JP5583017B2

JP5583017B2 - インフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤

Info

Publication number: JP5583017B2
Application number: JP2010526641A
Authority: JP
Inventors: 智典佐藤; 豪史石原
Original assignee: Keio University
Current assignee: Keio University
Priority date: 2008-08-29
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2014-09-03
Anticipated expiration: 2029-08-07
Also published as: EP2327714A1; WO2010024108A1; EP2327714A4; JPWO2010024108A1; US20110152178A1; CN102137868A

Description

本発明は、インフルエンザウイルス感染症(インフルエンザ)の予防もしくは治療作用を有する物質、およびインフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤に関する。また、本発明は、インフルエンザウイルス感染症(インフルエンザ)の予防もしくは治療方法に関する。

インフルエンザウイルス膜にはヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ、シアリダーゼ）といった２種類のスパイク糖蛋白質が存在し、それぞれウイルスの感染成立及びウイルスの宿主細胞からの出芽に重要な役割を果たしている。

インフルエンザウイルス感染の第１ステップに関与するヘマグルチニンには、極めて変異しやすい抗原決定領域（Ａ〜Ｅ）のアミノ酸配列の多様性に基づいて、種々の亜型が存在する。ヘマグルチニンの亜型間のアミノ酸配列の相違は２５〜７５％にわたるが、宿主細胞の受容体と結合するいわゆる受容体結合ポケット領域は、比較的変異がなく、その三次元構造はよく保存されている(非特許文献1)。

従来から、インフルエンザウイルスの感染を防止するために、感染成立に寄与するヘマグルチニンに特異的に結合することによってその働きを阻害する作用を有するワクチンの開発が検討されている。

例えば、特許文献１は、インフルエンザウイルスの感染を防止するためのペプチド、特にリポソーム製剤について記載し、インビトロにおいてリポソーム製剤の効果を確認している。

また、特許文献２の図１には、H3G-1のペプチドがH1N1とH3N2の両方に阻害効果を有することが示されているが、その作用は弱いものであった。

特開2002-284798 特開2006-101709

Y.Suzuki, Prog.Lipid.Res., 33, 429 (1994)

本発明は、インフルエンザウイルス感染症(インフルエンザ)の予防ないし治療効果が高い物質を提供することを目的とする。

また、本発明は、インフルエンザウイルスの予防ないし治療剤を提供することを目的とする。

さらに、本発明はインフルエンザウイルスの予防ないし治療方法を提供することを目的とする。

本発明者は、配列番号1に記載のステアロイル化ペプチドについて、抗インフルエンザウイルス作用をさらに検討したところ、当該ペプチドはリポソーム製剤ではH3N2のみに抗インフルエンザウイルス作用を有するが、自己集合体ではH1亜型、H3亜型、H5亜型、H7亜型を含む広範囲のインフルエンザウイルスに対しより有効性が高いことを見出した。さらに、ペプチドのＮ末端を炭素数１４〜２４のアシル基でアシル化することによりペプチドの自己集合体が得られることを見出した。

本発明は、以下の自己集合体及びインフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤を提供するものである。
項１．式I：

（式中、Ｒ¹は炭素数14〜24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ²はＯＨ、ＮＨ₂、ＮＲ³Ｒ⁴、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ³，Ｒ⁴は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ³とＲ⁴は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体。
項２．Ｒ¹はステアロイル基、パルミトイル基、オレオイル基またはパルミトオレオイル基を示す、項１に記載の自己集合体。
項３．Ｒ²はＯＨまたはＮＨ₂を示す、項１に記載の自己集合体。
項４．Ｒ¹はステアロイル基を示し、Ｒ²はＯＨまたはＮＨ₂を示す、項１に記載の自己集合体。
項５．前記自己集合体が凍結乾燥物の形態である、項１〜４のいずれかに記載の自己集合体。
項６．項１〜５のいずれかに記載の自己集合体を含むインフルエンザウイルスの感染症の予防又は治療剤。
項７．インフルエンザウイルスがH1亜型、H3亜型、H5亜型またはH7亜型である、項６に記載の予防又は治療剤。
項８．インフルエンザウイルスがH1亜型またはH3亜型インフルエンザウイルスである、項６に記載の予防又は治療剤。
項９．インフルエンザウイルスがH1亜型インフルエンザウイルスである、項６に記載の予防又は治療剤。
項１０．式I：

（式中、Ｒ¹はステアロイル基を示し、Ｒ²はＮＨ₂を示す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、もしくはその自己集合体。
項１１．式I：

