WO2010004099A2 - Composition regeneratrice de la peau - Google Patents

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WO2010004099A2
WO2010004099A2 PCT/FR2009/000437 FR2009000437W WO2010004099A2 WO 2010004099 A2 WO2010004099 A2 WO 2010004099A2 FR 2009000437 W FR2009000437 W FR 2009000437W WO 2010004099 A2 WO2010004099 A2 WO 2010004099A2
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Michèle EVRARD
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Evrard Michele
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    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
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    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]

Definitions

  • the present invention relates to a cosmetic and / or dermatological regenerative composition of the skin, and more particularly of mature skin.
  • the invention further relates to the use of such a composition for the regeneration of mature and aging skin.
  • the skin is at the same time a living anatomical barrier and a zone of exchange between the body and its environment, and the effectiveness of this barrier conditions the maintenance of a good homeostatic balance. It comprises several layers ranging from the superficial layer, the epidermis, to the deeper layers, the dermis and the hypodermis. Each of these layers has specific properties allowing the whole to react and adapt to the conditions of its environment.
  • the epidermis which is composed of three types of cells, namely keratinocytes (90% of epidermal cells), melanocytes (2 to 3% of epidermal cells) and Langerhans cells, constitutes the outer layer and plays a role. fundamental to ensure the protection and maintenance of good trophicity.
  • the dermis is 10- to 30-fold thicker than the epidermis, to which it serves as a support, and it consists mainly of fibroblasts and an extracellular matrix essentially based on collagen and elastin.
  • Collagen fibers which make up about 70% of dermal proteins, contribute to the texture and tone of the skin, while elastin is responsible for its elasticity.
  • Other cells such as macrophages and leucocytes, are also present in the dermis layer.
  • the hypodermis which is the deepest layer of the skin, contains the lipid-producing fat cells so that the subcutaneous tissue makes a fat layer that protects the muscles, bones, and internal organs from shock.
  • the dermal-epidermal junction is the zone of attachment of the epidermis to the dermis, in particular by the network of collagen fibers, which controls the exchanges between these two layers. It constitutes the support of keratinocytes during the healing process.
  • the first signs of skin aging are usually caused by stress and biological and physiological changes, accelerated by lifestyles or the environment, especially pollution, exposure to sun, ultraviolet rays, temperature variations and free radicals, which can help accelerate the breakdown of collagen dermis.
  • the appearance of pigment marks, the decrease in skin thickness, its loss of elasticity and its sagging are also changes observed during aging. It is known that the ability of the skin to replace damaged collagen decreases with time, and as a result spaces and irregularities appear in the collagen network. Numerous studies have been devoted to the treatment and prevention of the signs of skin aging, particularly to develop compositions that can promote tissue restructuring, and in particular the neosynthesis of skin constituents such as collagen, glycosaminoglycans.
  • GAGs collagen, or GAGs, which is formed only when needed, for example for the filling of wrinkles.
  • PGs proteoglycans
  • compositions are known for topical application to human skin and many patents have been filed for the protection of formulas.
  • Centella asiatica which is a herbaceous plant of the Apiaceae family.
  • Centella asiatica growing in India, China, Indonesia and Madagascar.
  • the active agents of Centella asiatica are pentacyclic triterpenes which are asiatic acid, madecassic acid (genins), asiaticoside and madecassoside
  • US Patent Application 2007/196522 discloses a pharmaceutical composition for oral or parenteral administration, for the regeneration of the nerves of the peripheral nervous system, comprising an extract of Centella asiatica comprising as active ingredients of Asian acid, potassium asiaticoside and madecassic acid.
  • US Pat. No. 7,378,112 discloses a pharmaceutical composition for the treatment of psychological disorders, comprising a mixture of plant extracts from various plants, including an extract of Centella asiatica containing asiatic acid and asiaticosides.
  • the active compounds of Centella asiatica most commonly used in the prior art are Asian acid, madecassic acid and asiaticoside. These compounds are sold as a natural mixture which is an extract called TECA (Titrated Extract of Centella asiatica).
  • composition of TECA is:
  • 60% TECA does not contain madecassoside which is very soluble in water and is removed by the usual methods of extracting active compounds from the plant.
  • oligopeptide which is a natural or synthetic peptide
  • At least one pentacyclic triterpenoid selected from the group consisting of asiaticoside, madecasic acid, asiatic acid, and madecassoside; at least one antioxidant; and tetrahydropiperine.
  • this composition comprises TECA in a concentration of about 0.1 to about 1% by weight of the composition. In another embodiment, this composition comprises a madecassoside extract of at least 75%, preferably 95%, at a concentration of between about 0.1 and about 0.2% by weight.
  • the present invention therefore aims to provide an anti-aging topical cosmetic and / or dermatological composition having an improved action on mature and aging skin.
  • the present invention further aims to provide an effective composition for the surface treatment of skins according to an elaborate technology.
  • the present invention more particularly relates to a new topical composition for use in dermatology and cosmetics combining Asian acid, and at least one heteroside, preferably from extracts of Centella asiatica.
  • the heteroside (s) are preferably asiaticoside and madecassoside.
  • Asiatic acid and glycosides are preferably extracted from Centella asiatica.
  • the invention also relates to a topical healing composition useful in dermatology, combining Asian acid, and at least one heteroside, preferably extracts of Centella asiatica.
  • the invention further relates to a method for cosmetic treatment of the skin using a composition based on Centella asiatica.
  • the subject of the invention is also a topical composition that can be used in dermatology and in cosmetics combining asiatic acid and at least one heteroside extracted from
  • Centella asiatica controlled release of its assets with improved efficiency.
  • composition according to the present invention is remarkable because, unlike TECA, it does not contain madecassic acid, but on the other hand, unlike the publications mentioned above, it necessarily contains asiatic acid. It is the combination of glycosides with Asian acid which gives the present composition regenerating, repairing and healing properties and acting to stop the process of cellular aging.
  • compositions according to the present invention demonstrated an activation of the synthesis of collagens, in particular of type I, III, IV and VII, a stimulation of the synthesis of glycosaminuylylynes and proteoglycans, an increase in the thickness of the epidermis, an increase in the density of the dermis, as well as an action at the level of the dermal-epidermal junction by restoring integrins, laminins and elastin.
  • the cell viability that is to say the absence of cytotoxicity, is reinforced in the composition of the invention compared to a simple mixture of its three basic active ingredients, more particularly in the case of a composition formulated as an emulsion with a lipid-rich lamellar structure.
  • composition according to the invention can be used effectively in cosmetics and dermatology. for the regeneration of the epidermis and the healing of epidermal wounds.
  • Asiatic acid can be obtained 95% and more pure from Centella asiatica. His formula is as follows:
  • Madecassoside and asiaticoside used in the invention are also extracted from Centella asiatica.
  • Asian acid is a protective action against free radicals, so anti-oxidant, an action to prevent the induction of fiber crosslinking.
  • the topical composition containing glycosides of Centella asiatica in admixture with Asian acid has properties of regeneration, repair, cicatrization and stopping the cellular aging process more important than the sum of the properties of the various components alone.
  • the weight ratio of the glycosides to asiatic acid in the composition according to the invention is preferably 80% by weight of the glycosides of Centella asiatica and 20% by weight of Asian acid, and more preferably 80% by weight of a mixture of madecassoside and asiaticoside and 20% by weight of asiatic acid.
  • composition according to the invention contains glycosides of Centella asiatica mixed with Asian acid, these compounds being purified to 95% and more.
  • present invention also relates to the cosmetic use of the present composition for preventing and curbing the aging process of the skin.
  • the invention also relates to a cosmetic preparation containing the present composition combining Asian acid and Centella asiatica glycosides in an amount of 0.1 to 5% by weight relative to the total weight of the cosmetic preparation.
