WO2010004022A1 - Direktverpresste aliskiren-tabletten - Google Patents

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WO2010004022A1
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aliskiren
tablet
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active ingredient
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PCT/EP2009/058801
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Jana Pätz
Frank Muskulus
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Ratiopharm Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing the active substance aliskiren and are suitable for Maisverpressung or dry processing, so that can be dispensed with a prior Nrustgranulierung the active ingredient with excipients. Furthermore, the invention relates to tablets which are obtainable by direct compression of these pharmaceutical compositions, as well as a process for the preparation of these tablets. Furthermore, the invention relates to the use of the new pharmaceutical compositions and tablets for the treatment of hypertension and associated diseases.
  • Aliskiren (lUPAC name: (2S, 4S, 5S, 7S) -5-amino- ⁇ / - (2-carbamoyl-2-methyl-propyl) -4-hydroxy-7 - ⁇ [4-methoxy-3-one 3-methoxypropoxy) phenyl] methyl ⁇ -8-methyl-2-propan-2-ynonanamide) is a direct renin inhibitor used to lower elevated blood pressure. Aliskiren has the following chemical structure:
  • the hemifumarate salt of aliskiren is known, as disclosed for example in EP 678,503 in Example 83.
  • the hemifumarate has the following structure:
  • aliskiren in this application includes the free base as well as salts and solvates thereof
  • aliskiren In the prior art administration forms of aliskiren are known which have a high active ingredient content and release the active substance substantially without a time delay.
  • WO 2004/002466 A1 describes the addition of surface-active agents ("surfactants") for increasing the bioavailability of aliskiren.
  • Aliskiren is classified as a class III drug under the Biopharmaceutics Classification System (BCS). That is, the active ingredient has poor permeability but high solubility. The limiting factor for bioavailability is therefore the permeation rate.
  • BCS Biopharmaceutics Classification System
  • WO 2005/089729 A2 and US 2006/0018960 A1 disclose fast-dissolving aliskiren tablets and aliskirent tablets with immediate release, which are characterized by an active ingredient content of> 46%, based on the total weight of the formulation. It is described that aliskiren hemifumarate is difficult to process, i.a. because of its needle shape, it is prone to interparticular bridging and consequently exhibits poor flowability and processability. To prevent problems with the uniform distribution of the drug in the drug form must therefore be worked with an active ingredient content> 46%. Furthermore, the processing by wet granulation is described, which is also intended to counteract the poor properties of the drug.
  • WO 2005/089729 A2 and US 2006/0018960 A1 disclose a wet granulation process for the preparation of medicaments containing more than 46% aliskiren.
  • the multi-stage process of wet granulation, drying and subsequent compression to tablets is generally relatively unproblematic in terms of its feasibility.
  • moist granules can be tabletted most reliably and without complications, especially in the case of low-dose dosage forms. Therefore, wet granulation is usually the drug of choice, and wet granules are the usual intermediate in the manufacture of tablets.
  • a disadvantage of wet granulation is that special machines must be used for granulation, solvents are required for the preparation of the moist mass and the active ingredient is exposed to a prolonged period of granulation until completion of drying. This can lead to stability problems. Furthermore, the drying step subsequent to the granulation requires additional energy, as a result of which the active ingredient is exposed to thermal influences over a relatively long period of time. Overall, the method of wet granulation in a tendency to polymorphism and stability-unstable drug with respect to the influence of moisture is unsuitable.
  • WO 2007/147596 A1 teaches that direct compression of aliskiren is not possible (page 3, first paragraph). As a solution, it is proposed to use a carbohydrate as a filler. Even so, however, a wet granulation should be carried out (claim 30).
  • WO 2008/074001 A1 relates to the use of aliskiren for the treatment of obese patients. This document does not address the difficult processability of aliskiren, but merely refers to commonly used manufacturing processes.
  • EP 1 972 335 A1 describes processes for the production of medicaments containing aliskiren, in which initially a granulate is produced by a melt. This method has the disadvantage that it is expensive and exposes the ingredients to higher temperatures, which can lead to partial degradation of the active ingredient. The Further disadvantages are the special requirements placed on the machines on a large-scale and the high unintentional introduction of energy around the melt.
  • the pharmaceutical dosage forms should in particular be simple and economical to produce and nevertheless have good administration properties.
  • the drug should be distributed as evenly as possible within the pharmaceutical dosage form, even at an active ingredient content below 46 wt .-%.
  • the tablets produced according to the invention do not tend to "cap” during tabletting even at high compression pressures. Lids are the breaking off of one or more layers from the tablet surface during ejection from the matrix. In the case of active substances such as aliskiren, which have high plasticity and poor flowability, a high tendency to cover is observed in the case of dry compression by customary methods, which is attributable to the high elastic re-expansion of plastic substances at the end of the press process.
  • the present invention relates, in a first aspect, to a pharmaceutical composition suitable for dry compression into tablets comprising the active substance aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts and at least 10% by weight of a brittle adjuvant, based on the total weight of the pharmaceutical Composition.
  • Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition suitable for dry compression into tablets comprising the active ingredient aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts and at least 5% by weight of a lubricant, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the invention in another aspect relates to a pharmaceutical composition suitable for direct compression or dry processing in tablets comprising the active substance aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts or a solvate of a salt in free-flowing form. That is, aliskiren is in a formulation with at least one other substance that is free-flowing.
  • Another aspect of the invention is a pharmaceutical composition suitable for dry compression into tablets comprising the active substance aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts, characterized in that the pharmaceutical composition is free of carbohydrates as a filler. Preferably, the pharmaceutical composition is completely free of carbohydrates.
  • the invention also relates to the tablets obtainable by direct compression from these pharmaceutical compositions and to the process by which the compositions are compressed into tablets.
  • the invention in a further aspect relates to a process for the preparation of a tablet comprising the direct compression or dry compacting of a pharmaceutical composition of the present invention.
  • the invention further relates to a process for the preparation of a medicament, comprising the following steps:
  • Another aspect of the invention is a tablet obtainable by a method of the present invention.
  • Another aspect of the invention is a tablet containing aliskiren, 20-70% by weight of a brittle inorganic adjuvant, based on the total weight of the tablet, and at least one disintegrant.
  • Another aspect of the invention is a tablet containing aliskiren, at least 5% by weight of a lubricant, based on the total weight of the tablet, and at least one disintegrant.
  • Another aspect of the present invention is the use of a pharmaceutical composition or a tablet according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of hypertension or a disease associated therewith.
  • compositions according to the invention contain as active substance aliskiren.
  • All crystal forms of aliskiren can be used, e.g., the crystal forms of aliskirene hemifumarate described in WO 2008/061622 A1.
  • the disclosure of WO 2008/061622 A1 is incorporated by reference into the disclosure of the present application.
  • the concentration of aliskiren in the pharmaceutical composition of the invention may be about 10 to 80% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the concentration of aliskiren in the pharmaceutical composition is about 10 to ⁇ 46% by weight, more preferably about 20 to 45%, most preferably about 35 to 42% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • weights of aliskiren refer to the salt or solvate, not the free base.
  • compositions of the invention may contain, in addition to aliskiren, one or more other active ingredients selected from the group consisting of AT 1 receptor antagonists, ACE inhibitors, beta-blockers, calcium channel blockers, aldosterone synthase inhibitors, aldosterone receptor antagonists, and diuretics. Examples of these agents are well known to those skilled in the art.
  • Preferred diuretic is hydrochlorothiazide (HCT).
  • HCT hydrochlorothiazide
  • aliskiren is combined with HCT.
  • the HCT may be in a formulation with aliskiren, which is preferred.
  • aliskiren and HCT are in separate formulations but in a drug combination.
  • the concentration of HCT is usually in the range of 5 to 50 mg per unit dosage form, preferably in the range of 10 to 40 mg, more preferably in the range of 12.5 to 30 mg, most preferably in the range of 12.5 to 25 mg.
  • the weight ratio of aliskiren to HCT is usually in the range of from 3: 1 to 40: 1, preferably from 5: 1 to 30: 1, more preferably from 7: 1 to 25: 1, most preferably from 10: 1 to 20: 1.
  • the first aspect of the invention is a pharmaceutical composition suitable for dry compression into tablets comprising the active ingredient aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts and at least 10% by weight of a brittle adjuvant, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the active substance aliskiren is mixed with at least one brittle adjuvant. It has surprisingly been found that the pharmaceutical composition has a better compressibility in the presence of a brittle adjuvant than in the absence of the brittle adjuvant. As a result, the formulation can be easily compressed into tablets or processed in a dry granulation. It could be shown that with different settings of the pressing force, the hardness of the tablet increases without inclining to cover, shown in a pressing force-hardness profile (see FIG. 1). Based on this graph, a lid tilt of the tablet would become visible through the formation of a pietational phase. A wet granulation is therefore not required.
  • Hiifsstoffe can generally about their behavior, resp. the change in the particle shape can be classified under pressing pressure (compression): plastic materials are characterized by plastic deformation, while brittle materials show a fracture of the particles into smaller particles under the influence of a pressing force. A brittle behavior of the excipient can be quantified by the increase of the surface in the pressing.
  • pressing pressure compression
  • yield pressure describes the tension that has to be reached in order for the substance to begin to flow plastically or can be regarded as a measure of the internal resistance. He knows about the reciprocal value of Slope of the Heckel plots are determined. "Yield pressure" values below 80 MPa are considered to be an indicator of plastic flow behavior (York, P., Drug Dev. Ind. Pharm.
  • an adjuvant is considered to be a brittle adjuvant when it has a yield pressure of at least 80 MPa as determined by the ejected tablef method, see WA Ritschel and A. Bauer-Brandl, The Tablet, 2nd Ed , Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002, page 442 and the references cited therein.
  • the brittle adjuvant is an inorganic brittle adjuvant.
  • inorganic, pharmaceutically acceptable salts of calcium or magnesium e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, gastric oxide, are used.
  • Calcium hydrogen phosphate (e.g., available as Di-Cafos AN from Chemische Fabrik Budenheim).
  • the concentration of the brittle adjuvant in the pharmaceutical composition is typically about 10 to 80 wt.%, Preferably 20 to 70 wt.%, More preferably 30 to 65 wt.%, Most preferably 40 to 60 wt. z. B. about 50 wt .-%, each based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the weight ratio of aliskiren to brittle adjuvant is usually 1: 5 to 5: 1, preferably 1: 3 to 3: 1, more preferably 1: 2 to 2: 1, most preferably 1: 1 to 1: 1.5.
  • the second aspect of the invention is a pharmaceutical composition suitable for dry compression into tablets comprising the active substance aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts and at least 5% by weight of a brittle adjuvant, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the active substance aliskiren is mixed with a relatively high proportion of at least one lubricant. It has been found that by mixing with a high level of lubricant aliskiren can be converted into a formulation which can be easily compressed into tablets or processed in a dry granulation.
  • lubricant it is possible to use all customary pharmaceutical auxiliaries - preferably magnesium stearate or dehydrated vegetable oils (for example Lubritab®).
  • a lubricant it is also possible to use stearic acid, sodium stearyl fumarate and / or polyethylene glycol (PEG).
  • the amount of lubricant according to this aspect of the invention should be at least 5% by weight, preferably 5 to 30% by weight, more preferably 10 to 20% by weight, based in each case on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the lubricant content may be lower, as indicated below.
