WO2009138436A1 - Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leur utilisation thérapeutique - Google Patents

Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leur utilisation thérapeutique Download PDF

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WO2009138436A1
WO2009138436A1 PCT/EP2009/055787 EP2009055787W WO2009138436A1 WO 2009138436 A1 WO2009138436 A1 WO 2009138436A1 EP 2009055787 W EP2009055787 W EP 2009055787W WO 2009138436 A1 WO2009138436 A1 WO 2009138436A1
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phenyl
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pain
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Marie-Claude Fournie-Zulaski
Hervé Poras
Bernard Roques
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Pharmaleads
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    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Definitions

  • Novel amino acid derivatives process for their preparation and their therapeutic use
  • the invention provides novel mixed inhibitors of neprilysin and long-acting aminopeptidase N.
  • the enkephalins -Tyr-Gly-Gly-Phe-Met and Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu- are known to be the endogenous ligands of the ⁇ and ⁇ opioid receptors, whose localizations (Waksman et al (1985) Proc. Natl Acad Sci USA, 83, 1523-1527) and the functions are different: the ⁇ receptors are essentially involved in the transmission of nociceptive impulses and the ⁇ receptors in the regulation of mood and adaptation behaviors, particularly stress (reviewed in Noble and Roques, 2007, Expert Opin., Ther., Targets, 11, 145-159), (Jutkiewicz et al., 2006, Eur J. Pharmacol, 531, 151-159).
  • neprilysin EC 3.4.24.11
  • APN aminopeptidase N
  • the mixed inhibitors of these two enzymes are known which, by completely protecting endogenous enkephalins from their enzymatic degradation, reveal the pharmacological activities, in particular analgesics and antidepressants, of enkephalins.
  • the mixed inhibitors of these two enzymatic activities are hydroxamate-functional compounds (FR 2 518 088 and FR 2 605 004), aminophosphinic compounds (FR 2 755 135 and FR 2 777 780) and amino acid derivatives (FR 2 651 229 and WO2007 / 048787).
  • hydroxamate-functional compounds good in vitro and in vivo activity following intracerebroventricular administration has been observed (Eur J.
  • the duration of action is the time during which, at its site of action, the active principle contained in a drug produces its therapeutic or preventive effect. It is then eliminated by the body.
  • One of the objects of the invention is to provide novel water-soluble compounds capable of jointly inhibiting the two enzymatic activities responsible for the degradation of enkephalins and of demonstrating their pharmacological properties on central and peripheral tests after administration, in particular by way of iv or orally, and whose duration of action on the laboratory animal is equal to or greater than 120 min.
  • the new compounds exhibit properties of morphine substances, in particular analgesia, beneficial effects on behavior (decrease in the emotional component of pain and antidepressant responses) and peripheral effects (antidiarrheal, antitussic, anti-inflammatory). inflammatory) without the major disadvantages (tolerance, physical and psychological dependence, respiratory depression, constipation, nausea, etc.).
  • the inflammatory, neurogenic and neuropathic pains, the peripheral component of which is important, and the nociceptive pains are reduced or even eliminated by the compounds of the invention administered, orally in particular, and this, without these being forced to reach the central nervous system.
  • This result very interesting but unexpected, has been formally demonstrated using an antagonist - the methylnaloxonium - unable to enter the brain (Milne RJ et al (1990) Neuroscience Lett 114,259-264). This totally reduces all the effects due to the stimulation of the cerebral opioid receptors by the compounds of the invention, without altering the analgesic effects of the compounds on these pains, in particular neurogenic, neuropathic, neuro inflammatory and nociceptive pains.
  • Another object of the invention is to propose combinations between compounds known for their antinociceptive properties but having, at high doses, harmful side effects, and the compounds claimed in the present invention.
  • These associations relate more particularly to morphine and its derivatives, ⁇ 9 tetrahydrocannabinol ( ⁇ 9 THC) and its derivatives as well as derivatives of Gaba such as gabapentin or pregabalin.
  • ⁇ 9 THC ⁇ 9 tetrahydrocannabinol
  • Gaba such as gabapentin or pregabalin.
  • R 1 represents an (acyloxy) alkyl carbamate -C (O) -O-C (Rs) (R 6) -OC (O) -RiO group, wherein
  • Rs and Rg independently of one another are hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroalkyl, heteroaryl or heteroaryalkyl; or
  • Rs and R 9 may form a 5- or 6-membered cycloalkyl
  • Rio represents an alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroalkyl, heteroaryl or heteroaryalkyl group;
  • R 2 represents: a linear or branched saturated hydrocarbon chain (alkyl) containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted with: an OH, ORn, SH, SRn or S (O) Rn radical, in each of these radicals Ri i represents a linear or branched hydrocarbon chain of 1 to 4 carbon atoms, a phenyl radical or a benzyl radical,
  • Rn having the same meaning as above, a methylene radical substituted with a 5- or 6-membered heterocycle, aromatic or saturated, having, as heteroatom, an atom of nitrogen or sulfur, optionally oxidized in N-oxide or S-oxide form, when R 4 represents a hydrogen atom, R 3 represents: a phenyl or benzyl radical optionally substituted with:
  • R 5 and R 6 represent, independently of one another, a hydrogen, a linear or branched, saturated hydrocarbon (alkyl) chain containing from 1 to 6 carbon atoms, optionally substituted by an OH, ORn, SH radical; or SRn 5 COOH or COORn in each of these radicals Rn has the same meaning as above, a phenyl or benzyl radical, optionally substituted with:
  • alkyl chain linear or branched, of 1 to 4 carbon atoms
  • Rn an OH, ORn or SRn radical, Rn having the same definition as above; or taken together R 5 and R 6 form a saturated 5- or 6-membered ring; R 7 represents
  • a hydrogen a phenyl or benzyl radical optionally substituted with 1 to 5 halogens, in particular fluorine; a group of formula CRi 2 (Rn) C (O) ORi 4 ;
  • R 1 and R 3 independently of one another are hydrogen, alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroalkyl, heteroaryl or heteroaryalkyl; taken together R 1 and R 13 may constitute a 5- or 6-membered cycloalkyl.
  • R 4 represents an alkyl, aryl, arylalkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, heteroalkyl, heteroaryl or heteroaryalkyl group; as well as the addition salts of said compound (I) with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases and each of its isomers, in particular its optical isomers (enantiomers and diastereoisomers).
  • the compounds according to the invention potentially have at maximum 3 asymmetric carbon atoms, marked by an asterisk, and which reduces to a single center of asymmetry when (R 3) ( R 4 ) and (R 5) (R 6 ) form rings devoid of asymmetry.
  • These centers are optically pure, of absolute configuration analogous to that of a natural amino acid, that is to say of S configuration.
  • Possible centers of asymmetry of the "prodrug" parts that is to say for the substituents R 1 and R 7 , are not resolved: these potential centers of symmetry can therefore be, indifferently, configuration R or S.
  • the subject of the invention is also the addition salts of the compounds of formula (I), obtained with pharmacologically or logically acceptable organic or inorganic bases.
  • the term "pharmaceutically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition, which is generally safe, non-toxic and neither logically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary use. same as human pharmaceutical.
  • Such salts include salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion; either coordinates with an organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like or natural basic amino acids (eg lysine, arginine, alanine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine and valine) or unnatural (such as pseudolysin).
  • Acceptable inorganic bases include, in particular, aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • the acidic proton is displaced by an Na + ion, in particular by using sodium hydroxide.
  • hydrocarbon chain denotes alkanes, alkenes or alkynes, linear or branched.
  • saturated hydrocarbon chain refers to alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms (C 1 -C 6 ) or from 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 ), linear or branched.
  • alkyl radicals having from 1 to 4 carbon atoms mention may be made of methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, 1-methyl-ethyl, 1-methylpropyl and 2-methylpropyl radicals.
  • alkyl radicals containing from 1 to 6 carbon atoms mention may also be made of the pentyl, hexyl, 1-methyl-butyl, 1-methyl-pentyl, 2-methyl-butyl and 2-methyl-pentyl radicals. methyl-butyl, 3-methyl-pentyl, 4-methyl-pentyl or 1-ethyl-propyl, 1-ethyl-butyl, 2-ethyl-butyl.
  • unsaturated hydrocarbon chain denotes alkenyl radicals (at least one double bond), for example vinyl, allyl or the like, or alkynyl (at least one triple bond) containing from 2 to 6 carbon atoms, or from 2 to 4 carbon atoms, linear or branched.
  • heteroalkyl in the sense of the present invention any hydrocarbon chain, as defined above, containing one or more heteroatoms, such as for example sulfur, nitrogen or oxygen.
