WO2010013129A1 - Combinación coccidicida para uso veterinario - Google Patents

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toltrazuril
coccidicidal
combination
trimethoprim
veterinary composition
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PCT/IB2009/006409
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Bernardo Lozano-Debernard
Luis Ocampo-Camberos
Héctor Salvador SUMANO-LOPEZ
Ernesto Soto-Priante
David Sarfati-Mizrahi
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Laboratorio Avi-Mex, S.A. De C.V.
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    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Definitions

  • the present invention is related to the techniques used in obtaining and preparing compositions, medicaments and drugs for veterinary and zootechnical use, and more particularly, it is related to a coccidicidal combination based on the compound 1-methyl-3- [3-methyl -4- [4- (trifluoromethyl) thio) phenoxyl] phenyl] -1, 3,5-triazine (1 H, 3H, 5H) -2,4,6-trione better known as toltrazuril; and, of compound 5-
  • trimethoprim [(3,4,5-Trimethoxyphenyl) methyl] pyrimidin-2,4-diamine known as trimethoprim, both compounds in combination show a synergistic effect that accelerates the recovery of birds and other animals affected by coccidiosis.
  • the combination of the present invention has improved stability when applied in the drinking water for use.
  • This disease in birds is caused by protozoa of the genus Eimer ⁇ a sp, of which 9 species have been identified, 4 of them having the highest incidence in poultry in Mexico, mainly in chickens, these four species are Eimer ⁇ a acervulina, Eimera maximum, Eimera necatr ⁇ x and Eimera tenella, which year after year cause significant damage to the poultry industry.
  • Coccidiosis is transmitted by direct or indirect contact with the feces of infected birds.
  • the disease begins when a bird ingests the protozoan in question also called coccidia, which invades the intestinal mucosa of the bird causing tissue damage as it reproduces.
  • the protozoan produces descendants called oocysts, which, when expelled with the excrement, cannot infest another bird unless they go through a maturation process (sporulation), which occurs in a period of one to three days, after sporulation, the protozoan is infective if it is consumed by another bird.
  • sporulation maturation process
  • the severity of the infestation depends on the pathogenicity of the strain and the number of infectious coccidia consumed by the bird, for example, the infestation can be mild enough to go unnoticed, while a very large amount of coccidia can cause severe injuries that result in death.
  • the Coccidia are easily transmitted from one chicken coop to another through contaminated footwear or clothing, free birds, equipment, food bags, insects and rodents.
  • Coccidiosis usually occurs in growing chickens and in young adults, although it can also occur in other stages.
  • the signs of an outbreak of coccidiosis are expressed in pale and weak birds, which tend to snuggle up, consume less food and water, birds with diarrhea and with signs of dehydration. In laying birds with coccidiosis, they experience a decrease in posture.
  • the lesions produced by the infestation depend on the kind of coccidia causing the problem, its severity and the stage in which the disease is.
  • Cecal coccidiosis can cause swelling of the cecal bags, which are filled with fresh blood.
  • the blind man is filled with a material of caseous appearance and stained with varying amounts of blood.
  • the lesions of intestinal coccidiosis vary from a fairly mild enteritis to a necrotic or hemorrhagic type.
  • anticoccidians are products of chemical or biological nature. According to their mode of application, chemical anticoccidians are broadly classified into coccidiostats that are normally added or mixed with the food of birds and coccidicides that are normally added to the water that birds drink.
  • nicarbazine sulfonamides (sulfa)
  • diclazuril etopabate
  • clopidol clopidol
  • decocinate robenidine
  • 3- nitro-4 acid -hydroxy-feliarsonic as well as ionophores compounds such as Maduramycin, Salinomycin, Lasalocid and Mone.nsin.
  • toltrazuril is undoubtedly one of the compounds mostly used for the treatment of coccidiosis in birds, in this sense US Patents 4,631, 218; 5,141, 938 and 5,256,631; as well as European patent EP 1 246 624 mention anticoccidial products that include toltrazuril.
  • toltrazuril for avian use can be acquired, for example, under the Baycox® 2.5% brand of the Bayer company.
  • This formulation based on toltrazuril, has shown an acceptable performance, however, it is always desirable to have more effective compositions and where the birds that suffer from the disease have a faster recovery and with the least sequelae, that is, the poultry farmer always You want more effective formulations.
  • toltrazuril-based formulations has shown application problems, particularly it is observed that the compositions easily precipitate in the water where they are solubilized to be available for which they do not become completely assimilated by the birds.
  • toltrazuril the traditional way of applying toltrazuril is to empty it and dilute it in the containers that supply water to the drinking fountains of the ; birds, however, the drinking fountains are formed with small diameter pipes and filters that can be clogged by toltrazuril when it precipitates, in this way, the birds do not receive the appropriate doses of medication.
  • toltrazuril in order to preserve the effectiveness of the commercial form of toltrazuril, it needs to be mixed with water with a low salt content, which is a condition that, in reality, is difficult to comply with in Mexico and other countries.
  • coccidicidal compositions are required that have an enhanced effectiveness for faster recovery and with the lowest sequelae of infected animals, and coccidicidal compositions that do not lose effectiveness when mixed with any type of water.
  • the best weight ratio between the components of the combination of the present invention is in the range of 1: 1 to 1: 5 (trimethoprim / toltrazuril).
  • a coccidicidal veterinary composition comprising toltrazuril, trimethoprim and a pharmaceutically acceptable carrier, the composition may be formulated for oral administration.
  • a solution or a suspension that forms a solution when mixed with water another method of application is the direct form in the oral cavity of each animal.
