WO2010002093A1 - 파킨슨병 치료제인 레보도파의 부작용 예방 및 치료용 약학조성물 - Google Patents
파킨슨병 치료제인 레보도파의 부작용 예방 및 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing and treating side effects of levodopa, which is a Parkinson's disease therapeutic agent capable of preventing or treating osteoporosis, a side effect of levodopa, which is a treatment for Parkinson's disease, and a fracture thereof.
- Parkinson's disease is a very common chronic degenerative neurological disorder characterized by tremor, rigidity, bradykinesia, and loss of postural reflexes in patients with Parkinson's disease. It is well known that the risk of fracture is high (Johnell, O., et al., Age.Aging. 21 (1): 32-38, 1992).
- the cause is the increased risk of falling by Parkinson's disease itself (Aita, JF, JAMA. 247 (4): 515-516, 1982; Koller, WC, et al., Clin. Neuropharmacol. 12 (2): 98-105, 1989) and low body weight, lack of sunlight, lack of exercise, severe Parkinson's disease, etc., suggest that osteoporosis is more likely to occur due to a decrease in bone mass (bone density) (Sato, Y., et al. , Am. J. Med., 118 (11): 1250-1255, 2005; Sato, Y., et al., J. Neurol. Sci. 182 (2): 89-93, 2001).
- the present invention by administering a combination of vitamin B12 and folic acid together with levodopa to prevent and treat side effects that may be caused by levodopa, a treatment for Parkinson's disease, such as osteoporosis and fractures thereof.
- the present invention has been completed by discovering that the side effects that can be caused by levodopa are alleviated.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and treating side effects of Parkinson's disease therapeutic agent, including 0.05 to 10.0 parts by weight of vitamin B12 and 0.4 to 10.0 parts by weight of folic acid, based on 100 parts by weight of levodopa, a Parkinson's disease therapeutic agent. do.
- the side effect of the Parkinson's disease treatment agent is any one selected from osteoporosis or a fracture thereof.
- the vitamin B12 is contained in the pharmaceutical composition according to the present invention in excess of the content range may cause problems such as pernicious anemia, nausea, loss of appetite, anxiety, sleep disorders, shortness of breath, headache, skin rash, etc. If used in small amounts, it can cause problems of poor drug effect.
- the combination of vitamin B12 and folic acid used in the present invention can effectively reduce the risk of osteoporosis and the resulting fractures in Parkinson's disease patients who are or will be receiving levodopa, so they can be administered to levodopa for Parkinson's disease patients. Side effects can be prevented or reduced.
- Figure 1 shows the change in BMD value of each site according to the levodopa accumulation rate.
- the pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise a suitable carrier, excipient or diluent commonly used in the preparation of the pharmaceutical composition.
- Carriers, excipients or diluents usable in the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, and the like.
- Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations may include at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, sucrose ( Prepare by mixing sucrose or lactose, gelatin, etc.
- Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin. .
- the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention may vary depending on the age, sex and weight of the patient, but the amount of vitamin B12 0.05 mg / day to 10.0 mg / day and folic acid 0.4 mg / day to 10.0 mg / day 1 Multiple doses can be administered multiple times daily.
- the dosage may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, and the like. Therefore, the above dosage does not limit the scope of the present invention in any aspect.
- the pharmaceutical composition may be administered to various mammals such as mice, mice, livestock, humans, and the like. All modes of administration can be expected, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
- levodopa, vitamin B12 and folic acid constituting the pharmaceutical composition according to the present invention is a safe substance that is already secured in stability.
- the present invention comprises the steps of administering a calcium and vitamin D combination to Parkinson's disease patients who are receiving Parkinson's disease treatment levodopa; And it provides a combination method for increasing the bone density in Parkinson's disease patients comprising the step of administering vitamin B12 and folic acid to the patient.