  • cycloalkyl is intended to mean any saturated or unsaturated, but not aromatic, hydrocarbon ring of 3 to 7 members, in particular of 5 or 6 members, such as cyclopentyl and cyclohexyl.
  • cycloheteroalkyl is intended to mean any hydrocarbon ring, saturated or unsaturated, but not aromatic, of 5 to 7 ring members, containing one or more heteroatoms, such as, for example, sulfur atoms, nitrogen or oxygen.
  • aliphatic, cyclic or linear group is meant a “hydrocarbon chain” or a “cycloalkyl” as defined above.
  • aryl in the sense of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 10 carbon atoms, which can be contiguous.
  • the aryl groups may be monocyclic or bicyclic groups, for example phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is a phenyl.
  • heteroaryl is intended to mean any aromatic group comprising from 5 to 10 ring atoms, which are carbon atoms and one or more heteroatoms, such as, for example, sulfur and nitrogen atoms. or oxygen.
  • the heteroaryl according to the present invention may consist of one or two contiguous rings. Examples of heteroaryl groups are quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl, triazinyl, thiazoyl and thiophenyl.
  • aralkyl in the context of the present invention refers to aryl radicals (as defined above) linked to alkyl radicals (as defined above), such as, for example, benzyl or phenethyl.
  • heteroarylkyl in the context of the present invention refers to heteroaryl radicals (as defined above) linked to alkyl radicals (as defined above).
  • heterocycle is meant a "cycloheteroalkyl” or a “heteroaryl” as defined above.
  • aromatic or saturated 5- or 6-membered heterocyclic rings having, as a heteroatom, a nitrogen or sulfur atom mention may be made of, but not limited to, the following radicals: thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridyl , pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, thiadiazolyl, the nitrogen and sulfur atoms being optionally oxidized as N-oxide or S-oxide.
  • heterocyclic rings with 5 or 6 atoms aromatic or saturated, having as heteroatom an oxygen atom
  • the following radicals furyl, pyranyl, isoxazolyl, morpholinyl, furazanyl, oxazolyl, oxazolidinyl, oxazolinyl.
  • halogen refers to chlorine, bromine, iodine and fluorine.
  • the radical R 1 advantageously represents an (acyloxy) alkyl carbamate -C (O) -OC (R 8 ) (R 6 ) -OC (O) -Ri 0 group , in which
  • R 8 and R 8 represent independently of each other a hydrogen or an alkyl group
  • Rio represents an alkyl group, in particular an isopropyl group.
  • the radical R 2 advantageously represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with a radical ORn, SRn or S (O) Rn, in each of these radicals Rn has the same meaning as above.
  • R 2 is even more preferably an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms substituted by a radical SRn or S (O) Rn, Rn having the same meaning as above, in particular Rn represents a linear or branched saturated hydrocarbon chain of 1 to 4 carbon atoms and more preferably a methyl group.
  • the radical R 4 represents a hydrogen atom.
  • the radical R 3 advantageously represents: a benzyl or phenyl radical, a methylene radical substituted with an aromatic or saturated 5- or 6-membered heterocycle having, as heteroatom, a nitrogen or sulfur atom, optionally oxidized in the form of N-oxide or S-oxide.
  • the radical R 4 represents a hydrogen atom and the radical R 3 represents a benzyl radical or a methylene radical substituted with an aromatic or saturated 5- or 6-membered heterocycle having, as heteroatom, a nitrogen atom or sulfur, optionally oxidized as N-oxide or S-oxide, more preferably a benzyl radical.
  • the radicals R 4 and R 3 together with the carbon atom carrying them form a 5- or 6-membered cycloalkyl, in particular a cyclopentane or a cyclohexane.
  • the radical R5 advantageously represents a hydrogen atom.
  • the R 6 radical advantageously represents a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, still more advantageously 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with an OH, OR n, SH or SR n, COOH or COOR radical. in each of these radicals Rn having the same meaning as above.
  • the radical R 6 is even more advantageously a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, even more advantageously 1 to 4 carbon atoms, substituted with an OH, SH, COOH or COORn radical, Rn having the same meaning as before.
  • the radical R 7 advantageously represents:
  • a hydrogen atom a phenyl or benzyl radical; an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms;
  • R12, R13 and R 4 have the same meaning as above, in particular R 2 represents hydrogen and R and R 14, independently of the other, a C 1 -C 4 alkyl group optionally substituted by a methoxy group or a C 6 -C 6 cycloalkyl group.
  • the radical R 7 represents a hydrogen atom or a benzyl radical.
  • the invention relates in particular to the following compounds:
  • the disulfide IV thus obtained is coupled under standard conditions of peptide coupling, preferably by the action of TBTU (O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate) in the presence of DIEA ( N 5 N- diisopropylethylamine), with an aminoester V, to give the compound VI.
  • TBTU O- (Benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • DIEA N 5 N- diisopropylethylamine
  • Boc- ⁇ -aminothiol (II) is obtained in three stages from the corresponding commercial Boc- ⁇ -amino acid acid, of absolute configuration S, with configuration retention, according to a method well known to those skilled in the art ( J. Med Chem, 35, 1992, 1259).
  • Another subject of the invention is the use as a medicament of the compounds as defined above or obtained by a process as defined above.
  • the subject of the invention is also the pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one of the compounds of general formula (I) or a salt or hydrate thereof in combination with one or more inert carriers or other pharmaceutically acceptable carriers .
  • the mixed inhibitors according to the invention have antidepressant effects without causing a risk of epileptiform seizure triggering or convulsions and act rapidly (Baamonde A. et al., 1992, Jutkiewicz EM et al, 2005). These compounds act at the periphery at the nociceptors (Stein C.
  • the compounds according to the invention do not penetrate into the central nervous system in large concentrations: this is confirmed by the observation that the pre-administration of an antagonist - methylnaloxonium- unable to cross the blood-brain barrier blocks the analgesic action of the compounds according to the invention.
  • compositions may be used in particular as a powerful analgesic in neuroinflammatory, neurogenic, neuropathic and nociceptive pain, and as an anti-depressant.
  • the compounds according to the invention, of formula (I) have shown, after oral administration, quite interesting effects on predictive animal models of activities in humans, in: various neuropathic pain, diabetic neuropathy, neuropathy triggered by pre-administration of an anticancer agent, an antiviral (HIV-1), shingles, etc .; hyperalgesia and allodynia: neurophatic and neuro inflammatory hyperalgesia and allodynia, pain caused by the administration of formalin, carrageenan, Freund's adjuvant, hyperalgesia and allodynia produced by partial and unilateral compression of the sciatic nerve, by administration of tumor cells in the bone marrow etc
  • analgesic drugs we mean drugs that relieve or suppress pain without causing loss of sensation or consciousness.
  • the present invention aims to treat the symptoms corresponding not only to pain by excess of nociceptive stimuli, but also neuropathic or neurogenic pain which no longer have a physiological role, for example in the form of a signal, but have become truly pathological and chronic.
  • the pains of peripheral or central neuropathies resulting from traumatic nerve lesions eg brachial plexus
  • metabolic eg, diabetes, alcoholic neuropathy
  • infectious eg, shingles, herpes
  • toxic eg, arsenic, lead
  • invasive cancer pain
  • neuralgic trigeminal
  • the pains of the ghost members non-inflammatory joint pain (eg, osteoarthritis); fibromyalgia; spinal pain; postoperative pain; medicated pains (eg antitumoral, antiviral).
  • the compounds of the invention may also be used in the treatment of multiple sclerosis, which is an inflammatory disease of the central nervous system.
  • the compounds according to the invention have a long duration of action, in particular equal to or greater than 120 minutes, more preferably equal to or greater than 150 minutes, still more advantageously equal to or greater than 180 minutes.
  • compositions according to the invention may be, by way of example, compositions which can be administered orally, nasally (aerosol administration), sublingually (administration by perilable diffusion), rectal, parenteral intravenous and percutaneous administration.
  • orally administrable compositions mention may be made of tablets, capsules, granules, microspheres, powders and oral solutions or suspensions.
  • the compounds according to the invention have proved particularly suitable for oral administration.
  • composition according to the invention allows an action of the composition according to the invention without penetrating into the central nervous system.
  • This is of particular interest in eliminating all unwanted effects resulting from the activation of opoid receptors in the brain and / or spinal cord.
  • the composition comprises complementary compounds, which may have unwanted effects on the central nervous system such as for example cannabinoids natural or synthetic derivatives. This also makes it possible to increase the cerebral bioavailability of the components of the associations.