  • Another aspect of the invention is the use of a therapeutically effective amount of a combination formed by toltrazuril and trimethoprim for the preparation of a medicament useful in the treatment of coccidiosis in birds and mammals.
  • a method of treatment against coccidiosis for mammals and birds is provided using a therapeutically effective amount of the combination formed by toltrazuril and trimethoprim.
  • Figure 1 is a graph showing the results obtained in comparative tests in vitro using a modality of the combination of the present invention and prior art compositions for the treatment of coccidiosis, the tests being done in chicken fibroblasts.
  • trimethoprim a combination of the compound 1-methyl- 3- [3-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) thio) phenoxy] phenyl] -1,3,5-tria2ine (1 H, 3H, 5H) -2,4,6-trione, referred to hereafter as toltrazuril; and, of the compound 5 - [(3,4,5-trimethoxyphenyl) methyl] pyrimidin-2,4-diamine, hereinafter referred to as trimethoprim, has a synergistic effect in the treatment of coccidiosis, particularly helping birds to recover faster from the disease and with the least number of sequelae than what was obtained with each of the products separately.
  • trimethoprim it is preferred to use a weight ratio of trimethoprim with respect to toltrazuril of 1: 1 to 1: 5 (trimethoprim / toltrazuril).
  • toltrazuril is a derivative of triazinetrione
  • its use has been widely known in chickens, turkeys, calves and pigs for the prevention and treatment of coccidiosis when administered in water to drink from animals or directly in oral cavity.
  • Toltrazuril has the following chemical structure (I).
  • the second compound of the combination of the present invention and that is trimethoprim has the following chemical structure (II):
  • Trimethoprim is a bacteriostatic antibacterial mainly used in the prophylaxis of urinary tract infections. During the development of the present invention, it was found that the best weight ratio between said components is from 1: 1 to 1: 5 (trimethoprim / toltrazuril), below that interval the combination ceases to have the required therapeutic effect and for Above there are problems with precipitation of the formulation, especially trimethoprim.
  • a veterinary combination is formulated, using as pharmaceutically acceptable organic or inorganic liquids or solids, among which are starch, lactose, glucose, sucrose, dextrin, cellulose, paraffin, water, alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol, triethanolamine, gum arabic, carbopol, poloxamers, chitosan, alpha beta and cyclodestrins range, dimethyl sulfoxide, etc.
  • organic or inorganic liquids or solids among which are starch, lactose, glucose, sucrose, dextrin, cellulose, paraffin, water, alcohol, polyethylene glycol, propylene glycol, triethanolamine, gum arabic, carbopol, poloxamers, chitosan, alpha beta and cyclodestrins range, dimethyl sulfoxide, etc.
  • the veterinary composition of the present invention is formulated for oral administration, more preferably, it is preferred to formulate a composition for oral administration, in the form of a suspension or solution. Moreover, it is preferred to prepare a suspension for oral administration comprising 20 to 30 mg of toltrazuril for each ml of suspension; and, from 20 to 150 mg of trimethoprim per ml of suspension. Below the minimum values indicated for each component, the composition simply does not have the required effectiveness, while at higher values, especially trimethoprim, the composition precipitates.
  • the suspension or solution can be mixed with water from a ratio greater than or equal to 1: 1000 (solution / water), and has a basic pH, preferably, from 8.5 to 12.5.
  • the veterinary composition formulated for oral administration can be applied to birds with age from 1 day onwards, for those birds with ages from 10 to 18 days, the composition can be administered for 1 or 2 consecutive days. Recommended values are 5 to 10 mg / kg body weight for two consecutive days.
  • the combination with synergistic effects between toltrazuril and trimethoprim is used for the preparation of a veterinary medicament useful in the treatment of coccidiosis in birds and mammals, more particularly, its application in poultry selected from group comprising chickens, turkeys, ducks and geese, being preferably applied in chickens.
  • chicken fibroblasts of the rhoO line, CS-3 cell line [Gurnett et al., 1995 AM Gurnett, PM Dulski, SJ. Darkin-Rattray, MJ.
  • the fibroblasts were maintained at 41 0 C in the presence of 5% CO 2 in Ham's F-12-Glutamax medium, supplemented with 10% heat-inactivated fetal bovine serum, 100 Ul / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, 50 ⁇ g / ml uridine and 1 mM sodium pyruvate.
  • Eimerias - Non-sporulated oocyst cultures of Eimeria tenella, strain PAPt37, obtained in turn from the Department of Parasitology of the Faculty of Veterinary Medicine and Zootechnics of the National Autonomous University of Mexico. Sporozoites were obtained by exorption of sporulated oocysts according to that described by Dulski and Turner, 1988 P. Dulski and M. Turner, The purif cation of sporocysts and sporozoites from Eimeria tenella oocysts using Percoll density gradients, Avian Diseases 32 (1988), pp. 235-239.
  • Example 1 Maduramycin (10 ⁇ g / ml) (as a witness to the efficacy of the test)
  • Example 4 Maduramycin + toltrazuril (5 ⁇ g / ml + 5 ⁇ g / ml)
  • Example 5 Toltrazuril + diminacene diaceturate (5 ⁇ g / ml + 10 ⁇ g / ml)
  • Example 6 Toltrazuril + pyrimethamine (5 ⁇ g / ml + 2 ⁇ g / ml)
  • Baycox® 2.5% (Bayer of Mexico)
  • a dose of 1 ml / L of a suspension prepared according to Table 2 and a dose of the commercial product were used Baycox®, on the 5th and 6th day post-inoculation in chickens infected experimentally with E. tenella.
  • the chickens were raised in 40 cm wire cages. tall, 50 cm. wide and 1 m. long, from 1 to 28 days. When the different test groups were formed from 21 to 28 days, the same equipment was used.