  • the active ingredient is processed by comminution technologies prior to direct compression or dry compaction. This alters the crystal habit of the drug and prevents bridging. Since aliskiren fumarate tends under mechanical action to convert into the amorphous active ingredient, which has a lower stability, attention must be paid to the temperature during the comminution.
  • the temperature should be below 40 ° C., preferably below 35 ° C., during comminution. B. at about 10 to about 34 0 C or about 20 to about 30 0 C, to prevent degradation.
  • the active ingredient comminution preferably takes place in the form of a cover grinding with a surface-stabilizing auxiliary.
  • a surface-stabilizing auxiliary preferably the addition of gum arabic has proved to be a surface stabilizing adjuvant in the cover grinding.
  • the active ingredient is incorporated during the cover milling in the excipient.
  • Other possible surface stabilizers are mentioned below. All known methods of pharmaceutical micronization or cover milling can be used, for example using an air jet mill or ball mill. When using an air jet mill, it is preferable to work with a process air of 4-6 bar. Processing under a protective gas atmosphere is also possible.
  • the crushed crystals preferably have a mean size of 3 to 250 ⁇ m, preferably 5 to 150 ⁇ m, most preferably 10 to 120 ⁇ m.
  • the average particle size can be determined by laser diffraction according to Pharm. Eur. 2.9.31. Version 6.6, z. In a Malvern Mastersizer.
  • micronization, resp. Cover milling can be carried out with or without surface stabilizer.
  • Possible agglomeration of the micronized active ingredient can be counteracted by the addition of one or more surface stabilizers. These can be added before or during comminution.
  • surface stabilizers it is possible to use pharmaceutically acceptable organic or inorganic auxiliaries which are polymers or contain low molecular weight oligomers or nonionic, ionic, zwitterionic surface-active substances. They are added in an active ingredient: adjuvant weight ratio of from 1: 1 to 1: 100, preferably from 1: 2 to 1:50.
  • ⁇ bervidstabilisatoren examples include hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), casein, gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), sodium dodecyl sulfate (SDS), tragacanth, Stearin Texte, gum arabic, Polaxomer, polyethylene glycol (PEG), Tween ®, polysaccharides, alginates, phospholipids etc.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • SDS sodium dodecyl sulfate
  • tragacanth examples include hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), casein, gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), sodium dodecyl sulfate (SDS), tragacanth, Stearinklade, gum arabic, Polaxomer, polyethylene glycol (PEG), Tween ®, polysaccharides, alginates, phospho
  • the crystal habit and the surface of the crystals of the active ingredient can be changed by a coating such that bridge formation is prevented and the flowability and thus the dose accuracy is increased.
  • all common pharmaceutically acceptable polymers can be used, for example, polymers based on cellulose, methacrylates or polyvinyl alcohol (PVA).
  • pharmaceutically acceptable polymers are cellulose ethers such as hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, cellulose acetate phthalate, wherein Hydroxypropylmethylcellulose is particularly preferred.
  • Hydroxypropylmethylcelluloses are available, for example, under the name “Methocel”. It is also referred to “Fiedler - Encyclopedia of adjuvants”, Editio Cantor-Verlag Aulendorf, 5th edition 2002.
  • this method also leads to a smoothing due to phenomena of dissolution on the surface of the crystals, which in turn is advantageous for further processing by direct compression. Furthermore, the addition of such polymers, which are also considered as hydrophilizing, to improve the bioavailability of the drug.
  • the coating of the active ingredient is preferably carried out in fluidized bed or by spray drying.
  • the polymers are preferably used for coating in an amount of 2 to 20% by weight, more preferably 5 to 15% by weight, most preferably 7 to 12% by weight, based in each case on the weight of the active ingredient.
  • the coating solution is prepared based on an organic solvent. Suitable organic solvents are ethanol or isopropanol.
  • Another advantage of this processing method is the stabilization of the active ingredient against external influences, such as e.g. Moisture that promotes conversion to the thermolabile amorphous state. This allows the drug to be marketed in more cost-effective packaging.
  • a modification of this technology is the incorporation of the active ingredient in an adjuvant (preferably a polymer) and the application of this solution to a carrier.
  • the active ingredient is dissolved or suspended in a solution of a pharmaceutically acceptable excipient (eg polymer) in a solvent and applied to an inert core, by known layering techniques such as e.g. the fluidized bed. Any kind of "multiple units" pellets, minitablets, particles and so on are possible.
  • a mixture of a water-soluble and a water-insoluble excipient is preferably used. It is also possible to use only water-insoluble or only water-soluble excipients.
  • suitable water-soluble auxiliaries are HPMC, povidone, povidone VA 64 (copolymer of polyvinylpyrrolidone with polyvinyl acetate, available commercially from BASF), mannitol, sorbitol.
  • Suitable water-insoluble auxiliaries are, for example, polyvinyl alcohol, cellulose acetate phthalate, various methacrylates, etc.
  • This possibility combines both the improved stabilization of the active ingredient by an intimate embedding in a polymer, as well as the improved processability of the carrier-drug mixture. As a result, bridging of the active substance does not occur, reproducible production with regard to uniform distribution of the active ingredient is ensured.
  • compositions suitable for dry compression into tablets comprising the active substance aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts, characterized that the pharmaceutical composition is free of carbohydrates as a filler.
  • the pharmaceutical composition is completely free of carbohydrates.
  • carboxymethyl starch for the purposes of the present invention encompasses monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, polysaccharides and sugar alcohols
  • Modified carbohydrates are not carbohydrates for the purposes of this application. Modified carbohydrates are to be understood as meaning chemical derivatives of carbohydrates, in particular not naturally occurring but artificially produced carbohydrates Derivatives (eg, croscarmellose, HPMC, HPC, HEC, CMC, carboxymethyl starch, methyl cellulose, etc.).
  • the pharmaceutical composition is free of carbohydrates as a bulking agent and free of modified carbohydrates as a bulking agent. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition is completely free of carbohydrates and completely free of modified carbohydrates. These embodiments also have the advantage that they contain no lactose and thus can be taken by patients with lactose intolerance.
  • the combination of adjuvants should be chosen so that the dry loss of the tableting mixture is between 0.2-6%, preferably between 1.0-0.4%.
  • the drying loss is determined according to Pharm. Eur. 6.0 - 2.5.32. For this purpose, a temperature gradient with 5 7min of 50 -85 0 C is applied.
  • the bulk density is preferably between 0.4 and 0.8 kg / l and the quotient of tamped and bulk density between 1, 01 and 1, 3 or between 1, 1 and 1.3.
  • the invention relates to a process for the preparation of a medicament, comprising the following steps:
  • step (b) is performed, it is a dry compaction or dry granulation. If step (b) is not carried out, it is a direct compression without granulation or precompacting.
  • Preferred is a process for the preparation of a medicament comprising the following steps:
  • compositions of the present invention prepared by mixing and optionally compacting can thus be dry-pressed into tablets.
  • all currentzelkompaktier psychologist can be used by roll compaction or briquetting. Care should be taken that the pressing force is between 2 - 50 kN, preferably between 3 and 30 kN, e.g. 5 - 2O kN, lies.
  • the drug can be compressed with common pharmaceutical excipients to form a tablet, which can be coated after the taste lamination of the bitter drug still.
  • the binder used is preferably a water-soluble adjuvant, for example povidone, HPMC, HPC.
  • a water-soluble excipient any pharmaceutically acceptable, tasteless material can be used.
  • the amount of binder may be about 10 to 25% by weight, preferably 15 to 25% by weight, most preferably 17 to 24% by weight, based in each case on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • filler or diluent As lactose and / or other sugar alcohols or carbohydrates. These can be combined with a proportion of water-insoluble fillers, preferably with microcrystalline cellulose. Also conceivable as fillers are inorganic salts: calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, etc.
  • the amount of filler may be about 10 to 80 wt .-%, preferably 10 to 70 wt .-%, most preferably 15 to 60 wt .-%, each based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • a disintegrant should be used.
  • cross-povidone Preferably cross-povidone,
  • Sodium carboxymethyl starch or similar superdesintegrants The amount of disintegrant is usually about 1 to 20 wt .-%, preferably 2 to 10 wt .-%, most preferably 3 to 8 wt .-%, each based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • lubricant it is possible to use all customary pharmaceutical auxiliaries - preferably magnesium stearate or dehydrated vegetable oils (for example Lubritab®).
  • a lubricant it is also possible to use stearic acid, sodium stearyl fumarate and / or polyethylene glycol (PEG).
  • the amount of lubricant may be about 1 to 10% by weight, preferably 2 to 8% by weight, most preferably 3 to 7% by weight, based in each case on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the ingredients are usually mixed together in a free-fall mixer (Turbula) and then pressed on a rotary press (fats) into tablets.
  • the tabletting mixtures showed good compressibility.
  • the applied main compressive forces are usually in the range of 2 to 50 kN, preferably 5 to 12 kN, depending on the size and type of press used.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of a medicament, comprising the following steps:
  • the invention further relates to a process for the preparation of a medicament, comprising the following steps:
  • the invention further relates to a process for the preparation of a medicament, comprising the following steps:
  • no wet granulation or wet granulation is carried out, in particular no aqueous wet or moist granulation.
  • the temperature during granulation is preferably below the melting point of all auxiliaries used. For example, the temperature below 40 0 C, or below 35 ° C. A so-called "hot-melt" granulation is therefore not preferred.
  • the tablets according to the invention generally have a hardness between 60-160 N, preferably 60-120 N, more preferably 70-110 N.
  • the hardness can be determined by methods known per se, for. B. Pharm. Eur. 6.0 ⁇ 2.9.8>.
  • the tablets of the invention show a low rolling and Scblinlverschl fashion (friability) or a good abrasion resistance.
  • the friability is preferably less than 1% (for example 0.1 to 0.8%, preferably 0.2 to 0.5%).
  • the friability can be determined by methods known per se, e.g. according to Pharm. Eur. 4.0 / 2.09.07.00.
  • the tablets according to the invention generally have a geometry which is adapted to the amount of active substance contained.
  • a particular advantage of the tablets according to the invention is their advantageous release profile.
  • the tablets release a substantial proportion of the active ingredient within 30 minutes, measured according to USP 28, Method ⁇ 711>, Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 ° C. and 75 rpm.
  • the tablets show a drug release of at least 15% at 5 minutes, at least 40% at 10 minutes, at least 60% at 15 minutes, and at least 70% at 20 minutes, determined according to USP 28, method ⁇ 711 >, Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 ° C and 75 rpm.
  • the tablets show a drug release of at least 20% at 5 minutes, at least 50% at 10 minutes, at least 70% at 15 minutes, and at least 80% at 20 minutes, determined according to USP 28, method ⁇ 711 >, Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 ° C and 75 rpm.
  • the tablets show a drug release of at least 20% after 5 minutes, of at least 50% after 10 minutes, of at least 80% after 15 minutes, and of at least 90% after 20 minutes, determined according to USP 28, Method ⁇ 711>, Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 ° C and 75 rpm.
  • the tablets after 5 minutes, show a drug release of at least 10%, preferably at least 15%, most preferably at least 20%, as determined by USP 28, Method ⁇ 711>, Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 0 C and 75 rpm.
  • the tablets show a drug release of at least 30%, preferably at least 40%, more preferably at least 50%, most preferably at least 60% or even at least 75% as determined by USP 28, method ⁇ 711> , Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 ° C and 75 rpm.