  • the compounds of formula (I) are used in combination with cannabinoids.
  • the expression "cannabinoids” means ⁇ 9 THC, synthetic CB1 receptor agonists or inhibitors of the degradation of anandamide.
  • the cannabinoids introduced into the compositions according to the invention are preferably ⁇ 9 THC.
  • the subject of the invention is also the combination of the novel compounds according to the invention with morphine or one of its derivatives.
  • the subject of the invention is also, more particularly, the combination of the novel compounds according to the invention with the derivatives of Gaba, such as gabapentin or pregabalin.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula (I) as defined above, at least:
  • a cannabinoid derivative in particular ⁇ 9 THC, or a protector of its metabolism (Piomelli et al., TIPS, 2000), and / or morphine or one of its derivatives, and / or a derivative of Gaba such as gabapentin or pregabalin and a pharmaceutically appropriate excipient, particularly an excipient suitable for oral, nasal, intravenous or transcutaneous administration.
  • the invention also relates to the use of at least one cannabinoid derivative, in particular ⁇ 9 THC, and / or morphine or a derivative thereof, and / or a derivative of Gaba, such as gabapentin or pregabalin, in a pharmaceutical composition for potentiating the analgesic and / or antidepressant effect of the compounds of formula (I) as defined above.
  • cannabinoid derivative in particular ⁇ 9 THC, and / or morphine or a derivative thereof, and / or a derivative of Gaba, such as gabapentin or pregabalin
  • the invention also relates to the use of a combination of at least one compound of formula (I) as defined above and at least one cannabinoid derivative, in particular ⁇ 9 THC, and / or morphine or one of its derivatives, and / or a derivative of Gaba, such as gabapentin or pregabalin, for the preparation of a medicament for the treatment of depression and pain, in particular the acute pain, inflammatory pain, neurogenic pain, neuropathic pain, psychogenic pain, allodynia.
  • Another subject of the invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising: i) at least one compound of formula (I) as defined above ii) at least one derivative of cannabinoids, and / or iii) morphine or one of its derivatives and / or iv) at least one derivative of Gaba, such as gabapentin or pregabalin, as combination products for simultaneous, separate or spread use over time.
  • the effective dose of a compound of the invention varies according to many parameters such as, for example, the chosen route of administration, weight, age, sex, the progress of the pathology to treat and the sensitivity of the individual to treat. Therefore, the optimal dosage should be determined, according to the parameters deemed relevant, by the specialist in the field.
  • the subject of the invention is also a method of treating any one of the abovementioned diseases, comprising administering, in the patient who requires such treatment, at least one of the compounds according to the invention or of a composition comprising at least one of these compounds.
  • the compounds according to the invention can be used, in this method, alone or in combination with in particular at least one of the compounds described above.
  • R 1 represents the radical -C (O) -O-CH (CH 3 ) -OC (O) -iPr.
  • Step 1 The methyl ester of 3-acetylsulfanyl-2-benzylpropanoic acid, obtained by esterification of the corresponding acid is treated with ⁇ -chymotrypsin according to the protocol described in Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, (1993), 2681. Yield 71%; ee enantiomeric excess 88% ⁇ o 20 -42.7 ° c.
  • Step 2 (2S) - 2-Benzyl-3-mercaptopropanoic acid.
  • step 1 The compound of step 1 is dissolved in degassed methanol at 0 ° C. 3 equivalents of 1N NaOH (sodium hydroxide) are added under an inert atmosphere and the mixture is stirred for 30 min. at room temperature. The mixture is acidified with 6N HCl and the MeOH is evaporated under reduced pressure. The aqueous phase is extracted with EtOAc. The organic phase is washed with a saturated solution of NaCl, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness. A yellow oil is obtained. Quantitative yield
  • step 1 The oily product of step 1 is dissolved in 24 ml of CH 2 Cl 2 and 21.3 ml of
  • Example 5 The compound of Example 5 (1.7 g) is solubilized in 17 ml of formic acid, and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The formic acid is evaporated under vacuum, the residue is taken up 3 times with cyclohexane and evaporated to dryness. Yellow oil 1,5g
  • Example 7 [2- (2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl) -3-phenyl-propionylamino] -acetic acid benzyl ester
  • the compound of Example 3 (4g) and the benzyl ester of glycine in the form of APTS salt (4.55 g, 1.5 equivalents) are dissolved in DMF (20 mL).
  • Example 7 The compound of Example 7 (724 mg) is solubilized in 5 mL of TFA and 5 mL of
  • Example 10 Ester 1- ⁇ 1- [2- (carboxymethyl-carbamoyl) -3-phenyl-propyl-disulfanylmethyl] -3-methylsulfanyl-propylcarbamoyloxy ⁇ -ethyl isobutyric acid
  • the compound of Example 9 (914 mg ) is solubilized in 5 mL of CH 2 Cl 2 and 5 mL of TFA and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. After evaporation to dryness, the residue is taken up in water and freeze-dried. White solid 844 mg (quantitative yield). Trifluoroacetate (844 mg) is solubilized in 10 mL of CH 2 Cl 2 .
  • the sodium salt of compound 10 is obtained by solubilizing the acid in acetonitrile and then adding 1 equivalent of NaHCO 3 in solution in water. The solution thus obtained is lyophilized. White solid (Yield 96%)
  • Example 5 The compound of Example 5 (2g) is solubilized in 40 ml of ethanol. 32 ml of a solution of 0.2M NaIO 4 (2 equivalents) are added at 0 ° C. and the mixture is stirred for 3 hours at
  • Example 12 1- (1 - ⁇ 2 - [(1-Ethoxycarbonyloxy-ethoxycarbonylmethyl) -carbamoyl] - ester
  • Example 11 The compound of Example 11 (1.5 g) is solubilized in 20 ml of formic acid and the mixture is stirred at room temperature. The formic acid is evaporated under vacuum and the residue is taken up in water and freeze-dried.
  • Example 7 The compound of Example 7 (5.3 g) is treated under the conditions of Example 11 to yield 5.19 g of the expected compound. Yield 95%
  • Example 13 The compound of Example 13 (3.1 g) is treated with 50 ml of formic acid and the reaction is treated as described in Example 12.
  • White solid 2.85 g (Yield 99%)
  • the formate obtained (1.41 g) is solubilized in a mixture of 20 ml of dioxane and 20 ml of water. 1.1 g (8 equivalents) of NaHCO 3 and 1.13 g (1.5 equivalents) of ester 1 are added.
  • Example 15 tert-butyl ester of [2- (2-tert-butoxycarbonylamino-4-methanesulfmylmethyl) -3-phenyl-propionylamino] -acetic acid
  • Example 9 The compound of Example 9 (745 mg) is treated under the conditions of Example 11 to yield 781 mg (quantitative yield) of the expected product.
  • Example 16 Ester 1 - ⁇ 1 -2 [2- (carboxymethyl-carbamoyl) -3-phenyl-propyldisulfanyl-methyl] -3-methanesulfinyl-propylcarbamoyloxy ⁇ -ethyl isobutyric acid
  • the compound of Example 15 ( 760 mg) is treated with 5 ml of TFA in 5 ml of CH 2 Cl 2 and the reaction is stirred for 3 hours at room temperature. The solvents are then evaporated under reduced pressure, the residue is taken up in water and freeze-dried. A white product (686 mg, yield 99%) is obtained.
  • Example 17 Cyclopentane-1,1-dicarboxylic acid tert-butyl ester Cyclopentanecarboxylic acid t-butyl ester (prepared according to J. Med., Chern., 1994, 37, 241-2476) (10 g ) is solubilized in 50 mL of THF under nitrogen. The solution of LDA (1.3 equivalents) prepared from 10.71 ml of diisopropylamine and 47.75 ml of 1.6 M butyllithium in hexane is added at -30 ° C. After stirring for 30 min at -30 ° C., CO 2 is bubbled for 15 min at the same temperature. The mixture is brought back to -5 ° C.
  • Example 18 1-Mercaptomethyl-cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester
  • the above compound (7.9 g) is solubilized in 70 mL of THF.
  • 5.13 ml (1 equivalent) of triethylamine and 4.78 ml (1 equivalent) of isobutylchloroformate are added.
  • the precipitate formed is filtered off and 4.88 g of NaBH 4 (3.5 equivalents) and then 22 ml of MeOH are added dropwise to the organic solution.
