle est visualisée par HPLC.
Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite (40°C, 15mbar). On obtient un solide cireux orangé.
Ce solide est repris par 20ml d'éther diéthylique, puis concentré à 400C sous 15mbar. 1,26g d'un solide cireux, rose-orangé est obtenu. Les analyses HPLC ont toutes été réalisées dans les conditions suivantes : colonne ET
Nucleosil C18, 3x250mm, 5μm, Eluant A : eau + 3%o H3PO4 conc. 85% , Eluant B : Acétonitrile, Débit = 0,4 ml/min, Température = 3O0C, Gradient : 0 à 10 min 55% A 45 %B, 10 à 15 min 30%A 70%B, 15 à 20min 10%A 90%B, 20 à 30min 55 %A 45%B. La détection a été effectuée par TSP, à une longueur d'onde de 230 nm. Résultats
Titre = 82% (dosé par HPLC) Rendement isolé RRjsoié = 95% Rapport des aires (HPLC) % aire HPLC230nm = 96% Point de fusion : 97-1030C
Exemple 2
Un essai a été réalisé selon les mêmes conditions que dans l'exemple 1. Cependant, le solide obtenu dans l'exemple 1 est ici purifié selon le procédé suivant. Le solide brut est solubilisé par du DCM et lavage par NaHCO3aq. 10%, puis à l'eau désionisée. Il est ensuite séché et concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris par du pentane (10ml) et traité aux ultrasons, puis filtré sur un fritte de porosité 4. La solution du précipité obtenu est reprise dans l'éther. Elle subit ensuite une nouvelle série de lavages basiques. La phase organique éthérée est alors séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (15mbar, 40°C). Un solide blanc, d'aspect cireux est alors obtenu.
Le solide obtenu est alors analysé par RMN IH, RMN 13C, HPLC, CPG et masse ESI+.
Les analyses CPG ont toutes été réalisées dans les conditions suivantes : colonne DB-I, 0,53mm x 14m, l,5μm, Gaz vecteur : Azote, Débit = 5 ml/min, P = 0,133 bar, Gradient : 60 à 28O°C à 10°C/min pendant 22min, 280°C pendant 3min. La détection a été effectuée par FID, à une température de 300°C.
Résultats
Titre > 95% (par RMN-I H) Rendement isolé RR|SOié = 58% (calculé avec un titre à 100%)
Rapport des aires (CPG) % aire CPG > 98%
Rapport des aires (HPLC) % aire HPLC230nm>99%
Point de fusion : 1 14-116°C
Exemple 3
Figure imgf000014_0001
Dans un tricol de 25ml, on introduit 10,21g de chlorure d'acide 1-adamantane carboxylique. Le tricol est placé sous agitation à 100°C. On observe une fusion du solide, et un liquide limpide légèrement jaune ; il y a une légère sublimation sur la partie supérieure du tricol. 5,1g de cyanure de triméthylsilyle sont ajoutés à 100°C, en 2h. On observe un dégagement de TMSCl (grâce à du papier pH, acide), et le milieu réactionnel est limpide et légèrement jaune.
Le milieu est agité à 1000C durant 3h30 supplémentaires. Le TMSCl résiduel est éliminé sous pression réduite (15mbar, 1000C), par ébullition du milieu. On revient ensuite à une température de 250C.
9,7g de solide cristallin jaune pâle sont obtenus. Le produit est ensuite purifié, par distillation sous azote et sous pression réduite. Le composé est solide à 20°C, il faut donc éviter l'utilisation d'un réfrigérant. La température d'ébullition est de Téb=88°C/0,9mbar.
7,8g d'un solide blanc d'aspect cireux sont obtenus. Le solide obtenu est alors analysé par RMN IH, RMN 13C, HPLC, et CPG.
Résultats
Rendement isolé RRisoié = 80% (calculé avec un titre à 100%)
Titre > 95% (par RMN-I H)
Rapport des aires (HPLC) % aire HPLC23Onn, > 99% Rapport des aires (CPG) % aire CPG = 97%
Point de fusion : 60-62,5°C
Point d'ébullition : 88°C/0,9mbar
Exemple 4
Figure imgf000015_0001
On introduit dans un micro-réacteur de 2ml lOmg du cétamide AdCOCONH2 et 0,5ml de toluène. Le mélange est agité jusqu'à complète dissolution, à 2O0C. 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique concentré est ajouté. Le mélange est agité à 90°C durant 6h.
La température est remise à 20°C, puis la totalité du milieu est dilué par 20ml d'acétonitrile. Le solide obtenu est analysé par HPLC.
Résultats
Rendement chimique RRchimique = 74% (dosé par HPLC) Rapport des aires (HPLC) % aire HPLC23Onn, = 94%
Exemple 5
Figure imgf000015_0002
Dans un tube Schott de 25mL sont introduits à 25°C 250mg de cétamide 1- AdCOCONH2 et 12,5ml de méthanol. Le mélange est chauffé à 65°C et agité, jusqu'à complète dissolution. 2,5ml d'HCl aqueux 37% sont ajoutés, et le tube Schott est fermé. Le milieu est agité à 65°C durant 22h, jusqu'à consommation complète du substrat (déterminée par analyse HPLC).
Le milieu est neutralisé par ajout de NaHCO3, sous agitation, jusqu'à disparition de 5 l'effervescence. Le milieu est filtré, et le solide est rincé par 3x50mL de méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite (17mbar/40°C), puis repris par 20ml d'éther diéthylique. Il est ensuite filtré et concentré sous pression réduite (15mbar/40°C).
170mg de solide, d'aspect cireux, blanc sont obtenus.