- the vitamin B12 and folic acid are preferably administered in combination of 0.05 to 10.0 parts by weight and 0.4 to 10.0 parts by weight with respect to 100 parts by weight of levodopa, respectively. If vitamin B12 and folic acid are used in small amounts outside of the above content ranges, problems with insufficient drug effects may occur, whereas excessive use may cause pernicious anemia, abdominal pain, diarrhea, nausea, loss of appetite, anxiety, sleep disorders, Problems may include breathing problems, headaches, skin rashes, zinc deficiency, and seizures.
- smoking status is for current smokers
- alcohol consumption is for those who consume alcohol more than 2 times per week
- regular outdoor exercisers are for outdoor exercisers at least 3 times per week
- weekly livestock product consumption is 4 per week. This study was conducted on livestock intakes more than once, and the characteristics of the nurses were determined by questioning by experienced nurses.
- alendronate may cause osteonecrosis, delayed fracture healing, esophageal inflammation, and gastric ulcers over long-term use (Sambrool, P., et al., Lancet. 367 (9527): 2010 -2018, 2006), vitamin B12 and folic acid have no side effects.
- Capsules were prepared by mixing vitamin B12 0.75 mg, folic acid 2.5 mg, lactose 50 mg, starch 50 mg, talc 2 mg and magnesium stearate in appropriate amounts and filling gelatin capsules according to a conventional capsule preparation method.
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Abstract
본 발명은 파킨슨병 치료제인 레보도파의 부작용 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 파킨슨병 치료제인 레보도파 100 중량부에 대하여, 비타민 B12 0.05 내지 10.0 중량부 및 엽산 0.4 내지 10.0 중량부를 포함하는 약학조성물은 파킨슨병 치료제인 레보도파의 부작용인 골다공증 및 이로 인한 골절 등을 예방하거나 치료하는 데에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 파킨슨병 치료제인 레보도파의 부작용인 골다공증 및 이로 인한 골절 등을 예방하거나 치료할 수 있는 파킨슨병 치료제인 레보도파의 부작용 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
파킨슨병은 진전(tremor), 경축(rigidity), 운동완만(bradykinesia), 운동 반응의 소실(loss of postural reflexes) 등을 특징으로 하는 매우 흔한 만성 퇴행성 신경 질환으로써, 파킨슨병을 앓고 있는 환자들에서는 골절 위험이 높다고 잘 알려져 있다(Johnell, O., et al., Age. Ageing. 21(1): 32-38, 1992).
그 원인은 파킨슨병 그 자체에 의해 낙상 위험이 증가되는 것(Aita, J.F., JAMA. 247(4): 515-516, 1982; Koller, W.C., et al., Clin. Neuropharmacol. 12(2): 98-105, 1989)과, 저체중, 햇빛 조사나 운동의 부족, 심한 파킨슨병 상태 등에 의해 골량(골밀도)이 감소되어 골다공증이 더 쉽게 발생되기 때문인 것으로 추정되고 있다(Sato,Y., et al., Am. J. Med., 118(11): 1250-1255, 2005; Sato, Y., et al., J. Neurol. Sci. 182(2): 89-93, 2001).
한편, 레보도파(Levodopa)는 파킨슨병 환자의 치료에 가장 필수적이고 효과적인 약물로써, 카테콜 O-메틸트랜스퍼레이즈(catechol O-methyltransferase; COMT)에 의해 메틸화되면서 대사되며, 파킨슨병 환자에서 발생하는 골다공증이나 골절 위험의 증가는 레보도파를 치료제로 사용함으로써 야기될 가능성이 있다.
그러므로, 파킨슨병 치료제인 레보도파를 사용함으로써 야기될 수 있는 부작용들을 미연에 예방하거나, 이미 발생된 부작용들을 치료할 수 있는 병용 약물에 관한 연구가 절실한 실정이다.
상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 파킨슨병 치료제인 레보도파에 의해 야기될 수 있는 부작용 예를들어 골다공증 및 이로 인한 골절을 예방하고 치료하기 위하여 레보도파와 함께 비타민 B12 및 엽산을 병용 투여함으로써 레보도파에 의해 야기될 수 있는 부작용이 경감하는 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것입니다.