  • a fresh inoculum was used based on a field strain of E. tenella, from which the dose of 100,000 oocysts sporulated per bird was administered.
  • the already titled sporulated inoculum was provided at the tip of each bird by a graduated syringe by depositing it in the proventriculus with a rigid probe at 28 days of age.
  • toltrazuril such as trimethoprim are capable of stimulating the death of schizont in coccidia by inhibition of the respiratory chain, in particular at the level of cytochrome-C reductase and Ia NADH oxidase, as well as via the succinate oxidase.
  • veterinary compositions were prepared according to the percentages listed in Table 8, the purpose of said two compositions was to analyze the behavior of the composition in hard water by varying the concentration of trimethoprim.
  • Each veterinary composition was prepared in the following manner, in a container with polyethylene glycol, a predetermined amount of trimethoprim was added gradually to achieve the concentration indicated in Table 8 and mixed for 10 minutes. Subsequently, triethanolamine was added and mixed for another 5 minutes, then, an amount of toltrazuril sufficient to achieve the concentration indicated in Table 8 was added and allowed to mix for an additional 5 minutes. Then, ethanol was added and the vessel was covered, the mixture was heated to 4O 0 C with stirring for an additional 30 minutes. At the end of this operation, a cloudy-off-white suspension was obtained.
  • Each of the veterinary compositions of examples 8 and 9 was diluted in water with varying degrees of hardness, as indicated in Table 9, where qualitatively the solubility and precipitation of the compositions of examples 8 and 9 were determined.
  • composition prepared according to example 9 (2.5% Trimethoprim) had a better solubilization in the 3 types of water, in comparison with the composition of example 8.
  • compositions When preparing the compositions, they have a basic or alkaline pH so that no problem is contemplated when dosed in hard water, since both the composition and the water have alkaline pH, for this reason, there will be no problems of ionization or the active principles, neither of the components of the formulation and therefore would not affect the water dosing system pipe.
  • the component of the composition that tends to settle is trimethoprim. EXAMPLE 10.
  • Solubility varying the dose and varying the concentration of water hardness.
  • a suspension according to the present invention was prepared containing 2.5% toltrazuril with 0.5% trimethoprim, resulting in a pH of 10.7, which was compared against the commercial drug Baycox® (Bayer of Mexico) containing 2.5% toltrazuril with a pH of 9.3. Both were tested in different doses before water with different hardness concentration measured in parts per million (ppm) of calcium carbonate in order to verify the solubility or precipitation of both compounds once they are used in livestock facilities. The results obtained are shown in Table 10. Table 10

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Abstract

Se describe una combinaciόn con efectos anticoccidiandos formada por toltrazuril y trimetoprim. También se describen composiciones veterinarias donde se utiliza dicha combinaciόn, en donde las composiciones veterinarias tienen un efecto potenciado que hace que las aves se recuperan mas rápido y tengan menos secuelas de Ia enfermedad y no presentan precipitaciόn de los ingredientes activos de Ia combinaciόn cuando son empleadas con aguas duras.

Description

"COMBINACIÓN COCCIDiCIDA PARA USO VETERINARIO"
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención está relacionada con las técnicas utilizadas en Ia obtención y preparación de composiciones, medicamentos y fármacos para uso veterinario y zootécnico, y más particularmente, está relacionada con una combinación coccidicida a base del compuesto 1-metil-3-[3-metil-4-[4-(trifluorometil)tio)fenoxil]fenil]-1 ,3,5- triazina(1 H,3H,5H)-2,4,6-triona mejor conocido como toltrazuril; y, del compuesto 5-
[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]pirimidin-2,4-diamina conocido como trimetoprim, ambos compuestos en combinación muestran un efecto sinérgico que acelera Ia recuperación de las aves y otros animales afectados por Ia coccidiosis. Además, Ia combinación de Ia presente invención tiene una estabilidad mejorada cuando se aplica en el agua de bebida para su uso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La coccidiosis en una enfermedad que afecta el tracto digestivo de diversas especies de aves y mamíferos tales como cerdos, bovinos, gatos y perros. Dicha enfermedad en aves es causada por protozoarios del género Eimería sp, de Ia que se han identificado 9 especies, siendo 4 de ellas las de mayor incidencia en las aves de corral en México, principalmente en pollos, dichas cuatro especies son Eimería acervulina, Eimera máxima, Eimera necatríx y Eimera tenella, que año tras año ocasionan un importante perjuicio a Ia industria avícola.
A pesar de Io mucho que se ha investigado en el control y tratamiento de Ia coccidiosis, esta enfermedad parasitaria sigue siendo una de las más costosas en Ia industria avícola. La coccidiosis se transmite por contacto directo o indirecto con los excrementos de las aves infectadas. De manera particular, Ia enfermedad inicia cuando un ave ingiere el protozoario en cuestión llamado también coccidia, que invade Ia mucosa intestinal del ave causando daño en los tejidos según se va reproduciendo. Aproximadamente una semana después de Ia infección, el protozoario produce descendientes llamados oocistos, los cuales, al ser expulsados con el excremento, no pueden infestar a otra ave a no ser que pasen por un proceso de maduración (esporulación), misma que ocurre en un periodo de uno a tres días, después de Ia esporulación, el protozoario es infectivo si es consumido por otra ave.
La gravedad de Ia infestación depende de Ia patogenicidad de Ia cepa y del número de coccidias infectivas consumidas por el ave, por ejemplo, Ia infestación puede ser suficientemente suave como para pasar desapercibida, mientras que una cantidad muy grande de coccidias puede causar lesiones severas que resulten en Ia muerte. Las coccidias se transmiten fácilmente de un gallinero a otro mediante el calzado o ropas contaminadas, pájaros libres, equipos, sacos de alimento, insectos y roedores.