  • the invention relates to a cosmetic preparation containing:
  • the ratio by weight of madecassoside: asiaticoside: Asian acid is close to 40:40:20 and the concentrations of each of these three components in the composition are between 0.05 and 0.5% by weight. madecassoside, between
  • composition of the invention is free of madecassic acid, that is to say that it contains no significant detectable amount, taking into account the known techniques of analysis. and dosing.
  • composition of the invention may be formulated so as to release in a controlled manner the active principles that are Asian acid and glycosides, that is to say madecassoside and asiaticoside.
  • active principles that are Asian acid and glycosides, that is to say madecassoside and asiaticoside.
  • the studies carried out have shown that this formulation makes it possible to reduce the cytotoxic effect of the active principles and is therefore of particular interest.
  • composition combining Asian acid and glycosides extracted from Centella asiatica may be supplemented by principles active or auxiliary ingredients selected according to their complementary properties, to enhance the effect of stimulation and epidermal regeneration.
  • an additional active may be used for example a product exerting a relaxing effect on the skin, such as extracts of Hibiscus esculentus commercially available under the Myoxinol ®.
  • the stimulating and regenerating effect of the composition of the invention may also be advantageously supplemented by skin micro-circulation-promoting products such as flavonoids and derivatives such as glucosyl hesperidin. It may also be useful to add compounds providing peptides or amino acids essential to the structure of the dermis, for example oligopeptides of lysine and arginine (Peptiskin®) with complementary anti-aging action, or products exerting a photoprotective and anti-inflammatory effect such as
  • compositions may advantageously contain a moisturizing or humectant agent, which may be chosen from the moisturizing agents conventionally used in cosmetic or dermatological compositions, and for example glycerin
  • glycerol and glycerol derivatives diglycerol, a polyol, polyethylene glycol, butylene glycol, sorbitol, maltitol, pentaerythritol, glyceryl polyacrylates and polymethacrylates, mucopolysaccharides such as hyaluronic acid or aloe vera.
  • the moisturizing or humectant content is generally between
  • emollients such as alkyl malate, isohexadecane, isopropyl myristate or palmitate, propylheptyl caprylate, triglycerides of fatty acids such as lauric acid, capric acid or caprylic, etc.
  • an emollient such as SAL butter or shea butter which also has soothing and soothing properties.
  • a sweet almond oil can be advantageously incorporated into the emulsion for its emollient, lubricating and softening properties.
  • compositions according to the invention may also contain various excipients and carriers such as those commonly used in preparations for cosmetic or dermatological use, and chosen according to the form of administration chosen.
  • excipients and carriers such as those commonly used in preparations for cosmetic or dermatological use, and chosen according to the form of administration chosen.
  • gelling agents such as those commonly used in preparations for cosmetic or dermatological use, and chosen according to the form of administration chosen.
  • emulsifiers such as those commonly used in preparations for cosmetic or dermatological use, and chosen according to the form of administration chosen.
  • thickeners such as boron nitride, as well as perfumes.
  • preservatives such as boron nitride, as well as perfumes.
  • conditioners improving the hiding power, such as boron nitride, as well as perfumes.
  • the addition of a gelling agent is advantageous for facilitating the application of the composition to the skin.
  • the gelling agents or thickeners may be chosen for example from polyacrylamides, acrylate / acrylic acid or acrylamide / acrylamido propane sulfonic acid copolymers, polyacrylamides, and for example a mixture of polyacrylamide, mucilages, plant muco-polysaccharides, waxes such as beeswax, clays or natural gums such as xanthan gum or tragacanth.
  • the viscosity of the composition can be adjusted by means of viscosifying agents, such as fatty alcohol, fatty acid esters of Ca-Ci 8.
  • the viscosity of the fatty phase is preferably controlled by means of hydrogenated oils and trihydroxystearin.
  • compositions may be, for example, in the form of oily, aqueous or aqueous-alcoholic solutions, dispersions, thick serums, gels (aqueous, anhydrous or lipophilic), liquid or semi-liquid emulsions (for example a milk). solid or semi-solid, for example a balm.
  • the emulsions may be of the oil-in-water (O / W) or water-in-oil (W / O) type depending on the intended uses. These compositions are prepared by well-known conventional techniques, for example by heating the oily and aqueous phases and then mixing them successively.
  • a lamellar emulsion is characterized in particular by the presence of polar lipids such as glucolipids and phospholipids arranged so as to form micelles having a lipid bilayer.
  • the emulsion preferably comprises a mixture of emulsifiers, for example a sucrose polystearate combined with a hydrogenated polyisobutene and a sodium stearoyl glutamate.
  • emulsifiers for example a sucrose polystearate combined with a hydrogenated polyisobutene and a sodium stearoyl glutamate.
  • commercially available emulsifiers such as Emulgade sucro ® and Eumulgin SG ® can be used .
  • This mixture of emulsifiers can represent between 1 and 10% by weight of the composition of the invention.
  • the composition is improved when it additionally comprises lipids originating, for example, from vegetable oils, vegetable butters and vegetable waxes. It is preferred that the vegetable oils comprise between 0.5 and 10% by weight of the composition, the vegetable butters between 0.1 and 10% by weight and the vegetable waxes between 1 and 15% by weight.
  • each of the three principal active principles ie, asiatic acid
  • madecassoside and asiaticoside in different phases.
  • the Asian acid is solubilized preferably in the fatty phase at a temperature of about 80 0 C so as to be incorporated into the lamellar fatty phase.
  • the asiaticoside is then introduced at a temperature of 60 ° C. approximately after dispersion of a powder phase preferably consisting of a mixture of silica and starch in a ratio close to 2: 1.
  • madecassoside which is very soluble in water, is introduced at a temperature of about 40-50 ° C. once the emulsion is formed and the phase inversion is carried out.
  • filling spheres that is to say oils containing madecassoside or encapsulated asiaticoside (1/10 weight ratio). It is also possible to advantageously use micro-sponges loaded with asiaticoside or madecassoside, in which the glycosides represent approximately 1/10 of the weight of the microsponge.
  • compositions in thus obtaining an emulsion, for example cream where all three active ingredients are in phases of different and are released in a manner offset in time when application of the composition on the skin.
  • This controlled release makes it possible to avoid a peak of activity which, otherwise, could have led to cytotoxic effects.
  • Tests carried out with compositions in accordance with the invention as well as with the active ingredients alone did not show any significant toxicity with respect to epidermal cells. Unexpectedly, tests have shown that a composition containing 0.2% of madecassoside, 0.2% 1 0.1% asiaticoside and asiatic acid induces no cytotoxicity while a mixture of the same three components, without excipient, induce a slight cytotoxicity.
  • composition of the invention also has a good anti-free radical effect, comparable to that of vitamin E, evaluated by malondialdehyde assay, under physiological conditions and under conditions of induction by exposure to ultraviolet B radiation on reconstituted epidermis. These tests show that the composition protects the epidermis against lipoperoxidation, whether physiological or UV-induced B.
  • composition of the invention has a regenerating effect of the extracellular matrix of human fibroblasts, resulting in an increase in the neosynthesis of collagens, proteoglycans and glycosaminoglycans.
  • a significant increase in the thickness of the epidermis has been observed by application of the composition of the invention, making it possible to envisage their use on skins thinned under the effect of aging or as a result of treatment with corticosteroids.
  • the favorable effect of the composition of the invention being comparable to that of a reference product such as retinol.
  • the stimulating properties of the composition compared with those of the active ingredients alone, were evaluated by measuring the proliferation of the keratinocytes of the basal layer of reconstituted epidermis, and this measurement showed a greater activity with the composition than with the active ingredients in isolation.