（式中、Ｒ¹は炭素数14〜24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ²はＯＨ、ＮＨ₂、ＮＲ³Ｒ⁴、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ³，Ｒ⁴は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ³とＲ⁴は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその自己集合体の有効量をインフルエンザウイルスに感染した患者もしくは感染する可能性のある被験体に投与することを包含する、インフルエンザウイルス感染症の予防又は治療方法。

本発明によれば、インフルエンザ／インフルエンザウイルス感染症に対する強力な予防ないし治療剤を得ることができる。

配列番号2のペプチドは、in vitroでは強い効果を有するが、in vivoでは効果がないだけでなく、むしろインフルエンザウイルス感染を増悪する効果を有する。

一方、本発明の式(I)のN-アシル化ペプチド(特に配列番号2のペプチド)は、in vitroで強い効果を有するだけでなく、in vivoでも強力なインフルエンザウイルスに対する予防ないし治療効果を有する。

また、C18D1（ステアロイル-GLAMAPSVGHVRQHG-NH₂）は、リポソームに組み込むとH1型およびH3型インフルエンザウイルスに対するIC₅₀はともに約５００μMと非常に低く、実質的に抗インフルエンザウイルス効果を有しないが、自己集合体にすることにより非常に強い効果を有する。

C18-D1によるインフルエンザウイルス感染マウスでのペプチド投与による延命効果。C18-D1(C18-GLAMAPSVGHVRQHG-NH2), C18-S2(C18-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2)。ペプチド投与量は、C18-D１(17.4mg/kg)、C18-S２(19.4mg/kg)である。

本発明では、以下の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体をインフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療剤として用いることができる。

（式中、Ｒ¹は炭素数14〜24の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ²はＯＨ、ＮＨ₂、ＮＲ³Ｒ⁴、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のアラルキルオキシ基を示す。Ｒ³，Ｒ⁴は同一または異なって、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アルコキシ基、水酸基が挙げられる。ただし、Ｒ³とＲ⁴は同時に水酸基、アルコキシ基となることはない。）

本発明の化合物は、式Iの化合物を自己集合体とすることで、インフルエンザウイルス感染症の予防ないし治療作用を増強できるだけでなく、H1亜型（例えばH1N1、H1N2）、H3亜型(例えばH3N2)、H5亜型(例えばH5N1型)、H7亜型(例えばH7N1型)を含む広範囲のインフルエンザウイルスに対する有効性を獲得することができる。

本発明の自己集合体は、実施例に示されるようにH1亜型、H3亜型に有効であることが実証されている。式Iの化合物の自己集合体は、H1亜型とH3亜型の両方に有効であるので、ヘマグルチニンの亜型間で比較的変異がなく、その三次元構造がよく保存されている宿主細胞の受容体結合ポケット領域に結合して抗インフルエンザウイルス作用を発現していると考えられる。従って、本発明の式Iの化合物の自己集合体は、インフルエンザウイルスのH1亜型、H3亜型だけでなく、受容体結合ポケット領域が共通するH5亜型、H7亜型の感染症に対しても有効である。

また、本発明の自己集合体は、インビトロだけでなく、インビボでも有効である。例えばS2(ARLPRTMVHPKPAQP-NH₂)のN末端をステアロイル化したC18-S2(ステアロイル−ARLPRTMVHPKPAQP-NH₂)は、インビトロでは強力な抗インフルエンザウイルス作用を有するが、インビボでは有効でないだけでなく、インフルエンザウイルス感染による死亡を早める傾向を有する。このように、抗インフルエンザウイルス作用はインビボとインビトロでは大きく異なっており、本発明のペプチドはインビトロだけでなくインビボでも抗インフルエンザウイルス作用を有することが特徴の1つである。

本発明の自己集合体は、R¹で表されるアシル基の部分を内側に向け、ペプチド部分を外側に向けたミセル様の構造を有するものであり、リポソーム製剤では、リン脂質が主要な構成要素となるリポソームを形成するため式Iの化合物の自己集合体は形成することができない。また、特許文献1の実施例で得られているのは、Ｃ末端がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）であるＮ末端のステアロイル化(C18)ペプチドであり、Ｃ末端がアミド(CONH2)である本願のステアロイル化ペプチドは開示されていない。

特許文献1はR¹がステアロイル基であり、Ｒ²がＯＨである式Iの化合物の生成とそのリポソーム製剤のみが開示され、自己集合体は得られていない。理論に拘束されることを望むものではないが、特許文献1は、式Iの化合物のリポソーム製剤がH3亜型(H3N2)にのみ有効でありH1亜型（H1N1）には効果がないことを示しているので、本発明の式Iの化合物の自己集合体の広範囲のインフルエンザウイルスに対する効果は、自己集合体の構造に起因しているものと本発明者は考えている。

