ES2928418T3 - Uso de vidofludimus para el tratamiento de infecciones por coronavirus - Google Patents

Abstract

Coronaviridae es una familia de virus de ARN monocatenario, de sentido positivo y envuelto. La aparición de un nuevo betacoronavirus SARS-CoV-2 ha provocado una importante crisis sanitaria asociada a una importante mortalidad en las unidades de cuidados intensivos, debido a las complicaciones pulmonares de la COVID-19. Los inventores demostraron que Vidofludimus es adecuado para inhibir la replicación de coronavirus y, por tanto, sería adecuado para el tratamiento de infecciones mediadas por dicho tipo de virus. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de vidofludimus para el tratamiento de infecciones por coronavirus

Campo

La presente divulgación se encuentra en el campo de la medicina, en particular la virología.

Antecedentes

Coronaviridae es una familia de virus de ARN monocatenario, con envuelta, de sentido positivo. El genoma viral tiene 26-32 kilobases de longitud. Las partículas están decoradas normalmente con salientes superficiales grandes (~20 nm), con forma de maza o pétalo (los “peplómeros” o “espículas”), que en micrografías electrónicas de partículas esféricas crean una imagen que recuerda a la corona solar. A finales de diciembre de 2019, surgió un nuevo betacoronavirus SARS-CoV-2 Wuhan, China [1-3]. La Organización Mundial de la Salud ha denominado a la neumonía grave provocada por este nuevo coronavirus COVID-19 (por Corona Virus Disease 2019 (enfermedad por coronavirus de 2019), WHO, 2020). Desde su aparición, el SARS-CoV-2 se ha extendido a 159 de los cinco continentes provocando, en el momento de la redacción del presente documento, aproximadamente 213.254 infecciones humanas con 81.238 casos en China (ECDC, 19 de marzo de 2020). Europa se ha convertido recientemente en el epicentro de la epidemia de COVID-19 con 82.869 casos confirmados; notificándose la mayoría de ellos en Italia con 35.713 casos y 2978 muertes. En Francia, el número de casos confirmados está aumentando con aproximadamente 10.995 y 372 muertes a mediados de marzo de 2019 (Santé Publique France). Para combatir la pandemia de COVID-19 a largo plazo, además de las medidas de contención implementadas en muchos países, se han puesto en marcha varios proyectos en todo el mundo para comprender la evolución viral y las consecuencias fisiopatológicas de la infección con el fin de identificar dianas terapéuticas e implementar terapias innovadoras. Rui Xiong et al. (BioRXiv, https://doi.org/10.1101/2020.03.11.983056) dan a conocer que inhibidores de DHODH son útiles para tratar el coronavirus SARS-CoV-2.

Sumario

Tal como se define mediante las reivindicaciones, la presente invención se refiere a vidofludimus para su uso en un método de tratamiento de una infección por coronavirus en un sujeto que lo necesita. La siguiente descripción detallada, las figuras y el ejemplo no se encuentran bajo el alcance de la presente invención y se presentan para fines de comprensión e ilustración solo. En particular, la presente invención se define mediante las reivindicaciones.

Descripción detallada

Se muestra que vidofludimus es adecuado para inhibir la replicación de coronavirus y, por tanto, sería adecuado para el tratamiento de infecciones mediadas por dicho tipo de virus.

Por consiguiente, la presente divulgación se refiere a vidofludimus para su uso en un método de tratamiento de una infección por coronavirus en un sujeto que lo necesita.

Tal como se usa en el presente documento, el término “coronavirus” tiene su significado general en la técnica y se refiere a cualquier miembro de miembros de la familia Coronaviridae. El coronavirus es un virus cuyo genoma es ARN de cadena positiva de aproximadamente 27 kb a aproximadamente 33 kb de longitud dependiendo del virus particular. El ARN del virión tiene una caperuza en el extremo 5' y una cola de poli A en el extremo 3'. La longitud del ARN hace que los coronavirus tengan los genomas más grandes de los virus de ARN. En particular, los ARN del coronavirus codifican: (1) una ARN polimerasa dependiente de ARN; (2) proteína N; (3) tres glicoproteínas de la envuelta; más (4) tres proteínas no estructurales. Estos coronavirus infectan a una variedad de mamíferos y aves. Provocan infecciones respiratorias (comunes), infecciones entéricas (principalmente en lactantes de >12 meses) y posiblemente síndromes neurológicos. Los coronavirus se transmiten por aerosoles de secreciones respiratorias. Los coronavirus se ejemplifican por, pero sin limitarse a, coV entérico humano (n.° de registro de la At Cc VR-1475), coV humano 229E (n.° de registro de la ATCC VR-740), coV humano OC43 (n.° de registro de la ATCC VR-920), coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio del Oriente Medio (MERS-Cov) y SARS-coronavirus (Center for Disease Control), en particular SARS-Cov1 y SARS-Cov2.