  • UV-B has shown that the composition of the invention induces overexpression of integrins, laminins and elastin and thus has positive effects in strengthening the cutaneous structure.
  • the cytotoxicity of the composition of the invention was evaluated by colorimetric reaction with tetrazolium salt and histopathological examination after 24 hours of contact on reconstituted skin samples (Skinethic ® model).
  • the epidermis are constituted from keratinocytes of human origin seeded on polycarbonate filters in a defined and supplemented medium, the culture being prolonged for 14 days, the culture medium being changed every two days.
  • a preliminary test is carried out to determine the contact time between the test product and the epidermis, which does not cause toxicity.
  • composition of the invention induces no cytotoxicity vis-à-vis the reconstituted epidermis.
  • a comparative tolerance study between the composition of the invention and each of its three main components has also been carried out.
  • composition of the invention contains madecassoside (0.2%), asiaticoside (0.2%) and Asian acid (0.1%) in a lamellar structure emulsion.
  • batches 1, 2, 3, 4, 6 and 8 induce no cytotoxicity vis-à-vis the reconstituted epidermis.
  • the histological images, after staining, are comparable to that of the control epidermis.
  • composition of the invention provides an anti-radical effect under physiological conditions as well as under conditions of induction by UVB radiation.
  • the stimulating effects of the epidermis were evaluated by the mitotic index after immunohistochemical treatment of the reconstituted epidermis (same epidermis as in the previous examples).
  • the composition of the invention contains madecassoside (0.2%), asiaticoside (0.2%) and asiatic acid (0.1%) in a lamellar structure emulsion.
  • the control epidermis and the epidermis treated for 48 hours of contact were frozen at -18O 0 C, then, after inclusion in paraffin blocks, they were cut and then treated immunohistochemistry.
  • the reaction is carried out with an MIB1 antibody (Immunotech) and the revelation was made by the peroxidase-antiperoxidase method after antigenic heat unmasking.
  • DAB chromogen labeling reveals the nuclear sites of the growing cell fraction in brown color. The mitotic index is evaluated by counting the colored nuclear sites.
  • lots 2 and 3 induce a stimulation of the proliferation of keratinocytes of the basal layer of treated epidermis of the order of + 12% while the effect of lot 5 (Asian acid) is not significant. .
  • lots 5 and 6 induce a significant stimulation (+ 16% and + 18% respectively).
  • the reaction is carried out with a recombinant monoclonal antibody filaggrin.
  • the epidermis treated with lots 2 and 3 have a uniform marking of the filaggrin at the level of the granular layer, but less intense than the controls, as well as batches 5 and 6, whereas the epidermis treated with lot 4 (Asian acid) have an intensity comparable to that of the controls.
  • the composition of the invention contains madecassoside (0.2%), asiaticoside (0.2%) and asiatic acid (0.1%) in a lamellar structure emulsion.
  • the contact time was 24 hours.
  • epidermal thickness measurement the samples were fixed in formaldehyde and included in paraffin blocks, and then vertical sections of 4 ⁇ m were stained with hematoxylin / eosin. The thickness was calculated by an image analyzer under an optical microscope.
  • the dermal density measurement to evaluate the structure of the dermal-epidermal junction, was made using a transmission electron microscope, after fixing the treated samples in glutaraldehyde, degassing, inclusion in epone blocks and obtaining sections. ultrafine verticals.
  • composition of the invention stimulates the neosynthesis of the macromolecules of the dermal-epidermal junction, the basal lamina of the epidermis and the underlying dermis, which confirms the effect of strengthening the structure skin.
  • a cosmetic composition comprising: SAL butter 1.0
  • a regenerating cream composition is prepared as follows.
  • Phase A demineralized water, q.s. 100.00 glycerin 5.00 chlorphéroidine 0.25 betaine 2.00
  • Phase B Butylene glycol-1,3 5.00
  • Emulgade sucro 5.00 Eumalgine SG 0.50 SaI butter 1.00 Neem oil 0.20 Sesame oil deodorized 5.00 Candelilla wax 1.00 Japanese wax 1.50 C22 alcohol 1.00 Polyhydroxystearate 0.80 Octyl dodecyl myristate 5 , 00 ethyl linoleate 2.00 Asian acid 0.10 unsaponifiable sesame 1.00 Phase D: boron nitride 0.50 rice husk silica 0.20 Phase E: demineralised water 5.00
  • Phase F butylene glycol-1.3 1.00 glycerin 3.00 asiaticoside 0.20
  • Phase G demineralized water 10.00 ⁇ -glucosyl hesperidine 0.50
  • Peptiskin 0,50 madecassoside 0,20 perfumes 2,00
  • the phases A and B are mixed at 80 ° C.
  • the phase C is added by mixing at the same temperature and phase D is added successively at 70 ° C., then the phases E and F at 60 ° C. and phase G as well as perfumes, at 50 ° C.
  • the pH is adjusted to 6.2 by addition of citric acid. Such a cream is applied to the skin once or twice a day for a minimum of two to three weeks.
  • Example 7 A stick is prepared for the treatment of sensitive areas and deep wrinkles, having the composition indicated below.
  • the fatty phase (1) is mixed thoroughly with 7O 0 C with the components of the emulsion, previously mixed, then the fatty phase (2) is added. The texture can be adjusted if necessary by adding Candellila wax.
  • a regenerating oil (gel) having the composition indicated below is prepared.
  • deodorized sesame oil 1.0 caprylic / capric triglycerides 65.9 Asian acid 0.1 filling spheres (oil containing encapsulated asiaticoside (1/10)) 5.0
  • Neem oil 5.0 Karanja oil 3, 0 filling spheres (oil containing encapsulated madecassoside (1/10)) 5.0
  • Aerosil 200 perfumes 1.0 Asiatic acid is dissolved in triglycerides while hot, then the sesame oil is added and the gel is formed with Aerosil.
  • the spheres of asiaticoside and then the spheres of madecassoside in Neem and Karanja oil are then added by careful mixing with slow stirring.
  • Centella asiatica asiatic acid, asiaticoside and madecassoside

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Abstract

L'invention concerne une composition cosmétique et/ou dermatologique. La composition topique utilisable en dermatologie et en cosmétique associe l'acide asiatique et au moins un hétéroside extrait de Centella asiatica choisi parmi l'asiaticoside et le madécassoside, de préférence à raison de 20 % en poids d'acide asiatique et 80 % en poids des hétérosides. Application à la régénération de l'épiderme et la cicatrisation des plaies épidermiques.

Description

COMPOSITION REGENERATRICE DE LA PEAU.
La présente invention concerne une composition cosmétique et/ou dermatologique régénératrice de la peau, et plus particulièrement de la peau mature. L'invention concerne en outre l'utilisation d'une telle composition pour la régéné- ration des peaux matures et vieillissantes.
La peau constitue tout à la fois une barrière anatomique vivante et une zone d'échange entre le corps et son environnement, et l'efficacité de cette barrière conditionne le maintien d'un bon équilibre homéostasique. Elle comprend plusieurs couches allant de la couche superficielle, l'épiderme, aux couches plus profondes, le derme et l'hypoderme. Chacune de ces couches possède des propriétés spécifiques permettant à l'ensemble de réagir et s'adapter aux conditions de son environnement. L'épiderme, qui est composé de trois types de cellules, à savoir des kératinocytes (90% des cellules épidermiques) , des mélanocytes (2 à 3% des cellules épidermiques) et des cellules de Langerhans, constitue la couche externe et joue un rôle fondamental pour assurer la protection et le maintien d'une bonne trophicité. Le derme es L 10 à 30 lois plus épais que l'épiderme, auquel il sert de support, et il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire essentiellement à base de collagène et d'élastine. Les fibres de collagène, qui représentent environ 70% des protéines du derme, contribuent à la texture et à la tonicité de la peau, tandis que l'élastine est responsable de son élasticité. D'autres cellules, comme les macrophages et les leucocytes, sont également présentes dans la couche du derme. L'hypoderme, qui est la couche la plus profonde de la peau, contient les adipocytes qui produisent des lipides pour que le tissu sous-cutané fabrique une couche grasse protégeant les muscles, les os, et les organes internes contre les chocs. La jonction dermo-épidermique est la zone de rattachement de l'épiderme au derme, en particulier par le réseau de fibres de collagène, qui contrôle les échanges entre ces deux couches. Elle constitue le support des kératinocytes lors du processus de cicatrisation.