  • the solution is brought to 0 ° C. and acidified with 1N HCl. After extraction with CH 2 Cl 2 , washing and drying, the organic phase is evaporated to dryness. Pale yellow oil (6.52 g, Yield 88%)
  • the mesylate (6.4 g) is solubilized in dimethylformamide (100 ml). 3.18 g of K 2 CO 3 and 3.61 ml of thioacetic acid are added and the mixture is stirred for 5 hours at 100 ° C. The DMF is evaporated at dry and the residue taken up in ethyl acetate and 1N HCl. The organic phase is washed, dried and evaporated to dryness.
  • the brown oil obtained is treated with a 50/50 mixture of CH 2 Cl 2 / TFA at room temperature.
  • the mixture is evaporated to dryness, taken up 3 times with cyclohexane and evaporated at dry.
  • Solid product rust (quantitative yield).
  • Acetylthioacid formed is solubilized in 50 mL of MeOH and 50 mL of 1N NaOH is added.
  • the mixture is stirred for 3 h at room temperature and then acidified with 1N HCl.
  • the methanol is evaporated, the residue taken up in EtOAc and the organic phase is washed and dried: Pale yellow oil, quantitative yield.
  • Example 20 2 - ⁇ [1- (2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl) -cyclopentanecarbonyl] -amino ⁇ -succinic di-tert-butyl ester
  • the expected compound is obtained with a yield of 80%.
  • White solid. Mass (M + H) + 637.3
  • Example 21 2 - ⁇ [1- (2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methanesulfinyl-butyldisulfanylmethyl) -cyclopentanecarbonyl] -amino ⁇ -succinic di-tert-butyl ester
  • Mass (M + H) + 653.3
  • Example 22 2 - ( ⁇ 1- [2- (1-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino) -4-methanesulfinyl-butyldisulfanylmethyl] -cyclopentanecarbonyl ⁇ -amino) -succinic acid
  • the compound of Example 21 leads to the expected final product with a yield of 63%.
  • the molecules of the present invention have been studied for their analgesic action on the animal models most predictive of the response in humans.
  • the preferred tests are those for neuroinflammatory (NI) and neuropathic (NP) pain in rats and mice.
  • the molecules of the present invention have proved active on the following tests.
  • phase I AJ Formalin test (phase I) The molecules were studied at two times, 90 and 150 minutes, so as to observe their duration of action.
  • mice Female mice
  • the animals come from the Charles River breeding (France) and weigh 25-35 g at the beginning of the experiment. The weight of each mouse is taken into account for the administration of the product.
  • test is based on the protocol described by S. HUNSKAAR et al., Formalin test in mice, usefull technique for evaluating mild analgesia, J. Neurosci. Methods (1995), 14, 69-
  • the analgesic activity is tested after stuffing animals at different times
  • the analgesic action of the product is measured by decreasing the number of licks of the injured paw, compared to the number of licks of the animal that received the vehicle alone.
  • the six compounds show strong analgesic effects (40 to 60%) characterized by a very significant reduction in the number of licks relative to the vehicle (control) and the effects are approximately constant during the test period.
  • the analgesic action is blocked by pre-administration of an antagonist, methylaloxonium, which, at the dose used (2 mg / kg), is unable to cross the blood-brain barrier (Milne RJ et al., Neurosci. Lett. (1990), 114, 25-32), demonstrating that the activity of these molecules is exerted on the peripheral level (nociceptors) where they increase the enkephalins released at the injured site.
  • the present invention is characterized by the development of molecules having analgesic properties at least equal to those of the compounds described in the international application WO2007 / 048787, but a considerably longer duration of action.
  • Compound 15 NH2-CH (CH2CH2SCH3) -CH 2 SS-CH 2 CH (CH 2 C 6 H 5) -CONH-CH2-
  • CONH-CO-CH (CH S) -O-CO-OCH 2 CH 3 (WO2007 / 048787) no longer possesses activity 120 minutes while the compound of Example 6 reaches the contrary its maximum analgesic activity between 90 and 150 minutes ( Figure 2).
  • hyperalgesia was carried out according to the method described by K. Hargreaves et al., A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, (1988), 32, 77-88, using as a heat source , the device "
  • FIG. 3 show that, administered po, the compound of example 10 produces a very significant (65-100%) significant decrease in thermal hyperalgesia induced by partial ligation of the sciatic nerve in the period 45-150 nm. with a maximum effect of 100% at 80 minutes (8.2 ⁇ 0.9 s vs 8.3 s). It is likely that the effect must still be significant at 180 minutes.
  • Figure 1 number of licks (licking, dry) of the paw as a function of time
  • Abscissa time in minutes; ordinate: number of dry licking
  • IA compound of Example 6; IB: compound of Example 8; IC: compound of Example 10; ID: composed of Example 12; IE: compound of Example 14; IF: composed of Example 16.
  • Figure 2 number of licks (licking, dry) of the paw as a function of time
  • Abscissa time in minutes; ordinate: number of dry licking
  • Abscissa time in minutes
  • ordinate withdrawal of the paw in seconds
  • Figure 4 von Frey test: von Frey pressure (g) versus time (min) after oral administration of vehicle (D) OR compound of Example 10 (m).
  • Abscissa time in minutes
  • ordinate von Frey pressure in grams.

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Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I) : R1NH-CH(R2)-CH2-S- S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7, dans laquelle R1 représente un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(O)-O-C(R8)(R9)-OC(O)-R10; R2 représente une chaîne hydrocarbonée, un radical méthylène substitué par un hétérocycle; R4 représente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical phényle ou benzyle, un hétéroaryle, un groupe méthylène substitué par un hétérocycle ou pris ensemble R3 et R4 forment un cycle saturé; R5 et R6 représentent un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée, un radical phényle ou benzyle ou pris ensemble R5 et R6 forment un cycle saturé; R7 représente un hydrogène, un radical phényle ou benzyle, un groupement de formule CR12(R13)C(O)OR14OU OCR12(R13)OC(O)R14 OU OCR12(R13)OC(O)OR14; L'invention concerne également l'utilisation à titre de médicament de ces composés et une composition pharmaceutique comprenant ces composés et un excipient pharmaceutiquement approprié. L'invention concerne enfin l'utilisation en association d'au moins un dérivé de cannabinoïdes et/ou la morphine ou l'un de ses dérivés et/ou les dérivés du Gaba, pour potentialiser l'effet analgésique et anti-dépressif des nouveaux composés de formule (I).

Description

Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leur utilisation thérapeutique
L'invention concerne de nouveaux inhibiteurs mixtes de la néprilysine et de l'aminopeptidase N à action prolongée.
On sait que les enképhalines -Tyr-Gly-Gly-Phe-Met et Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu- sont les ligands endogènes des récepteurs opioïdes μ et δ, dont les localisations (Waksman et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 1523-1527) et les fonctions sont différentes : les récepteurs μ sont essentiellement impliqués dans la transmission des influx nociceptifs et les récepteurs δ dans la régulation de l'humeur et les comportements d'adaptation, en particulier au stress (revue dans Noble et Roques, 2007, Expert Opin. Ther. Targets, 11, 145-159), (Jutkiewicz et al., 2006, Eur. J. Pharmacol, 531, 151-159).
L'administration intracérébroventriculaire d' enképhalines exogènes induit une réponse analgésique fugace à cause du catabolisme très rapide de ces peptides par deux enzymes, la néprilysine (NEP, E. C. 3.4.24.11) qui clive la liaison Gly3-Phe4 des enképhalines et l'aminopeptidase N (APN, E. C.3.4.11.2) qui libère la Tyrosine N- terminale (revue dans Roques et al. 1993, Pharmacol. Rev. 45, 88-146).
On connaît des inhibiteurs mixtes de ces deux enzymes, qui, en protégeant complètement les enképhalines endogènes de leur dégradation enzymatique, révèlent les activités pharmaco logiques, en particulier analgésiques et antidépressives, des enképhalines. Les inhibiteurs mixtes de ces deux activités enzymatiques, décrits dans l'art antérieur, sont des composés à fonction hydroxamate (FR 2 518 088 et FR 2 605 004), des composés aminophosphiniques (FR 2 755 135 et FR 2 777 780) et des dérivés d'aminoacides (FR 2 651 229 et WO2007/048787). Dans le cas des composés à fonction hydroxamate, une bonne activité in vitro et in vivo après administration par voie intracérébroventriculaire a été observée (Eur. J. Pharmacol., 102, (1984), 525-528 ; Eur.J.PharmacoL, 165, (1989), 199-207 ; Eur.J.Pharmacol.,192, (1991), 253-262) ; une activité significative a pu également être démontrée après administration intraveineuse (iv) dans un modèle de rat arthritique (Brain Research, 497, (1989), 94-101). Dans le cas des dérivés phosphiniques et des dérivés d'aminoacides décrits dans la demande FR 2 651 229, une bonne activité in vivo a été démontrée après administration par voie iv, lorsque les molécules étudiées ont été solubilisées dans un mélange d'huile, d'éthanol et d'eau (J.Med.Chem., 43, (2000), 1398-1408 ; J.Med Chem., 44, (2001), 3523-3530 ; J.Pharm.Exp.Ther., 261, (1992), 181-190). Les dérivés d'aminoacides décrits dans la demande WO2007/048787 sont des inhibiteurs mixtes, solubles en milieu aqueux, qui présentent des propriétés analgésiques après administration par voie iv et par voie orale chez l'animal de laboratoire, à des doses compatibles avec une administration chez l'homme. Malheureusement, ces molécules présentent, dans les modèles animaux de douleurs, une durée d'action courte (environ 40 min) avec un maximum autour de 10 min. et un retour aux conditions normales après 15-30 min. qui peut représenter un handicap important pour des utilisations thérapeutiques, si la durée d'action était du même ordre chez l'homme.
