WO2010024108A1 - インフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤 - Google Patents

インフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤 Download PDF

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智典 佐藤
豪史 石原
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学校法人慶應義塾
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a substance having an action of preventing or treating influenza virus infection (influenza), and a preventive or therapeutic agent for influenza virus infection.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating influenza virus infection (influenza).
  • HA hemagglutinin
  • NA neuraminidase
  • hemagglutinin involved in the first step of influenza virus infection, based on the diversity of the amino acid sequences of the antigen-determining regions (AE) that are extremely susceptible to mutation.
  • AE antigen-determining regions
  • the amino acid sequence difference between hemagglutinin subtypes ranges from 25 to 75%, the so-called receptor binding pocket region that binds to the host cell receptor is relatively unmutated and its three-dimensional structure is well conserved.
  • Patent Document 1 describes a peptide for preventing infection with influenza virus, particularly a liposome preparation, and confirms the effect of the liposome preparation in vitro.
  • FIG. 1 of Patent Document 2 shows that the H3G-1 peptide has an inhibitory effect on both H1N1 and H3N2, but its action was weak.
  • An object of the present invention is to provide a substance having a high effect of preventing or treating influenza virus infection (influenza).
  • Another object of the present invention is to provide a preventive or therapeutic agent for influenza virus.
  • an object of the present invention is to provide a method for preventing or treating influenza virus.
  • the present inventor further examined the anti-influenza virus action of the stearoylated peptide of SEQ ID NO: 1, and the peptide has an anti-influenza virus action only on H3N2 in the liposome preparation, but the H1 subtype in the self-assembly. It was found to be more effective against a wide range of influenza viruses including H3, H5, and H7 subtypes. Furthermore, it has been found that a peptide self-assembly can be obtained by acylating the N-terminus of the peptide with an acyl group having 14 to 24 carbon atoms.
  • the present invention provides the following self-assembly and preventive or therapeutic agent for influenza virus infection.
  • Item 1. Formula I: (In the formula, R 1 represents a linear or branched acyl group having 14 to 24 carbon atoms. R 2 represents OH, NH 2 , NR 3 R 4 , a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted group.
  • Item 3. Item 2. The self-assembly according to Item 1, wherein R 2 represents OH or NH 2 .
  • Item 4. Item 2. The self-assembly according to Item 1, wherein R 1 represents a stearoyl group and R 2 represents OH or NH 2 .
  • Item 6. Item 6.
  • a preventive or therapeutic agent for an influenza virus infection comprising the self-assembly according to any one of Items 1 to 5.
  • Item 7. Item 7. The prophylactic or therapeutic agent according to Item 6, wherein the influenza virus is H1 subtype, H3 subtype, H5 subtype or H7 subtype.
  • Item 8. Item 7. The preventive or therapeutic agent according to Item 6, wherein the influenza virus is an H1 subtype or H3 subtype influenza virus.
  • Item 10. Formula I: (In the formula, R 1 represents a stearoyl group and R 2 represents NH 2. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a self-assembly thereof.
  • R 1 represents a linear or branched acyl group having 14 to 24 carbon atoms.
  • R 2 represents OH, NH 2 , NR 3 R 4 , a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted group.
  • a powerful preventive or therapeutic agent for influenza / influenza virus infection can be obtained.
  • the peptide of SEQ ID NO: 2 has a strong effect in vitro, but has no effect in vivo, but rather has an effect of exacerbating influenza virus infection.
  • the N-acylated peptide of the formula (I) of the present invention (particularly the peptide of SEQ ID NO: 2) not only has a strong effect in vitro, but also has a preventive or therapeutic effect against a strong influenza virus in vivo. .
  • C18D1 (stearoyl-GLAMAPSVGHVRQHG-NH 2 ) has a very low IC 50 of about 500 ⁇ M against H1 and H3 influenza viruses when incorporated into liposomes, and has virtually no anti-influenza virus effect, but self-assembly It has a very strong effect on the body.
  • C18-D1 C18-GLAMAPSVGHVRQHG-NH2
  • C18-S2 C18-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2
  • the peptide dosage is C18-D1 (17.4 mg / kg), C18-S2 (19.4 mg / kg).
  • a self-assembly of the following compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as a preventive or therapeutic agent for influenza virus infection.
  • R 1 represents a linear or branched acyl group having 14 to 24 carbon atoms.
  • R 2 represents OH, NH 2 , NR 3 R 4 , a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted group.
  • the compound of the present invention not only enhances the preventive or therapeutic action of influenza virus infection by using the compound of formula I as a self-assembly, but also includes H1 subtype (eg H1N1, H1N2), H3 subtype (eg H3N2 ), H5 subtype (eg H5N1 type), H7 subtype (eg H7N1 type), and the effectiveness against a wide range of influenza viruses can be obtained.