따라서, 본 발명의 목적은 파킨슨병 치료제인 레보도파의 부작용인 골다공증 및 이로 인한 골절 등을 예방하거나 치료할 수 있는 레보도파와 병용가능한 약물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 파킨슨병 치료제인 레보도파 100 중량부에 대하여, 비타민 B12 0.05 내지 10.0 중량부 및 엽산 0.4 내지 10.0 중량부를 포함하는 파킨슨병 치료제의 부작용 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
상기 파킨슨병 치료제의 부작용은 골다공증 또는 이로 인한 골절에서 선택된 어느 하나이다.
이때, 본 발명에 따른 약학조성물에서 상기 비타민 B12가 상기 함량범위를 벗어나 과량으로 함유되면 악성 빈혈, 구역, 식욕 부진, 불안, 수면 장애, 호흡 곤란, 두통, 피부 발진 등의 문제가 야기될 수 있고, 소량으로 함유되면 약제 효과 부족의 문제가 야기될 수 있다.
또, 본 발명에 따른 약학조성물에서 상기 엽산이 상기 함량범위를 벗어나 과량으로 함유되면 복통, 설사, 구역, 피부 발진, 수면 장애, 아연 결핍, 발작 등의 문제가 야기될 수 있고, 소량으로 함유되면 약제 효과 부족의 문제가 야기될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 비타민 B12와 엽산의 복합제는, 레보도파를 투여 중이거나 투여할 예정인 파킨슨병 환자에서 야기될 수 있는 골다공증 및 그로 인한 골절의 위험을 효과적으로 감소시킬 수 있기 때문에 파킨슨병 환자에게 투여되는 레보도파에 의한 부작용을 예방하거나 감소시킬 수 있다.
도 1은 레보도파 축적률에 따른 각 부위의 BMD 값 변화를 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 투여량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 비타민 B12 0.05 mg/day 내지 10.0 mg/day 및 엽산 0.4 mg/day 내지 10.0 mg/day의 양을 일일 1회 내지 일일 수회 분복 투여할 수 있다.
또한, 이러한 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물을 구성하는 레보도파, 비타민 B12 및 엽산은 이미 그 안정성이 확보되어 있는 안전한 물질이다.
또한, 본 발명은 파킨슨병 치료제인 레보도파를 투여 중인 파킨슨병 환자에게 칼슘 및 비타민 D 복합제를 투여하는 단계; 및 상기 환자에게 비타민 B12 및 엽산을 투여하는 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 파킨슨병 환자에서의 골밀도를 증가시키는 병용방법을 제공한다.
상기 비타민 B12 및 엽산은 레보도파 100 중량부에 대하여 각각 0.05 내지 10.0 중량부 및 0.4 내지 10.0 중량부로 병용투여되는 것이 바람직하다. 만약, 비타민 B12 및 엽산을 각각 상기 함량 범위를 벗어나 소량으로 사용하면 약제 효과 부족의 문제가 야기될 수 있는 반면, 과량으로 사용하면 악성 빈혈, 복통, 설사, 구역, 식욕 부진, 불안, 수면 장애, 호흡 곤란, 두통, 피부 발진, 아연 결핍, 발작 등의 문제가 야기될 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 파킨슨병 환자의 특성 분석
먼저, 본 발명에서는 최근 파킨슨병 이외의 질환이 없는 환자 95명(남성: 42명, 여성: 53명)과 성별/나이를 일치시킨 세배수의 정상 대조군 285명(남성: 126명, 여성: 159명)의 각 특성들을 비교하였다.
이때, 흡연 여부는 현재 흡연자를 대상으로 하였고, 알코올 섭취자는 주당 2회 이상 알코올을 섭취하는 자를 대상으로 하였고, 정기적인 실외운동자는 주당 3회 이상 실외운동자를 대상으로 하였고, 주간 축산품 섭취자는 주당 4회 이상 축산품 섭취자를 대상으로 하였으며, 숙련된 간호사의 문진을 통해 특성들을 판단하였다.
또, 칼슘, 인 등 각 인자의 혈중 농도는 일반적으로 알려진 방법에 의해 측정하였고, 신경과의사에 의해 파킨슨병 질환 정도를 판단하였다.