La coccidiosis ocurre generalmente en pollos en crecimiento y en adultos jóvenes aunque, puede ocurrir también en otras etapas. Los signos de un brote de coccidiosis se expresan en aves pálidas y débiles, que tienden a acurrucarse, a consumir menos alimento y agua, aves con diarrea y con signos de deshidratación. En las aves ponedoras con coccidiosis, las mismas experimentan una baja en Ia postura.
Las lesiones que produce Ia infestación dependen de Ia especie de coccidia causante del problema, de su severidad y Ia etapa en que está Ia enfermedad. La coccidiosis cecal, puede producir hinchazón de las bolsas cecales, que se llenan con sangre fresca. En una etapa posterior, el ciego está lleno de un material de aspecto caseoso y manchado con cantidades variables de sangre. Las lesiones de Ia coccidiosis intestinal varían desde una enteritis bastante suave hasta una de tipo necrótico o hemorrágico. Ahora bien, desde un punto de vista comercial, un ave que ha sufrido coccidiosis pierde valor, puesto que pierde Ia pigmentación de Ia piel hacia un tono amarillento debido a que el ave no asimila debidamente los pigmentos incluidos en los alimentos durante el tiempo en que el ave sufrió Ia enfermedad, de ahí que, desde este punto de vista, es de vital importancia combatir Ia coccidiosis de manera efectiva. En torno a los métodos de prevención y control, se puede mencionar que Ia coccidiosis es muy difícil, si no imposible, de prevenir simplemente con Ia higiene. De esta manera, en el arte previo se han desarrollado composiciones anticoccidianas para atacar este tipo de parásitos, los anticoccidianos son productos de naturaleza química o biológica. De acuerdo con su modo de aplicación, los anticoccidianos químicos se clasifican en términos generales en coccidiostatos que normalmente se agregan o mezclan con el alimento de las aves y coccidicidas que normalmente se agregan al agua que las aves beben.
Entre los productos químicos que se adicionan a los alimentos y que generalmente son de carácter preventivo se encuentran Ia nicarbazina, las sulfonamidas (sulfas), el diclazuril, el etopabato, el clopidol, el decoquinato, Ia robenidina y el ácido 3- nitro-4-hidroxi-feliarsónico, así como compuestos ionóforos como Ia maduramicina, Ia salinomicina, el lasalocid y Ia mone.nsina.
Con respecto a los productos químicos coccidicidas de carácter terapéutico se encuentran, entre otros compuestos, las sulfonamidas, el amprolio y el toltrazuril. También se han desarrollado vacunas pero éstas son de un uso menos generalizado debido a su costo, dificultad de aplicación y efectividad variable. De los compuestos mencionados en el párrafo anterior, el toltrazuril es sin lugar a duda uno de los compuestos mayormente empleados para el tratamiento de Ia coccidiosis en aves, en este sentido las patentes estadounidenses 4,631 ,218; 5,141 ,938 y 5,256,631 ; así como Ia patente europea EP 1 246 624 mencionan productos anticoccidianos que incluyen toltrazuril. En el mercado, el toltrazuril para uso aviar puede ser adquirido, por ejemplo, bajo Ia marca Baycox® 2.5% de Ia empresa Bayer. Esta formulación, a base de toltrazuril, ha mostrado un desempeño aceptable, sin embargo, siempre es deseable tener composiciones más efectivas y en donde las aves que sufran Ia enfermedad tengan una recuperación más rápida y con las menores secuelas, es decir, el avicultor siempre desea formulaciones con mayor efectividad.
Asimismo, en un segundo plano, se puede mencionar que Ia utilización de las formulaciones a base de toltrazuril ha mostrado problemas de aplicación, particularmente se observa que las composiciones precipitan fácilmente en el agua donde son solubilizados para estar disponibles por Io que no llegan a ser asimiladas completamente por Ia aves.
Para explicar Io anterior, se puede mencionar muy particularmente que Ia forma tradicional de aplicar el toltrazuril es vaciarlo y diluirlo en los contendores que suministran agua hacia los bebederos de las ;aves, sin embargo, los bebederos están formados a base de tuberías de diámetro pequeño y filtros que pueden ser obstruidos por el toltrazuril cuando precipita, de esta manera, las aves no reciben las dosis adecuadas de medicamento.
Además, otro problema que se ha observado se relaciona con el hecho de que en muchas granjas avícolas, el agua utilizada para consumo de las aves tiene un alto contenido en carbonatos y sales, es decir, es agua dura, de tal suerte que el toltrazuril pierde efectividad cuando se mezcla con este tipo de aguas, de hecho se calcula que el toltrazuril pierde un 60% de su efectividad cuando se mezcla con aguas duras, que son muy comunes en Ia región central y el norte de México, así como muchas regiones del mundo. Las consecuencias son evidentes, las aves no reciben las dosis adecuadas de toltrazuril activo, además de que el avicultor requiere invertir dinero extra en Ia compra de medicamento adicional para proveer a sus aves con las dosis recomendadas de toltrazuril.