On rappellera que la durée d'action est le temps pendant lequel, à son site d'action, le principe actif contenu dans un médicament produit son effet thérapeutique ou préventif. Il est ensuite éliminé par l'organisme.
Dans le but d'améliorer la durée d'action de ces molécules des modifications dans leurs structures ont été apportées.
L'un des objets de l'invention est de fournir de nouveaux composés hydrosolubles capables d'inhiber conjointement les deux activités enzymatiques responsables de la dégradation des enképhalines et de manifester leurs propriétés pharmaco logiques sur des tests centraux et périphériques après administration, notamment par voie iv ou par voie orale, et dont la durée d'action sur l'animal de laboratoire est égale ou supérieure à 120 min.
De ce fait, les nouveaux composés présentent des propriétés des substances morphiniques, en particulier l'analgésie, les effets bénéfiques sur le comportement (diminution de la composante émotionnelle de la douleur et réponses antidépressives) et des effets périphériques (antidiarréique, antitussique, anti-inflammatoire) sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, dépendances physique et psychique, dépression respiratoire, constipation, nausée, etc.).
De plus les douleurs inflammatoires, neurogéniques et neuropathiques, dont la composante périphérique est importante, et les douleurs nociceptives sont réduites voire éliminées par les composés de l'invention administrés, par voie orale notamment, et ce, sans que ceux-ci ne soient contraints d'atteindre le système nerveux central. Ce résultat, très intéressant mais inattendu, a été formellement démontré par utilisation d'un antagoniste - le methylnaloxonium- incapable de rentrer dans le cerveau (Milne RJ. et al. (1990) Neuroscience Lett. 114,259-264). Ceci réduit totalement tous les effets dus à la stimulation des récepteurs opioïdes cérébraux par les composés de l'invention, sans altérer les effets analgésiques des composés sur ces douleurs, en particulier neurogénique, neuropathique, neuro inflammatoire et nociceptives.
Un autre objet de l'invention est de proposer des associations entre des composés connus pour leurs propriétés antinociceptives mais présentant à fortes doses des effets secondaires néfastes, et les composés revendiqués dans la présente invention. Ces associations concernent plus particulièrement la morphine et ses dérivés, le Δ9 tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) et ses dérivés ainsi que les dérivés du Gaba tels que la gabapentine ou la prégabaline. On a en effet pu constater une forte potentialisation des réponses antinociceptives obtenues par combinaison de doses subactives d'un des composés revendiqués dans la présente demande, et d'un des analgésiques précédemment cités (morphine, Δ9 THC, Gabapentine).
L'invention a plus particulièrement pour objet des composés répondant à la formule (I) suivante :
RiNH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7 dans laquelle :
Ri représente un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(O)-O-C(Rs)(Rg)-OC(O)-RiO, dans lequel
Rs et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; ou
- pris ensemble, Rs et R9 peuvent former un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ;
- Rio représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ;
R2 représente : une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle) linéaire ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par : * un radical OH, ORn, SH, SRn ou S(O)Rn, dans chacun de ces radicaux Ri i représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle,
* un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par :
• 1 à 5 atomes d'halogène, notamment le fluor,
• un radical OH, ORn, SH, SRn, S(O)Rn, Rn ayant la même signification que précédemment, un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme N-oxyde ou S-oxyde, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente : un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par :
* 1 à 5 atomes d'halogène ;
* un radical SRn, S(O)Rn, ou ORn, Rn ayant la même signification que précédemment ;
* un groupement amino éventuellement mono- ou disubstitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbone ; un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, l'hétéroatome étant un oxygène, un soufre ou un azote ; un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde ; lorsque R4 est différent de H, R3 et R4 pris ensemble forment un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons ;
R5 et R6 représentent indépendamment l'un de l'autre : - un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée saturée (alkyle), linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OH, ORn, SH ou SRn5COOH ou COORn dans chacun de ces radicaux Rn a la même signification que précédemment, un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par :
* une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone ;
* 1 à 5 halogènes, notamment le fluor ou le brome ;
* un radical OH, ORn ou SRn, Rn ayant la même définition que précédemment ; ou pris ensemble R5 et R6 forment un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons ; R7 représente
- un hydrogène ; un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par 1 à 5 halogènes, notamment le fluor ; un groupement de formule CRi2(Rn)C(O)ORi4 ;
- un groupement OCRI2(RI3)OC(O)RI4 ;
- un groupement OCRI2(RI3)OC(O)ORI4 ;
Ri2 et Ri 3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; pris ensemble Ri2 et R13 peuvent constituer un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons.
Ri4 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; ainsi que les sels d'addition dudit composé (I) avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables et chacun de ses isomères, en particulier ses isomères optiques (énantiomères et diastéréoisomères).
Pour la partie « drogue » de la molécule, à savoir la partie de formule -NH-C*H(R2)-CH2-S-S-CH2-C!i:(R3)(R4)-CONH-C!i:(R5)(R6)-COO- , les composés selon l'invention possèdent potentiellement au maximum 3 carbones asymétriques, signalés par un astérisque, et qui se réduit à un seul centre d'asymétrie lorsque (R3)(R4) et (R5) (R6) forment des cycles dépourvus d'asymétrie. Ces centres sont optiquement purs, de configuration absolue analogue à celle d'un aminoacide naturel, c'est-à-dire de configuration S. Les centres d'asymétrie éventuels des parties « prodrogues », c'est-à- dire pour les substituants Ri et R7, ne sont pas résolus : ces centres de symétries potentiels peuvent donc être, d'une manière indifférente, de configuration R ou S. L'invention a également pour objet les sels d'addition des composés de formule (I), obtenus avec des bases organiques ou minérales pharmaco logiquement acceptables.
Dans la présente invention, on entend désigner par "pharmaceutiquement acceptable" ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
En outre, on entend désigner par "sels pharmaceutiquement acceptables" d'un composé des sels qui possèdent l'activité pharmaco logique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino -terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthano lamine, l'éthano lamine, N-méthylglucamine, la triéthano lamine, la trométhamine et similaires ou des acides aminés basiques naturels (par exemple lysine, arginine, alanine, asparagine, acide aspartique, cystéine, glutamine, acide glutamique, glycine, histidine, isoleucine, leucine, méthionine, phénylalanine, proline, serine, thréonine, tryptophane, tyrosine et valine) ou non naturels (telle que la pseudo-lysine). Les bases inorganiques acceptables comprennent en particulier l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na+, notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium.
Dans le cadre de la présente invention, l'expression « chaîne hydrocarbonée » désigne des alcanes, des alcènes ou des alcynes, linéaires ou ramifiés. En particulier, l'expression « chaîne hydrocarbonée saturée » désigne des radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone (C1-C6) ou de 1 à 4 atomes de carbone (C1-C4), linéaires ou ramifiés. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 4 atomes de carbones, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isopropyle, 1-méthyl-éthyle, 1-méthyl-propyle, 2-méthyl-propyle. Comme exemple de radicaux alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbones, on peut en outre citer les radicaux pentyle, hexyle, 1- méthyl-butyle, 1-méthyl-pentyle, 2-méthyl-butyle, 2-méthyl-pentyle, 3-méthyl-butyle, 3-méthyl-pentyle, 4-méthyl-pentyle ou 1-éthyl-propyle, 1-éthyl-butyle, 2-éthyl-butyle. L'expression « chaîne hydrocarbonée insaturée » désigne des radicaux alcényle (au moins une double liaison), par exemple vinyle, allyle ou analogue, ou alcynyle (au moins une triple liaison) comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ou de 2 à 4 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés.