  • H1 subtype eg H1N1, H1N2
  • H3 subtype eg H3N2
  • H5 subtype eg H5N1 type
  • H7 subtype eg H7N1 type
  • the self-assembly of the present invention has been demonstrated to be effective for the H1 subtype and the H3 subtype as shown in the examples.
  • the self-assembly of compounds of formula I is effective for both H1 and H3 subtypes, and thus is relatively unmutated between hemagglutinin subtypes and is well-preserved in its three-dimensional structure. It is thought that the anti-influenza virus action is expressed by binding to the receptor binding pocket region. Therefore, the self-assembly of the compound of formula I of the present invention is not only against influenza virus H1 and H3 subtypes, but also against infections of H5 and H7 subtypes that share the receptor binding pocket region. Is also effective.
  • the self-assembly of the present invention is effective not only in vitro but also in vivo.
  • S2 ARLPRTMVHPKPAQP-NH 2
  • N-terminal was stearoylated C18-S2
  • stearoyl -ARLPRTMVHPKPAQP-NH 2 has the strong anti-influenza virus effect in vitro, as well as not effective in vivo influenza virus Has a tendency to accelerate death from infection.
  • the anti-influenza virus action is greatly different between in vivo and in vitro, and it is one of the characteristics that the peptide of the present invention has an anti-influenza virus action not only in vitro but also in vivo.
  • the self-assembly of the present invention has a micelle-like structure in which the acyl group represented by R 1 faces inward and the peptide part faces outward.
  • phospholipid is the main component.
  • Self-assembly of the compound of formula I cannot be formed due to the formation of the elemental liposomes.
  • Patent Document 1 what is obtained in the examples of Patent Document 1 is a stearoyl N-terminal stearoylated (C18) peptide whose C-terminus is a carboxyl group (COOH), and stearoyl of the present application whose C-terminus is an amide (CONH2). Peptides are not disclosed.
  • Patent Document 1 discloses only the production of a compound of formula I in which R 1 is a stearoyl group and R 2 is OH, and its liposome preparation, and no self-assembly is obtained.
  • Patent Document 1 states that the liposome formulation of the compound of formula I is effective only for the H3 subtype (H3N2) and not for the H1 subtype (H1N1).
  • H3N2 H3 subtype
  • H1N1 H1 subtype
  • the inventor believes that the effect of the self-assembly of the compounds of formula I of the present invention on a wide range of influenza viruses is due to the structure of the self-assembly.
  • a self-assembly of the compound of formula I can be prepared by dissolving the compound of formula I in water and stirring as necessary.
  • a self-assembly can be produced by dissolving the compound in water. As the concentration of the compound of formula I increases, the average particle size of the self-assembly tends to increase.
  • the average particle size of the self-assembly of the compound of formula I should be about 100 nm or more, for example, about 100 nm to about 20 ⁇ m, preferably about 300 nm to about 10 ⁇ m, more preferably about 500 nm to about 7 ⁇ m, Particularly preferred is about 700 nm to about 5 ⁇ m.
  • the self-assembly may be obtained by dissolving in water, that is, in a state dispersed in water, and is easily self-assembled when it comes into contact with water like a lyophilized product. Widely includes those that reproduce.
  • the acyl group is a straight chain or branched chain having 14 to 24 carbon atoms and may be substituted with a hydroxyl group, such as a myristoyl group, a palmitoyl group, a stearoyl group, an araquinoyl group, a behenoyl group.
  • Lignocelloyl group myristooleoyl group, palmitooleoyl group, oleoyl group, linoleoyl group, ⁇ -linolenoyl group, ⁇ -linolenoyl group, arachidyl group, elidoyl group, eicosatrienoyl group, isostearoyl group, 12-hydroxystearoyl group And lisinole oil group.
  • R 1 groups have a corresponding linear or branched group having 14 to 24 carbon atoms, preferably 16 to 22 carbon atoms, more preferably 16 to 20 carbon atoms, and particularly 18 to 20 carbon atoms, and are substituted with a hydroxyl group.
  • the carbon number of R 1 exceeds 20, the water solubility of the obtained peptide decreases, so the carbon number of R 1 is preferably 16-20, particularly 18-20.
  • examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like, preferably 1 to 6 carbon atoms.
  • substituent for the alkyl group include a hydroxyl group, a fluorine atom, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • aryl group examples include phenyl, naphthyl, fluorenyl, anthryl, biphenylyl, tetrahydronaphthyl, chromanyl, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenyl, indanyl and phenanthryl.