なお、特許文献２の図１においてＨ３Ｇ−１として記載されている、Ｎ末端がアシル化されていない（Ｒ１＝Ｈ）式(I)のペプチドは、H1N1型のインフルエンザウイルスに対するプラークアッセイでのIC₅₀が＞100μＭであり、インフルエンザウイルスの感染阻害効果は非常に弱いものとなる。Ｒ¹＝Ｈである式(I)のペプチドは自己集合体を形成できないので、自己集合体の構造が重要であると本発明者は考える。

式Iの化合物の自己集合体は、式Iの化合物を水に溶解し、必要に応じて撹拌することで製造することができる。自己集合体を形成するときの水溶液中の濃度は臨界ミセル濃度が約0.5〜約2μM(例えばR¹=ステアロイル基の場合約1.3μM)であるので、この臨界ミセル濃度以上の濃度で式Iの化合物を水に溶解することで自己集合体を製造できる。式Iの化合物の濃度が大きくなるほど、自己集合体の平均粒径は大きくなる傾向にある。式Iの化合物の自己集合体の平均粒径は、約100nm以上であるのがよく、例えば約100nm〜約20μm程度、好ましくは約300nm〜約10μm程度、より好ましくは約500nm〜約7μm程度、特に好ましくは約700nm〜約5μm程度である。

本明細書において、自己集合体は、水に溶解して得られた、すなわち水に分散された状態であってもよく、その凍結乾燥物のように水と接触した場合に容易に自己集合体を再生するものを広く包含する。

本明細書において、アシル基としては、炭素数14〜24の直鎖または分岐を有し、水酸基で置換されていてもよいアシル基、例えばミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキノイル基、ベヘノイル基、リグノセロイル基、ミリストオレオイル基、パルミトオレオイル基、オレオイル基、リノレオイル基、γリノレノイル基、αリノレノイル基、アラキドイル基、エライドイル基、エイコサトリエノイル基、イソステアロイル基、１２−ヒドロキシステアロイル基、リシノレオイル基などが挙げられる。

これらのＲ¹基は、対応する炭素数14〜24、好ましくは炭素数16〜22、より好ましくは炭素数16〜20、特に炭素数18〜20の直鎖または分岐を有し、水酸基で置換されていてもよい高級脂肪酸であるミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストオレイン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、γリノレン酸、αリノレン酸、アラキドン酸、エライジン酸、エイコサトリエノイン酸、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、リシノレイン酸などの酸クロライド、酸無水物、活性エステル、あるいはDIC（ジイソプロピルカルボジイミド）、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカップリング試薬と対応するカルボン酸をGly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly-R²（R²は前記に定義されるとおりである）で表されるペプチドと反応させることにより得ることができる。

R¹＝Hである式Iの化合物は、自己集合体形成能がないために本発明の化合物よりも抗インフルエンザウイルス作用は非常に弱い。また、R¹＝ラウリル基(C12)である式Iの化合物は、自己集合体形成能が低いためにインビトロの試験では活性が非常に弱い。一方、R¹＝C14（ミリストイル）であるポリペプチドは中程度の活性を有する。R¹＝C16〜C22であるポリペプチドは強い活性を有する。なお、R¹の炭素数が20を超えると得られるペプチドの水溶性が低下するので、R¹の炭素数は、好ましくは16〜20、特に18〜20である。

本明細書において、アルキル基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。アルキル基の置換基としては、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。

アリール基としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニル、インダニル及びフェナントリルが挙げられる。

アラルキル基の具体例としては、ベンジル、ナフチルメチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ビフェニリルメチル、テトラヒドロナフチルメチル、クロマニルメチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチル、インダニルメチル及びフェナントリルメチル、フェネチル、ナフチルエチル、フルオレニルエチル、アントリルエチル、ビフェニリルエチル、テトラヒドロナフチルエチル、クロマニルエチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチル、インダニルエチル及びフェナントリルエチルが挙げられる。

アルコキシ基としては、O-(アルキル)が挙げられ、アルキルは前記に定義されたとおりである。アルコキシ基の置換基としては、水酸基、フッ素原子、メトキシ基、エトキシ基などが挙げられる。