Par le terme "hétéroalkyle", on entend au sens de la présente invention toute chaîne hydrocarbonée, telle que définie précédemment, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène.
Par le terme "cycloalkyle", on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 3 à 7 chaînons, en particulier de 5 ou 6 chaînons, tels que le cyclopentyle et le cyclohexyle.
Par le terme "cyclohétéroalkyle", on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné, saturé ou non, mais non aromatique, de 5 à 7 chaînons, contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène.
Par l'expression « groupement aliphatique, cyclique ou linéaire », on entend une « chaîne hydrocarbonée » ou un "cycloalkyle" tels que définis précédemment.
Par le terme "aryle", on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant de 5 à 10 atomes de carbone, pouvant être accolés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, comme par exemple le groupe phényle ou naphthyle. Avantageusement, le groupe aryle est un phényle.
Par le terme "hétéroaryle", on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique comprenant de 5 à 10 atomes cycliques, qui sont des atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles accolés. Des exemples de groupes hétéroaryles sont les groupes quinolyle, isoquinolyle, imidazolyle, indolyle, pyridyle, triazinyle, thiazoyle et thiophényle.
Le terme « aralkyle » dans le cadre de la présente invention désigne des radicaux aryles (tels que définis précédemment) liés à des radicaux alkyles (tels que définis précédemment), comme par exemple le benzyle ou le phénéthyle. Le terme « hétéro aralky le » dans le cadre de la présente invention désigne des radicaux hétéroaryles (tels que définis précédemment) liés à des radicaux alkyles (tels que définis précédemment).
Par le terme « hétérocycle », on entend un "cyclohétéroalkyle" ou un "hétéroaryle" tels que définis précédemment. Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'azote ou de soufre, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : thiényle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pyrazolinyle, piperidyle, piperazinyle, thiadiazolyle, les atomes d'azote et de soufre étant éventuellement oxydés sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. Comme exemple de noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, aromatiques ou saturés, possédant comme hétéroatome un atome d'oxygène, on peut citer, mais sans limitation, les radicaux suivants : furyle, pyranyle, isoxazolyle, morpholinyle, furazanyle, oxazolyle, oxazolidinyle, oxazolinyle.
Le terme « halogène » utilisé ici désigne un chlore, un brome, un iode et un fluor.
Le radical Ri représente avantageusement un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(O)-O-C(R8)(Rg)-OC(O)-Ri0, dans lequel
R8 et Rg représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupement alkyle ; et
- Rio représente un groupement alkyle, en particulier un isopropyle.
Le radical R2 représente avantageusement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical ORn, SRn ou S(O)Rn, dans chacun de ces radicaux Rn a la même signification que précédemment. R2 représente encore plus avantageusement un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SRn ou S(O)Rn, Rn ayant la même signification que précédemment, en particulier Rn représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et plus avantageusement un groupe méthyle.
Selon une variante avantageuse de l'invention, le radical R4 représente un atome d'hydrogène. Dans le cadre de cette variante, le radical R3 représente avantageusement : - un radical benzyle ou phényle, - un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde. En particulier, le radical R4 représente un atome d'hydrogène et le radical R3 représente un radical benzyle ou un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde, encore plus avantageusement un radical benzyle.
Selon une autre variante avantageuse de l'invention, les radicaux R4 et R3 forment conjointement, avec l'atome de carbone qui les porte un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, en particulier un cyclopentane ou un cyclohexane.
Le radical R5 représente avantageusement un atome d'hydrogène. Le radical R6 représente avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OH, ORn, SH ou SRn, COOH ou COORn dans chacun de ces radicaux Rn ayant la même signification que précédemment. Le radical R6 représente encore plus avantageusement un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus avantageusement 1 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical OH, SH, COOH ou COORn, Rn ayant la même signification que précédemment. Le radical R7 représente avantageusement :
- un atome d'hydrogène ; un radical phényle ou benzyle ; un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ;
- un groupement -CRi2(Ri3)O(CO)ORi4, dans lequel R12, R13 et Ri4 ont la même signification que précédemment, en particulier Ri 2 représente un hydrogène et Rn et R14 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en Ci-C4 éventuellement substitué par un groupe méthoxy ou un groupe cycloalkyle en Cs-C6.
En particulier, le radical R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical benzyle. L'invention concerne en particulier les composés suivants :
Ester l-(l-{2-[(l -éthoxycarbonyloxy-éthoxy carbonylméthyl)-carbamoy 1] -3 -phényl- propyldisulfanylméthyl} -3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique.
Ester l-{l-[2-(benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl] -3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester 1 - { 1 - [2-(carboxymétyl-carbamoy l)-3 -phényl-propyldisulfanylméthyl] -3 - méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester l-(l-{2-[(l -éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoy 1] -3 -phényl- propyldisulfanylméthyl} -3-méthanesulfïnyl-propylcarbamo Io xy)-éthyl de l'acide isobutyrique
Ester l-{l-[2-benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl]- 3-méthanesulfïnyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester 1 - { 1 -2 [2-(carboxyméthyl-carbamoy l)-3 -phényl-propyldisulfanylméthyl] -3 - méthanesulfïnyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methylsulfïnyl- butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique Acide 2-({l-[2-(l -Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanyl- butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique Ester benzylique de l'acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4- methanesulfïnyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique Ester benzylique de l'acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4- methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés suivants sont préférés : Ester 1 - { 1 - [2-(carboxymétyl-carbamoy l)-3 -phényl-propyldisulfanylméthyl] -3 - méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester l-{l-[2-benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl]- 3-méthanesulfïnyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester 1 - { 1 -2 [2-(carboxyméthyl-carbamoy l)-3 -phényl-propyldisulfanylméthyl] -3 - méthanesulfïnyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methanesulfïnyl- butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique Acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanyl- butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique
Ester benzylique de l'acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4- methanesulfïnyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique
Ester benzylique de l'acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4- methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique
Les composés de formules (I) sont obtenus :
- par condensation d'un β-aminothiol protégé sur la fonction aminé par un groupement ter-butyloxycarbonyl (Boc) (II) avec un acide mercaptoalkanoïque (III) au moyen du méthoxycarbonylsulfenylchloride.
Figure imgf000012_0001
π m iv
Le disulfure IV ainsi obtenu est couplé dans les conditions classiques du couplage peptidique, de préférence par action du TBTU (O-(Benzotriazol-l-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate) en présence de DIEA (N5N- diisopropyléthy lamine), avec un aminoester V, pour conduire au composé VI.
Figure imgf000012_0002
IV V
Vl
La déprotection du groupement Boc du composé VI est effectué par action de l'acide formique et le composé VII ainsi formé réagit sur un ester activé du carbamate VIII (Ri-O-(P-NO2)Ph ou Ri-O-succinimide) pour conduire au composé de formule (I).
Figure imgf000013_0001
VII
Le Boc-β-aminothiol (II) est obtenu en trois étapes à partir du Boc-α-amino acide commercial correspondant, de configuration absolue S, avec rétention de configuration, selon un procédé bien connu de l'homme de l'art (J. Med. Chem., 35, 1992, 1259).
Figure imgf000013_0002
Deux procédés différents sont utilisés pour synthétiser l'acide mercapto alkanoïque (III) en fonction de la nature des groupements R3 et R4. -Si R4=H, le composé (III) est obtenu à partir de l'acide malonique correspondant, qui selon un procédé bien connu de l'homme de l'art (Ber. 57, (1924), 1116) est transformé en acrylate (IX). L'addition d'acide thioacétique, à l'acrylate (IX) conduit au dérivé (X) racémique, qui est estérifîé, par exemple, par le méthanol MeOH en présence d'EDCI (l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarboiimide) et DMAP (4-diméthylaminopyridine) ou par le méthanol en présence de chlorure de thionyle. Une résolution par l'α- chymotrypsine permet d'isoler le thioacétate de configuration S (XII) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1993, 2681). L'hydrolyse alcaline du thioester conduit au composé (III).
Figure imgf000013_0003
ιx x xι
„ ^ .COOCH, ^\ .COOCH3
HXOCS ^ ^ 3 uo ^^
R, R,
XII - Si R4 # de H, le composé (III) est obtenu à partir de l'acide carboxylique correspondant (XIII). Celui-ci, traité par le chloroformiate d'éthyle en présence de LDA (Lithium diisopropyl amide) dans le THF (tétrahydrofurane), conduit au composé (XIV). La fonction acide carboxylique de (XIV) est transformée en anhydride mixte et est réduite par NaBH4 en alcool (XV). L'activation de l'alcool en mésylate, puis la substitution par le thioacétate de potassium conduit à (XVI), qui par hydrolyse alcaline donne (III).