그 결과, 표 1에 나타난 바와 같이 파킨슨병 환자인 실험군은 정상 대조군에 비해 칼슘 및 인의 혈중 농도가 유의성 있게 낮았고, 총 알카리 인산화효소(ALP) 농도는 정상 대조군에 비해 크게 증가되었다.
표 1
| 변수 | 대조군(n=285) | 파킨슨 질환군(n=95) |
| 연령 (년) | 67.6 ± 6.0 | 67.6 ± 6.0 |
| 체중 (kg) | 61.6 ± 9.7 | 60.8 ± 9.0 |
| 신장 (cm) | 159.1 ± 9.7 | 158.4 ± 9.4 |
| 체질량 지수 (kg/m2) | 24.3 ± 3.1 | 24.3 ± 2.9 |
| 주간 축산품 섭취자, 수(%) | 98 (34.4%) | 58 (61.1%) |
| 정기적인 실외운동자, 수(%) | 83 (29.1%) | 23 (24.2%) |
| 흡연자, 수(%) | 25 (8.8%) | 2 (2.1%) |
| 알코올 섭취자, 수(%) | 43 (15.2%) | 7 (7.4%) |
| 폐경기간 (년) | - | 18.0 (5.0-38.0) |
| 칼슘농도 (mg/dL) | 9.4 ± 0.3 | 9.0 ± 0.3 |
| 인농도 (mg/dL) | 4.1 ± 0.6 | 3.8 ± 0.5 |
| 총알카리 인산화효소 활성 (U/L) | 72.6 ± 19.9 | 77.0 ± 28.1 |
| 혈청 25-히드록시-비타민D 농도 (ng/mL) | - | 33.5 ± 10.7 |
| 질환기간 (월) | - | 39 (0-195) |
| 파킨슨병 정도I (Hoehn and Yahr stage) | - | 1.8 ± 0.5 |
| 파킨슨병 정도II (UPDRS III) | - | 15.2 ± 8.6 |
| 레보도파 용량 (mg) | - | 300 (0-950) |
| 레보도파 치료기간 (월) | - | 17 (0-122) |
또, 상기와 같은 특성을 지닌 파킨슨병 환자 및 정상 대조군 간의 골다공증 발생빈도를 이중 에너지 X-레이 흡수계측기(소프트웨어 버전 9.30.044)를 이용하여 모든 대상자의 대퇴골 근위부 및 전후축 요추부에서 골밀도(BMD)로 측정하였다.
그 결과, 표 2에 나타난 바와 같이 파킨슨병 환자에서는 정상 대조군에 비해 골다공증이 1.8배 더 흔하였으며, 도 1에 도시된 바와 같이 요추부, 대퇴경부, 전체 대퇴부, 대퇴전자부, 대퇴간부 및 워드삼각부에서 파킨슨병 치료제인 레보도파에 의한 치료 축적량이 많을수록 골밀도가 낮았다.
표 2
| 분류 | 골다공증, 수(%) | 비골다공증, 수(%) | |
| 남성 | 대조군 (n=126) | 11, 8.7% | 115, 91.3% |
| 파킨슨 질환군 (n=42) | 9, 21.4% | 33, 78.6% | |
| 여성 | 대조군 (n=159) | 48, 30.2% | 111, 69.8% |
| 파킨슨 질환군 (n=53) | 27, 50.9% | 26, 49.1% | |
| 전체 | 대조군 (n=285) | 59, 20.7% | 226, 79.3% |
| 파킨슨 질환군 (n=95) | 36, 37.9% | 59, 62.1% | |
이러한 결과로부터 파킨슨병 환자에서 발생하는 골다공증이나 골절 위험의 증가가 레보도파의 치료에 기인한 것으로 판단할 수 있고, 이에 본 발명에서는 레보도파의 치료에 의한 부작용인 골다공증 및 이로 인한 골절을 예방하고 치료하기 위하여 다음 실시예와 같이 비타민 B12 및 엽산을 파킨슨병 치료제인 레보도파와 병용하여 사용하였다.