アリールオキシとしては、O-(アリール)が挙げられ、アリールは前記に定義されたとおりである。

アラルキルオキシとしては、O-(アラルキル)が挙げられ、アラルキルは前記に定義されたとおりである。

アルキル基の置換基としては、フッ素原子、アルコキシ基、シアノ、ヒドロキシなどが挙げられる。

アリール基、アラルキル基、アリールオキシ基などのアリール部分、アラルキルオキシ基などのアラルキル部分の置換基としては、ハロゲン原子（F,Cl,Br,I）、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アセチル、メチレンジオキシ、アルキル、アルコキシ、カルバモイル、アセチルアミノなどが挙げられ、置換基の数は１〜５個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１〜２個である。

Ｒ²は、OH、ＮＨ₂、NR³R⁴（R³、R⁴は前記に定義されるとおりである）、アルコキシが好ましい。

本明細書において、式Iの化合物は、Fmoc法などのペプチド合成の常法に従い、液相合成または固相合成によりR¹=H、R²＝各基である化合物（H−Gly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly−Ｒ²）を合成し、Ｒ¹のアシル基をDICなどのカップリング試薬を用いて導入することにより得ることができる。なお、R²基はC末端のアミノ酸としてGly-R²を用いることで、導入することができる。R²基は、固相合成の担体の選択により、OHまたはNH₂のペプチドとして切り出すことができる。

本明細書において、式Iの化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩が挙げられる。

本発明の自己集合体は、有効成分としての本発明の自己集合体と任意成分としての薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤とを含有する医薬製剤として、インフルエンザウイルスに感染若しくは感染前のヒトを含む哺乳動物、鳥などに投与することができる。

本発明のインフルエンザウイルス感染症の予防・治療剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、その他の条件、疾病の重篤度等に応じて適宜決定される。製剤形態としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、舌下錠などの経口剤、注射剤、点滴剤、点鼻剤、吸入剤、貼付剤、パップ剤、等の非経口投与形態を好適に挙げることができる。吸入剤が特に好ましい。

本発明のインフルエンザの予防ないし治療剤（医薬組成物、医薬製剤を含む）の有効成分である式Ｉの化合物の自己集合体の１日当りの投与量は、被験者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人１日当り約０．００１〜１００ｍｇ程度の範囲から選ぶことができる。当該インフルエンザの予防ないし治療剤は１日１回投与に限らず、数回に分けて投与することができる。

以下、本発明を更に詳しく説明するため、参考例及び実施例を挙げるが本発明はこれに限定されるものではない。

参考例１
Fmoc法に従い、Fmocアミノ酸（1.4当量）とHOBt（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；2.5当量）、DIC（2.8当量）を用い、固相合成によりH-Gly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly-NH₂で表されるポリペプチドを合成した。得られたポリペプチドを、ペプチド合成と同様な条件下でステアリン酸（１当量）、DIC（2.8当量）、HOBt（2.5当量）を用い、DMF/DCM溶媒中で90分間反応させて、N末端のアミノ基にステアロイル基が結合した本発明の（ステアロイル）−Gly Leu Ala Met Ala Pro Ser Val Gly His Val Arg Gln His Gly-NH₂で表されるポリペプチド（以下、「C18-D1」もしくは「C18-D1」とする）を合成した。精製は、C-18カラムを使用するHPLCにより行った。C18-D1が得られたことは、質量分析（[M+H]⁺＝1782.29）により確認した。

参考例2
参考例1と同様にして、C18-S2（ステアロイル-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、S2（ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、D1（GLAMAPSVGHVRQHG-NH2）を合成した。C18-S2、S2、D1が得られたことは、質量分析により確認した。

なお、D1は配列番号1で表され、S2は配列番号2で表される。

実施例1
精製したC18-D1の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を以下のように測定した。
1μMのN-フェニル-1-ナフチルアミン(以下「NPN」と略記する)を含むPBS (pH7.5)を調製し、C18-D1のペプチドストック溶液(1 mM)を終濃度0.1, 0.3, 1.3, 10, 30 μMで系列希釈した。これらの溶液を波長350 nmで励起し、450 nmの蛍光強度(FI)を測定した。PBSのみの場合とのFIの差を縦軸に、ペプチド溶液を横軸にプロットし、高濃度および低濃度の直線の交点の時の濃度を求めた。交点の濃度（CMC）は1.3μMであった。