  • aralkyl group examples include benzyl, naphthylmethyl, fluorenylmethyl, anthrylmethyl, biphenylylmethyl, tetrahydronaphthylmethyl, chromanylmethyl, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthalenylmethyl.
  • Indanylmethyl and phenanthrylmethyl phenethyl, naphthylethyl, fluorenylethyl, anthrylethyl, biphenylylethyl, tetrahydronaphthylethyl, chromanylethyl, 2,3-dihydro-1,4-dioxanaphthale
  • Examples include nylethyl, indanylethyl and phenanthrylethyl.
  • Alkoxy groups include O- (alkyl), where alkyl is as defined above.
  • substituent for the alkoxy group include a hydroxyl group, a fluorine atom, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • Aryloxy includes O- (aryl), where aryl is as defined above.
  • Aralkyloxy includes O- (aralkyl), where aralkyl is as defined above.
  • substituent for the alkyl group examples include a fluorine atom, an alkoxy group, cyano, and hydroxy.
  • Aryl groups such as aryl groups, aralkyl groups, and aryloxy groups
  • substituents of aralkyl moieties include halogen atoms (F, Cl, Br, I), nitro, amino, monoalkylamino, dialkylamino
  • Examples include acetyl, methylenedioxy, alkyl, alkoxy, carbamoyl, acetylamino and the like, and the number of substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3, and more preferably 1 to 2.
  • R 2 is preferably OH, NH 2 , NR 3 R 4 (R 3 and R 4 are as defined above), or alkoxy.
  • Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly-R 2 and can be obtained by introducing the acyl group of R 1 using a coupling reagent such as DIC.
  • the R 2 group can be introduced by using Gly-R 2 as the C-terminal amino acid.
  • the R 2 group can be cleaved out as an OH or NH 2 peptide by selection of a carrier for solid phase synthesis.
  • pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula I include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, Examples thereof include organic acid salts such as malic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid, and alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt and magnesium salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid
  • organic acid salts such as malic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and toluenesulfonic acid
  • alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, calcium salt and magnesium
  • the self-assembly of the present invention is infected with influenza virus as a pharmaceutical preparation containing the self-assembly of the present invention as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, and excipient as optional ingredients. It can be administered to mammals including humans before infection, birds and the like.
  • the administration method of the prophylactic / therapeutic agent for influenza virus infection of the present invention is not particularly limited, and is appropriately determined according to various preparation forms, patient age, sex, other conditions, severity of disease, and the like.
  • Preferred examples of the dosage form include parenteral dosage forms such as tablets, capsules, granules, sublingual tablets, etc., injections, drops, nasal drops, inhalants, patches, cataplasms, etc. Can do. Inhalants are particularly preferred.
  • the daily dose of the self-assembly of the compound of formula I which is an active ingredient of the preventive or therapeutic agent (including pharmaceutical compositions and pharmaceutical preparations) of influenza of the present invention is the symptom, body weight, age, sex, etc. of the subject. Although it varies depending on the situation and cannot be determined in general, it can usually be selected from the range of about 0.001 to 100 mg per day for an adult.
  • the influenza preventive or therapeutic agent is not limited to once daily administration, and can be administered in several divided doses.
  • D1 is represented by SEQ ID NO: 1 and S2 is represented by SEQ ID NO: 2.
  • Example 1 The critical micelle concentration (CMC) of purified C18-D1 was measured as follows. PBS (pH 7.5) containing 1 ⁇ M N-phenyl-1-naphthylamine (hereinafter abbreviated as ⁇ NPN '') was prepared, and a peptide stock solution of C18-D1 (1 mM) was added at a final concentration of 0.1, 0.3, 1.3, Serial dilution was performed at 10, 30 ⁇ M. These solutions were excited at a wavelength of 350 nm, and the fluorescence intensity (FI) at 450 nm was measured. The difference in FI from the case of PBS alone was plotted on the vertical axis and the peptide solution on the horizontal axis, and the concentration at the intersection of high and low concentration lines was determined. The intersection concentration (CMC) was 1.3 ⁇ M.
  • ⁇ NPN '' N-phenyl-1-naphthylamine
  • Example 2 In vitro test of influenza infection inhibition Inhibition of influenza virus infection was determined by plaque assay on MDCK cells.
  • MDCK cells in 6-well plates contain influenza A / PR / 8/8 containing C18-D1, S2 (H-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2), C18-S2 (stearoyl-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2), D1 (H-GLAMAPSVGHVRQHG-NH2). It was incubated with 0.2 mL of 34 virus solution (100-200 pfu, pfu is plaque forming unit, H1N1 type) or influenza A / Victoria / 1/75 virus solution (100-200 pfu, H3N2 type). After incubation at 37 ° C.