<실시예 2> 비타민 B12 및 엽산 병용 투여에 따른 효과 검토
본 발명에서는 표 1의 파킨슨병 환자 중 골다공증 치료를 받아 본 적이 없는 환자 41명을 대상으로 12개월 동안 다음의 치료를 실시하였다. 대조군(n=13)에서는 1,250 mg의 탄산 칼슘(500 mg 칼슘)과 비타민 D 1,000 IU의 복합제를 매일 한번 경구 투여하였고, 실험군(n=14)에서는 동일한 칼슘/비타민 D 복합제에 추가적으로 0.5 mg 비타민 B12를 하루 세번, 5 mg의 엽산을 매일 한번 경구 투여하였으며, 치옥트산(thioctic acid; n=14) 투여군에서는 동일한 칼슘/비타민 D 복합제에 추가적으로 골세포 보호 효과가 알려져 있는 항산화제인 치옥트산(thioctic acid)을 600 mg씩 하루 두 번 경구 투여하였다.
표 3에 나타난 바와 같이, 세 군 사이에서 각각 치료 전 성별 분포, 나이, 체중, 키, 체질량지수, 축산품 섭취 빈도, 운동량, 폐경 기간, 파킨슨병 유병 기간, 파킨슨병 정도, 레보도파 투여 용량, 골절의 가족력 및 과거력 등에 유의한 차이가 없었으며, 골대사 지표로써 혈중 칼슘 및 인의 농도, 알카리 인산화효소 활성도, 총 6부위의 골밀도 역시 모두 유의한 차이를 보이지 않았다.
이때, 이러한 상기 변수들은 실시예 1과 동일한 방법으로 평가하였다.
표 3
| 변수 | 대조군 | 실험군 | 치옥트산 투여군 | |
| 연령 (년) | 67.4 ± 4.9 | 66.1 ± 6.5 | 66.3 ± 5.8 | |
| 체중 (kg) | 57.4 ± 5.7 | 62.3 ± 7.3 | 60.8 ± 8.3 | |
| 신장 (cm) | 155.3 ± 6.9 | 160.2 ± 10.1 | 157.4 ± 10.4 | |
| 체질량 지수 (kg/m2) | 23.9 ± 2.9 | 24.3 ± 2.3 | 24.5 ± 2.4 | |
| 주간 축산품 섭취자, 수(%) | 9 | 9 | 8 | |
| 정기적인 실외운동자, 수(%) | 9 | 13 | 12 | |
| 흡연자, 수(%) | 0 | 0 | 0 | |
| 알코올 섭취자, 수(%) | 0 | 2 | 1 | |
| 폐경기간 (년) | 17.4 ± 10.0 | 15.5 ± 8.4 | 16.9 ± 7.2 | |
| 칼슘농도 (mg/dL) | 8.9 ± 0.4 | 9.1 ± 0.3 | 9.0 ± 0.2 | |
| 인농도 (mg/dL) | 3.8 ± 0.7 | 3.7 ± 0.4 | 3.7 ± 0.6 | |
| 총알카리 인산화효소 활성 (U/L) | 83.2 ± 25.7 | 74.6 ± 17.1 | 82.9 ± 17.4 | |
| 질환기간 (월) | 36 (1-156) | 56 (12-156) | 48 (10-132) | |
| 파킨슨병 정도II (UPDRS III) | 14.9 ± 7.7 | 13.2 ± 5.1 | 14.7 ± 7.6 | |
| 레보도파 용량 (mg) | 300 (0-900) | 300 (0-700) | 300 (0-900) | |
| 레보도파 치료기간 (월) | 30 (0-61) | 37 (0-122) | 16 (0-122) | |
| 50세 이후 척추 및 척추외 골절의 가족력 | 1 (7.7%) | 5 (35.7%) | 2 (14.3%) | |
| 외상에 의한 골절의 전력 | 3 (23.1%) | 5 (35.7%) | 5 (35.7%) | |