Les premiers signes du vieillissement de la peau, tels que les rides et ridules, sont généralement provoqués par le stress et les changements biologiques et physiologiques, accélérés par les modes de vie ou par l'environnement, en particulier la pollution, l'exposition au soleil, aux rayons ultraviolets, les variations de températures et les radicaux libres, qui peuvent contribuer à accélérer la dégradation du collagène du derme. L'apparition de marques pigmentaires, la diminution de l'épaisseur de la peau, sa perte d'élasticité et son affaissement sont également des changements observés au cours du vieillissement. On sait que la capacité de la peau à remplacer le collagène endommagé diminue avec le temps, et en conséquence des espaces et des irrégularités apparaissent dans le réseau du collagène. De nombreuses études ont été consacrées au traitement et à la prévention des signes du vieillissement cutané, notamment pour mettre au point des compositions susceptibles de favoriser la restructuration tissulaire, et en particulier la néosynthèse d'éléments constitutifs de la peau comme le collagène, les glycosaminoglycannes (GAGs) et les protéo- glycannes (PGs) de la matrice extracellulaire. Par "néosynthèse", on entend la synthèse du collagène, ou de GAGs, qui se forme uniquement en cas de besoin, par exemple pour le comblement des rides. On sait aussi que, d'une manière générale, les compositions cosmétiques et/ou dermatologiques destinées au traitement et à la prévention des affections de la peau par application topique doivent être agréables à utiliser et présenter de bonnes propriétés physiques, notamment de consistance et d'onctuosité, tout en garantissant une efficacité satisfaisante et en évitant les inconvénients tels que tiraillements, irritations ou démangeaisons, que peuvent occasionner certains principes actifs.
On connait de nombreuses compositions pour l'application topique sur la peau humaine et de nombreux brevets ont été déposés pour la protection de formules.
On connaît entre autres une plante, Centella asiatica qui est une plante herbacée de la famille des apiacées
(ombellifères) poussant aux Indes, en Chine, en Indonésie et à Madagascar. Les agents actifs de Centella asiatica sont des triterpènes pentacycliques qui sont l'acide asiatique, l'acide madécassique (génines) , 1 ' asiaticoside et le madécassoside
(hétérosides) .
La demande de brevet US 2007/196522 décrit une composi- tion pharmaceutique pour administration par voie orale ou parentérale, pour la régénération des nerfs du système nerveux périphérique, comprenant un extrait de Centella asiatica comprenant comme principes actifs de l'acide asiatique, de l 'asiaticoside et de l'acide madécassique. Le brevet US 7.378.112 décrit une composition pharmaceutique pour le traitement de troubles psychologiques, comprenant un mélange d'extraits végétaux provenant de diverses plantes, dont un extrait de Centella asiatica contenant de l'acide asiatique et des asiaticosides . Les composés actifs de Centella asiatica les plus couramment utilisés dans la technique antérieure sont l'acide asiatique, l'acide madécassique et 1 ' asiaticoside. Ces composés sont vendus sous forme d'un mélange naturel qui est un extrait appelé TECA (Titrated Extract of Centella asiatica) .
La composition du TECA est :
- asiaticoside : 40 %
- acides asiatique et madécassique : 60 % Le TECA ne contient pas de madécassoside qui est très soluble dans l'eau et est éliminé par les procédés usuels d'extraction de composés actifs de la plante.
La demande de brevet EP 0 867 447 déposée par DONG KOOK PHARMACEUTICAL décrit un extrait hydrosoluble d' asiaticoside et de madécassoside de Centella asiatica et un procédé pour leur isolation. Ce mélange contient 25 % en poids d' asiaticoside et 60 % en poids de madécassoside.
La société ROCHE a déposé le 10 décembre 2002 une demande de brevet français No. 2.848.117 puis sur la base de ce document, la société BAYER a déposé le 10 décembre 2003 une demande internationale WO 2004062678, demandes qui concernent une nouvelle méthode d'extraction permettant l'obtention d'un mélange de madécassoside, d' asiaticoside et d'une nouvelle molécule qui a été appelée terminoloside . De plus, cette demande de brevet concerne l'utilisation du mélange de madécassoside, de terminoloside extraits des parties de la plante Centella asiatica comme médicament pour la régulation des mécanismes inflammatoires. Il s'agit donc d'un mélange d ' hétérosides .
La société L 'OREAL a déposé le 7 juillet 2005 une demande de brevet français No. 2.888.114 concernant l'utilisation cosmétique du madécassoside et/ou du terminoloside comme agent empêchant l'adhésion de microorganismes sur la surface de la peau.
La société LABORATOIRES DERMO-COSMETIK a déposé le 31 mars 2006 une demande de brevet canadien No. 2.539.712 pour une composition anti-vieillissement contenant :
- au moins un oligopeptide qui est un peptide naturel ou synthétique ;
- au moins un lipoaminoacide ;
- au moins un triterpénoïde pentacyclique choisi dans le groupe constitué par l ' asiaticoside, l'acide madécas- sique, l'acide asiatique, et le madécassoside ; - au moins un anti-oxydant ; et - la tétrahydropipérine.
Dans un mode de réalisation, cette composition comprend du TECA en une concentration d'environ 0,1 à environ 1 % en poids de la composition. Dans un autre mode de réalisation, cette composition comprend un extrait de madécassoside pur à au moins 75 %, de préférence à 95 %, en une concentration entre environ 0,1 et environ 0,2 % en poids.
Cependant il existe toujours un besoin pour de nouvelles compositions pour régénérer les peaux ayant subi l'agression de l'âge, des rayons ultraviolets A et B, de la pollution, susceptibles de procurer une bonne homéostasie, c'est-à-dire de maintenir la structure de la peau dans un état d'équilibre satisfaisant indépendamment de l'environnement. La présente invention vise donc à fournir une composition cosmétique et/ou dermatologique topique anti-vieillissement ayant une action améliorée sur les peaux matures et vieillissantes .
La présente invention vise en outre à fournir une composition efficace pour le traitement en surface des peaux suivant une technologie élaborée.
La présente invention a plus particulièrement pour objet une nouvelle composition topique utilisable en dermatologie et en cosmétique associant de l'acide asiatique, et au moins un hétéroside, provenant de préférence d'extraits de Centella asiatica .
Le ou les hétérosides sont de préférence 1 ' asiaticoside et le madécassoside. L'acide asiatique et les hétérosides sont de préférence extraits de Centella asiatica. L'invention a aussi pour objet une composition topique cicatrisante utile en dermatologie, associant de l'acide asiatique, et au moins un hétéroside, de préférence extraits de Centella asiatica. L'invention a encore pour objet une méthode de traitement cosmétique de la peau au moyen d'une composition à base de Centella asiatica.
L'invention a encore pour objet une composition topique utilisable en dermatologie et en cosmétique associant de l'acide asiatique, et au moins un hétéroside extrait de
Centella asiatica, à libération contrôlée de ses actifs présentant une efficacité améliorée.