Figure imgf000014_0001
XI I i XiV xv xvi I π
Une autre voie de synthèse du composé III peut être proposée à partir de l'acide XIII. Celui-ci est transformé en ester t-butylique XVII, et par traitement au LDA dans le THF puis carbonatation par le CO2 conduit au dérivé XVIII. La fonction acide de XVIII est alors réduite en alcool pour conduire au composé XIX. La suite des réactions est identique à celle proposée dans la voie de synthèse précédente.
Figure imgf000014_0002
xvπ xviii :κsχ
Un autre objet de l'invention est l'utilisation à titre de médicament des composés tels que définis précédemment ou obtenus par un procédé tel que défini précédemment. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un des composés de formule générale (I) ou un de ses sels ou hydrates de ses sels en combinaison avec un ou plusieurs support inertes ou autres véhicules pharmaceutiquement acceptables.
Ces composés présentent les propriétés des substances morphiniques, en particulier l'analgésie, et en particulier dans ses composantes périphériques (inflammatoires, neurogéniques et neuropathiques), les effets bénéfiques sur le comportement, en particulier en cas de dépression et/ou d'anxiété, sans en avoir les inconvénients majeurs (tolérance, dépendance, dépression respiratoire, constipation, etc.). Ainsi à l'encontre des agonistes opioides exogènes interagissant avec les récepteurs delta, les inhibiteurs mixtes selon l'invention ont des effets antidépresseurs sans provoquer de risque de déclenchement de crise épileptiformes ou de convulsions et agissent rapidement (Baamonde A. et al. 1992, Jutkiewicz E.M. et al, 2005). Ces composés agissent à la périphérie au niveau des nocicepteurs (Stein C. et al. (1993) Lancet 342 321-324 (2003) Nature Med., 9, 119-124). D'une manière avantageuse, les composés selon l'invention, administrés par voie orale, ne pénètrent pas dans le système nerveux central en concentrations importantes : ceci est confirmé par l'observation que la pré-administration d'un antagoniste - le méthylnaloxonium- incapable de franchir la barrière hématoméningée bloque l'action analgésique des composés selon l'invention.
La principale application des composés selon l'invention est donc dans le domaine de l'analgésie, des antidépresseurs et du traitement des addictions. Ces compositions peuvent être utilisées en particulier comme analgésique puissant dans les douleurs neuroinflammatoires, neurogéniques, neuropathiques et nociceptives, et comme anti-dépresseur. En outre, les composés selon l'invention, de formule (I) ont montré après administration par voie orale des effets tout à fait intéressants sur des modèles animaux prédictifs des activités chez l'homme, dans : les douleurs neuropathiques diverses, neuropathie diabétique, neuropathie déclenchée par pré-administration d'un anticancéreux, d'un antiviral (VIH- 1), zona etc.. ; l'hyperalgésie et l'allodynie : hyperalgésie et allodynie neurophatique et neuro inflammatoire, douleur provoquée par l'administration de formaline, de carragénine, d'adjuvant de Freund, hyperalgésie et allodynie produites par compression partielle et unilatérale du nerf sciatique, par administration de cellules tumorales dans la moelle osseuse etc
Par médicaments analgésiques on entendra des médicaments qui soulagent ou suppriment la douleur sans entraîner la perte de sensations ou de la conscience.
En résumé, la présente invention vise le traitement des symptômes correspondant non seulement à des douleurs par excès de stimulations nociceptives, mais encore des douleurs neuropathiques ou neurogéniques qui n'ont plus un rôle physiologique, par exemple sous la forme d'un signal, mais sont devenues réellement pathologiques et chroniques. Parmi les douleurs chroniques neuropathiques et neurogéniques potentiellement sensibles à l'action des composés de formule (I), on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les douleurs des neuropathies périphériques ou centrales résultant de lésions nerveuses d'origine traumatique (e.g plexus brachial), métabolique (e.g., diabète, neuropathie alcoolique ), infectieuse (e.g., zona, herpès), toxique (e.g., arsenic, plomb), invasive (douleur cancéreuse) ou congénitale, radiculopathiques (e.g. dorsolombaire ou cervicale), névralgiques (trijumeau) ; les douleurs des membres fantômes ; les douleurs articulaires non inflammatoires (e.g., arthrose) ; les fïbromyalgies ; les douleurs rachidiennes ; les douleurs post-opératoires ; les douleurs médicamenteuses (e.g. antitumoraux, antiviraux).
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés dans le traitement de la sclérose en plaque, qui est une maladie inflammatoire du système nerveux central.
D'une manière très intéressante, les composés selon l'invention ont une durée d'action longue, en particulier égale ou supérieure à 120 minutes, plus avantageusement égale ou supérieure à 150 minutes, encore plus avantageusement égale ou supérieure à 180 minutes.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être, à titre d'exemple, des compositions administrables par voie orale, nasale (administration par aérosol), sublinguale (administration par diffusion perlinguable), rectale, parentérale intraveineuse et percutanée. A titre d'exemple de compositions administrables par voie orale, on peut citer les comprimés, les gélules, les granules, les microsphères, les poudres et les solutions ou suspensions orales.
D'une manière très intéressante également, les composés selon l'invention se sont révélés particulièrement appropriés pour une administration par voie orale.
Cette voie d'administration permet ainsi une action de la composition selon l'invention sans pénétrer dans le système nerveux central. Ceci est particulièrement intéressant pour éliminer tous les effets non désirés résultant de l'activation des récepteurs opoïdes dans le cerveau et/ou la moelle épinière. Il en est de même lorsque la composition comprend des composés complémentaires, qui peuvent présenter des effets non désirés sur le système nerveux central tels que par exemple des cannabinoïdes naturels ou des dérivés de synthèse. Ceci permet également d'augmenter la biodisponibilité cérébrale des composants des associations.
Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés de formule (I) sont utilisés en association avec des cannabinoïdes.
Au sens de la présente invention, on entend par l'expression « cannabinoïdes » le Δ9 THC, des agonistes du récepteur CBl synthétiques ou des inhibiteurs de la dégradation de l'anandamide. Les cannabinoïdes introduits dans les compositions selon l'invention sont de préférence le Δ9 THC.
L'invention a également pour objet l'association des nouveaux composés selon l'invention avec la morphine ou l'un de ses dérivés.
L'invention a également pour objet, plus particulièrement, l'association des nouveaux composés selon l'invention avec les dérivés du Gaba, tels que la gabapentine ou la prégabaline.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, au moins :
- un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le Δ9 THC, ou un protecteur de son métabolisme (revue Piomelli et al, TIPS, 2000), et/ou la morphine ou l'un de ses dérivés, et/ou un dérivé du Gaba, tel que la gabapentine ou la prégabaline et un excipient pharmaceutiquement approprié, en particulier un excipient approprié pour une administration par voie orale, nasale, intraveineuse ou transcutanée.
L'invention concerne également l'utilisation d'au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le Δ9 THC, et/ou la morphine ou l'un de ses dérivés, et/ou un dérivé du Gaba, tel que la gabapentine ou la prégabaline, dans une composition pharmaceutique pour potentialiser l'effet analgésique et/ou antidépresseur des composés de formule (I) tels que définis précédemment.
L'invention concerne aussi l'utilisation d'une combinaison d'au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment et d'au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le Δ9 THC, et/ou la morphine ou l'un de ses dérivés, et/ou un dérivé du Gaba, tel que la gabapentine ou la prégabaline, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépression et de la douleur, en particulier la douleur aiguë, la douleur inflammatoire, la douleur neurogénique, la douleur neuropathique, la douleur psychogène, l'allodynie.
Un autre objet de l'invention est une composition pharmaceutique comprenant i) au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment ii) au moins un dérivé de cannabinoïdes, et/ou iii) la morphine ou l'un de ses dérivés, et/ou iv) au moins un dérivé du Gaba, tel que la gabapentine ou la prégabaline, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
La dose efficace d'un composé de l'invention varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple, la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, l'état d'avancement de la pathologie à traiter et la sensibilité de l'individu à traiter. En conséquence, la posologie optimale devra être déterminée, en fonction des paramètres jugés pertinents, par le spécialiste en la matière.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement, de l'une quelconque des maladies précédemment citées, comprenant l'administration, chez le patient qui nécessite un tel traitement, d'au moins un des composés selon l'invention ou d'une composition comprenant au moins un de ces composés. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés, dans cette méthode, seuls ou en association avec notamment au moins un des composés décrits précédemment.