Según la presente divulgación, vidofludimus es particularmente adecuado para inhibir la replicación del coronavirus tal como se demuestra en el EJEMPLO.

En particular, el vidofludimus para el uso de la presente divulgación es adecuado para el tratamiento del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS). Más particularmente, el vidofludimus para el uso según la presente divulgación es adecuado para el tratamiento de COVlD-19.

En particular, el sujeto puede ser un ser humano o cualquier otro animal (por ejemplo, aves y mamíferos) susceptible a la infección por coronavirus (por ejemplo, animales domésticos tales como gatos y perros; ganado y animales de granja tales como caballos, vacas, cerdos, pollos, etc.). Normalmente, dicho sujeto es un mamífero incluido un mamífero no primate (por ejemplo, un camello, asno, cebra, vaca, cerdo, caballo, cabra, oveja, gato, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, chimpancé y un ser humano). En particular, el sujeto es un animal no humano. En particular, el sujeto es un animal de granja o una mascota. En particular, el sujeto es un ser humano. En particular, el sujeto es un lactante humano. En particular, el sujeto es un niño humano. En particular, el sujeto es un adulto humano. En particular, el sujeto es un humano anciano. En particular, el sujeto es un lactante humano prematuro.

Tal como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” o “tratar” se refiere tanto a tratamiento profiláctico o preventivo así como a tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluido el tratamiento de un paciente en riesgo de contraer la enfermedad o que se sospecha que ha contraído la enfermedad así como pacientes que están enfermos o se les ha diagnosticado que padecen una enfermedad o afección médica, e incluye la supresión de la recaída clínica. El tratamiento puede administrarse a un paciente que tiene un trastorno médico o que, en última instancia, puede adquirir el trastorno, con el fin de revenir, curar, retrasar la aparición de, reducir la gravedad de o mejorar uno o más síntomas de un trastorno o trastorno recurrente, o con el fin de prolongar la supervivencia de un paciente más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento. Por “régimen terapéutico” quiere decirse el patrón de tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, el patrón de dosificación usado durante la terapia. Un régimen terapéutico puede incluir un régimen de inducción y un régimen de mantenimiento. La frase “régimen de inducción” o “periodo de inducción” se refiere a un régimen terapéutico (o la porción de un régimen terapéutico) que se usa para el tratamiento inicial de una enfermedad. El objetivo general de un régimen de inducción es proporcionar un alto nivel de fármaco a un paciente durante el periodo inicial de un régimen de tratamiento. Un régimen de inducción puede emplear (en parte o en su totalidad) un “régimen de carga”, que puede incluir administrar una mayor dosis del fármaco que la que emplearía un médico durante un régimen de mantenimiento, administrar un fármaco más frecuentemente de lo que lo administraría un médico durante un régimen de mantenimiento, o ambos. La frase “régimen de mantenimiento” o “periodo de mantenimiento” se refiere a un régimen terapéutico (o la porción de un régimen terapéutico) que se usa para el mantenimiento de un paciente durante el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, para mantener al paciente en remisión durante periodos prolongados de tiempo (meses o años). Un régimen de mantenimiento puede emplear terapia continua (por ejemplo, administrar un fármaco a un intervalo regular, por ejemplo, semanal, mensual, anual, etc.) o terapia intermitente (por ejemplo, tratamiento interrumpido, tratamiento intermitente, tratamiento en caso de recaída o tratamiento tras el logro de un criterio predeterminado particular [por ejemplo, dolor, manifestación de la enfermedad, etc.]).

Tal como se usa en el presente documento, el término “vidofludimus” tiene su significado general en la técnica y se refiere a ácido 2-[[2-fluoro-4-(3-metoxifenil)fenil]carbamoil]ciclopenteno-1-carboxílico. El número CAS es 717824-30-1. Vidofludimus está comercialmente disponible de fuentes muy diferentes. Cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto también está abarcada por el término “vidofludimus”. Tal como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” incluye sales del compuesto de la presente divulgación derivadas de la combinación de tales compuestos con sales de adición de ácido o base no tóxicas. Las sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, paratoluenosulfónico, succínico y benzoico, y ácidos orgánicos e inorgánicos relacionados. Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos y similares de amonio y metales alcalinos y alcalinotérreos, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxilalcaminas, y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta divulgación incluyen, por tanto, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares. En particular, el compuesto de la presente divulgación es vidofludimus cálcico, también denominado IMU-838.