La composition selon la présente invention est remarquable du fait que contrairement au TECA, elle ne contient pas d'acide madécassique, mais que par contre, contrairement aux publications mentionnées ci-dessus, elle contient obligatoirement de l'acide asiatique. C'est la combinaison des hétérosides avec l'acide asiatique qui confère à la présente composition des propriétés régénérantes, réparatrices, et cicatrisantes et agissant pour enrayer le processus de vieillissement cellulaire.
Les études effectuées avec les compositions suivant la présente invention on mis en évidence une activation de la synthèse des collagènes, notamment de type I, III, IV et VII, une stimulation de la synthèse des glycosaminυylyeannes et des protéoglycannes, une augmentation de l'épaisseur de l'épi- derme, une augmentation de la densité du derme, ainsi qu'une action au niveau de la jonction dermo-épidermique par restau- ration des intégrines, des laminines et de l'élastine.
De plus, les études, comme indiqué ci-après, ont montré une excellente viabilité cellulaire mise en évidence par un examen histologique. De manière tout à fait surprenante, la viabilité cellulaire, c'est-à-dire l'absence de cytotoxicité, est renforcée dans la composition de l'invention par rapport à un simple mélange de ses trois principes actifs de base, plus particulièrement dans le cas d'une composition formulée sous forme d'émulsion à structure lamellaire riche en lipides.
Ces études montrent que la composition selon l'invention peut être utilisée efficacement en cosmétique et en dermato- logie pour la régénération de l'épiderme et la cicatrisation des plaies épidermiques .
L'acide asiatique peut être obtenu pur à 95 % et plus à partir de la Centella asiatica. Sa formule est la suivante :
Figure imgf000008_0001
Le madécassoside et l ' asiaticoside utilisés dans l'invention sont aussi extraits de Centella asiatica .
L'action de l'acide asiatique est une action de protection contre les radicaux libres, donc anti-oxydante, une action de prévention de l'induction de la réticulation de fibres .
Selon l'invention, la composition topique contenant des hétérosides de la Centella asiatica en mélange avec l'acide asiatique a des propriétés de régénération, de réparation, cicatrisation et enrayant le processus de vieillissement cellulaire plus importantes que la somme des propriétés des différents composants seuls.
Le rapport en poids des hétérosides à l'acide asiatique dans la composition selon l'invention est de préférence 80 % en poids des hétérosides de Centella asiatica et 20 % en poids d'acide asiatique, et plus préférentiellement 80 % en poids d'un mélange de madécassoside et d' asiaticoside et 20 % en poids d'acide asiatique.
La composition selon l'invention contient des hétérosides de Centella asiatica en mélange avec l'acide asiatique, ces composés étant purifiés à 95 % et plus. La présente invention concerne également l'utilisation cosmétique de la présente composition pour prévenir et enrayer le processus de vieillissement de la peau.
L'invention concerne également une préparation cosmétique contenant la présente composition associant acide asiatique e hétérosides de Centella asiatica en une quantité de 0,1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la préparation cosmétique.
Plus préférablement, l'invention concerne une préparation cosmétique contenant :
0,02 à 1,0 % en poids de madécassoside ; 0,02 à 1,0 % en poids d' asiaticoside ; et 0,01 à 0,5 % d'acide asiatique.
Suivant une forme préférentielle de réalisation, le rapport en poids madécassoside : asiaticoside : acide asiatique est proche de 40 : 40 : 20 et les concentrations de chacun de ces trois composants dans la composition sont comprises entre 0,05 et 0,5 % en poids de madécassoside, entre
0,05 et 0,5 % en poids d' asiaticoside et entre 0,02 et 0,5 % en poids d'acide asiatique.
Bien que ses composants soient extraits de Centella asiatica, la composition de l'invention est exempte d'acide madécassique, c'est-à-dire qu'elle n'en contient aucune quantité significative décelable, compte tenu des techniques connues d'analyse et de dosage.
Comme indiqué plus haut, la composition de l'invention peut être formulée de manière à libérer de manière contrôlée les principes actifs que sont l'acide asiatique et les hétérosides, c'est-à-dire le madécassoside et 1 ' asiaticoside. Les études effectuées ont montré que cette formulation permet de diminuer l'effet cytotoxique des principes actifs et présente donc un intérêt particulier.
Suivant une forme avantageuse de réalisation, la composition associant acide asiatique et hétérosides extraits de Centella asiatica peut être complétée par des principes actifs ou ingrédients auxiliaires choisis en fonction de leurs propriétés complémentaires, afin de renforcer l'effet de stimulation et régénération épidermique.
Comme actif complémentaire, on peut utiliser par exemple un produit exerçant un effet décontractant sur la peau, comme par exemple des extraits d'Hibiscus esculentus disponibles dans le commerce sous la marque Myoxinol®. L'effet stimulant et régénérant de la composition de l'invention peut aussi être avantageusement complété par des produits favorisant la micro- circulation cutanée tels que des flavonoïdes et des dérivés tels que la glucosyl hespéridine. Il peut aussi être utile d'ajouter des composés procurant des peptides ou des acides aminés essentiels à la structure du derme, par exemple des oligopeptides de lysine et d'arginine (Peptiskin®) à action anti-âge complémentaire, ou encore des produits exerçant un effet photoprotecteur et anti-inflammatoire tels que le
Protectol® associant de l'acide betulinique, de la bétuline et des iridoides.
Les compositions peuvent avantageusement contenir un agent hydratant ou humectant, qui peut être choisi parmi les agents hydratants utilisés classiquement dans les compositions cosmétiques ou dermatologiques, et par exemple la glycérine
(glycérol et dérivés de glycérol) , la diglycérine, un polyol, le polyéthylène glycol, le butylène glycoi, le sorbitol, le maltitol, le penta-érythritol, les polyacrylates et poly- méthacrylates de glycéryle, des mucopolysaccharides tels que l'acide hyaluronique, ou encore de 1 ' aloe vera. La teneur en agent hydratant ou humectant est généralement comprise entre
0,1 et 10% en poids par rapport au poids total de la compo- sition.
On peut aussi ajouter des émollients tels qu'un malate d'alkyle, 1 ' isohexadécane, le myristate ou le palmitate d'iso- propyle, le caprylate de propylheptyle, des triglycérides d'acides gras tels que l'acide laurique, caprique ou capry- lique, etc. On peut par exemple utiliser un émollient tel que le beurre de SAL ou le beurre de karité qui présente aussi des propriétés calmantes et adoucissantes. Une huile d'amandes douces peut être avantageusement incorporée dans l'émulsion pour ses propriétés émollientes, lubrifiantes et adoucis- santés.
Les compositions suivant l'invention peuvent encore contenir divers excipients et supports tels que ceux couramment utilisés dans les préparations à usage cosmétique ou dermatologique, et choisis en fonction de la forme d'administration retenue. A titre d'exemple, on peut citer des gélifiants, des émulsionnants, des épaississants, des conservateurs, des adoucissants, des agents de protection contre les rayons ultraviolets, et par exemple des filtres solaires UV-A et UV-B hydrophiles ou lipophiles, des condi- tionneurs améliorant le pouvoir couvrant, comme le nitrure de bore, ainsi que des parfums.
L'ajout d'un agent gélifiant est avantageux pour faciliter l'application de la composition sur la peau. Les gélifiants ou épaississants peuvent être choisis par exemple parmi les polyacrylamides, les copolymères acrylate/acide acrylique ou acrylamide/acide acrylamido propane sulfonique, des polyacrylamides, et par exemple un mélange de poly- acrylamide, des mucilages, des muco-polysaccharides végétaux, les cires comme la cire d'abeille, les argiles ou les gommes naturelles comme la gomme de xanthane ou de tragacanthe.
La viscosité de la composition peut être ajustée au moyen d'agents viscosants tels que des alcool gras, des esters d'acides gras en Ca-Ci8. La viscosité de la phase grasse est de préférence réglée au moyen d'huiles hydrogénées et de trihydroxystéarine.