実施例２：インフルエンザ感染阻害のインビトロ試験
インフルエンザウイルスの感染の阻害をＭＤＣＫ細胞上のプラークアッセイにより決定した。６ウェルプレート中のＭＤＣＫ細胞は、C18-D1、S2（H-ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、C18-S2（ステアロイル−ARLPRTMVHPKPAQP-NH2）、D1（H-GLAMAPSVGHVRQHG-NH2）を含むインフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４ウイルス溶液（１００−２００ｐｆｕ、ｐｆｕとはプラーク形成ユニット、H1N1型）０．２ｍＬ、もしくはインフルエンザＡ／Ｖｉｃｔｒｉａ／１／７５ウイルス溶液（１００−２００ｐｆｕ、H3N2型）とインキュベートした。５％のＣＯ₂の下での３７℃、３０分間のインキュベーションの後、上清を除去し、細胞をＰＢＳを用いて洗浄した。０．６％のアガロース（０．０１％のＯ−ジエチルアミノエチルセルロースデキストラン、０．１％ＮａＨＣＯ₃、０．０１μｇ／ｍＬアセチルトリプシンを含む２×ＭＥＭ＋ＢＳＡ２ｍＬ（１つのウェル当たり）を添加し、２日間インキュベートした。生細胞をクリスタルバイオレット溶液（２０％のエタノール中１ｍｇ／ｍＬ）で染色し、プラークの数をカウントした。最高感染活性（１００％）はC18-D1のない場合のプラークの数として定義した。C18-D1のＩＣ₅₀値（５０％抑制濃度）は、ｌｏｇ［ｆ／（１−ｆ）］とｌｏｇ［C18-D1］、ここでｆは感染活性割合である、の間のプロットから得られた。S2、C18-S2、D1のＩＣ₅₀値も同様に算出した。

ＭＤＣＫ細胞へのインフルエンザウイルスの感染の化合物Aによる阻害の検討の結果は以下の通りであった。

ＭＤＣＫ細胞へのインフルエンザウイルスの感染のC18-D1によるin vitro阻害をプラークアッセイにより決定した。C18-D1(C18-D1)の存在下で、ＭＤＣＫ細胞へのＡ型インフルエンザウイルスＨＡ１（Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１））、Ａ型インフルエンザウイルスＨＡ３（Ａ／Ｖｉｃｔｒｉａ／１／７５（Ｈ３Ｎ２））の感染は阻害された。

上記表１に示されるように、本発明のC18-D1の自己集合体とC18-S2の自己集合体は、in vitroで非常に優れた抗インフルエンザウイルス活性を示すことが明らかになった。

実施例３：インフルエンザ感染阻害の動物試験
本発明のC18-D1およびC18-S2のマウスに対するウイルスの感染阻害実験を行った。ペプチドストック溶液（2.5-7.5mM in PBS）とインフルエンザウイルス（H1N1）を含むPBS（200 pfu）を以下の容量で混合し、30分室温放置した。作製したサンプルを一匹ずつマウスの鼻腔内に50μLずつ投与した。

終濃度3.75 mMのC18-D1、C18-S2または溶媒（PBS、mPR8）およびインフルエンザウイルス200 pfu/50μLを含む溶液を投与した。C18-D1は感染阻害活性があり、マウスは80％以上生存した（図1）。一方、in vitro の試験ではC18-D1と同等以上の活性を有するC18-S2は、in vivoの試験ではコントロールと比較しても死亡を早める結果となった。

つまり、自己集合体ではin vitroのデータからin vivoのデータを推定することは不可能であり、本発明の自己集合体の予測できない効果が実証された。

ウイルスのみの投与(mPR8)では、マウスはすべて死亡した。

なお、「mPR8」は、インフルエンザウイルスとPBSを混合したコントロールを意味する。

Claims

式Ｉ：

（式中、Ｒ^１は炭素数１６〜２０の直鎖又は分岐を有するアシル基を示す。Ｒ^２はＯＨまたはＮＨ_２を示す。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体。
Ｒ^１はステアロイル基、パルミトイル基、オレオイル基またはパルミトオレオイル基を示す、請求項１に記載の自己集合体。
Ｒ^１はステアロイル基を示し、Ｒ^２はＯＨまたはＮＨ_２を示す、請求項１に記載の自己集合体。
前記自己集合体が凍結乾燥物の形態である、請求項１〜３のいずれかに記載の自己集合体。
請求項１〜４のいずれかに記載の自己集合体を含むインフルエンザウイルスの感染症の予防又は治療剤。
インフルエンザウイルスがＨ１亜型、Ｈ３亜型、Ｈ５亜型またはＨ７亜型である、請求項５に記載の予防又は治療剤。
インフルエンザウイルスがＨ１亜型またはＨ３亜型インフルエンザウイルスである、請求項６に記載の予防又は治療剤。
インフルエンザウイルスがＨ１亜型インフルエンザウイルスである、請求項７に記載の予防又は治療剤。
式Ｉ：

（式中、Ｒ１はステアロイル基を示し、Ｒ^２はＮＨ_２を示す。）
で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の自己集合体。