  • C18-D1 In-vitro inhibition by C18-D1 of influenza virus infection of MDCK cells was determined by plaque assay. In the presence of C18-D1 (C18-D1), influenza A virus HA1 (A / PR / 8/34 (H1N1)), influenza A virus HA3 (A / Victoria / 1/75 (H3N2) on MDCK cells )) Infection was inhibited.
  • Example 3 Animal Test for Inhibition of Influenza Infection Virus infection inhibition experiments were carried out on C18-D1 and C18-S2 mice of the present invention.
  • a peptide stock solution (2.5-7.5 mM in PBS) and PBS (200 pfu) containing influenza virus (H1N1) were mixed in the following volume and left at room temperature for 30 minutes.
  • the prepared samples were administered one by one into the nasal cavity of mice.
  • C18-D1 had infection-inhibiting activity, and mice survived 80% or more (FIG. 1).
  • C18-S2 which has an activity equivalent to or higher than C18-D1 in the in vitro test, resulted in earlier death in the in vivo test compared to the control.
  • mice died after sputum virus alone (mPR8).
  • mPR8 means a control in which influenza virus and PBS are mixed.

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Abstract

　本発明は、式I： （式中、Ｒ1は炭素数14～24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ2はＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ3Ｒ4、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。） で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体を提供する。

Description

インフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤
 本発明は、インフルエンザウイルス感染症(インフルエンザ)の予防もしくは治療作用を有する物質、およびインフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤に関する。また、本発明は、インフルエンザウイルス感染症(インフルエンザ)の予防もしくは治療方法に関する。
 インフルエンザウイルス膜にはヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ、シアリダーゼ）といった２種類のスパイク糖蛋白質が存在し、それぞれウイルスの感染成立及びウイルスの宿主細胞からの出芽に重要な役割を果たしている。
 インフルエンザウイルス感染の第１ステップに関与するヘマグルチニンには、極めて変異しやすい抗原決定領域（Ａ～Ｅ）のアミノ酸配列の多様性に基づいて、種々の亜型が存在する。ヘマグルチニンの亜型間のアミノ酸配列の相違は２５～７５％にわたるが、宿主細胞の受容体と結合するいわゆる受容体結合ポケット領域は、比較的変異がなく、その三次元構造はよく保存されている(非特許文献1)。
 従来から、インフルエンザウイルスの感染を防止するために、感染成立に寄与するヘマグルチニンに特異的に結合することによってその働きを阻害する作用を有するワクチンの開発が検討されている。
 例えば、特許文献１は、インフルエンザウイルスの感染を防止するためのペプチド、特にリポソーム製剤について記載し、インビトロにおいてリポソーム製剤の効果を確認している。
 また、特許文献２の図１には、H3G-1のペプチドがH1N1とH3N2の両方に阻害効果を有することが示されているが、その作用は弱いものであった。
特開2002-284798 特開2006-101709
Y.Suzuki, Prog.Lipid.Res., 33, 429 (1994)
　本発明は、インフルエンザウイルス感染症(インフルエンザ)の予防ないし治療効果が高い物質を提供することを目的とする。
 また、本発明は、インフルエンザウイルスの予防ないし治療剤を提供することを目的とする。
 さらに、本発明はインフルエンザウイルスの予防ないし治療方法を提供することを目的とする。
 本発明者は、配列番号1に記載のステアロイル化ペプチドについて、抗インフルエンザウイルス作用をさらに検討したところ、当該ペプチドはリポソーム製剤ではH3N2のみに抗インフルエンザウイルス作用を有するが、自己集合体ではH1亜型、H3亜型、H5亜型、H7亜型を含む広範囲のインフルエンザウイルスに対しより有効性が高いことを見出した。さらに、ペプチドのＮ末端を炭素数１４～２４のアシル基でアシル化することによりペプチドの自己集合体が得られることを見出した。
 本発明は、以下の自己集合体及びインフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤を提供するものである。
項１．式I：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