Les compositions peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions huileuses, aqueuses ou hydro-alcooliques, de dispersions, de sérums épais, de gels (aqueux, anhydres ou lipophiles), d'émulsions liquides ou semi-liquides (par exemple un lait) , solides ou semi-solides, par exemple un baume. Les émulsions peuvent être du type huile dans eau (H/E) , eau dans huile (E/H) selon les utilisations envisagées. Ces compositions sont préparées par les techniques classiques bien connues, par exemple en chauffant les phases huileuses et aqueuses puis en les mélangeant successivement.
Il peut être avantageux de préparer la composition sous forme d'une émulsion huile-dans-eau à structure lamellaire. Une émulsion lamellaire se caractérise notamment par la présence de lipides polaires tels que glucolipides et phospholipides arrangés de manière à former des micelles présentant une bicouche lipidique.
A cet effet, l' émulsion comprend de préférence un mélange d' émulsionnants, par exemple un polystéarate de sucrose associé à un poly-isobutène hydrogéné et un stéaroyl glutamate de sodium. On peut par exemple utiliser des émulsionnants disponibles dans le commerce tels que Emulgade sucro® et Eumulgin SG®. Ce mélange d' émulsionnants peut représenter entre 1 et 10 % en poids de la composition de l'invention.
Les essais effectués ont montré que l'efficacité de la composition est améliorée lorsqu'elle comprend en outre des lipides provenant par exemple d'huiles végétales, de beurres végétaux et de cires végétales. Il est préférable que les huiles végétales représentent entre 0,5 et 10 % en poids de la composition, les beurres végétaux entre 0,1 et 10 % en poids et les cires végétales entre 1 et 15 % en poids.
Suivant une forme préférentielle de réalisation d'une composition conforme à l'invention, pour préparer une composition à libération contrôlée des principes actifs, on introduit de préférence chacun des trois principes actifs principaux, c'est-à-dire l'acide asiatique, le madécassoside et 1 ' asiaticoside, dans des phases différentes.
Ainsi, l'acide asiatique est solubilisé de préférence dans la phase grasse à une température d'environ 800C de manière à être incorporé dans la phase grasse lamellaire. L'asiaticoside est ensuite introduit à une température de 600C environ après dispersion d'une phase de poudre constituée de préférence d'un mélange de silice et d'amidon dans un rapport voisin de 2:1. Enfin, le madécassoside, qui est très soluble dans l'eau, est introduit à une température de 40-500C environ une fois l'émulsion constituée et l'inversion de phase réalisée.
Il est également avantageux d'utiliser des sphères de comblement, c'est-à-dire des huiles contenant du madécassoside ou de 1 ' asiaticoside encapsulé (rapport en poids 1/10). On peut aussi utiliser avantageusement des micro-éponges chargées d' asiaticoside ou de madécassoside, dans lesquelles les hétérosides représentent environ 1/10 du poids de la micro- éponge.
On obtient ainsi une composition sous forme d'émulsion, par exemple de crème, où les trois principes actifs sont dans des phases ' différentes et sont libérés de manière décalée dans le temps lors de l'application de la composition sur la peau. Cette libération contrôlée permet d'éviter un pic d'activité qui, sinon, aurait pu entraîner des effets cytotoxiques . Les essais effectués avec des compositions conformes à l'invention ainsi qu'avec les principes actifs isolément n'ont fait apparaître aucune toxicité significative vis-à-vis des cellules épidermiques . De manière inattendue, les essais ont montré qu'une composition contenant 0,2 % de madécassoside, 0,2 % d1 asiaticoside et 0,1 % d'acide asiatique n'induit aucune cytotoxicité alors qu'un mélange constitué des trois mêmes composants, sans excipient, induit une légère cytotoxicité.
La composition de l'invention présente aussi un bon effet antiradicalaire, comparable à celui de la vitamine E, évalué par dosage du malondialdéhyde, dans des conditions physiologiques et dans des conditions d'induction par exposition aux rayons ultraviolets B sur des épidermes reconstitués. Ces essais montrent en effet que la composition protège l'épiderme contre la lipoperoxydation, qu'elle soit physiologique ou induite par les UV B.
Les effets favorables sur la régénération de l'épiderme ont été démontrés par des expérimentations sur des épidermes reconstitués en coculture avec des fibroblastes humains, montrant que la composition de l'invention présente un effet régénérant de la matrice extracellulaire des fibroblastes humains, se traduisant par une augmentation de la néosynthèse des collagènes, des protéoglycannes et des glycosamino- glycannes. On a observé en particulier un augmentation sensible de l'épaisseur de l'épiderme par application de la composition de l'invention, permettant d'envisager leur utilisation sur des peaux amincies sous l'effet du vieillissement ou par suite de traitement par corticoïdes, l'effet favorable de la composition de l'invention pouvant être comparé à celui d'un produit de référence tel que le rétinol.
Les propriétés stimulantes de la composition, comparées à celles des principes actifs isolément, ont été évaluées par mesure de la prolifération des kératinocytes de la couche basale d'épidermes reconstitués, et cette mesure a montré une activité plus importante avec la composition qu'avec les principes actifs isolément.
Enfin, l'étude de l'effet de la composition sur la néosynthèse des macromolécules intervenant dans le renforce- ment de la structure cutanée, plus particulièrement au niveau de la jonction dermo-épidermique, après exposition aux UV-A et
UV-B, a montré que la composition de l'invention induit une surexpression des intégrines, des laminines et de l'élastine et exerce donc des effets positifs dans le renforcement de la structure cutanée.
La description suivante, en regard des exemples non limitatifs, permettra de mieux comprendre comment l'invention peut être mise en pratique.
Sauf indication contraire, tous les pourcentages et parties sont exprimés en poids. Exemple 1
Essais de viabilité cellulaire
La cytotoxicité de la composition de l'invention a été évaluée par réaction colorimétrique au sel de tetrazolium et examen histopathologique après 24 heures de contact sur des échantillons de peau reconstituée (modèle Skinethic®) .
Les épidermes sont constitués à partir de kératinocytes d'origine humaine ensemencés sur des filtres en polycarbonate dans un milieu défini et supplémenté, la culture étant prolongée pendant 14 jours, le milieu de culture étant changé tous les deux jours. Un essai préliminaire est effectué pour déterminer le temps de contact, entre le produit à tester et l'épiderme, n'entraînant pas de toxicité.
Deux lots ont été constitués : lot 1 : 2 épidermes témoins ne recevant aucun produit. lot 2 : 2 épidermes traités par la composition de
1 ' invention.
On observe la couleur des épidermes et on mesure la densité optique par spectrophotométrie, après 6 et 24 heures de traitement (10 μl/cm2 déposés sur chaque épiderme) . L'observation de la couleur renseigne sur la cytotoxicité : bleu a 24 heures = non cytotoxique bleu/blanc à 24 heures = cytotoxicité faible à modérée blanc à 24 heures = cytotoxicité importante. L'examen histologique est fait en fixant les épidermes dans une solution à 10% de formaldéhyde et en les incluant dans des blocs de paraffine. Les coupes verticales de 4 μm ont été colorées à 1 'hématoxyline/éosine et photographiées sous microscope optique. Les résultats sont indiqués ci-dessous.
Figure imgf000015_0001
Ces résultats montrent que la composition de l'invention n'induit aucune cytotoxicité vis-à-vis des épidermes reconstitués. Une étude de tolérance comparée entre la composition de 1 ' invention et chacun de ses trois composants principaux a aussi été effectuée.