Siendo así, para conservar Ia efectividad de Ia forma comercial del toltrazuril, éste requiere de ser mezclado con agua de bajo contenido en sales, Ia cual es una condición que, en Ia realidad, es difícil que se cumpla en México y en otros países. En resumen, se requiere de composiciones coccidicidas que tengan una efectividad potenciada para Ia recuperación más rápida y con las menores secuelas de los animales infectados, y de composiciones coccidicidas que no pierdan efectividad al ser mezcladas con cualquier tipo de agua.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que Ia combinación a base del compuesto 1-metil-3-[3-metil-4-
[4-(trifluorometil)tio)fenoxil]fenil]-1 ,3,5-triazina(1 H,3H,5H)-2,4,6-triona mejor conocido como toltrazuril; y, del compuesto 5-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]pirimidin-2,4-diamina conocida como trimetoprim muestra un efecto sinérgico para el tratamiento de Ia coccidiosis. Durante pruebas experimentales que se detallan más adelante, se encontró que con esta combinación se logra, en comparación con cada uno de los componentes por separado, un efecto terapéutico potenciado en el tratamiento de coccidiosis, particularmente las aves mostraron signos de recuperación más rápida y con menores secuelas que las logradas con las composiciones del arte previo.
En una modalidad preferida, se encontró que Ia mejor relación en peso entre los componentes de Ia combinación de Ia presente invención se encuentra en el intervalo de 1 :1 a 1 :5 (trimetoprim/toltrazuril).
En un aspecto de Ia invención, se provee una composición veterinaria coccidicida, que comprende toltrazuril, trimetoprim y un vehículo farmacéuticamente aceptable, Ia composición puede estar formulada para administración oral. Para Ia administración por vía oral, se prefiere utilizar una solución o una suspensión que forma una solución al ser mezclada con agua, otro método de aplicación es Ia forma directa en Ia cavidad oral de cada animal.
Otro aspecto de Ia invención, es el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación formada por toltrazuril y trimetoprim para Ia elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de coccidiosis en aves y mamíferos. En otro aspecto de Ia invención, se provee un método de tratamiento en contra de Ia coccidiosis para mamíferos y aves utilizando una cantidad terapéuticamente efectiva de Ia combinación formada por el toltrazuril y trimetoprim.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Los aspectos novedosos que se consideran característicos de Ia presente invención, se establecen con particularidad en las reivindicaciones anexas, sin embargo,
Ia combinación de Ia presente invención, Ia composición veterinaria y su uso como anticoccidiano se comprenderán mejor en Ia siguiente descripción detallada de ciertas modalidades preferidas, cuando se lea en relación con los dibujos anexos, en los cuales:
La Figura 1 es un gráfica que muestra los resultados obtenidos en pruebas comparativas in vitro utilizando una modalidad de Ia combinación de Ia presente invención y composiciones del arte previo para el tratamiento de Ia coccidiosis, las pruebas siendo hechas en fibroblastos de pollo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN
En Ia presente invención se encontró que una combinación del compuesto 1-metil- 3-[3-metil-4-[4-(trifluorometil)tio)fenoxil]fenil]-1,3,5-tria2ina(1 H,3H,5H)-2,4,6-triona, referido de de aquí en adelante como toltrazuril; y, del compuesto 5-[(3,4,5- trimetoxifenil)metil]pirimidin-2,4-diamina, referido de aquí en adelante como trimetoprim, tiene un efecto sinérgico en el tratamiento de coccidiosis, particularmente ayuda a las aves a recuperarse más rápido de Ia enfermedad y con el menor número de secuelas que Io obtenido con cada uno de los productos por separado. En una modalidad preferida de Ia presente invención, se prefiere utilizar una relación en peso de trimetoprim con respecto al toltrazuril de 1 :1 a 1 :5 (trimetoprim/toltrazuril).
Con respecto al primer componente de Ia combinación, se puede mencionar que el toltrazuril es un derivado de Ia triazinetriona, su uso ha sido ampliamente conocido en pollos, pavos, becerros y cerdos para Ia prevención y tratamiento de Ia coccidiosis al ser administrado en el agua para beber de los animales o directamente en cavidad oral.
El toltrazuril tiene Ia siguiente estructura química (I).
Figure imgf000007_0001
Por su parte, el segundo compuesto del Ia combinación de Ia presente invención y que es el trimetoprim tiene Ia siguiente estructura química (II):
Figure imgf000007_0002
("I) El trimetoprim es un antibacteriano bacteriostático principalmente usado en Ia profilaxis de infecciones del tracto urinario. Durante el desarrollo de Ia presente invención, se encontró que Ia mejor relacióri en peso entre dichos componentes es de 1 :1 a 1 :5 (trimetoprim/toltrazuril), por debajo de dicho intervalo Ia combinación deja de tener el efecto terapéutico requerido y por arriba se tienen problemas de precipitación de Ia formulación, especialmente del trimetoprim.
Por otra parte, para Ia aplicación de Ia combinación de Ia presente invención se formula una combinación veterinaria, utilizando como vehículos farmacéuticamente aceptables líquidos o sólidos orgánicos e inorgánicos, entre los que se encuentran el almidón, lactosa, glucosa, sucrosa, dextrina, celulosa, parafina, agua, alcohol, polietilenglicol, propilenglicol, trietanolamina, goma arábica, carbopol, poloxameros, chitosan, alfa beta y gama ciclodestrinas, sulfóxido de dimetilo, etc.
En una modalidad adicional, Ia composición veterinaria de Ia presente invención está formulada para administración vía oral, más preferiblemente, se prefiere formular una composición para administración oral, en Ia forma de una suspensión o solución. Más aún, se prefiere elaborar una suspensión para administración oral que comprende de 20 a 30 mg de toltrazuril por cada ml'de suspensión; y, de 20 a 150 mg de trimetoprim por cada mi de suspensión. Debajo de los valores mínimos indicados para cada componente, Ia composición simplemente no tiene Ia efectividad requerida, mientras que a valores mayores, sobre todo del trimetoprim, Ia composición precipita. La suspensión o solución puede ser mezclada con agua desde una relación mayor o igual de 1 :1000 (solución /agua), y tiene un pH básico, preferiblemente, de 8.5 a 12.5.