（式中、Ｒ1は炭素数14～24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ2はＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ3Ｒ4、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体。
項２．Ｒ1はステアロイル基、パルミトイル基、オレオイル基またはパルミトオレオイル基を示す、項１に記載の自己集合体。
項３．Ｒ2はＯＨまたはＮＨ2を示す、項１に記載の自己集合体。
項４．Ｒ1はステアロイル基を示し、Ｒ2はＯＨまたはＮＨ2を示す、項１に記載の自己集合体。
項５．前記自己集合体が凍結乾燥物の形態である、項１～４のいずれかに記載の自己集合体。
項６．項１～５のいずれかに記載の自己集合体を含むインフルエンザウイルスの感染症の予防又は治療剤。
項７．インフルエンザウイルスがH1亜型、H3亜型、H5亜型またはH7亜型である、項６に記載の予防又は治療剤。
項８．インフルエンザウイルスがH1亜型またはH3亜型インフルエンザウイルスである、項６に記載の予防又は治療剤。
項９．インフルエンザウイルスがH1亜型インフルエンザウイルスである、項６に記載の予防又は治療剤。
項１０．式I：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
（式中、Ｒ1はステアロイル基を示し、Ｒ2はＮＨ2を示す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくはその自己集合体。
項１１．式I：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
（式中、Ｒ1は炭素数14～24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ2はＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ3Ｒ4、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその自己集合体の有効量をインフルエンザウイルスに感染した患者もしくは感染する可能性のある被験体に投与することを包含する、インフルエンザウイルス感染症の予防又は治療方法。
　本発明によれば、インフルエンザ／インフルエンザウイルス感染症に対する強力な予防ないし治療剤を得ることができる。
　配列番号2のペプチドは、in vitroでは強い効果を有するが、in vivoでは効果がないだけでなく、むしろインフルエンザウイルス感染を増悪する効果を有する。
　一方、本発明の式(I)のN-アシル化ペプチド(特に配列番号2のペプチド)は、in vitroで強い効果を有するだけでなく、in vivoでも強力なインフルエンザウイルスに対する予防ないし治療効果を有する。
　また、C18D1（ステアロイル-GLAMAPSVGHVRQHG-NH2）は、リポソームに組み込むとH1型およびH3型インフルエンザウイルスに対するIC50はともに約５００μMと非常に低く、実質的に抗インフルエンザウイルス効果を有しないが、自己集合体にすることにより非常に強い効果を有する。
C18-D1によるインフルエンザウイルス感染マウスでのペプチド投与による延命効果。C18-D1(C18-GLAMAPSVGHVRQHG-NH2), C18-S2(C18-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2)。ペプチド投与量は、C18-D１(17.4mg/kg)、C18-S２(19.4mg/kg)である。
 本発明では、以下の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体をインフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤として用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
（式中、Ｒ1は炭素数14～24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ2はＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ3Ｒ4、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）
　本発明の化合物は、式Iの化合物を自己集合体とすることで、インフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療作用を増強できるだけでなく、H1亜型（例えばH1N1、H1N2）、H3亜型(例えばH3N2)、H5亜型(例えばH5N1型)、H7亜型(例えばH7N1型)を含む広範囲のインフルエンザウイルスに対する有効性を獲得することができる。
　本発明の自己集合体は、実施例に示されるようにH1亜型、H3亜型に有効であることが実証されている。式Iの化合物の自己集合体は、H1亜型とH3亜型の両方に有効であるので、ヘマグルチニンの亜型間で比較的変異がなく、その三次元構造がよく保存されている宿主細胞の受容体結合ポケット領域に結合して抗インフルエンザウイルス作用を発現していると考えられる。従って、本発明の式Iの化合物の自己集合体は、インフルエンザウイルスのH1亜型、H3亜型だけでなく、受容体結合ポケット領域が共通するH5亜型、H7亜型の感染症に対しても有効である。
　また、本発明の自己集合体は、インビトロだけでなく、インビボでも有効である。例えばS2(ARLPRTMVHPKPAQP-NH2)のN末端をステアロイル化したC18-S2(ステアロイル－ARLPRTMVHPKPAQP-NH2)は、インビトロでは強力な抗インフルエンザウイルス作用を有するが、インビボでは有効でないだけでなく、インフルエンザウイルス感染による死亡を早める傾向を有する。このように、抗インフルエンザウイルス作用はインビボとインビトロでは大きく異なっており、本発明のペプチドはインビトロだけでなくインビボでも抗インフルエンザウイルス作用を有することが特徴の1つである。