Huit lots ont été constitués comme suit : lot 1 : épidermes témoins ne recevant aucun produit lot 2 : épidermes traités par le madécassoside (0,2%) lot 3 : épidermes traités par 1 ' asiaticoside (0,2%) lot 4 : épidermes traités par l'acide asiatique (0,1%) lot 5 : épidermes traités par un complexe associant madécassoside (0,2%) , asiaticoside (0,2%) et acide asiatique (0,1%) lot 6 : épidermes traités par un complexe associant madécassoside (0,1%), asiaticoside (0,1%) et acide asiatique (0,05%) lot 7 : épidermes traités par un complexe associant madécassoside (0,3%), asiaticoside (0,3%) et acide asiatique (0,2%) lot 8 : épidermes traités par la composition de l'invention (10 μl/cm2) .
La composition de l'invention contient du madécassoside (0,2%), de l' asiaticoside (0,2%) et de l'acide asiatique (0,1%) au sein d'une émulsion à structure lamellaire.
L'examen a été effectué dans les mêmes conditions que ci- dessus.
On constate alors que les lots 1, 2, 3, 4, 6 et 8 n'induisent aucune cytotoxicité vis-à-vis des épidermes reconstitués. Les images histologiques, après coloration, sont comparables à celle des épidermes témoins.
Une légère cytotoxicité se manifeste avec le lot 5 où les épidermes présentent un stratum corneum altéré et une stratification irrégulière sans œdème inter- ou intra- cellulaire. La cytotoxicité est plus nette avec le lot 7 où la stratification est irrégulière avec des oedèmes intercellulaires .
On constate donc que le complexe du lot 5 induit une légère cytotoxicité alors que la composition de l'invention, où pourtant les teneurs en madécassoside, asiaticoside et acide asiatique sont les mêmes, n'induit aucune cytotoxicité.
Ce résultat est inattendu.
Exemple 2
Effet antiradicalaire
L'effet antiradicalaire a été testé par dosage du malondialdéhyde (MDA) sur 5 lots constitués comme indiqué ci- après. lot 1 épidermes témoins négatifs ne recevant aucun produit lot 2 épidermes traités par la composition de
1 ' invention lot 3 épidermes témoins positifs (UVB 150 mJ/cm2) lot 4 épidermes traités par la vitamine E (25 μM) +
UVB (150 mJ/cm2) lot 5 épidermes témoins traités par la composition de l'invention + UVB (150 mJ/cm2)
Les résultats, après 6 h et 24h respectivement, sont indiqués ci-dessous.
Figure imgf000017_0001
* dosage en μM/mg protéines.
Ces résultats montrent une protection significative de la composition de l'invention vis-à-vis de la lipoperoxydation physiologique (lots 1 et 2), la diminution de production de MDA étant de 16%, et vis-à-vis de la lipoperoxydation provoquée (lots 3 - 5) où l'irradiation aux UVB induit une libération significative du MDA avec le témoin positif (+36%) tandis que le traitement préalable avec la composition de l'invention entraine une diminution (-22%) comparable à celle de la vitamine E. Les résultats sont encore plus significatifs à 24 h.
On constate donc que la composition de l'invention procure un effet anti-radicalaire dans des conditions physiologiques ainsi que dans des conditions d'induction par rayonnement UVB.
Exemple 3
Propriétés stimulatrices et régénératrices
Les effets stimulants de l'épiderme ont été évalués par l'index mitotique après traitement immunohistochimique des épidermes reconstitués (mêmes épidermes que dans les Exemples précédents) .
Les mesures ont été faites sur les 6 lots ci-dessous, lot 1 : épidermes témoins ne recevant aucun produit lot 2 : épidermes traités par le madécassoside (0,2%) lot 3 : épidermes traités par 1 ' asiaticoside (0,2%) lot 4 : épidermes traités par l'acide asiatique (0,1%) lot 5 : épidermes traités par un complexe associant madécassoside (0,1%), asiaticoside (0,1%) et acide asiatique (0,05%) lot 6 : épidermes traités par la composition de l'invention (10 μl/cm2) .
La composition de l'invention contient du madécassoside (0,2%), de 1 ' asiaticoside (0,2%) et de l'acide asiatique (0,1%) au sein d'une émulsion à structure lamellaire. Les épidermes témoins et les épidermes traités pendant 48 heures de contact ont été congelés à -18O0C, puis, après inclusion en blocs de paraffine, ils ont été coupés puis traités en immunohistochimie. Pour l'évaluation de l'index mitotique, la réaction est réalisée avec un anticorps MIBl (Immunotech) et la révélation a été faite par la méthode peroxydase - antiperoxydase après démasquage antigénique à la chaleur. Le marquage par chromogène DAB révèle en couleur brune les sites nucléaires de la fraction des cellules en croissance. L'index mitotique est évalué par comptage des sites nucléaires colorés.
Les résultats montrent que les lots 2, et 3 induisent une stimulation de la prolifération des kératinocytes de la couche basale des épidermes traités de l'ordre de +12% tandis que l'effet du lot 5 (acide asiatique) n'est pas significatif. Par contre, les lots 5 et 6 induisent une stimulation significative (+16% et +18% respectivement) .
Pour l'évaluation du marquage de la filaggrine, la réaction est réalisée avec un anticorps monoclonal recombinant de la filaggrine.
On constate alors que les épidermes traités par les lots 2 et 3 présentent un marquage uniforme de la filaggrine au niveau de la couche granuleuse, mais moins intense que les témoins, de même que les lots 5 et 6, tandis que les épidermes traités par le lot 4 (acide asiatique) présentent une intensité comparable à celles des témoins.
Exemple 4
Effets sur les constituants du derme et de l'épiderme
Deux lots ont été constitués pour la mesure de l'effet sur l'épaisseur de l'épiderme et la densité du derme, à savoir : lot 1 : épidermes témoins ne recevant aucun produit lot 2 : épidermes traités par la composition de l'invention (10 μl/cm2) . La composition de l'invention contient du madécassoside (0,2%), de 1 'asiaticoside (0,2%) et de l'acide asiatique (0,1%) au sein d'une émulsion à structure lamellaire.
Le temps de contact a été de 24 heures. Pour la mesure de l'épaisseur de l' épidémie, les échantillons ont été fixés dans le formaldéhyde et inclus en blocs de paraffine, puis des coupes verticales de 4 μm ont été colorées à 1 ' hématoxyline/éosine . L'épaisseur a été calculée par un analyseur d'image sous microscope optique. La mesure de la densité du derme, pour évaluer la structure de la jonction dermo-épidermique, a été faite au microscope électronique à transmission, après fixation des échantillons traités dans le glutaraldéhyde, dégazage, inclusion dans des blocs d'epone et obtention de coupes verticales ultrafines.
Les résultats montrent une augmentation de l'épaisseur de 1 ' épiderme de +16% par rapport au témoin, ainsi qu'une augmentation de la densité du derme, qui présente une matrice extracellulaire plus riche avec plus de fibres de collagène. L'évaluation de l'effet sur la synthèse des intégrines, des laminines et de l'élastine a été faite sur 4 lots: lot 1 : épidermes témoins ne recevant aucun produit lot 2 : épidermes exposés aux UVA (10J/cm2) et aux UVB
(150mJ/cm2) . lot 3 : épidermes traités par la composition de l'invention (10 μl/cm2) . lot 4 : épidermes exposés aux UVA (10J/cm2) et aux UVB (150mJ/cm2) puis traités par la composition de l'invention (10 μl/cm2) . A la fin du temps d'incubation, les dosages sont faits suivant les protocoles "Integrin cell adhésion kit" (Chemicon Int.) pour les intégrines, "the Quantimatrix elisa kit" (Chemicon Int.) pour les laminines, et "Fastin elastin assay kit" (Biocolor Life Science) pour l'élastine. Les résultats sont indiqués dans les tableaux ci-après.