La composición veterinaria formulada para administración oral puede aplicarse a las aves con edad desde 1 día en adelante, para aquellas aves con edades de 10 a 18 días, se puede administrar Ia composición durante 1 o 2 días consecutivos. Los valores recomendados son de 5 a 10 mg/kg de peso vivo por dos días consecutivos.
De acuerdo con Ia presente invención, Ia combinación con efectos sinérgicos entre el toltrazuril y trimetoprim se utiliza para Ia elaboración de un medicamento veterinario útil en el tratamiento de coccidiosis en aves y mamíferos, más particularmente, se prefiere su aplicación en aves de corral seleccionadas de grupo que comprende pollos, pavos, patos y gansos, siendo preferiblemente aplicada en pollos.
La combinación de Ia presente invención, su uso en una combinación farmacéutica y su efecto sinérgico cuando es aplicada en aves, serán más claramente ilustrados por medio de los ejemplos específicos que a continuación se muestran, los cuales únicamente tienen un carácter meramente ilustrativo, pero no limitativo de Ia invención. EJEMPLOS 1-6 Pruebas comparativas de eficacia in vitro
Para evaluar Ia eficacia in vitro de Ia combinación de Ia presente invención, se utilizaron fibroblastos de pollo de Ia línea rhoO, línea celular CS-3 [Gurnett et al., 1995 A.M. Gurnett, P.M. Dulski, SJ. Darkin-Rattray, MJ. Carrington and D. M. Schmatz, Selective labeling of intracellular parasite proteins by using ricin, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 92: 2388-2392], los fibroblastos se les mantuvo a 410C en presencia de 5% CO2 en medio Ham's F-12- Glutamax, suplementado con 10% de suero fetal bovino inactivado por calor, 100 Ul/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina, 50 μg/ml de uridina y 1 mM de piruvato sódico.
Eimerias.- Se mantuvieron cultivos de oocisto no esporulados de Eimeria tenella, cepa PAPt37, obtenidos a su vez del Departamento de Parasitología de Ia Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de Ia Universidad Nacional Autónoma de México. Se obtuvieron esporozoitos mediante exquistación de oocistos esporulados conforme a Io descrito por Dulski and Turner, 1988 P. Dulski and M. Turner, The purif ¡catión of sporocysts and sporozoites from Eimeria tenella oocysts using Percoll density gradients, Avian Diseases 32 (1988), pp. 235-239. Para merozoitos, se les purificó del contenido cecal 108 h después de inocular pollos experimentales con una carga de 106 oocistos como Io sugiere Binger et al. , 1993 M. H. Binger, D. Hug, G. Weber, E. Schildknecht, M. Humbelin and L. Pasamontes, Cloning and characterization of a surface antigen of Eimeria tenella merozoites and expression using a recombinant vaccinia virus, Molecular and Biochemical Parasitology 61 (1993), pp. 179-187.
Se comparó Ia eficacia anticoccidiana de las siguientes mezclas y en las siguientes concentraciones
Ejemplo 1. Maduramicina (10 μg/ml) (como testigo de eficacia de Ia prueba)
Ejemplo 2 Toltrazuril (5 μg/ml)
Ejemplo 3 Toltrazuril + trimetoprim (5 μg/ml + 1 μg/ml)
Ejemplo 4 Maduramicina + toltrazuril (5 μg/ml + 5 μg/ml) Ejemplo 5 Toltrazuril + diminaceno diaceturato (5 μg/ml + 10 μg/ml) Ejemplo 6. Toltrazuril + pirimetamina (5 μg/ml + 2 μg/ml)
Bioensayos. Para iniciar el cultivo de E. tenella y realizar los estudios de infección, se formaron placas de fibroblastos en botellas para cultivo de tejidos, con un inoculo inicial de 100 μl de una suspensión de 8 * 104 células y se cultivaron por 48 horas a 41
0C. Posteriormente se les infectó con los esporozoitos de E. tenella en una proporción aproximada de 3 esporozoitos por célula. Se manejaron para cada fármaco o mezcla de ellos los siguientes subgrupos con tres repeticiones para cada uno de los ejemplos 1 a 6.
A. Fibroblastos + esporozoítos .solos
B. Fibroblastos + esporozoítos + maduramicina (ejemplo 1) C. Fibroblastos + esporozoítos + mezcla experimental (ejemplos 2 a Ia 6)
A las 24 h de incubación se vaciaron cuidadosamente los medios de cultivo, se desecaron con nitrógeno líquido inyectado las botellas y se les fijó con formalina neutra al 10%. Se recortaron los fondos de las botellas y se tiñeron los cultivos con hematoxilina- eosina. Se analizaron los cultivos bajo el microscopio a 40 X y se cuantificaron en 9 campos las células con estructura afectada o invadida, distinguiéndola de las células sin alteración. Se realizó un análisis estadístico no-paramétrico de U de Mann-Whitney.
Resultados.- En Ia Tabla 1 se presentan los datos obtenidos en forma de X ± 1 DE (Desviación Estándar). El análisis estadístico revela que el grupo del Ej. 3 toltrazuril- trimetoprim es estadísticamente superior en proteger a los fibroblastos por destrucción por esporozoítos de Eimeria tenella (P < 0.01).
TABLA 1
Figure imgf000010_0001
Los datos anteriores se presentan en forma de histograma de frecuencias en Ia
Figura 1.