　本発明の自己集合体は、R1で表されるアシル基の部分を内側に向け、ペプチド部分を外側に向けたミセル様の構造を有するものであり、リポソーム製剤では、リン脂質が主要な構成要素となるリポソームを形成するため式Iの化合物の自己集合体は形成することができない。また、特許文献1の実施例で得られているのは、Ｃ末端がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）であるＮ末端のステアロイル化(C18)ペプチドであり、Ｃ末端がアミド(CONH2)である本願のステアロイル化ペプチドは開示されていない。
　特許文献1はR1がステアロイル基であり、Ｒ2がＯＨである式Iの化合物の生成とそのリポソーム製剤のみが開示され、自己集合体は得られていない。理論に拘束されることを望むものではないが、特許文献1は、式Iの化合物のリポソーム製剤がH3亜型(H3N2)にのみ有効でありH1亜型（H1N1）には効果がないことを示しているので、本発明の式Iの化合物の自己集合体の広範囲のインフルエンザウイルスに対する効果は、自己集合体の構造に起因しているものと本発明者は考えている。
　なお、特許文献２の図１においてＨ３Ｇ－１として記載されている、Ｎ末端がアシル化されていない（Ｒ１＝Ｈ）式(I)のペプチドは、H1N1型のインフルエンザウイルスに対するプラークアッセイでのIC50が＞100μＭであり、インフルエンザウイルスの感染阻害効果は非常に弱いものとなる。Ｒ1＝Ｈである式(I)のペプチドは自己集合体を形成できないので、自己集合体の構造が重要であると本発明者は考える。
　式Iの化合物の自己集合体は、式Iの化合物を水に溶解し、必要に応じて撹拌することで製造することができる。自己集合体を形成するときの水溶液中の濃度は臨界ミセル濃度が約0.5～約2μM(例えばR1=ステアロイル基の場合約1.3μM)であるので、この臨界ミセル濃度以上の濃度で式Iの化合物を水に溶解することで自己集合体を製造できる。式Iの化合物の濃度が大きくなるほど、自己集合体の平均粒径は大きくなる傾向にある。式Iの化合物の自己集合体の平均粒径は、約100nm以上であるのがよく、例えば約100nm～約20μm程度、好ましくは約300nm～約10μm程度、より好ましくは約500nm～約7μm程度、特に好ましくは約700nm～約5μm程度である。
　本明細書において、自己集合体は、水に溶解して得られた、すなわち水に分散された状態であってもよく、その凍結乾燥物のように水と接触した場合に容易に自己集合体を再生するものを広く包含する。
　本明細書において、アシル基としては、炭素数14～24の直鎖または分岐を有し、水酸基で置換されていてもよいアシル基、例えばミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキノイル基、ベヘノイル基、リグノセロイル基、ミリストオレオイル基、パルミトオレオイル基、オレオイル基、リノレオイル基、γリノレノイル基、αリノレノイル基、アラキドイル基、エライドイル基、エイコサトリエノイル基、イソステアロイル基、１２－ヒドロキシステアロイル基、リシノレオイル基などが挙げられる。
 これらのＲ1基は、対応する炭素数14～24、好ましくは炭素数16～22、より好ましくは炭素数16～20、特に炭素数18～20の直鎖または分岐を有し、水酸基で置換されていてもよい高級脂肪酸であるミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストオレイン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、γリノレン酸、αリノレン酸、アラキドン酸、エライジン酸、エイコサトリエノイン酸、イソステアリン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、リシノレイン酸などの酸クロライド、酸無水物、活性エステル、あるいはDIC（ジイソプロピルカルボジイミド）、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカップリング試薬と対応するカルボン酸をGly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly-R2（R2は前記に定義されるとおりである）で表されるペプチドと反応させることにより得ることができる。
　R1＝Hである式Iの化合物は、自己集合体形成能がないために本発明の化合物よりも抗インフルエンザウイルス作用は非常に弱い。また、R1＝ラウリル基(C12)である式Iの化合物は、自己集合体形成能が低いためにインビトロの試験では活性が非常に弱い。一方、R1＝C14（ミリストイル）であるポリペプチドは中程度の活性を有する。R1＝C16～C22であるポリペプチドは強い活性を有する。なお、R1の炭素数が20を超えると得られるペプチドの水溶性が低下するので、R1の炭素数は、好ましくは16～20、特に18～20である。
　本明細書において、アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１～６、好ましくは炭素数１～４のアルキル基が挙げられる。アルキル基の置換基としては、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。
　アリール基としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニル、インダニル及びフェナントリルが挙げられる。
 アラルキル基の具体例としては、ベンジル、ナフチルメチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ビフェニリルメチル、テトラヒドロナフチルメチル、クロマニルメチル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルメチル、インダニルメチル及びフェナントリルメチル、フェネチル、ナフチルエチル、フルオレニルエチル、アントリルエチル、ビフェニリルエチル、テトラヒドロナフチルエチル、クロマニルエチル、２，３－ジヒドロ－１，４－ジオキサナフタレニルエチル、インダニルエチル及びフェナントリルエチルが挙げられる。
 アルコキシ基としては、O-(アルキル)が挙げられ、アルキルは前記に定義されたとおりである。アルコキシ基の置換基としては、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。