Figure imgf000021_0001
Ces résultats montrent que l'exposition des épidernaes aux UVA et UVB induit une réduction de l'expression des intégrines (-22%) et des laminines (-14%) tandis que le traitement par la composition de l'invention la rétablit (+15% et +19% respectivement) . L'exposition aux UVA et UVB a un moindre effet sur l'expression de l' elastine.
Ainsi, ces résultats montrent que la composition de l'invention stimule la néosynthèse des macromolécules de la jonction dermo-épidermique, de la lame basale de l'épiderme et du derme sous-jacent, ce qui confirme l'effet de renforcement de la structure cutanée.
Exemple 5
On prépare une composition cosmétique comprenant : Beurre de SAL 1,0
Huile de Neem 0,2
Huile de sésame désodorisée 2,0 Beurre de karité 3,0
"Dub" (acide gras oméga 6Ee) Eventuellement
"Myoxinol" LS 9736 0,3
Aloe véra con UP 200 0,5 Acide asiatique 0,1
Asiaticoside 0,2
"Sésaline" 1,0
"LS Entielle Harmonie" 1,0
"Phytessence Kudzu" (glycérine) 1,0 "Protectol" (peptide) 3,0
Alpha glucosyl hespéridine 0,5
"Pepsiskin" 0,5
Madécassoside 0,2
"Bétafin BP 20" 4,0 On applique cette composition tous les soirs sur une peau mature d'un panel de plusieurs individus. On note ensuite les effets de cette composition après 21 jours d'application. On note une action sur la souplesse, la tonicité et l'élasticité de la peau. Une réduction de l'apparence des rides est également visible.
Exemple 6
On prépare une composition du type crème régénérante comme suit .
Phase A : eau déminéralisée, q.s.p. 100,00 glycérine 5,00 chlorphénésine 0,25 bétaïne 2,00
Phase B : butylène glycol-1,3 5,00
0-cymène-5-ol 0,08 gomme xanthane 0,20
Phase C :
Emulgade sucro 5,00 Eumalgine SG 0,50 beurre de SaI 1,00 huile de Neem 0,20 huile de sésame désodorisée 5,00 cire de Candellila 1,00 cire du Japon 1,50 alcool en C22 1,00 polyhydroxystéarate 0,80 octyl dodecyl myristate 5,00 ethyl linoléate 2,00 acide asiatique 0,10 insaponifiables de sésame 1,00 Phase D : nitrure de bore 0,50 silice d'enveloppe de riz 0,20 Phase E : eau déminéralisée 5,00
Myoxinol 0,30 Phase F : butylène glycol-1,3 1,00 glycérine 3,00 asiaticoside 0,20 Phase G : eau déminéralisée 10,00 α-glucosyl hesperidine 0,50
Protectol 3,00
Peptiskin 0,50 madecassoside 0,20 parfums 2,00 Les phases A et B sont mélangées à 800C. La phase C est ajoutée en mélangeant à la même température et on ajoute successivement la phase D à 700C, puis les phases E et F à 600C et la phase G ainsi que les parfums, à 5O0C. Le pH est ajusté à 6,2 par addition d'acide citrique. Une telle crème est appliquée sur la peau une à deux fois par jour pendant une période minimale de deux à trois semaines .
Exemple 7 On prépare un stick pour le traitement de zones sensibles et de rides profondes, ayant la composition indiquée ci- dessous .
Composants pour émulsion : lécithine hydrogénée 5,0 sucrose oléate 0,5 lauryl alcool 3,0 eau 4,0 madécassoside 0,2
PEG 400 2,0 Phase grasse (1) : isostéaryl malate 42,2 cire d'abeille 2,0 cire de Candellila 8,0 cire du Japon 5,0 beurre de SaI 2,00 beurre de Karité 15,0 silica silylate 2,0 acide asiatique 0,1 Phase grasse (2) : linoléate d'éthyle 3,0 microéponge chargée d1 asiaticoside (ratio 1/10) 5,0 parfums 1,0 La phase grasse (1) est mélangée soigneusement à 7O0C avec les composants de l' émulsion, préalablement mélangés, puis on ajoute la phase grasse (2) . La texture peut être ajustée si nécessaire par addition de cire de Candellila. Exemple 8
On prépare une huile (gel) régénérante ayant la composition indiquée ci-après. huile de sésame désodorisée 1,0 triglycérides caprylique / caprique 65,9 acide asiatique 0,1 sphères de comblement (huile contenant de 1 'asiaticoside encapsulé (1/10)) 5,0 huile de Neem 5,0 huile de Karanja 3,0 sphères de comblement (huile contenant du madecassoside encapsulé (1/10)) 5,0
Aerosil 200 5,0 parfums 1,0 L'acide asiatique est dissous à chaud dans les triglycérides, puis on ajoute l'huile de sésame et on forme le gel avec l 'Aerosil. On ajoute ensuite les sphères d' asiaticoside, puis les sphères de madecassoside dans l'huile de Neem et de Karanja en mélangeant avec précaution sous agitation lente.
Ces formulations isolant les principes actifs extraits de Centella asiatica (acide asiatique, asiaticoside et madecassoside) permettent d'en utiliser une dose relativement élevée tout en limitant l'effet cytotoxique, par diffusion lente, comme indiqué plus haut.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition topique utilisable en dermatologie et en cosmétique associant au moins un hétéroside extrait de Centella asiatica et l'acide asiatique.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le ou les hétérosides sont choisis parmi l'asiati- coside et le madécassoside.
3. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'acide asiatique et les hétérosides sont extraits de Centella asiatica .
4. Composition selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'elle contient 80 % en poids des hétérosides issus de la Centella asiatica et 20 % en poids d'acide asiatique.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient 80 % en poids d'un mélange de madécassoside et d' asiaticoside et 20 % en poids d'acide asiatique.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient un mélange de madécassoside et d' asiaticoside avec l'acide asiatique, ces composés étant purifiés à 95 % et plus.
7. Composition topique utilisable en dermatologie et en cosmétique associant de l'acide asiatique, et au moins un hétéroside extrait de Centella asiatica, à libération contrôlée de ses actifs.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend une émulsion huile-dans-eau à structure lamellaire.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend des lipides polaires choisis parmi les glucolipides et les phospholipides .
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange d' émulsionnants, constitué par un polystéarate de sucrose associé à un poly-isobutène hydrogéné, et un stéaroyl glutamate de sodium.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des lipides provenant d'huiles végétales, de beurres végétaux et de cires végétales.
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que les huiles végétales représentent entre 0,5 et 10 % en poids, les beurres végétaux entre 0,1 et 10 % en poids et les cires végétales entre 1 et 15 % en poids du poids de la composition.
13. Composition dermatologique topique cicatrisante associant de l'acide asiatique, et au moins un hétéroside extrait de Centella asiatica.
14. Utilisation cosmétique de la composition selon l'une quelconque des revendications précédentes ayant des propriétés de régénération, réparation et enrayant le processus de vieillissement cellulaire.
15. Préparation cosmétique contenant la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, en une quantité de
1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la préparation cosmétique.
16. Préparation cosmétique selon la revendication 15, contenant : 0,02 à 1,0 % en poids de madécassoside ; 0,02 à 1,0 % en poids d' asiaticoside ; et 0,01 à 0,5 % d'acide asiatique.
17. Procédé de préparation d'une émulsion lamellaire contenant de l'acide asiatique, de l ' asiaticoside et du madécassoside, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à solubiliser l'acide asiatique dans la phase grasse à une température d'environ 800C, introduire ensuite 1 ' asiaticoside à une température de 60 °C environ après dispersion d'une phase de poudre constituée d'un mélange de silice et d'amidon, et introduire le madécassoside à une température de 40-500C environ une fois l'émulsion constituée et l'inversion de phase réalisée.
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