Le solide obtenu est analysé par HPLC, RMN-IH, et RMN- 13C 10 Résultats
Titre > 95% (par RMN- 1 H)
Rendement isolé RRisoie = 63% (calculé avec un titre à 100%)
Rapport des aires (HPLC) % aire HPLC23Onm = 97%
Point de fusion : 58-60°C 15
Exemple 6 Patm
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0001
Dans un tricol de 25ml, on introduit 250mg de cétamide AdCOCONH2 et 12,5ml d'une solution éthanolique de HCl(g) à 33%. Le milieu est agité jusqu'à complète dissolution à 25°C. 250μL d'eau désionisée sont ajoutés. Le milieu dégaze partiellement. 25 Le milieu est agité, à 65°C. On observe un dégazage sensible du milieu.
Le milieu est maintenu sous agitation à 65°C durant 22h, jusqu'à consommation complète du substrat (déterminée par analyse HPLC).
Le milieu est concentré sous pression réduite (19mbar/40°C). L'eau résiduelle est strippée par 2OmL d'éthanol. Le résidu huileux est repris par AcOEt (2x20mL). On obtient 30 alors une phase organique jaune pâle.
La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en NaHCO3 (10ml) puis H2O (IOmI). Puis la phase organique est séchée sur Na2SO4, puis concentrée sous pression réduite (15mbar/40°C).
259mg d'une huile translucide, jaune pâle sont obtenus. 35 Le solide obtenu est analysé par HPLC, RMN-IH, et RMN- 13C.
Résultats
Titre > 95% (par RMN-I H)
Rendement isolé RR,SOie = 90% (calculé avec un titre à 100%) Rapport des aires (HPLC) % aire HPLC23Onm= 98%
Exemple 7
1) NaOH 1N, THF 33%, H2O (200C, 18h) 2) HCIaq 1N, conc , extr AcOEt, conc
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0001
Dans un mini-réacteur de 2ml, on introduit 59mg de cétoester AdCOCO2Et, 0, 15ml de THF et 0, 15 ml d'eau à 20°C sous agitation. On ajoute de la soude IN en 5 minutes, sous agitation. On obtient une solution limpide jaune pâle. L'agitation est maintenue 18h, à 23°C.
Le milieu est neutralisé par ajout de HCl IN. Le THF est éliminé par concentration du milieu sous pression réduite (50°C, lOOmbar). La phase aqueuse est acidifiée par ajout d'HCl IN (pH 3-4), puis est extraite par 1 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée sous pression réduite (50°C, 15mbar).
27mg d'un solide blanc sont obtenus.
Le solide obtenu est analysé par HPLC, RMN-IH, et RMN- 13C. Résultats
Rendement isolé RR|SOie = 51% (calculé avec un titre à 100%) Rapport des aires (HPLC) % aire HPLC230nm = 90% Titre > 95% (par RMN-IH)
Point de fusion : 99-1010C (Litt. 101,5-1030C, J. Org. Chem. 71; 22; 2006; 8647 - 8650)

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle : R est choisi parmi les groupes hydroxy, amino, et alkoxy en C 1 à C6, ou un sel de celui ci, comprenant une étape de solvolyse du cyanure d'adamantoyl de formule :
Figure imgf000018_0002
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la solvolyse est une hydrolyse.
3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la solvolyse est une alcoolyse.
4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l'hydrolyse est effectuée par ajout d'une solution HBr(g)/acide acétique.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant une étape préalable de cyanation du chlorure d'adamantoyl de formule :
Figure imgf000018_0003
en cyanure d'adamantoyl de formule (II).
6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la cyanation est effectuée par ajout de cyanure de triméthylsilyle (TMSCN).
7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel la cyanation est effectuée par ajout de cyanure métallique, de préférence par ajout de cyanure alcalin.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le cyanure alcalin est choisi dans le groupe constitué par le cyanure de potassium, le cyanure de sodium, et le cyanure de cuivre.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans lequel le cyanure d'adamantoyl obtenu est purifié par distillation avant l'étape de solvolyse.
5 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans lequel le cyanure d'adamantoyl obtenu est utilisé directement dans l'étape de solvolyse.
1 1. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel le composé de formule (I) comprend un composé de formule :
Figure imgf000019_0001
et ce composé est transformé par solvolyse en un composé de formule :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle : Rl est choisi parmi les groupes hydroxy et alkoxy en Cl à C6.
12. Procédé de préparation d'un composé de formule :
Figure imgf000019_0003
dans laquelle : R2 est choisi parmi les groupes hydroxy, amino et alkoxy en Cl à C6, ou un sel de celui-ci, qui comprend :
(i) la préparation d'un composé de formule (I) par le procédé selon les revendications 5 l à 1 1; et
(ii) l'oxydation de ce composé en un composé de formule (Ic).
13. Procédé selon la revendication 12, dans lequel l'étape d'oxydation est réalisée à l'acide nitrique dans l'acide sulfurique dans un rapport massique HNO3ZH2SO4 de 1/10 à 1/20.
14. Composé de formule :
Figure imgf000020_0001
dans lequel Z est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy.
15. Procédé de synthèse de la saxagliptin comprenant les étapes de :
(i) préparation d'un composé de formule (Ic) dans lequel R2=OH par le procédé selon l'une des revendications 12 ou 13 ; (ii) amination de la fonction carbonyle en alpha de l'adamantyle ; (iii) protection de la fonction aminé ;
(iv) réaction du composé formé dans l'étape (iii) avec le 4,5-méthano-prolinamide ; (v) cyanation de la fonction amide ; (vi) déprotection de la fonction aminé.
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