 アリールオキシとしては、O-(アリール)が挙げられ、アリールは前記に定義されたとおりである。
 アラルキルオキシとしては、O-(アラルキル)が挙げられ、アラルキルは前記に定義されたとおりである。
 アルキル基の置換基としては、フッ素原子、アルコキシ基、シアノ、ヒドロキシなどが挙げられる。
 アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基などのアリール部分、アラルキルオキシ基などのアラルキル部分の置換基としては、ハロゲン原子（F,Cl,Br,I）、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチル、メチレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、カルバモイル、アセチルアミノなどが挙げられ、置換基の数は１～５個、好ましくは１～３個、より好ましくは１～２個である。
 Ｒ2は、OH、ＮＨ2、NR3R4（R3、R4は前記に定義されるとおりである）、アルコキシが好ましい。
　本明細書において、式Iの化合物は、Fmoc法などのペプチド合成の常法に従い、液相合成または固相合成によりR1=H、R2＝各基である化合物（H－Gly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly－Ｒ2）を合成し、Ｒ1のアシル基をDICなどのカップリング試薬を用いて導入することにより得ることができる。なお、R2基はC末端のアミノ酸としてGly-R2を用いることで、導入することができる。R2基は、固相合成の担体の選択により、OHまたはNH2のペプチドとして切り出すことができる。
　本明細書において、式Iの化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩が挙げられる。
　本発明の自己集合体は、有効成分としての本発明の自己集合体と任意成分としての薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤とを含有する医薬製剤として、インフルエンザウイルスに感染若しくは感染前のヒトを含む哺乳動物、鳥などに投与することができる。
　本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防・治療剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、疾病の重篤度等に応じて適宜決定される。製剤形態としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、舌下錠などの経口剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤、吸入剤、貼付剤、パップ剤、等の非経口投与形態を好適に挙げることができる。吸入剤が特に好ましい。
　本発明のインフルエンザの予防ないし治療剤（医薬組成物、医薬製剤を含む）の有効成分である式Ｉの化合物の自己集合体の１日当りの投与量は、被験者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人１日当り約０．００１～１００ｍｇ程度の範囲から選ぶことができる。当該インフルエンザの予防ないし治療剤は１日１回投与に限らず、数回に分けて投与することができる。
　以下、本発明を更に詳しく説明するため、参考例及び実施例を挙げるが本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
　Fmoc法に従い、Fmocアミノ酸（1.4当量）とHOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；2.5当量）、DIC（2.8当量）を用い、固相合成によりH-Gly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly-NH2で表されるポリペプチドを合成した。得られたポリペプチドを、ペプチド合成と同様な条件下でステアリン酸（１当量）、DIC（2.8当量）、HOBt（2.5当量）を用い、DMF/DCM溶媒中で90分間反応させて、N末端のアミノ基にステアロイル基が結合した本発明の（ステアロイル）－Gly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly-NH2で表されるポリペプチド（以下、「C18-D1」もしくは「C18-D1」とする）を合成した。精製は、C-18カラムを使用するHPLCにより行った。C18-D1が得られたことは、質量分析（[M+H]+＝1782.29）により確認した。
参考例2
　参考例1と同様にして、C18-S2（ステアロイル-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、S2（ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、D1（GLAMAPSVGHVRQHG-NH2）を合成した。C18-S2、S2、D1が得られたことは、質量分析により確認した。
　なお、D1は配列番号1で表され、S2は配列番号2で表される。
実施例1
　精製したC18-D1の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を以下のように測定した。
1μMのN-フェニル-1-ナフチルアミン(以下「NPN」と略記する)を含むPBS (pH7.5)を調製し、C18-D1のペプチドストック溶液(1 mM)を終濃度0.1, 0.3, 1.3, 10, 30 μMで系列希釈した。これらの溶液を波長350 nmで励起し、450 nmの蛍光強度(FI)を測定した。PBSのみの場合とのFIの差を縦軸に、ペプチド溶液を横軸にプロットし、高濃度および低濃度の直線の交点の時の濃度を求めた。交点の濃度（CMC）は1.3μMであった。
実施例２：インフルエンザ感染阻害のインビトロ試験