  • the tablets after 15 minutes, show a drug release of at least 50%, preferably at least 60%, more preferably at least 70%, most preferably at least 80% or even at least 90%, determined according to USP 28, Method ⁇ 711> , Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 ° C and 75 rpm.
  • the tablets show a drug release of at least 70%, preferably at least 75%, more preferably at least 80%, most preferably at least 90%, determined according to USP 28, method ⁇ 711>, Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 ° C and 75 rpm.
  • the tablets After 30 minutes, the tablets usually show a drug release of at least 90%, usually of at least 95%, determined according to USP 28, Method ⁇ 711>, Apparatus 2, in 500 ml of 0.1 HCl pH 1, 1 at 37 0 C and 75 rpm.
  • the tablets have a release profile similar to that of the drug Rasilez®, or substantially the same as the release profile of Rasilez®.
  • the skilled person can slow down the very rapid drug release of the tablets described above so that a release profile is obtained, which is similar to that of Rasilez® or similar (in each case at most 10% deviation of the drug release after 5, 10, 15, 20 and 30 minutes).
  • the invention relates to the use of the above-described pharmaceutical composition or tablet for the treatment of hypertension or a disease associated therewith.
  • hypertension or a disease associated therewith include congestive heart failure, cardiac hypertension, cardiofibrosis, postinfarct cardiomyopathy, complications of diabetes such as nephropathy, vasculopathy and neuropathy, coronary artery disease, restenosis after angioplasty, increased intraocular pressure, glaucoma, abnormal vascular growth, hyperaldosteronism, anxiety, and cognitive disorders.
  • the invention further relates to the use of aliskiren for the manufacture of a medicament for the treatment of hypertension or a disease associated therewith, characterized in that an aliskiren-containing pharmaceutical composition is directly compressed into tablets.
  • an aliskiren-containing pharmaceutical composition is directly compressed into tablets.
  • the active substance aliskiren is coated before direct compression by at least one pharmaceutically acceptable polymer.
  • the aliskiren crystals or partially crystalline aliskiren may be comminuted prior to direct compression, for example by micronization as described above.
  • the pharmaceutical compositions and tablets described herein are administered in a combination therapy.
  • the medicaments according to the invention can be administered simultaneously with another active ingredient or at intervals.
  • Other active ingredients include, for example, the following active ingredient categories: AT 1 receptor antagonists, ACE inhibitors, beta blockers, calcium channel blockers, aldosterone synthase inhibitors, aldosterone receptor antagonists, and diuretics. Examples of these agents are well known to those skilled in the art.
  • Preferred diuretic is hydrochlorothiazide (HCT).
  • aliskiren is combined with HCT.
  • the HCT may be in a formulation with aliskiren, which is preferred.
  • Aliskiren and HCT in separate formulations, but in a drug combination.
  • the concentration of HCT is usually in the range of 5 to 50 mg per unit dosage form, preferably in the range of 10 to 40 mg, more preferably in the range of 12.5 to 35 mg, most preferably in the range of 12.5 to 25 mg.
  • the weight ratio of aliskiren to HCT is usually in the range of from 3: 1 to 40: 1, preferably from 5: 1 to 30: 1, more preferably from 7: 1 to 25: 1, most preferably from 10: 1 to 20: 1.
  • the present invention further relates to the following items (1) to (16):
  • a pharmaceutical composition suitable for directly compressing tablets comprising the active substance aliskiren or one of its pharmaceutically acceptable solvates or salts in free-flowing form.
  • a pharmaceutical composition according to (1) or (2) characterized in that the active ingredient is coated by a pharmaceutically acceptable polymer.
  • composition according to (3) characterized in that the pharmaceutically acceptable polymer is selected from the group consisting of cellulose-based polymers, methacrylates and polyvinyl alcohol.
  • composition according to (3) or (4) characterized in that the content of the pharmaceutically acceptable polymer is 2 - 20 wt .-% based on the weight of the active ingredient.
  • composition according to any one of the preceding items (1) to (5), characterized in that it contains a binder.
  • composition according to any one of the preceding items (1) to (6) characterized in that the bulk density of the composition is between 0.4 and 0.7 kg / L.
  • Pharmaceutical composition according to one of the preceding items (1) to (7) characterized in that the quotient of tamped density and bulk density between 1, 1 and 1, 3 is.
  • the hypertensive disease is selected from the group consisting of congestive heart failure, cardiac hypertension, cardiofibrosis, postinfarct cardiomyopathy, complications due to diabetes such as nephropathy, vasculopathy and neuropathy, coronary artery disease, Restenosis after angioplasty, increased intraocular pressure, glaucoma, abnormal vascular growth, hyperaldosteronism, anxiety and cognitive disorders.
  • Figure 1 shows a press force-hardness diagram with results of Example 8.
  • Figures 2 and 3 show the release profiles determined in Examples 11a and 11b, respectively.
  • Quantities are calculated based on the single dose.
  • the active ingredient was compacted with 300 mg calcium phosphate, 5 mg Aerosil, 40 mg Crosscarmellose and 20 mg magnesium stearate in the compactor at 15-45 kN.
  • the compact was crushed with a sieve and mixed with the remaining amounts of calcium phosphate, magnesium stearate and Aerosil on a free-fall mixer. This finished mixture was pressed on a rotary press into tablets. These had a hardness of 70 -110 N combined with a friability of less than 1%.
  • the tablets were coated in a drum coater. For this purpose, a suspension of HPMC, PEG, talc, titanium dioxide and the dye was prepared. Table 1
  • the active ingredient was introduced into a fluid-bed apparatus (Glatt GPC3) and coated with an isopropanolic solution of HPMC.
  • the product temperature was between 35-40 ° C with applied supply air temperature of 40-80 0 C.
  • the spray pressure was set with 1-2 bar.
  • the coated active substance was premixed with Avicel, Aerosil and Crosscarmellose for 30 min on a free fall mixer.
  • the final mixture was prepared with the addition of magnesium stearate. For this purpose, it was mixed again for 3 min.
  • the finished mixture was then pressed on a rotary press into tablets (Fette 102i) having a hardness of 60-120 N.
  • Example 3 Active ingredient comminution (cover grinding with gum arabic)
  • the active ingredient was comminuted together with gum arabic in the air jet mill. A process air between 4 -6 bar was created. After milling, the drug-excipient mixture was mixed with Aerosil, Crospovidone and Avicel for 30 min on a free-fall mixer. It was then mixed again with magnesium stearate for 3 min. The finished mixture was pressed analogously to the previous examples and optionally coated.
  • the final mixture showed good compressibility.
  • the tablets had sufficient hardness.
  • the residual amount of magnesium stearate was also added through a 0.5 mm sieve and the entire mixture was mixed on a Turbula T10B mixer for 5 minutes.
  • the final mixture was pressed by means of a hydraulic one-hand press (Specac hydraulic press) with the setting 10 kN.
  • the final mixture showed good compressibility.
  • the tablets had sufficient hardness.
  • Example 7 Active ingredient comminution (cover grinding with gum arabic)
  • the final mixture showed good compressibility.
  • the tablets had sufficient hardness.
  • composition of the tested formulations is shown below:
  • Example 10 Combination with HCT - Covermilling with PVP
  • Aliskirene hemifumarate, HCT and povidone were mixed for 5 min in a Turbula T10B, followed by crushing in a mortar and subsequent sieving over 0.5 mm.
  • Microcrystalline cellulose, Aerosil and Kollidon CL were added through a 0.5 mm sieve and mixed for 15 minutes.
  • Magnesium stearate was added through a 0.5 mm sieve and the mixture was mixed for a further 3 minutes.
  • the final mixture was compressed at 6-8 kN with a hydraulic one-hand press (Specac).
  • the formulations according to the invention show a significantly more rapid release of active ingredient than the reference product, in particular for the period up to 30 minutes.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche den Wirkstoff Aliskiren enthalten und zur Herstellung von Tabletten trockene Verpressung geeignet sind, sodass auf eine vorhergehende Naßgranulierung verzichtet werden kann. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten, welche durch trockene Verpressung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen erhältlich sind sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Tabletten zur Behandlung von Hypertonie und damit assoziierten Erkrankungen.

Description

Direktverpresste Aliskiren-Tabletten
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, welche den Wirkstoff Aliskiren enthalten und zur Direktverpressung bzw. Trockenverarbeitung geeignet sind, sodass auf eine vorhergehende Naßgranulierung des Wirkstoffes mit Hilfsstoffen verzichtet werden kann. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten, welche durch Direktverpressung dieser pharmazeutischen Zusammensetzungen erhältlich sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Tabletten. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der neuen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Tabletten zur Behandlung von Hypertonie und damit assoziierten Erkrankungen.
Aliskiren (lUPAC-Name: (2S,4S,5S,7S)-5-amino-Λ/-(2-carbamoyl-2-methyl-propyl)-4- hydroxy -7-{[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl}-8-methyl-2-propan-2-yi- nonanamid) ist ein direkter Renin-Inhibitor, der zur Senkung von erhöhtem Blutdruck eingesetzt wird. Aliskiren hat die folgende chemische Struktur:
Figure imgf000002_0001
Bekannt ist insbesondere das Hemifumaratsalz von Aliskiren, wie beispielsweise in EP 678 503 in Beispiel 83 offenbart. Das Hemifumarat hat folgende Struktur:
Figure imgf000003_0001
Sofern nichts anderes angegeben ist, schließt der Begriff "Aliskiren" in dieser Anmeldung die freie Base als auch Salze und Solvate davon ein,
Im Stand der Technik sind Darreichungsformen von Aliskiren bekannt, die einen hohen Wirkstoffgehalt aufweisen und den Wirkstoff im Wesentlichen ohne zeitliche Verzögerung freisetzen. WO 2004/002466 A1 beschreibt den Zusatz von Oberflächen-aktiven Mitteln ("Surfactants") zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Aliskiren. Aliskiren ist gemäß dem "Biopharmaceutics Classification System" (BCS) als Klasse Ill-Wirkstoff einzustufen. Das heißt, der Wirkstoff weist eine schlechte Permeabilität, aber hohe Löslichkeit auf. Der limitierende Faktor für die Bioverfügbarkeit ist daher die Permeationsrate.
WO 2005/089729 A2 und US 2006/0018960 A1 offenbaren schnell auflösende Aliskirentabletten und Aliskirentabletten mit sofortiger Freisetzung, die gekennzeichnet sind durch einen Wirkstoffgehalt von > 46 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Es wird beschrieben, dass Aliskiren-Hemifumarat schlecht verarbeitbar ist, u.a. da es aufgrund seiner Nadelform stark zu interpartikulären Brückenbildungen neigt und in Folge dessen eine schlechte Fließfähigkeit und Verarbeitbarkeit zeigt. Zur Verhinderung von Problemen bezüglich der gleichmäßigen Verteilung des Wirkstoffs in der Arzneiform muss daher mit einem Wirkstoffgehalt > 46 % gearbeitet werden. Weiterhin wird die Verarbeitung durch Nassgranulation beschrieben, die ebenfalls den schlechten Eigenschaften des Wirkstoffs entgegenwirken soll.