| BMD (g/cm2) | 요추부 | 0.807 ± 0.102 | 0.821 ± 0.083 | 0.820 ± 0.123 |
| 대퇴경부 | 0.728 ± 0.096 | 0.727 ± 0.085 | 0.740 ± 0.110 | |
| 전체 대퇴부 | 0.797 ± 0.114 | 0.802 ± 0.098 | 0.808 ± 0.131 | |
| 대퇴전자부 | 0.631 ± 0.109 | 0.657 ± 0.104 | 0.654 ± 0.129 | |
| 대퇴간부 | 0.964 ± 0.135 | 0.957 ± 0.126 | 0.965 ± 0.167 | |
| 워드 삼각부 | 0.503 ± 0.095 | 0.505 ± 0.081 | 0.520 ± 0.098 | |
표 4에 나타난 바와 같이 12개월 동안의 치료 후 치옥트산 치료군에서 대조군에 비해 유의하게 체질량지수가 5.6% 감소하여 치옥트산이 항비만 효과가 있음이 관찰되었다. 생화학적 골흡수 표지자인 혈중 C-텔로펩타이드(C-telopeptide) 농도는 세 군 사이에 통계적으로 유의하지는 않았으나 실험군에서 대조군에 비해 18.6% 감소되었으며, 또 다른 골전환표지자 (bone turnover marker)인 알카리 인산화효소 활성도도 실험군에서는 치료 전에 비해 14.5% 감소되어 대조군에서의 3.5% 감소보다 더 많은 감소를 보였다.
표 4 
특히 표 5에 나타난 바와 같이 총 여섯 부위에서 골밀도의 변화를 관찰하였고, 실험군에서는 모든 부위에서 대조군에 비해 1.4% ~ 4.4%의 골밀도 증가를 보였는데, 특히 요추부, 전체 대퇴부 및 대퇴간부에서는 통계적으로 유의하였다(p = 0.005 ~ 0.023). 이때, 이러한 상기 골밀도 변화는 실시예 1과 동일한 방법으로 검토하였다.
표 5 
세포 실험 결과 골세포에 이로운 작용을 할 것으로 추정되었던 치옥트산(Byun, C.H., et al., J. Bone. Miner. Res. 20(7):1125-1135, 2005; Koh, J.M., et al., J. Endocrinol. 185(3):401-413, 2005)은 대조군에 비해 -0.6% ~ 2.0%의 증가만을 보여 어느 부위에서도 통계적으로 유의하게 골밀도를 증가시키지 못하였다.
이는 치옥트산에 의해 체중이 감소되면서 골밀도를 감소시키는 효과와 치옥트산이 골세포(bone cells)에 작용하여 골밀도를 증가시키는 효과가 서로 상충되기 때문으로 추정되는데, 실제로 치옥트산 투여군에서의 골밀도 변화는 체질량지수의 변화값을 통계적으로 보정한 후에 대조군에 비해 4.6%까지 증가시켰으며, 특히 전자부에서는 통계적으로 유의한 증가가 관찰되었다(p = 0.022).
또한, 표 6에 나타난 바와 같이 실험군이나 치옥트산 투여군 모두에서 대조군에 비해 부작용이 더 많이 발생하지는 않았으며, 관찰된 부작용은 변비, 속 쓰림, 구역 등으로 주로 동반 투여된 칼슘제에 의한 것으로 추정되었다.
12개월의 치료 기간 동안 총 3명에서 골절이 발생하였는데, 대조군에서는 새로운 척추 골절이 두 명에서 발생하였고, 치옥트산 투여군에서는 한 명에서 척추 골절과 손목 골절이 발생하였다. 그러나, 실험군에서는 골절이 전혀 발생하지 않았다.
이때, 척추골절은 척추골절에 관한 전문가가 추천한 방법에 따라 판단하였다. 즉, 표준 X-레이 장치를 이용하여 흉부 및 요추부의 측면 방사선 사진을 얻고, 전문가에 의해 이러한 방사선 사진이 평가되었다.