En particular, se administra vidofludimus al sujeto en combinación con al menos otro agente terapéutico, preferiblemente en combinación con al menos otro agente antiviral, más preferiblemente en combinación con al menos otro agente antiviral seleccionado del grupo que consiste en remdesivir, lopinavir, ritonavir, hidroxicoloroquina y cloroquina.

Normalmente, se administra vidofludimus al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz. Por una “cantidad terapéuticamente eficaz” de vidofludimus quiere decirse una cantidad suficiente del compuesto para tratar una infección por coronavirus a una razón de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente divulgación lo decidirá el médico encargado dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación con el agonista específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, se conoce bien dentro de la experiencia en la técnica comenzar las dosis del compuesto a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto deseado. Sin embargo, la dosificación diaria de los productos puede variarse a lo largo de un amplio intervalo de desde 0,01 hasta 1.000 mg por adulto al día. Preferiblemente, las composiciones contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que va a tratarse. Un medicamento contiene normalmente desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg del principio activo, preferiblemente desde 1 mg hasta aproximadamente 100 mg del principio activo. Se suministra habitualmente una cantidad eficaz del fármaco a un nivel de dosificación de desde 0,0002 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día, especialmente desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta 7 mg/kg de peso corporal al día.

Normalmente, puede combinarse vidofludimus con excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, matrices de liberación sostenida, tales como polímeros biodegradables, para formar composiciones terapéuticas. “Farmacéuticamente” o “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción adversa, alérgica u otra no deseada cuando se administran a un mamífero, especialmente un ser humano, según sea apropiado. Un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación sólido, semisólido o líquido no tóxico de cualquier tipo. En las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo, solo o en combinación con otro principio activo, puede administrarse en una forma de administración unitaria, como una mezcla con soportes farmacéuticos convencionales, a animales y seres humanos. Las formas de administración unitarias adecuadas comprenden formas de vía oral tales como comprimidos, cápsulas de gel, polvos, gránulos y suspensiones o disoluciones orales, formas de administración sublingual y bucal, aerosoles, implantes, formas de administración subcutánea, transdérmica, tópica, intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, subdérmica, transdérmica, intratecal e intranasal y formas de administración rectal. Pueden hacerse adaptaciones galénicas para el suministro específico en el intestino delgado o el colon. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas contienen vehículos que son farmacéuticamente aceptables para una formulación capaz de inyectarse. Estas pueden ser, en particular, disoluciones salinas isotónicas, estériles (fosfato de monosodio o disodio, cloruro de sodio, potasio, calcio o magnesio y similares o mezclas de tales sales), o composiciones secas, especialmente secadas por congelación que, tras la adición, dependiendo del caso, de agua esterilizada o solución salina fisiológica, permiten la constitución de disoluciones inyectables. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado de que existe una fácil jeringabilidad. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. Pueden prepararse disoluciones que comprenden el compuesto de la divulgación como base libre o sales farmacológicamente aceptables en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservarse para impedir el crecimiento de microorganismos. El compuesto de la divulgación puede formularse en una composición en una forma neutra o de sal. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido (formadas con los grupos amino libre de la proteína) y que se forman con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácidos clorhídrico o fosfórico, o ácidos orgánicos tales como acético, oxálico, tartárico, mandélico, y similares. También pueden derivarse sales formadas con los grupos carboxilo libres a partir de bases inorgánicas tales como, por ejemplo, hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio o férrico, y bases orgánicas tales como isopropilamina, trimetilamina, histidina, procaína y similares. El portador puede ser también un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede lograrse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. Puede lograrse la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Se preparan disoluciones inyectables estériles incorporando los polipéptidos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros componentes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización por filtración. Generalmente, se preparan dispersiones incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros componentes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo del principio activo más cualquier componente deseado adicional a partir de una disolución previamente esterilizada por filtración de los mismos. Tras la formulación, las disoluciones se administrarán de una manera compatible con la formulación de dosificación y en una cantidad tal que sea terapéuticamente eficaz. Las formulaciones se administran fácilmente en una variedad de formas de dosificación, tales como el tipo de disoluciones inyectables descritas anteriormente, pero también pueden emplearse cápsulas de liberación de fármacos y similares. Para administración parenteral en una disolución acuosa, por ejemplo, la disolución debe estar adecuadamente tamponada si es necesario y el diluyente líquido debe volverse isotónico en primer lugar con suficiente solución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los expertos en la técnica conocerán medios acuosos estériles que pueden emplearse en vista de la presente divulgación. Por ejemplo, una dosificación podría disolverse en 1 ml de disolución de NaCl isotónica y o bien añadirse a 1000 ml de fluido de hipodermoclisis o bien inyectarse en el sitio de infusión propuesto. Se producirá necesariamente cierta variación en la dosificación dependiendo de la afección del sujeto que está tratándose. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. El compuesto de la divulgación puede formularse dentro de una mezcla terapéutica para que comprenda de aproximadamente 0,0001 a 1,0 miligramos, o de aproximadamente 0,001 a 0,1 miligramos, o de aproximadamente 0,1 a 1,0 o incluso aproximadamente 10 miligramos por dosis más o menos. También pueden administrarse múltiples dosis. Además del compuesto formulado para administración parenteral, tal como inyección intravenosa o intramuscular, otras formas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, comprimidos u otros sólidos para administración oral; formulaciones liposomales; cápsulas de liberación prolongada; y cualquier otra forma actualmente usada.