Die beiden Druckschriften offenbaren ausdrücklich, dass eine Direktverpressung bzw. Trockenkompaktierung des Wirkstoffs nicht möglich ist aufgrund der hohen Hygroskopizität, der nadeiförmigen Partikelstruktur und der schlechten Fließfähigkeit des Wirkstoffs. Entsprechend offenbaren WO 2005/089729 A2 und US 2006/0018960 A1 ein Naßgranulierungsverfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, die mehr als 46 % Aliskiren enthalten. Der mehrstufige Prozess der Feuchtgranulierung, Trocknung und anschließenden Verpressung zu Tabletten ist im Regelfall hinsichtlich seiner Durchführbarkeit relativ unproblematisch. So lassen sich im Allgemeinen Feuchtgranulate am sichersten und komplikationslosesten tablettieren, insbesondere auch bei niedrig dosierten Darreichungsformen. Deshalb ist die Feuchtgranulierung normalerweise das Mittel der Wahl, und Feuchtgranulate sind das übliche Zwischenprodukt bei der Herstellung von Tabletten.
Nachteilig bei der Feuchtgranulierung ist jedoch, dass besondere Maschinen zur Granulierung eingesetzt werden müssen, Lösungsmittel zur Herstellung der feuchten Masse erforderlich sind und der Wirkstoff bis zum Abschluss der Trocknung einen längeren Zeitraum der Granulierflüssigkeit ausgesetzt ist. Dies kann zu Stabilitätsproblemen führen. Weiterhin erfordert der sich an die Granulierung anschließende Trocknungsschritt zusätzliche Energie, wodurch der Wirkstoff auch über einen längeren Zeitraum thermischen Einflüssen ausgesetzt wird. Insgesamt ist das Verfahren der Feuchtgranulierung bei einem zum Polymorphismus neigenden und stabilitätslabilen Wirkstoff hinsichtlich des Feuchteeinflusses ungeeignet.
Die Druckschrift WO 2005/089729 A2 lehrt, dass Direktverpressung von Aliskiren nicht möglich ist (Seite 2, letzter Absatz). Als Lösung wird vorgeschlagen, eine hohe Konzentration von Aliskiren einer Nassgranulation zu unterwerfen (Anspruch 1 ; Anspruch 19).
WO 2007/147596 A1 lehrt, dass dass Direktverpressung von Aliskiren nicht möglich ist (Seite 3, erster Absatz). Als Lösung wird vorgeschlagen, ein Kohlenhydrat als Füllstoff einzusetzen. Auch damit soll aber eine Naßgranulation durchgeführt werden (Anspruch 30).
WO 2008/074001 A1 betrifft die Verwendung von Aliskiren zur Behandlung von fettleibigen Patienten. Diese Druckschrift geht nicht auf die schwierige Verarbeitbarkeit von Aliskiren ein, sondern verweist lediglich auf allgemein übliche Herstellungsverfahren.
Die EP 1 972 335 A1 beschreibt Verfahren zur Herstellung von Aliskiren-haltigen Arzneimittlen, bei denen zunächst ein Granulat durch eine Schmelze hergestellt wird. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass es aufwendig ist und die Inhaltsstoffe höheren Temperaturen aussetzt, was zu einem teilweisen Abbau des Wirkstoffs führen kann. Die weiteren Nachteile stellen die besonderen Anforderungen an die Maschinen im grosstechnischem Maßstab als auch der hohe unwitschaftliche Energieeintrag um die Schmelze herbeizuführen.
Es besteht daher ein Bedarf an pharmazeutischen Darreichungsformen, welche den Wirkstoff Aliskiren enthalten und Vorteile gegenüber den Darreichungsformen des Standes der Technik aufweisen. Die pharmazeutischen Darreichungsformen sollten insbesondere einfach und ökonomisch herstellbar sein und dennoch gute Eigenschaften bei der Verabreichung aufweisen. Dazu sollte der Wirkstoff möglichst gleichmäßig innerhalb der pharmazeutischen Darreichungsform verteilt sein, auch bei einem Wirkstoffgehalt unter 46 Gew.-%.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Wirkstoff Aliskiren enthält, ohne vorherige Feuchtgranulierung tablettiert werden kann, wenn der Wirkstoff vor der Tablettierung mit einem spröden Hilfsstoff oder einer großen Menge Schmiermittel gemischt und/oder zerkleinert wurde.
Unerwarteterweise neigen die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten während der Tablettierung auch bei hohen Kompressionsdrücken nicht zum "Deckeln". 'Als Deckeln bezeichnet man das Absprengen einer oder mehrerer Schichten von der Tablettenoberfläche während des Ausstoßens aus der Matrize. Bei Wirkstoffen wie Aliskiren, die eine hohe Plastizität und schlechte Fließfähigkeit aufweisen, wird bei trockener Verpressung nach üblichen Verfahren eine hohe Neigung zum Deckeln beobachtet, die zurückzuführen ist auf die hohe elastische Rückdehnung von plastischen Stoffen am Pressprozessende.
Darüberhinaus ist es möglich, mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten herzustellen, die eine sehr rasche Wirkstofffreisetzung im Bereich bis etwa 30 Minuten zeigen. Daher sind die erfindungsgemäßen Tabletten hervorragend als „Immediate Release"-Präparate geeignet. Dieser Effekt wird insbesondere bei Formulierungen beobachtet, die frei von Kohlenhydraten als Füllmittel sind. ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft in einem ersten Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze und wenigstens 10 Gew.-% eines spröden Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze und wenigstens 5 Gew.-% eines Schmiermittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Erfindung betrifft gemäß einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Direktverpressung bzw. Trockenverarbeitung in Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze oder ein Solvat eines Salzes in frei fließender Form. Das heißt, Aliskiren liegt in einer Formulierung mit wenigstens einem anderen Stoff vor, die frei fließend ist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung frei von Kohlenhydraten als Füllmittel ist. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung vollkommen frei von Kohlenhydraten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die aus diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Direktverpressung erhältlichen Tabletten und das Verfahren, mit dem die Zusammensetzungen zu Tabletten verpresst werden.
Die Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, umfassend die Direktverpressung oder Trockenkompaktierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend folgende Schritte:
(a) Mischen von kristallinem oder teilkristallinem Aliskiren mit 50 - 150 Gew,-% eines spröden Hilfsstoffs oder mit wenigstens 10 Gew.-% eines Schmiermittels, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Aliskiren in dem Arzneimittel, und gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen;
(b) gegebenenfalls Kompaktieren der in (a) erhaltenen Mischung und Mischen des kompaktierten Aliskirens mit einem oder mehreren Hilfsstoffen;
(c) Trockenverpressung der in (a) oder (b) erhaltenen Zusammensetzung zu einer Tablette; und
(d) gegebenenfalls Beschichten der so erhaltenen Tablette.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Tablette, erhältlich durch ein Verfahren der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Tablette enthaltend Aliskiren, 20 - 70 Gew.-% eines spröden anorganischen Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, und wenigstens ein Sprengmittel.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Tablette enthaltend Aliskiren, wenigstens 5 Gew.-% eines Schmiermittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, und wenigstens ein Sprengmittel.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer erfindungsgemäßen Tablette zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck oder einer damit assoziierten Erkrankung. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wirkstoff(e)
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten als Wirkstoff Aliskiren. Es können alle Kristallformen von Aliskiren eingesetzt werden, z. B. die in WO 2008/061622 A1 beschriebenen Kristallformen von Aliskirenhemifumarat. Die Offenbarung von WO 2008/061622 A1 wird durch Bezugnahme in die Offenbarung der vorliegenden Anmeldung aufgenommen.
Die Konzentration von Aliskiren in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann etwa 10 bis 80 Gew.-% betragen, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Vorzugsweise ist die Konzentration von Aliskiren in der pharmazeutischen Zusammensetzung etwa 10 bis <46 Gew.-%, bevorzugter etwa 20 bis 45 Gew.-%, am bevorzugtesten etwa 35 bis 42 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich Gewichtsangaben von Aliskiren auf das Salz bzw. Solvat, nicht auf die freie Base.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können neben Aliskiren einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus AT1- Rezeptorantagonisten, ACE-Inhibitoren, Betablockern, Calciumkanalblockern, Aldosteronsynthaseinhibitoren, Aldosteronrezeptorantagonisten, und Diuretika. Beispiele dieser Wirkstoffe sind dem Fachmann wohlbekannt. Bevorzugtes Diuretikum is Hydrochlorothiazid (HCT). Am bevorzugtesten wird Aliskiren mit HCT kombiniert. Das HCT kann mit Aliskiren in einer Formulierung vorliegen, was bevorzugt ist. In einer anderen Ausführungsform liegen Aliskiren und HCT in getrennten Formulierungen, aber in einer Arzneimittelkombination vor. Die Konzentration von HCT liegt überlicherweise im Bereich von 5 bis 50 mg pro Einheitsdosisform, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 40 mg, bevorzugter im Bereich von 12,5 bis 30 mg, am bevorzugtesten im Bereich von 12,5 bis 25 mg. Das Gewichtsverhältnis von Aliskiren zu HCT liegt überlicherweise im Bereich von 3:1 bis 40:1 , vorzugsweise von 5:1 bis 30:1 , bevorzugter von 7:1 bis 25:1 , am bevorzugtesten von 10:1 bis 20:1. Aliskiren mit sprödem Hilfsstoff
Der erste Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze und wenigstens 10 Gew.-% eines spröden Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird der Wirkstoff Aliskiren mit wenigstens einem spröden Hilfsstoff gemischt. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die pharmazeutische Zusammensetzung bei Anwesenheit eines spröden Hilfsstoffs eine bessere Verpressbarkeit aufweist als bei Abwesenheit des spröden Hilfsstoffs. Dadurch kann die Formulierung problemlos zu Tabletten direktverpresst werden oder in einer Trockengranulierung verarbeitet werden. Es konnte gezeigt werden, dass bei verschiedenen Einstellungen der Presskraft die Härte der Tablette zunimmt, ohne zum Deckeln zu neigen, dargestellt in einem Presskraft-Härte Profil (siehe Figur 1). Anhand dieser graphischen Darstellung würde eine Deckelneigung der Tablette über die Ausbildung einer Piateuphase sichtbar werden. Eine Feuchtgranulierung ist somit nicht erforderlich.
Hiifsstoffe können generell über ihr Verhalten, resp. die Änderung der Partikelgestalt unter Pressdruck (Verpressung) klassifiziert werden: plastische Hiifsstoffe zeichnen sich durch plastische Deformation aus, während spröde Hiifsstoffe unter einwirkender Presskraft einen Bruch der Partikel in kleinere Partikel zeigen. Ein sprödes Verhalten des Hilfsstoffes kann durch die Zunahme der Oberfläche im Pressung quantifiziert werden. In der Literatur ist es üblich die Deformationsmechanismen anhand des sog. "Yield pressure" zu klassifizieren. Nach einer einfachen Klassifizierung sind dabei für plastische Substanzen die Werte für den "Yield pressure" klein, bei brüchigen Substanzen dagegen groß [Duberg, M., Nyström, C, 1982. Studies on direct compression of tablets VI. Evaluation of methods for the estimation of particle fragmentation during compaction. Acta Pharm. Suec. 19, 421-436; Humbert-Droz P., Mordier D., Doelker E. .Methode rapide de determination du comportement ä Ia compression pour des etudes de preformulation. Pharm. Acta HeIv., 57, 136-143 (1982)). Der "Yield pressure" beschreibt die Spannung die erreicht werden muss, damit die Substanz anfängt plastisch zu fließen bzw. kann als Maß für den inneren Widerstand angesehen werden. Er kann über den reziproken Wert der Steigung des Heckel-plots ermittelt werden. "Yield pressure"- Werte unterhalb von 80 MPa werden als Indikator für plastisches Fließverhalten gesehen (York, P., Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 677 (1992); Crystal engineering and particle design for the powder compaction process. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt ein Hilfsstoff als spröder Hilfsstoff, wenn er einen "Yield pressure" von wenigstens 80 MPa aufweist, bestimmt nach der „ejected tablef-Methode, siehe W.A. Ritschel und A. Bauer-Brandl, „Die Tablette", 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002, Seite 442 und die dort zitierten Literaturstellen.