표 6 
따라서, 레보도파 투여 중인 파킨슨병 환자에서 1.5 mg 비타민 B12와 5 mg의 엽산을 매일 경구 투여함으로써, 레보도파에 의해 감소된 골밀도를 증가시키며 골절을 예방할 수 있을 것으로 판단된다.
즉, 실험군에서 관찰된 1.4% ~ 4.4%의 골밀도 증가는, 현재 전세계적으로 가장 많이 처방되고 있는 골다공증 치료제인 알렌드로네이트가 1년 치료 후 1.0% ~ 4.5% 증가시키는 효과와 유사하다(Bone, H.G., et al., N. Engl. J. Med. 350(12):1189-1199, 2004).
그러나, 알렌드로네이트는 장기간 사용하였을 때에 악골괴사(Osteonecrosis of the Jaw), 골절 치유의 지연, 식도 염증, 위궤양 등을 유발할 수 있는데 반해(Sambrool, P., et al., Lancet. 367(9527):2010-2018, 2006), 비타민 B12와 엽산은 부작용이 전무한 약제이다.
따라서, 파킨슨병 환자에서 1.5 mg의 비타민 B12와 5 mg의 엽산의 복합제는 레보도파에 의해 야기될 수 있는 골다공증 및 골절의 발생을 효과적이고 안전하게 예방하거나 치료할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 주사제의 제조
레보도파 100 mg, 비타민 B12 0.5 mg, 엽산 1.67 mg, 소디움 메타비설파이트 3.0 ㎎, 메틸파라벤 0.8 ㎎, 프로필파라벤 0.1 ㎎ 및 주사용 멸균증류수 적량을 혼합하고 통상의 방법으로 최종 부피가 2㎖이 되도록 제조한 후, 2㎖용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제1의 제조
레보도파 100 mg, 비타민 B12 0.75 mg, 엽산 2.5 mg, 유당 100 ㎎, 전분 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 정제2의 제조
레보도파 100 mg, 비타민 B12 0.5 mg, 엽산 1.67 mg, 유당 100 ㎎, 전분 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 4> 정제3의 제조
비타민 B12 0.75 mg, 엽산 2.5 mg, 유당 100 ㎎, 전분 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 5> 정제4의 제조
비타민 B12 0.5 mg, 엽산 1.67 mg, 유당 100 ㎎, 전분 100 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 정제 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 6> 캡슐제1의 제조
레보도파 100 mg, 비타민 B12 0.75 mg, 엽산 2.5 mg, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 7> 캡슐제2의 제조
레보도파 100 mg, 비타민 B12 0.5 mg, 엽산 1.67 mg, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 8> 캡슐제3의 제조
비타민 B12 0.75 mg, 엽산 2.5 mg, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 9> 캡슐제4의 제조
비타민 B12 0.5 mg, 엽산 1.67 mg, 유당 50 ㎎, 전분 50 ㎎, 탈크 2 ㎎ 및 스테아린산 마그네슘 적량을 혼합하고 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
Claims (4)
- 파킨슨병 치료제인 레보도파 100 중량부에 대하여, 비타민 B12 0.05 내지 10.0 중량부 및 엽산 0.4 내지 10.0 중량부를 포함하는 파킨슨병 치료제의 부작용 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 파킨슨병 치료제의 부작용은 골다공증 또는 이로 인한 골절에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 파킨슨병 치료제의 부작용 예방 및 치료용 약학조성물.
- 파킨슨병 치료제인 레보도파를 투여 중인 파킨슨병 환자에게 칼슘 및 비타민 D 복합제를 투여하는 단계; 및상기 환자에게 비타민 B12 및 엽산을 투여하는 단계를 포함하여 구성되는 것을 특징으로 하는 파킨슨병 환자에서의 골밀도를 증가시키는 병용방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 비타민 B12 및 엽산은 레보도파 100 중량부에 대하여 각각 0.05 내지 10.0 중량부 및 0.4 내지 10.0 중량부로 병용투여되는 것을 특징으로 하는 파킨슨병 환자에서의 골밀도를 증가시키는 병용방법.
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