De acuerdo con las pruebas anteriores, el sistema establecido es capaz de detectar diferencias en Ia actividad in vitro de diferentes principios activos. La combinación de toltrazuril + trimetoprim (ejemplo 3) resulta sinérgica para destruir Eimeria sp y mejorar Ia viabilidad de células hospedadoras o "blanco", Io cual se traduciría en que las aves resientan en menor grado los efectos de Ia enfermedad y tengan una recuperación más rápida. EJEMPLO 7 Ejemplo comparativo de pruebas in vivo
Para comparar Ia efectividad de Ia presente invención con respecto al fármaco comercial Baycox® 2.5% (Bayer de México), de manera particular se utilizó una dosis de 1ml/L del una suspensión preparada de acuerdo con Ia Tabla 2 y una dosis del producto comercial Baycox®, al 5to y 6to día post-inoculación en pollos infectados experimentalmente con E. tenella.
TABLA 2 Composiciones empleadas en el Ejemplo 3
Figure imgf000011_0001
Más particularmente, se emplearon 180 pollos de engorda comerciales (machos) de 1 día de edad y de un solo sexo; los pollos se criaron juntos hasta Ia 3a semana. A partir de esta edad se formaron los 3 grupos quedando uniformes en el peso.
Para Ia fase de crianza de 1-28 días, se empleó alimento comercial para pollo de engorda con anticoccidiano. A partir de que se formaron los grupos a los 28 días y hasta el sacrificio de las aves al día 35, se administró alimento de iniciación para pollos de engorda sin anticoccidiano. La alimentación en todo momento fue ad limitum, al igual que el agua.
Los pollos se criaron en jaulas de alambre de 40 cm. de alto, 50 cm. de ancho y 1 m. de largo, de 1 a 28 días. Al formarse los diferentes grupos de prueba de los 21 a 28 días se empleó el mismo equipo.
Cada grupo se integró con 30 pollos, teniendo en total dos repeticiones. Se pesaron los pollos quedando los grupos Io más uniformes posible. Los tres grupos formados se presentan en Ia Tabla 3. TABLA 3 GRUPOS FORMADOS
Figure imgf000012_0001
Se empleó un inoculo fresco a base de una cepa de campo de E. tenella, de Ia que se administró Ia dosis de 100 000 ooquistes esporulados por ave. El inoculo esporulado ya titulado se proporcionó en el pico de cada ave mediante una jeringa graduada depositándola en el proventrículo con sonda rígida a los 28 días de edad.
A los 35 días de edad todos los pollos se pesaron y sacrificaron. Se efectuó Ia necropsia de cada pollo y se calificaron las lesiones de los ciegos de acuerdo a Ia escala de Jonson y Reid. Con los valores obtenidos en Ia calificación de lesiones se realizaron análisis de varianza (Kruskal-Wallis) mediante el programa estadístico SAS:
Los parámetros medidos fueron los siguientes:
• Peso promedio por grupo al momento de Ia inoculación (28 días)
• Peso promedio por grupo al sacrificio (35 días)
• Consumo acumulado de alimento en Ia fase de exposición (por tratamiento)
• índice de Conversión por tratamiento
• Calificación de lesiones de todos los pollos y promedio por tratamiento
• Promedio de lesiones por tratamiento
• Signos y mortalidad
Los resultados obtenidos se muestran en las Tablas 4 a 7. TABLA 4 Ganancia de peso
Figure imgf000013_0001
TABLA 5 índice de conversión alimenticia
Figure imgf000013_0002
TABLA 6 Grado de lesiones promedio por grupo con relación al control
Figure imgf000013_0003
TABLA 7 Mortalidad y signos clínicos (5to y 6to día post inoculación)
Figure imgf000014_0001
De acuerdo con el análisis de varianza (ANOVA) de los valores encontrados en Ia calificación de lesiones: se encontraron diferencias significativas P<.05 entre el grupo infectado no tratado, con relación a ambos tratamientos. Particularmente, Ia ganancia en peso y el grado de lesiones utilizando Ia composición de Ia presente invención muestra resultados ventajosos con respecto a los que recibieron el tratamiento comercial del producto Baycox®. El comportamiento sinérgico de Ia presente invención se podría explicar de Ia siguiente manera, el toltrazuril como el trimetoprim son capaces de estimular Ia muerte de esquizontes en las coccidias por inhibición de Ia cadena respiratoria, en particular a nivel de Ia citocromo-C reductasa y Ia oxidasa de NADH, así como vía Ia succinato oxidasa. En aves, Ia síntesis de pirimidinas se basa más en Ia reductasa del ácido dihidrofólico y el efecto del trimetoprim y el toltrazuril es 500 veces más débil que con respecto a las coccidias, salvando así estos dos fármacos una posible toxicidad [HarderA; Haberkorn A possible mode of action of toltrazuril: studies on two Eimeria species and mammalian and Ascarís suum enzymes. Parasitol Res 1989; VoI. 76 (1), pp. 8-12]. Por Io anterior, se puede percibir que se tiene un efecto doble sobre los mismos grupos enzimáticos, Io anterior reduce Ia generación de cepas resistentes de Eimeria sp.
En el ámbito clínico, las lesiones a Ia necropsia y los signos de diarrea sanguinolenta desaparecen más rápido con Ia combinación de Ia presente invención, efecto que se debe a Ia mencionada acción doble sobre los sistemas oxidativos con dos fármacos a los cuales, las Eimerias difícilmente generarían resistencia.