Vorzugsweise ist der spröde Hilfsstoff ein anorganischer spröder Hilfsstoff. Als spröde Hilfsstoffe können unter anderem anorganische, pharmazeutisch akzeptable Salze des Calciums oder Magnesiums, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Magenesiumoxid, eingesetzt werden. Bevorzugt ist Calciumphosphat, insbesondere Calciumhydrogenphosphat, am bevorzugtesten ist wasserfreies
Calciumhydrogenphosphat (z.B. erhältlich als Di-Cafos AN von der Firma Chemische Fabrik Budenheim).
Die Konzentration des spröden Hilfsstoffs in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist in der Regel etwa 10 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 20 - 70 Gew.-%, bevorzugter 30 - 65 Gew.-%, am bevorzugtesten 40 - 60 Gew.-%, z. B. etwa 50 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Das Gewichtsverhältnis von Aliskiren zu sprödem Hilfsstoff ist üblicherweise 1 :5 bis 5:1 , vorzugsweise 1 :3 bis 3:1 , bevorzugter 1 :2 bis 2:1 , am bevorzugtesten 1 :1 bis 1 :1 ,5.
Aliskiren mit einem hohen Anteil Schmiermittel
Der zweite Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze und wenigstens 5 Gew.-% eines spröden Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Dieser Aspekt der Erfindung kann mit den anderen hierin beschriebenen Aspekten kombiniert werden. Gemäß diesem Aspekt der Erfindung wird der Wirkstoff Aliskiren mit einem relativ hohen Anteil wenigstens eines Schmiermittels gemischt. Es wurde gefunden, dass durch Mischen mit einem einem hohen Schmiermittelanteil Aliskiren in eine Formulierung überführt werden kann, die problemlos zu Tabletten direktverpresst oder in einer Trockengranulierung verarbeitet werden kann.
Als Schmiermittel können alle üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe eingesetzt werden - vorzugsweise Magnesiumstearat oder dehydrierte Planzenöle (z. B. Lubritab®). Als Schmiermittel können auch Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Polyethylenglykol (PEG) eingesetzt werden.
Die Menge an Schmiermittel gemäß diesem Aspekt der Erfindung sollte wenigstens 5 Gew.-% betragen, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-%, bevorzugter 10 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Für die anderen Aspekte der Erfindung kann der Schmiermittelgehalt niedriger sein, wie weiter unten angegeben.
Zerkleinerung von Aliskiren
In dieser Ausführungsform der Erfindung, die mit allen anderen kombiniert werden kann, wird der Wirkstoff durch Zerkleinerungstechnologien vor der Direktverpressung oder Trockenkompaktierung bearbeitet. Dadurch wird der Kristallhabitus des Wirkstoffs verändert und die Brückenbildung verhindert. Da Aliskirenfumarat unter mechanischer Einwirkung zur Umwandlung in den amorphen Wirkstoff neigt, der eine geringere Stabilität aufweist, ist bei der Zerkleinerung auf die Temperatur zu achten Die Temperatur sollte während der Zerkleinerung unter 400C, vorzugsweise unter 35 0C, z. B. bei ca. 10 bis ca. 34 0C oder ca. 20 bis ca 300C, gehalten werden, um einen Abbau zu verhindern.
Vorzugsweise findet die Wirkstoffzerkleinerung in Form einer Covermahlung mit einem oberflächenstabilisierenden Hilfsstoff statt. Hierbei hat sich der Zusatz von Gummi arabicum als oberflächenstabilisierender Hilfsstoff bei der Covermahlung bewährt. Der Wirkstoff wird während der Covermahlung in den Hilfsstoff eingearbeitet. Weitere mögliche Oberflächenstabilisatoren sind unten genannt. Es können alle bekannten Verfahren der pharmazeutischen Mikronisierung bzw. Covermahlung angewendet werden, beispielsweise unter Verwendung einer Luftstrahlmühle oder Kugelmühle. Bei Verwendung einer Luftstrahlmühle wird vorzugsweise mit einer Prozessluft von 4-6 bar gearbeitet. Eine Verarbeitung unter Schutzgasatmosphäre ist ebenfalls möglich. Die zerkleinerten Kristalle haben vorzugsweise eine mittlere Größe von 3 - 250 μm, vorzugsweise von 5 - 150 μm, am bevorzugtesten von 10 - 120 μm.
Die mittlere Teilchengröße kann bestimmt werden durch Laserbeugung gemäß Pharm. Eur. 2.9.31. Version 6.6, z. B. in einem Malvern Mastersizer.
Die Mikronisierung, resp Covermahlung kann mit oder ohne Oberflächenstabilisator durchgeführt werden. Einer möglichen Agglomerierung des mikronisierten Wirkstoffes kann durch Zusatz von einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren engegengewirkt werden. Diese können vor oder während der Zerkleinerung zugesetzt werden. Als Oberflächenstabilisatoren können pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Hilfstoffe eingesetzt werden, die Polymere, niedermolekulare Oligomere oder nichtionische, ionische, zwitterionische oberflächenaktive Substanzen sind oder diese enthalten. Sie werden in einem Wirkstoff : Hilfsstoff-Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 100, bevorzugt von 1 : 2 bis 1 : 50, zugesetzt. Beispiele für Öberflächenstabilisatoren im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Casein, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Natriumdodecylsulfat (SDS), Traganth, Stearinsäue, Gummi Arabicum, Polaxomer, Polyethylenglykol (PEG), Tween®, Polysaccharide, Alginate, Phospholipide usw.
Beschichtung von Aliskiren
In einer weiteren Ausführungsform kann der Kristallhabitus und die Oberfläche der Kristalle des Wirkstoffs durch eine Beschichtung derart geändert werden, dass eine Brückenbildung verhindert wird und die Fließfähigkeit und damit die Dosisgenauigkeit erhöht wird. Hierfür können alle gängigen pharmazeutisch verträglichen Polymere eingesetzt werden, beispielsweise Polymere auf Cellulosebasis, Methacrylate oder Polyvinylalkohol (PVA). Beispiele pharmazeutisch verträglicher Polymere sind Celluloseether wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, wobei Hydroxypropylmethylcellulose besonders bevorzugt ist. Geeignete
Hydroxypropylmethylcellulosen sind beispielsweise unter der Bezeichnung "Methocel" erhältlich. Es wird ferner auf "Fiedler - Lexikon der Hilfsstoffe", Editio Cantor-Verlag Aulendorf, 5. Auflage 2002, verwiesen.
Aufgrund der guten Löslichkeitseigenschaften des Aliskirens führt diese Methode auch durch Anlöseerscheinungen an der Oberfläche der Kristalle zu einer Glättung die wiederum vorteilhaft für die weitere Verarbeitung durch Direktverpressung ist. Weiterhin führt der Zusatz solcher Polymere, die auch als Hydrophilisierungsmittel gelten, zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Die Beschichtung des Wirkstoffs wird vorzugsweise in Wirbelschicht- oder mittels Sprühtrocknung durchgeführt.
Die Polymere werden zur Beschichtung vorzugsweise in einer Menge von 2 - 20 Gew.-%, bevorzugter von 5 - 15 Gew.-%, am bevorzugtesten von 7 - 12 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, eingesetzt. Die Beschichtungslösung wird auf Grundlage eines organischen Lösungsmittels hergestellt. Geeignete organische Lösungsmittel sind Ethanol oder Isopropanol.
Je nach verwendetem Polymer wird dabei üblicherweise mit einer Produkttemperatur zwischen 30 und 45°C oder zwischen 35 und 400C gearbeitet.
Ein weiterer Vorteil dieser Verarbeitungsmethode ist die Stabilisierung des Wirkstoffes gegen äußere Einflüsse, wie z.B. Feuchtigkeit, die eine Umwandlung in den thermolabilen amorphen Zustand begünstigt. Dadurch kann das Arzneimittel in kostengünstigeren Packmitteln auf den Markt gebracht werden.
Eine Abwandlung dieser Technologie ist die Einarbeitung des Wirkstoffs in einen Hilfsstoff (vorzugsweise in ein Polymer) und das Aufziehen dieser Lösung auf einen Träger. Hierzu wird der Wirkstoff in einer Lösung eines pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffs (z. B. Polymers) in einem Lösungsmittel gelöst bzw. suspendiert und auf einen inerten Kern aufgezogen, durch bekannte Layeringverfahren wie z.B. die Wirbelschicht. Möglich sind jegliche Art von "multiple units" - Pellets, Minitabletten, Partikel u.s.w.
Für eine schnell freisetzende Formulierung wird vorzugsweise eine Mischung aus einem wasserlöslichen und einem wasserunlöslichen Hilfsstoff verwendet. Es ist aber auch möglich, nur wasserunlösliche oder nur wasserlösliche Hilfsstoffe einzusetzen. Geeignete wasserlösliche Hilfsstoffe sind beispielsweise HPMC, Povidon, Povidon VA 64 (Copolymer des Polyvinylpyrrolidon mit Polyvinylacetat, kommerziell erhältlich von der Firma BASF), Mannitol, Sorbitol. Geeignete wasserunlösliche Hilfsstoffe sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Celluloseacetatphthalat, verschiedene Methacrylate etc.
Diese Möglichkeit verbindet sowohl die verbesserte Stabilisierung des Wirkstoffes durch eine innige Einbettung in ein Polymer, als auch die verbesserte Verarbeitbarkeit des Träger-Wirkstoff - Gemisches. Es treten hierdurch keine Brückenbildungen des Wirkstoffes auf, reproduzierbare Herstellung hinsichtlich der gleichmäßigen Verteilung des Wirkstoffs ist sichergestellt.
Aliskiren in einer Formulierung ohne Kohlenhydrate als Füllmittel
Ein weiterer Aspekt der Erfindung, der vorzugsweise mit einem oder mehreren der weiter oben beschriebenen Aspekte kombiniert wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung frei von Kohlenhydraten als Füllmittel ist. Vorzugsweise ist die pharmazeutische Zusammensetzung vollkommen frei von Kohlenhydraten.
Der Begriff „Kohlenhydrate" im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide und Zuckeralkohole. Modifizierte Kohlenhydrate sind keine Kohlenhydrate im Sinne dieser Anmeldung. Unter modifizierten Kohlenhydraten sind chemische Derivate von Kohlenhydraten zu verstehen, insbesondere nicht natürlich vorkommende, sondern künstlich hergestellte Derivate (z. B. Croscarmellose, HPMC, HPC, HEC, CMC, Carboxymethylstärke, Methylcellulose etc.).