La divulgación se ilustrará adicionalmente mediante las siguientes figuras y ejemplos.

Figuras

Figura 1. Efectos de remdesivir (A) y vidofludimus (B) sobre la replicación de SARS-CoV-2 después de dos días de cultivo en células Vero. Los efectos sobre la replicación de SARS-CoV-2 se expresan como porcentajes de cultivos no tratados. Las líneas discontinuas indican los valores de inhibición de CE50 y CE90.

Ejemplo

Material y métodos

Material

Se obtuvo la cepa BavPat1 de SARS-CoV-2 de Pr Drosten a través de EVA GLOBAL (https://www.european-virusarchive.com/). Se adquirió remdesivir (GS-5734), un análogo de adenosina, de BLDpharm (China). También se adquirió vidofludimus.

Métodos:

Determinación de las concentraciones eficaces al 50 y al 90 % (CE50 y CE90)

Un día antes de la infección, se sembraron 5*104 células Vero E6 en 100 |jl de medio de ensayo (que contenía suero de ternero fetal [FCS] al 2,5 %) en placas de 96 pocillos. El día siguiente, se añadieron a las células ocho diluciones en serie de 2 veces de los compuestos, por triplicado (25 jl/pocillo, en medio que contenía FCS al 2,5 %). Cuatro pocillos de control de virus (por virus) se complementaron con 25 j l de medio y cuatro pocillos de control de células se complementaron con 50 j l de medio. Después de 15 min, se añadieron 25 j l de una mezcla de virus diluida en medio a los pocillos a la MOI correcta (0,002), determinada de modo que el crecimiento de replicación estuviera todavía en la curva de crecimiento logarítmico para la lectura del día 2. Se incubaron las placas durante 2 días a 37 °C, después de lo cual se recogieron 100 j l del sobrenadante para la purificación de ARN viral.

Tabla 1: Cebadores y sonda usados para la RT-qPCR

Se determinaron las concentraciones eficaces al 50 % y al 90 % (CE50, CE90; la concentración de compuesto que se requiere para inhibir la replicación del ARN viral en un 50 % y un 90 %) usando interpolación logarítmica.

Resultados

Los efectos del compuesto antiviral de referencia remdesivir, que actúa como inhibidor de la polimerasa viral, y vidofludimus, se presentan en la figura 1. En este ensayo, la CE50 fue de 6,65 jM (figura 1A). Merece la pena indicar que este valor es inferior a la CE50 notificada para la teriflunomida sobre SARS-CoV-2 en células Vero E6 (Rui Xiong et al. Novel and potent inhibitors targeting DHODH, a rate-limiting enzime in de novo pirimidine biosynthesis, are broadspectrum antiviral against RNA viruses including newly emerged coronavirus SARS-CoV-2. BioRXiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.11.983056). En estas condiciones, vidofludimus tiene una CE50 menor que la de la teriflunomida (figura 1B; 23,06 |^j M). Conjuntamente, los datos indican que vidofludimus puede reprimir la replicación de SARS-CoV-2 de una manera significativa y, por tanto, es adecuado para el tratamiento de la infección por coronavirus.

Referencias

A lo largo de esta solicitud, diversas referencias describen el estado de la técnica a la que pertenece esta divulgación.

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1. Vidofludimus para su uso en un método de tratamiento de una infección por coronavirus en un sujeto que lo necesita.

2. Vidofludimus para su uso según la reivindicación 1, en el que se administra vidofludimus al sujeto en combinación con al menos otro agente terapéutico, preferiblemente en combinación con al menos otro agente antiviral, más preferiblemente en combinación con al menos otro agente antiviral seleccionado del grupo que consiste en remdesivir, lopinavir, ritonavir, hidroxicoloroquina y cloroquina.