EJEMPLOS 8 v 9
Prueba en agua duras variando Ia concentración de trimetoprim Se prepararon dos composiciones veterinarias de acuerdo con los porcentajes listados en Ia Tabla 8, el objeto de dichas dos composiciones era analizar el comportamiento de Ia composición en aguas duras variando Ia concentración de trimetoprim. Cada composición veterinaria se preparó de Ia siguiente manera, en un recipiente con polietilenglicol, se agregó poco a poco una cantidad predeterminada de trimetoprim para logar Ia concentración indicada en Ia Tabla 8 y se mezcló por 10 minutos. Posteriormente, se agregó trietanolamina y se mezclo por 5 minutos más, entonces, se agregó una cantidad de toltrazuril suficiente para lograr Ia concentración indicada en Ia Tabla 8 y se dejó mezclar por 5 minutos adicionales. Entonces, se agregó etanol y el recipiente fue cubierto, Ia mezcla se calentó a 4O0C con agitación de 30 minutos adicionales. Al final de esta operación, se obtuvo una suspensión de aspecto turbio - blanquecino.
TABLA 8 Composiciones empleadas en los Ejemplos 8 y 9
Figure imgf000015_0001
Cada una de las composiciones veterinarias de los ejemplos 8 y 9 fue diluida en agua con distintos grados de dureza, tal como se indica en Ia Tabla 9, donde cualitativamente se determinó Ia solubilidad y precipitación de las composiciones de los ejemplos 8 y 9.
TABLA 9 Evaluación de solubilidad y precipitación
Figure imgf000015_0002
** alta precipitación; ** mediana precipitación; * baja precipitaci n De acuerdo con Io resultados observados, Ia composición preparada de acuerdo con el ejemplo 9 (Trimetoprim al 2.5 %) tuvo una mejor solubilización en los 3 tipos de agua, en comparación con Ia composición del ejemplo 8.
Al preparar las composiciones, las mismas tienen un pH básico o alcalino por Io que no se contempla problema cuando se dosifique en agua dura, ya que tanto Ia composición como el agua tiene pH alcalino, por tal motivo, no habrá problemas de ionización ni de los principios activos, ni de los componentes del formulado y por Io consiguiente no afectaría Ia tubería del sistema de dosificación de agua. El componente de Ia composición que tiende a sedimentar es el trimetoprim. EJEMPL0 10.
Solubilidad variando Ia dosis y variando Ia concentración de Ia dureza del agua.
Se preparó una suspensión de acuerdo con Ia presente invención conteniendo 2.5% de toltrazuril con 0.5% de trimetoprim, resultando en un pH de 10.7, Ia cual fue comparada contra el fármaco comercial Baycox® (Bayer de México) conteniendo toltrazuril al 2.5% con un pH de 9.3. Ambos fueron probados en diferentes dosis ante aguas con diferente concentración de dureza medida en partes por millón (ppm) de carbonato de calcio con el fin de verificar Ia solubilidad o precipitación de ambos compuestos una vez que sean utilizados en las instalaciones pecuarias. Los resultados obtenidos se muestran en Ia tabla 10. Tabla 10
Solubilidad de compuestos conteniendo toltrazuril al 2.5%.
Figure imgf000016_0001
Aún cuando en Ia descripción anterior se ha mostrado y descrito algunas modalidades preferidas de Ia presente invención, debe hacerse hincapié en que son posibles numerosas modificaciones, por ejemplo el vehículo farmacéutico o Ia forma de administración de Ia composición veterinaria. La presente invención puede adquirir varias formas, siempre y cuando se conserven los mismos componentes. Por Io tanto, Ia presente invención no deber ser restringida por Io establecido en el estado de Ia técnica y por las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una combinación coccidicida, caracterizada porque comprende: a) toltrazuril: 1-metil-3-[3-metil-4-[4-(trifluorometil)tio)fenoxil]fenil]-1 ,3,5-triazina (1H,3H,5H)-2,4,6-triona); y, b) trimetoprim: 5-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]pirimidin-2,4-diamina.
2 - Una combinación coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una relación en peso de trimetoprim a toltrazuril de 1 :1 a 1 :5. 3.- Una composición veterinaria coccidicida, caracterizada porque comprende una combinación de toltrazuril: 1-metil-3-[3-metil-4-[4-(trifluorometil)tio) fenoxil]fenil]-1 ,
3,5- triazina(1 H,3H,5H)-2,4,6-triona; y trimetoprim: 5-[(3,4,5-trimetoxifenil)metil]pirimidin-2,4- diamina; y, un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación 3, caracterizada además porque Ia relación en peso del trimetoprim al toltrazuril es de 1 :1 a 1 :5.
5.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación 3, caracterizada además porque Ia composición veterinaria está formulada para administración oral.
6.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación
5, caracterizada además porque Ia composición veterinaria para administración oral es una solución o una suspensión.
7.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación
6, caracterizada además porque Ia suspensión o solución se aplica directamente en cavidad oral.
8.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación
6, caracterizada además porque Ia composición es una suspensión y comprende de 20 a
30 mg de toltrazuril por cada mi de suspensión; y de 20 a 150 mg de trimetoprim por cada mi de suspensión.
9.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación
8, caracterizada además porque Ia suspensión es diluible en agua desde una relación mayor o igual de 1 :1000 (suspensión /agua).
10.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación
8, caracterizada además porque tiene un pH básico.
11.- Una composición veterinaria coccidicida, de conformidad con Ia reivindicación
10, caracterizada además porque el pH de Ia composición es de 8.5 a 12.5.
12.- El uso de una combinación tal como se reclama en Ia reivindicación 1 para Ia elaboración de un medicamento útil en el tratamiento de coccidiosis en aves o mamíferos.
13.- El uso tal como se reclama en Ia reivindicación 12, en donde las aves son aves de corral seleccionadas de grupo que comprende pollos, pavos, patos y gansos.
14.- El uso tal como se reclama en Ia reivindicación 13, en donde las aves de corral son pollos.
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