In einer anderen Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung frei von Kohlenhydraten als Füllmittel und frei von modifizierten Kohlenhydraten als Füllmittel. In noch einer anderen Ausführungsform ist die pharmazeutische Zusammensetzung vollkommen frei von Kohlenhydraten und vollkommen frei von modifizierten Kohlenhydraten. Diese Ausführungsformen haben auch den Vorteil, dass sie keine Lactose enthalten und somit von Patienten mit Lactoseintoleranz eingenommen werden können.
Eigenschaften der pharmazeutischen Zusammensetzungen
Entgegen der Darstellung in WO 2005/089729 können durch die oben beschriebenen Maßnahmen die Eigenschaften von Aliskiren hinsichtlich der Fließfähigkeit und Verarbeitbarkeit verbessert werden, so dass eine Direktverpressung oder eine Trockenkompaktierung möglich ist. Es können hiermit reproduzierbare Schutt- und Stampfdichten erzeugt werden, die eine volumendosierte Verarbeitung per Tablettierung und damit die "Content Uniformity" sicherstellen. Es zeigte sich, dass insbesondere der Zusatz eines spröden Hilfstoffes diesen Effekt stark verbessern kann bzw. auch einen positiven Einfluß auf die Stabilität ausübt.
Die Kombination der Hilfsstoffe sollte so gewählt sein, dass der Trockenverlust der Tablettiermischung zwischen 0,2 - 6 %, vorzugsweise zwischen 1 ,0 - 4% liegt. Der Trocknungsverlust wird gemäß Pharm. Eur. 6.0 - 2.5.32 bestimmt. Hierzu wird ein Temperaturgradient mit 5 7min von 50 -85 0C angelegt.
Durch die Vorbehandlung des Wirkstoffes zeigen die Fertigmischungen eine gute Reproduzierbarkeit hinsichtlich der Schutt- und Stampfdichte und des Quotienten aus selbigen. Die Schüttdichte liegt vorzugsweise zwischen 0,4 - 0,8 kg/l und der Quotient aus Stampf- und Schüttdichte zwischen 1 ,01 und 1 ,3 oder zwischen 1 ,1 und 1.3.
Verpressung / Tablettierung
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend folgende Schritte:
(a) Mischen von kristallinem oder teilkristallinem Aliskiren mit 50 - 150 Gew.-% eines spröden Hilfsstoffs oder mit wenigstens 10 Gew.-% eines Schmiermittels, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Aliskiren in dem Arzneimittel, und gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen; (b) gegebenenfalls Kompaktieren oder Trockengranulieren der in (a) erhaltenen Mischung und Mischen des kompaktierten Aliskirens mit einem oder mehreren Hilfsstoffen;
(c) Trockenverpressung der in (a) oder (b) erhaltenen Zusammensetzung zu einer Tablette; und
(d) gegebenenfalls Beschichten der so erhaltenen Tablette.
Wird Schritt (b) durchgeführt, handelt es sich um eine Trockenkompaktierung oder Trockengranulation. Wird Schritt (b) nicht durchgefürht, handelt es sich um eine Direktverpressung ohne Granulation oder Vorkompaktierung.
Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend folgende Schritte:
(a) Mischen von kristallinem oder teilkristallinem Aliskiren mit 50 - 150 Gew.-% eines spröden Hilfsstoffs oder mit wenigstens 10 Gew.-% eines Schmiermittels, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Aliskiren in dem Arzneimittel;
(b) Direktverpressung der in (a) erhaltenen Zusammensetzung zu einer Tablette; und
(c) gegebenenfalls Beschichten der so erhaltenen Tablette.
Die durch Mischen und gegebenenfalls Kompaktieren hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können somit trocken zu Tabletten verpresst werden. Hierzu können alle gängigen Trockenkompaktierverfahren per Walzenkompaktierung oder Brikettkompaktierung eingesetzt werden. Es sollte darauf geachtet werden, dass die Presskraft zwischen 2 - 50 kN, vorzugsweise zwischen 3 und 3O kN, z.B. 5 - 2O kN, liegt.
So kann der Wirkstoff mit gängigen pharmazeutischen Hilfsstoffen zu einer Tablette verpresst werden, die im Anschluß zur Geschmackskaschierung des bitteren Wirkstoffes noch gecoatet werden kann.
Sofern oben nichts anderes angegeben ist, können die folgenden Hilfsstoffe eingesetzt werden: Als Bindemittel wird vorzugsweise ein wasserlöslicher Hilfsstoff, z.B. Povidon, HPMC, HPC, eingesetzt. Als wasserlöslicher Hilfsstoff kann jedes pharmazeutisch verträgliche, geschmacksneutrale Material verwendet werden. Die Menge an Bindemittel kann etwa 10 bis 25 Gew.-% betragen, vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-%, am bevorzugtesten 17 bis 24 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Es kann ein Füllmittel bzw. Verdünnungsmittel zugesetzt werden: z. B. Lactose und/oder andere Zuckeralkohole bzw. Kohlenhydrate. Diese können mit einem Anteil an wasserunlöslichen Füllmitteln kombiniert werden, vorzugsweise mit mikrokristalliner Cellulose. Denkbar als Füllmittel sind aber auch anorganische Salze: Calciumcarbonat, Calciumhydrogenphosphat etc. Die Menge an Füllmittel kann etwa 10 bis 80 Gew.-% betragen, vorzugsweise 10 bis 70 Gew.-%, am bevorzugtesten 15 bis 60 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Um den schnellen Zerfall und die damit korrelierte Freisetzung zu gewährleisten sollte ein Sprengmittel eingesetzt werden. Vorzugsweise Crosspovidon,
Natriumcarboxymethylstärke oder ähnliche Superdesintegrants. Die Menge an Sprengmittel ist in der Regel etwa 1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, am bevorzugtesten 3 bis 8 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Als Schmiermittel können alle üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe eingesetzt werden - vorzugsweise Magnesiumstearat oder dehydrierte Planzenöle (z. B. Lubritab®). Als Schmiermittel können auch Stearinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Polyethylenglykol (PEG) eingesetzt werden. Die Menge an Schmiermittel kann etwa 1 bis 10 Gew.-% betragen, vorzugsweise 2 bis 8 Gew.-%, am bevorzugtesten 3 bis 7 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Die Bestandteile werden üblicherweise in einem Freifallmischer (Turbula) zusammen gemischt und anschließend auf einer Rundläuferpresse (Fette) zu Tabletten verpresst. Hierbei zeigten die Tablettiermischungen eine gute Kompressibilität. Die angewendeten Hauptkompressionskräfte liegen üblicherweise im Bereich von 2 bis 50 kN, bevorzugt von 5 bis 12 kN, je nach Größe und Typ der verwendeten Presse. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend folgende Schritte:
Zerkleinern von Aliskiren-Kristallen oder von teilkristallinem Aliskiren mit oder ohne Oberflächenstabilisator;
- gegebenenfalls Mischen der zerkleinerten Aliskiren-Kristalle mit einem oder mehreren Hilfsstoffen;
Direktverpressung der so erhaltenen Zusammensetzung, um eine Tablette zu erhalten, und
- gegebenenfalls Beschichten der so erhaltenen Tablette.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend folgende Schritte:
Beschichten von kristallinem Aliskiren oder von teilkristallinem Aliskiren mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Polymer;
- gegebenenfalls Mischen des beschichteten Aliskirens mit einem oder mehreren Hilfsstoffen;
Direktverpressung der so erhaltenen Zusammensetzung zu einer Tablette; und
- gegebenenfalls Beschichten der so erhaltenen Tablette
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, umfassend folgende Schritte:
Kompaktieren von kristallinem Aliskiren oder von teilkristallinem Aliskiren mit wenigstens einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff;
- gegebenenfalls Mischen des kompaktierten Aliskirens mit einem oder mehreren Hilfsstoffen;
Direktverpressung der so erhaltenen Zusammensetzung zu einer Tablette; und
- gegebenenfalls Beschichten der so erhaltenen Tablette.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren wird keine Naßgranulierung oder Feuchtgranulierung durchgeführt, insbesondere keine wässrige Naß- oder Feuchtgranulierung. Falls eine Trockengranulierung durchgeführt wird, so ist die Temperatur während der Granulierung vorzugsweise unterhalb des Schmelzpunkts aller eingesetzten Hilfsstoffe. Beispielsweise ist die Temperatur unterhalb von 400C, oder unterhalb von 35°C. Eine sogenannte „hot-melt" Granulierung ist demnach nicht bevorzugt.
Eigenschaften der Tabletten
Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen in der Regel eine Härte zwischen 60 - 160 N, bevorzugt 60 - 120 N, bevorzugter 70 - 110 N, auf. Die Härte kann mit an sich bekannten Verfahren bestimmt werden, z. B. Pharm. Eur. 6.0 <2.9.8>.
Die erfindungsgemäßen Tabletten zeigen einen niedrigen Roll- und Schüttelverschleiß (Friabilität) bzw. eine gute Abriebfestigkeit. Die Friabilität ist vorzugsweise kleiner 1 % (z.B. 0,1 bis 0,8%, bevorzugt 0,2 bis 0,5%). Die Friabilität kann mit an sich bekannten Methoden bestimmt werden, z.B. gemäß Pharm. Eur. 4.0 / 2.09.07.00.
Die erfindungsgemäßen Tabletten haben in der Regel eine Geometrie, die der enthaltenen Wirkstoffmenge angepasst ist.
Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Tabletten ist ihr vorteilhaftes Freisetzungsprofil. Die Tabletten setzen einen wesentlichen Anteil des Wirkstoffs innerhalb von 30 Minuten frei, gemessen nach USP 28, Methode <711 >, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 37°C und 75 Upm. In einer ersten Ausführungsform zeigen die Tabletten eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 15% nach 5 Minuten, von wenigstens 40% nach 10 Minuten, von wenigstens 60% nach 15 Minuten, und von wenigstens 70% nach 20 Minuten, bestimmt nach USP 28, Methode <711>, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 37°C und 75 Upm.
In einer zweiten Ausführungsform zeigen die Tabletten eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 20% nach 5 Minuten, von wenigstens 50% nach 10 Minuten, von wenigstens 70% nach 15 Minuten, und von wenigstens 80% nach 20 Minuten, bestimmt nach USP 28, Methode <711>, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 37°C und 75 Upm.
In einer dritten Ausführungsform zeigen die Tabletten eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 20% nach 5 Minuten, von wenigstens 50% nach 10 Minuten, von wenigstens 80% nach 15 Minuten, und von wenigstens 90% nach 20 Minuten, bestimmt nach USP 28, Methode <711>, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 37°C und 75 Upm.
In einer vierten Ausführungsform zeigen die Tabletten nach 5 Minuten eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 10%, vorzugsweise von wenigstens 15%, am bevorzugtesten von wenigstens 20%, bestimmt nach USP 28, Methode <711 >, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 370C und 75 Upm.
In einer fünften Ausführungsform zeigen die Tabletten nach 10 Minuten eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 30%, vorzugsweise von wenigstens 40%, bevorzugter von wenigstens 50%, am bevorzugtesten von wenigstens 60% oder sogar wenigstens 75%, bestimmt nach USP 28, Methode <711>, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 37°C und 75 Upm.
In einer sechsten Ausführungsform zeigen die Tabletten nach 15 Minuten eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 50%, vorzugsweise von wenigstens 60%, bevorzugter von wenigstens 70%, am bevorzugtesten von wenigstens 80% oder sogar wenigstens 90%, bestimmt nach USP 28, Methode <711>, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 37°C und 75 Upm.