　インフルエンザウイルスの感染の阻害をＭＤＣＫ細胞上のプラークアッセイにより決定した。６ウェルプレート中のＭＤＣＫ細胞は、C18-D1、S2（H-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、C18-S2（ステアロイル－ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、D1（H-GLAMAPSVGHVRQHG-NH2）を含むインフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４ウイルス溶液（１００－２００ｐｆｕ、ｐｆｕとはプラーク形成ユニット、H1N1型）０．２ｍＬ、もしくはインフルエンザＡ／Ｖｉｃｔｒｉａ／１／７５ウイルス溶液（１００－２００ｐｆｕ、H3N2型）とインキュベートした。５％のＣＯ2の下での３７℃、３０分間のインキュベーションの後、上清を除去し、細胞をＰＢＳを用いて洗浄した。０．６％のアガロース（０．０１％のＯ－ジエチルアミノエチルセルロースデキストラン、０．１％ＮａＨＣＯ3、０．０１μｇ／ｍＬアセチルトリプシンを含む２×ＭＥＭ＋ＢＳＡ ２ｍＬ（１つのウェル当たり）を添加し、２日間インキュベートした。生細胞をクリスタルバイオレット溶液（２０％のエタノール中１ｍｇ／ｍＬ）で染色し、プラークの数をカウントした。最高感染活性（１００％）はC18-D1のない場合のプラークの数として定義した。C18-D1のＩＣ50値（５０％抑制濃度）は、ｌｏｇ［ｆ／（１－ｆ）］とｌｏｇ［C18-D1］、ここでｆは感染活性割合である、の間のプロットから得られた。S2、C18-S2、D1のＩＣ50値も同様に算出した。
　ＭＤＣＫ細胞へのインフルエンザウイルスの感染の化合物Aによる阻害の検討の結果は以下の通りであった。
　ＭＤＣＫ細胞へのインフルエンザウイルスの感染のC18-D1によるin vitro阻害をプラークアッセイにより決定した。C18-D1(C18-D1)の存在下で、ＭＤＣＫ細胞へのＡ型インフルエンザウイルスＨＡ１（Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１））、Ａ型インフルエンザウイルスＨＡ３（Ａ／Ｖｉｃｔｒｉａ／１／７５（Ｈ３Ｎ２））の感染は阻害された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
上記表１に示されるように、本発明のC18-D1の自己集合体とC18-S2の自己集合体は、in vitroで非常に優れた抗インフルエンザウイルス活性を示すことが明らかになった。
実施例３：インフルエンザ感染阻害の動物試験
 本発明のC18-D1およびC18-S2のマウスに対するウイルスの感染阻害実験を行った。ペプチドストック溶液（2.5-7.5mM in PBS）とインフルエンザウイルス（H1N1）を含むPBS（200 pfu）を以下の容量で混合し、30分室温放置した。作製したサンプルを一匹ずつマウスの鼻腔内に50μLずつ投与した。
 終濃度3.75 mMのC18-D1、C18-S2または溶媒（PBS、mPR8）およびインフルエンザウイルス200 pfu/50μLを含む溶液を投与した。C18-D1は感染阻害活性があり、マウスは80％以上生存した（図1）。一方、in vitro の試験ではC18-D1と同等以上の活性を有するC18-S2は、in vivoの試験ではコントロールと比較しても死亡を早める結果となった。
 つまり、自己集合体ではin vitroのデータからin vivoのデータを推定することは不可能であり、本発明の自己集合体の予測できない効果が実証された。
 ウイルスのみの投与(mPR8)では、マウスはすべて死亡した。
 なお、「mPR8」は、インフルエンザウイルスとPBSを混合したコントロールを意味する。

Claims (11)

  1. 式I：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ1は炭素数14～24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ2はＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ3Ｒ4、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体。
  2. Ｒ1はステアロイル基、パルミトイル基、オレオイル基またはパルミトオレオイル基を示す、請求項１に記載の自己集合体。
  3. Ｒ2はＯＨまたはＮＨ2を示す、請求項１に記載の自己集合体。
  4. Ｒ1はステアロイル基を示し、Ｒ2はＯＨまたはＮＨ2を示す、請求項１に記載の自己集合体。
  5. 前記自己集合体が凍結乾燥物の形態である、請求項１～４のいずれかに記載の自己集合体。
  6. 請求項１～５のいずれかに記載の自己集合体を含むインフルエンザウイルスの感染症の予防又は治療剤。
  7. インフルエンザウイルスがH1亜型、H3亜型、H5亜型またはH7亜型である、請求項６に記載の予防又は治療剤。
  8. インフルエンザウイルスがH1亜型またはH3亜型インフルエンザウイルスである、請求項６に記載の予防又は治療剤。
  9. インフルエンザウイルスがH1亜型インフルエンザウイルスである、請求項６に記載の予防又は治療剤。
  10. 式I：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ1はステアロイル基を示し、Ｒ2はＮＨ2を示す。）
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくはその自己集合体。
  11. 式I：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、Ｒ1は炭素数14～24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ2はＯＨ、ＮＨ2、ＮＲ3Ｒ4、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ3，Ｒ4は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ3とＲ4は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその自己集合体の有効量をインフルエンザウイルスに感染した患者もしくは感染する可能性のある被験体に投与することを包含する、インフルエンザウイルス感染症の予防又は治療方法。
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