In einer siebten Ausführungsform zeigen die Tabletten nach 20 Minuten eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 70%, vorzugsweise von wenigstens 75%, bevorzugter von wenigstens 80%, am bevorzugtesten von wenigstens 90%, bestimmt nach USP 28, Methode <711>, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 37°C und 75 Upm.
Nach 30 Minuten zeigen die Tabletten üblicherweise eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 90%, meist von wenigstens 95%, bestimmt nach USP 28, Methode <711>, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 370C und 75 Upm.
In einer weiteren Ausführungsform zeigen die Tabletten ein Freisetzungsprofil, das dem des Arzneimittels Rasilez® ähnlich ist, oder das im wesentlichen gleich wie das Freisetzungsprofil von Rasilez® ist. Durch an sich bekannte Formulierungszusätze kann der Fachmann die sehr schnelle Wirkstoff-Freisetzung der oben beschriebenen Tabletten so verlangsamen, dass ein Freisetzungsprofil erhalten wird, das dem von Rasilez® gleicht oder diesem ähnlich ist (jeweils höchstens 10 % Abweichung der Wirkstofffreisetzung nach 5, 10, 15, 20 und 30 Minuten).
Verwendungen
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung oder Tablette zur Behandlung von Bluthochdruck oder einer damit assoziierten Erkrankung. Zu diesen Erkrankungen zählen unter anderem kongestives Herzversagen, Cardiohypertonie, Cardiofibrose, Postinfarktcardiomyopathie, Komplikationen in Folge von Diabetes, wie Nephropathie, Vaskolopathie und Neuropathie, coronare Gefäßerkrankungen, Restenose nach einer Angioplastie, erhöhter Intraokulardruck, Glaukom, abnormales Vaskularwachstum, Hyperaldosteronismus, Angstzustände und Kognitionsstörungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Aliskiren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck oder einer damit assoziierten Erkrankung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Aliskiren-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung zu Tabletten direktverpresst wird. Vorzugsweise wird der Wirkstoff Aliskiren vor der Direktverpressung durch wenigstens ein pharmazeutisch verträgliches Polymer beschichtet. Alternativ können die Aliskiren-Kristalle oder teilkristallines Aliskiren vor der Direktverpressung zerkleinert werden, beispielsweise durch Mikronisierung wie oben beschrieben.
Erfindungsgemäß ist es ebenfalls möglich, dass die hierin beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Tabletten in einer Kombinationstherapie verabreicht werden. Dabei können die erfindungsgemäßen Arzneimittel gleichzeitig mit einem weiteren Wirkstoff verabreicht werden oder in zeitlichem Abstand. Als weitere Wirkstoffe kommen beispielsweise folgende Wirkstoffkategorien in Betracht: AT1- Rezeptorantagonisten, ACE-Inhibitoren, Betablocker, Calciumkanalblocker, Aldosteronsynthaseinhibitoren, Aldosteronrezeptorantagonisten, und Diuretika. Beispiele dieser Wirkstoffe sind dem Fachmann wohlbekannt. Bevorzugtes Diuretikum is Hydrochlorothiazid (HCT).
Am bevorzugtesten wird Aliskiren mit HCT kombiniert. Das HCT kann mit Aliskiren in einer Formulierung vorliegen, was bevorzugt ist. In einer anderen Ausführungsform liegen Aliskiren und HCT in getrennten Formulierungen, aber in einer Arzneimittelkombination vor. Die Konzentration von HCT liegt überlicherweise im Bereich von 5 bis 50 mg pro Einheitsdosisform, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 40 mg, bevorzugter im Bereich von 12,5 bis 35 mg, am bevorzugtesten im Bereich von 12,5 bis 25 mg.
Das Gewichtsverhältnis von Aliskiren zu HCT liegt überlicherweise im Bereich von 3:1 bis 40:1 , vorzugsweise von 5:1 bis 30:1 , bevorzugter von 7:1 bis 25:1 , am bevorzugtesten von 10:1 bis 20:1.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin folgende Gegenstände (1) bis (16):
(1) Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Direktverpressung von Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze in frei fließender Form.
(2) Pharmazeutische Zusammensetzung nach (1), dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in mikronisierter Form vorliegt.
(3) Pharmazeutische Zusammensetzung nach (1) oder (2), dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff durch ein pharmazeutisch verträgliches Polymer beschichtet ist.
(4) Pharmazeutische Zusammensetzung nach (3), dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutisch verträgliche Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polymeren auf Cellulosebasis, Methacrylaten und Polyvinylalkohol.
(5) Pharmazeutische Zusammensetzung nach (3) oder (4), dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt des pharmazeutisch verträglichen Polymers 2 - 20 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs beträgt.
(6) Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Gegenstände (1) bis (5), dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Bindemittel enthält.
(7) Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Gegenstände (1) bis (6), dadurch gekennzeichnet, dass die Schüttdichte der Zusammensetzung zwischen 0,4 und 0,7 kg/L liegt. (8) Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Gegenstände (1) bis (7), dadurch gekennzeichnet, dass der Quotient aus Stampfdichte und Schüttdichte zwischen 1 ,1 und 1 ,3 liegt.
(9) Verfahren zur Herstellung einer Tablette, umfassend die Direktverpressung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Gegenstände (1) bis (8).
(10) Verfahren nach (9), dadurch gekennzeichnet, dass die Presskraft während der Direktverpressung zwischen 2 und 50 kN liegt.
(11) Tablette erhältlich durch ein Verfahren nach (9) oder (10).
(12) Tablette enthaltend mikronisiertes oder durch ein pharmazeutisch verträgliches Polymer beschichtetes Aliskiren.
(13) Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Gegenstände (1) bis (8) oder einer Tablette nach (11) oder (12) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck oder einer damit assoziierten Erkrankung.
(14) Verwendung nach (13), dadurch gekennzeichnet, dass die mit Bluthochdruck assoziierte Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kongestivem Herzversagen, Cardiohypertonie, Cardiofibrose, Postinfarktcardiomyopathie, Komplikationen in Folge von Diabetes, wie Nephropathie, Vaskolopathie und Neuropathie, coronare Gefäßerkrankungen, Restenose nach einer Angioplastie, erhöhtem Intraokulardruck, Glaukom, abnormalem Vaskularwachstum, Hyperaldosteronismus, Angstzuständen und Kognitionsstörungen.
(15) Verwendung nach (13) oder (14), dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung oder Tablette in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff verabreicht wird. (16) Verwendung nach (15), dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ATVRezeptorantagonisten, ACE- Inhibitoren, Betablockern, Calciumkanalblockern, Aldosteronsynthaseinhibitoren, Aldosteronrezeptorantagonisten, und Diuretika.
Die obigen Gegenstände (1) bis (16) können weiterhin mit den in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Aspekten und Ausführungsformen kombiniert werden.
Figur 1 zeigt ein Presskraft-Härte-Diagramm mit Ergebnissen von Beispiel 8.
Die Figuren 2 und 3 zeigen die Freisetzungsprofile, die in den Beispielen 11a bzw. 11b ermittelt wurden.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele weiter veranschaulicht:
Beispiel 1 : Trockenkompaktierung mit Calciumphosphat
Mengenangaben werden berechnet auf die Einzeldosis verwendet.
Der Wirkstoff wurde mit 300 mg Calciumphosphat, 5 mg Aerosil, 40 mg Crosscarmellose und 20 mg Magnesiumstearat im Kompaktor bei 15 - 45 kN kompaktiert. Das Kompaktat wurde mit einem Sieb zerkleinert und mit den Restmengen vom Calciumphosphat, Magnesiumstearat und Aerosil auf einem Freifallmischer aufgemischt. Diese Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpresst. Diese wiesen eine Härte von 70 -110 N auf verbunden mit einer Friabilität kleiner 1%. Anschließend wurden die Tabletten in einem Trommelcoater gecoatet. Hierfür wurde eine Suspension aus HPMC, PEG, Talkum, Titandioxid und dem Farbstoff hergestellt. Tabelle 1
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'entspricht 300 mg Aliskiren-Base
Beispiel 2: Wirkstoff-Coating
Der Wirkstoff wurde in einem Wirbelschichtgerät (Glatt GPC3) vorgelegt und mit einer isopropanolischen Lösung von HPMC gecoatet. Die Produkttemperatur lag zwischen 35- 40°C bei anliegender Zulufttemperatur von 40 -80 0C. Der Sprühdruck wurde mit 1-2 bar eingestellt. Anschließend wurde der gecoatete Wirkstoff mit Avicel, Aerosil und Crosscarmellose für 30 min auf einem Freifallmischer vorgemischt. Die Endmischung wurde mit Zugabe von Magnesiumstearat hergestellt. Hierzu wurde nochmals für 3 min aufgemischt. Die Fertigmischung wurde anschließend auf einer Rundläuferpresse zu Tabletten verpresst (Fette 102i) mit einer Härte von 60 -120 N.
Bei Bedarf kann die Tablette äquivalent zu Beispiel 1 gecoatet werden. Tabelle 2
Figure imgf000026_0001
*entspricht 300 mg Aliskiren-Base
Beispiel 3: Wirkstoff-Zerkleinerung (Covermahlung mit Gummi Arabicum)
Der Wirkstoff wurde zusammen mit Gummi arabicum in der Luftstrahlmühle zerkleinert. Es wurde eine Prozessluft zwischen 4 -6 bar angelegt. Nach der Vermahlung wurde das Wirkstoff-Hilfsstoffgemisch mit Aerosil, Crospovidon und Avicel für 30 min auf einem Freifallmischer aufgemischt. Anschließend wurde nochmals mit Magnesiumstearat für 3 min gemischt. Die Fertigmischung wurde analog zu den vorherigen Beispiele verpresst und ggf. gecoatet.
Tabelle 3
Figure imgf000027_0001
*entspricht 300 mg Aliskiren-Base
Beispiel 4: Direktverpressung mit Calciumphosphat
Calciumhydrogenphosphat, Aerosil 200, Ac-Di-SoI und Magnesiumstearat wurden durch ein 0,5 mm Sieb in den Mischbehälter gesiebt. Aliskirenhemifumarat wurde zugegeben. Anschließend wurde für 15 min auf einem Turbula T10B Mischer gemischt. Die so erhaltene finale Mischung wurde mittels einer hydraulischen Einhandpresse (Specac Hydraulikpresse) mit der Einstellung 0,5 kN verpreßt.
Tabelle 4
Figure imgf000027_0002
*entspricht 150 mg Aliskiren-Base Die finale Mischung zeigte gute Verpressbarkeit. Die Tabletten hatten eine ausreichende Härte.
Beispiel 5: Direktverpressung ohne Kohlenhydrat
Calciumhydrogenphosphat, Aerosil 200, Kollidon CL und Magnesiumstearat wurden durch ein 0,5 mm Sieb in den Mischbehälter gesiebt. Aliskirenhemifumarat wurde zugegeben. Anschließend wurde für 15 min auf einem Turbula T10B Mischer gemischt. Die so erhaltene finale Mischung wurde mittels einer hydraulischen Einhandpresse (Specac Hydraulikpresse) mit der Einstellung 0,5 kN verpreßt.
Tabelle 5
Figure imgf000028_0001
*entspricht 150 mg Aliskiren-Base
Die finale Mischung zeigte gute Verpressbarkeit. Die Tabletten hatten eine ausreichende Härte.
Beispiel 6: Trockenkompaktierung (Trockengranulierung) mit Calciumphosphat
150 mg Calciumhydrogenphosphat, 2,5 mg Aerosil 200, 20 mg Croscarmellose Sodium und 10 mg Magnesiumstearat wurden durch ein 0,5 mm Sieb in den Mischbehäiter gesiebt. Aliskirenhemifumarat wurde zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend für 15 min auf einem Mischer (Turbula T10B) gemischt. Das Gemisch wurde bei etwa 0,1 kN an einer hydraulischen Einhandpresse (Specac) verpreßt. Das Kompaktat wurde anschließend durch ein 1 mm Sieb zerkleinert. Die Restmengen an Calciumhydrogenphosphat und Aerosil wurden durch ein 0,5 mm Sieb zugegeben und für weitere 15 min gemischt. Die Restmenge an Magnesiumstearat wurde ebenfalls durch ein 0,5 mm Sieb zugegeben, und das gesamte Gemisch wurde auf einem Turbula T10B Mischer für 5 min gemischt. Die finale Mischung wurde mittels einer hydraulischen Einhandpresse (Specac Hydraulikpresse) mit der Einstellung 10 kN verpreßt.
Tabelle 6
Figure imgf000029_0001
Die finale Mischung zeigte eine gute Verpreßbarkeit. Die Tabletten hatten eine ausreichende Härte.
Beispiel 7: Wirkstoff-Zerkleinerung (Covermahlung mit Gummi Arabicum)
Aliskirenhemifumarat und Gummi Arabicum wurden für 5 min in einem Turbula T10B gemischt, gefolgt von Zerkleinerung in einem Mörser. Mikrokristalline Cellulose, Aerosil und Colidon CL wurden durch ein 0,5 mm Sieb zugegeben und für 15 min gemischt. Magensiumstearat wurde durch ein 0,5 mm Sieb zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 3 min gemischt. Die finale Mischung wurde bei 6-8 kN mit einer hydraulischen Einhandpresse (Specac) verpreßt. Tabelle 7
Figure imgf000030_0001
Die finale Mischung zeigte eine gute Verpreßbarkeit. Die Tabletten hatten eine ausreichende Härte.
Beispiel 8: Direktverpressung bei unterschiedlichen Kompressionskräften
Es wurden drei Formulierungen A, B und C mit der in Tabelle 7 dargestellten Zusammensetzung hergestellt. Die Herstellung erfolgte wie in Beispiel 4 beschrieben, mit dem Unterschied, dass zur Verpressung eine „Riva piccola Rotary Press" mit den in Tabelle 8 angegebenen Parametern eingesetzt wurde.
Die Zusammensetzung der getesteten Formulierungen ist nachstehend wiedergegeben:
Tabelle 8
Figure imgf000030_0002
Die Kompressionsparameter der drei Formulierungen sind nachstehend in Tabelle 9 wiedergegeben.
Tabelle 9: Kompressionsparameter und gemessene Tabletteneigenschaften
Figure imgf000031_0001
Der Kompressionsdruck und die Härte werden in Figur 1 in einem Diagramm gegenübergestelit. Die Kurve zeigt kein Plateau bei hohen Drücken, was zeigt dass die Tabletten nicht zum Deckeln neigen.
Beispiel 9: Kombination mit HCT - Direktverpressung mit Calciumphosphat
Calciumhydrogenphosphat, Aerosil 200, Calciumphosphat und Magnesiumstearat wurden durch ein 0,5 mm Sieb in den Mischbehälter gesiebt. Aliskirenhemifumarat und HCT wurden zugegeben. Anschließend wurde für 15 min auf einem Turbula T10B Mischer gemischt. Die so erhaltene finale Mischung wurde mittels einer hydraulischen Einhandpresse (Specac Hydraulikpresse) mit der Einstellung 0,6 - 0,8 kN verpreßt. Tabelle 10
Figure imgf000032_0001
Beispiel 10: Kombination mit HCT - Covermahlung mit PVP
Aliskirenhemifumarat, HCT und Povidon wurden für 5 min in einem Turbula T10B gemischt, gefolgt von Zerkleinerung in einem Mörser und anschließender Siebung über 0,5 mm. Mikrokristalline Cellulose, Aerosil und Kollidon CL wurden durch ein 0,5 mm Sieb zugegeben und für 15 min gemischt. Magensiumstearat wurde durch ein 0,5 mm Sieb zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 3 min gemischt. Die finale Mischung wurde bei 6-8 kN mit einer hydraulischen Einhandpresse (Specac) verpreßt.
Tabelle 11
Figure imgf000032_0002
Beispiel 11: Freisetzungsprofil
a) Die Wirkstoffreisetzung der Formulierungen gemäß den Beispielen 4, 6 und 7 wurde gemäß USP 28, <711>, Apparatus 2 (Paddle) bestimmt. Ebenfalls getestet wurde als Referenzprodukt die kommerziell erhältliche Formulierung, die unter dem Namen "Rasilez® 150 mg" vertrieben wird. Die in den Beispielen 4, 6 und 7 hergestellten Tabletten bzw. das Referenzprodukt wurden jeweils in 500ml 0,1 N HCl, pH 1,1 bei 37°C mit 75 Upm gerührt. Die in Lösung gegangene Menge an Wirkstoff wurde mittels HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 2 zusammengefasst.
Wie Figur 2 entnommen werden kann, zeigen die erfindungsgemäßen Formulierungen eine deutlich raschere Wirkstoffreisetzung als das Referenzprodukt, insbesondere für den Zeitraum bis 30 min.
b) Die Wirkstoffreisetzung der Formulierungen der Beispiele 9 und 10 wurde gemäß USP 28, <711 >, Apparatus 2 (Paddle) bestimmt. Ebenfalls getestet wurde als Referenzprodukt die kommerziell erhältliche Formulierung, die unter dem Namen "Tekturna®" vertrieben wird. Die in den Beispielen 9 und 10 hergestellten Tabletten bzw. das Referenzprodukt wurden jeweils in 900ml 0,1 N HCl, pH 1 ,2 bei 37°C mit 75 Upm gerührt. Die in Lösung gegangene Mengen beider Wirkstoffe wurden mittels HPLC bestimmt. Die Ergebnisse sind in Figur 3 zusammengefasst.
Beispiel 12: Trocknungsverlust
Der Trocknungsverlust der gemäß den Beispielen 4 bzw. 8 hergestellten Tabletten wurde nach Pharm. Eur. 2.2.32 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 12 wiedergegeben.
Tabelle 12
Figure imgf000033_0001
Abkürzungen
CMC Carboxymethylcellulose
HEC Hydroxyethylcellulose
HPC Hydroxypropylcellulose
HPLC „High Performance Liquid Chromatography
HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
IR „Immediate Release"
Pharm. Eur. Europäisches Arzneibuch
Upm Umdrehungen pro Minute
USP United States Pharmacopeia

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aiiskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze und wenigstens 10 Gew.-% eines spröden Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur trockenen Verpressung zu Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze und wenigstens 5 Gew.-% eines Schmiermittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Direktverpressung von Tabletten geeignet ist, umfassend den Wirkstoff Aliskiren oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Solvate oder Salze in frei fließender Form.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff in mikronisierter Form vorliegt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen spröden Hilfsstoff enthält.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der spröde Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus anorganischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen des Calciums oder Magnesiums.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der spröde Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat und Magenesiumoxid.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der spröde Hilfsstoff Calciumhydrogenphosphat ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt des spröden Hilfsstoff 30 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, beträgt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Kohlenhydraten als Füllmittel ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Kohlenhydraten ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Aliskirengehalt, bezogen auf das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, weniger als 46 Gew.-% ist.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie als weiteren Wirkstoff Hydrochlorothiazid enthält.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Schüttdichte der Zusammensetzung zwischen 0,4 und 0,8 kg/L liegt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Quotient aus Stampfdichte und Schüttdichte zwischen 1 ,01 und 1 ,3 liegt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen weiteren Wirkstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ATrRezeptorantagonisten, ACE-Inhibitoren, Betablockern, Calciumkanalblockern, Aldosteronsynthaseinhibitoren, Aldosteronrezeptor- antagonisten und Diuretika.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Wirkstoff Hydrochlorothiazid ist.
18. Verfahren zur Herstellung einer Tablette, umfassend die Direktverpressung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Presskraft während der Direktverpressung zwischen 2 und 50 kN liegt.
20. Verfahren zur Herstellung einer Tablette, umfassend die Trockenkompaktierung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
21. Verfahren zur Herstellung einer Tablette, umfassend folgende Schritte:
(a) Mischen von kristallinem oder teilkristallinem Aliskiren mit 50 - 150 Gew.-% eines spröden Hilfsstoffs und/oder mit wenigstens 10 Gew.-% eines Schmiermittels, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Aliskiren in dem Arzneimittel, und gegebenenfalls mit weiteren Hilfsstoffen;
(b) gegebenenfalls Kompaktieren oder Trockengranulieren der in (a) erhaltenen Mischung und Mischen des kompaktierten Aliskirens mit einem oder mehreren Hilfsstoffen;
(c) Trockenverpressung der in (a) oder (b) erhaltenen Zusammensetzung zu einer Tablette; und
(d) gegebenenfalls Beschichten der so erhaltenen Tablette.
22. Tablette erhältlich durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21.
23. Tablette enthaltend Aliskiren, 20 - 70 Gew.-% eines spröden anorganischen Hilfsstoffs, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, und wenigstens ein Sprengmittel.
24. Tablette enthaltend Aliskiren, wenigstens 5 Gew.-% eines Schmiermittels, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, und wenigstens ein Sprengmittel.
25. Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von Kohlenhydraten ist.
26. Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Wirkstofffreisetzung von wenigstens 15% nach 5 Minuten, von wenigstens 40% nach 10 Minuten, von wenigstens 60% nach 15 Minuten, und von wenigstens 70% nach 20 Minuten zeigt, bestimmt nach USP 28, Methode <711 >, Apparatus 2, in 500 ml 0,1 HCl pH 1 ,1 bei 370C und 75 Upm.
27. Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Härte von wenigstens 60 N aufweist, bestimmt nach Pharm. Eur. 6.0, Methode <2.9.8>.
28. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 - 17 oder einer Tablette nach einem der Ansprüche 22 bis 27 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck oder einer damit assoziierten Erkrankung.
29. Verwendung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die mit Bluthochdruck assoziierte Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kongestivem Herzversagen, Cardiohypertonie, Cardiofibrose, Postinfarktcardiomyopathie, Komplikationen in Folge von Diabetes, wie Nephropathie, Vaskolopathie und Neuropathie, coronare Gefäßerkrankungen, Restenose nach einer Angioplastie, erhöhtem Intraokulardruck, Glaukom, abnormalem Vaskularwachstum, Hyperaldosteronismus, Angstzuständen und Kognitionsstörungen.
30. Verwendung nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung oder Tablette in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff verabreicht wird.
31. Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus ATrRezeptorantagonisten, ACE- Inhibitoren, Betablockern, Calciumkanalblockern, Aldosteronsynthaseinhibitoren, Aldosteronrezeptorantagonisten, und Diuretika.
32. Verwendung nach Anspruch 31 , dadurch gekennzeichnet, dass der weitere Wirkstoff Hydrochlorothiazid ist.
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