L'invention sera encore illustrée sans aucunement n'être limitée par les exemples ci-après. La liste des composés préparés est donnée dans le tableau 1. Pour tous les composés décrits dans ces exemples 6, 8, 10, 12, 14, 16 19 et 22.
* Ri représente le radical -C(O)-O-CH(CH3)-OC(O)-iPr.
* Re représente un hydrogène
Figure imgf000019_0001
Tableau 1 : radicaux des exemples
Exemple 1 : Synthèse de l'ester tert-butyl de l'acide (1 Mercaptométhyl-3- méthylsulfanyl-propyl)-carbamique
Ce composé est préparé en suivant le protocole décrit dans J. Med.Chem., 35, 1992,
2473. Solide blanc ; point de fusion 37°C ; Rf (cyclohexane (CHex)/acétate d'éthyle
(AcOEt))l/l=0,73).
HPLC (Kromasil C18, CH3CN (0,1% TFA) 50 % / H2O (0,1 % TFA) 50 %) Rt = 15,7 min.
RMN (CDCI3) δ (ppm) 1,30 (IH, t), 1,52 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,55
(2H, t), 2,80 (2H, t), 3,88 (IH, m), 4,80 (IH, d).
Exemple 2 : Synthèse de l'acide (2S)-2-Benzyl-3-mercapto-propanoïque
Etape 1 : L'ester méthylique de l'acide 3-Acetylsulfanyl-2-benzyl-propanoïque, obtenu par estérifïcation de l'acide correspondant est traité par l'α-chymotrypsine selon le protocole décrit dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, (1993), 2681. Rendement 71%; excès énantiomérique ee 88% αo20 c-42,7°.
Etape 2 : Acide (2S)- 2-Benzyl-3-mercapto-propanoïque.
Le composé de l'étape 1 est dissous dans le méthanol dégazé à 00C. On ajoute sous atmosphère inerte 3 équivalents de NaOH (soude) IN et le mélange est agité 30 min. à température ambiante. Le mélange est acidifié par HCl 6N et le MeOH est évaporé sous pression réduite. La phase aqueuse est extraite par EtOAc. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec. On obtient une huile jaune. Rendement quantitatif
HPLC (Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,1% TFA) 60% / H2O (0,1% TFA) 40%) Rt = 4,96 min.
RMN (CDCl3) δ (ppm) 1,5 (IH, t), 2,7-3,2 (5H, m), 7,25 (5H, m), 12 (IH, s).
Exemple 3 : Synthèse de l'acide 2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-méthylsulfanyl- butyldisulfanylméthyl)-3-phényl-propanoique
Un mélange de 23 mL de MeOH et 23 mL de THF est refroidi à 00C sous azote et le chlorocarbonylsulfenylchloride (1,3 mL, 1,1 équivalent) est ajouté. Le mélange est agité pendant 15 min à 00C pour donner le méthoxycarbonylsulfenylchloride. Le composé de l'exemple 1 (1,06 équivalent) dans 16 mL de THF est ajouté en 1 seule fois. Le mélange est ramené à température ambiante et est agité pendant 30 min. Cette solution est ajoutée goutte à goutte à une solution du composé de l'exemple 2 (1 équivalent) dans 100 mL de CHCI3 dégazé en présence de Et3N (1 équivalent). Le mélange est agité Ih à température ambiante puis le solvant est évaporé à sec. Le résidu est repris dans le CH2Cl2 et la phase organique est lavée par une solution à 10% d'acide citrique, une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4. Après fîltration et évaporation à sec on obtient une huile jaune pale qui est utilisée telle quelle pour la suite des réactions. Rendement 98%
HPLC (Kromasil C18 (CH3CN (0,1% TFA) 70% / H2O (0,1% TFA) 30%) Rt=7,71 min. RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,35 (9H, s), 1,7 (2H, m), 2,0 (3H, s), 2,4 (2H, t), 2,7- 3,0 (5H, m), 3,70 (IH, s), 6,80 (IH, d), 7,20 (5H, m).
Exemple 4 : Synthèse du trifluoroacétate de l'ester 1-éthoxycarbonyloxy-éthyl de l'acide Amino-acétique
La Boc-Gly (4,88g) et la Et3N (triéthylamine) (4,65 mL, 1,2 équivalent) sous dissous dans 25 mL d'acétate d'éthyle. L'éthyl-1-chloroéthylcarbonate (préparé selon Barcelo et al, Synthesis, 1986, 627) (4,68 g, 1,1 équivalent) et NaI (1,64 g, 0,4 équivalent) sont ajoutés et le mélange est porté 16 h au reflux. Le précipité est filtré, et 15 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL d'eau sont ajoutés au filtrat. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution d'acide citrique à 10%, une solution de NaHCOs à 10%, une solution de NaCl saturée, séchée sur Na2SO4, filtrées et évaporées à sec. On obtient une huile orange, 7,8 g Rendement 95%. Rf (cHexane/ AcOEt : 8/2) 0,40.
Le Produit huileux de l'étape 1 est mis en solution dans 24 mL de CH2Cl2 et 21,3 mL de
TFA. Après agitation Ih à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec. L'huile jaune obtenue est reprise dans un mélange éther/hexane; Le précipité formé est lavé 3 fois par le mélange éther/hexane, puis est séché. Solide blanc 7,2 g
(Rendement 85%)
RMN (DMSOdβ) δ (ppm): 1,2 (3H, q), 1,5 (3H, d), 3,90 (2H, dd), 4,10 (2H, q), 6,75
(IH, q), 8,37 (3H, s).
Exemple 5 : ester 1-éthoxycarbonyloxy-éthyl de l'acide [2-(2-tert-
Butoxycarbonylamino-4-méthylsulfanyl-butyldisulfanylméthyl)-3-phényl- propionylamino] -acétique
Le composé de l'exemple 3 (2g), le composé de l'exemple 4 (1,47 g, 1,1 équivalent), le
TBTU (1,62 g, 2 équivalents)- et la DIEA (2,57 ml) sont solubilisés dans 20 mL de
DMF. Le mélange est agité 15 min à température ambiante, puis le DMF est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par une solution d'acide citrique à 10%, une solution de NaHCO3 à 10% et une solution saturée de NaCl. La solution est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec.
Le produit brut est purifié sur colonne de silice (cHexane/ AcOEt : 6/4). Solide blanc
2,06 g (Rendement 75%)
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0,1% TFA) 70% / H2O (0,1% TFA) 30 %) Rt=I 1,2 min.
Masse (M+H)+=631.
Exemple 6 : ester l-(l-{2-[(l-éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoyl]-
3-phényl-propyldisulfanylméthyl}-3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy)-éthyl de l'acide isobutrique.
Le composé de l'exemple 5 (1,7 g) est solubilisé dans 17 mL d'acide formique, et le mélange est agité 2h à température ambiante. L'acide formique est évaporé sous vide, le résidu est repris 3 fois par du cyclohexane et évaporé à sec. Huile jaune 1,5g
(Rendement 97%). Le formiate obtenu est solubilisé dans 20 mL de CH2Cl2 et 2,4 mL de DIEA_(5 équivalents). On ajoute 1,15 g (1,5 équivalent) de l'ester l-(2,5-dioxo- cyclopentyloxycarbonyloxy)-éthy de l'acide isobutyrique et le mélange est agité Ih à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, par une solution d'acide citrique à 10%, une solution saturée NaCl, séchée sur Na2SO4 puis filtrée et évaporée à sec. Purification par HPLC sur colonne semipreparative Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,1% TFA) / H2O (0,1% TFA) : 70/30). Solide blanc 0,96 g (Rendement 50%) HPLC (Kromasil C18 (CH3CN (0,1% TFA) / H2O (0,1 %TFA) : 70/30) Rt=10,98 min. Masse (M+H)+=577
RMN (CDCI3) δ (ppm): 1,10 (6H, d), 1,25 (3H, t), 1,5 (2x3H, d), 1,65-1,85 (2H, m) 2,47 (4H, m), 2,5 (IH, m), 2,5-3,00 (5H, m),3,90-4,00 (3H, m), 4,15 (2H, q), 4,9 (IH, d), 6,4 (IH, t), 6,75 (2xlH, q), 7,20 (10H, m).
Exemple 7 : Ester benzylique de l'acide [2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4- méthylsulfanyl-butyldisulfanylméthyl)-3-phényl-propionylamino]-acétique Le composé de l'exemple 3 (4g) et l'ester benzylique de la glycine sous forme de sel d'APTS (4,55 g, 1,5 équivalents) sont mis en solution dans le DMF (20 mL). On ajoute le TBTU (3,43 g, 1,2 équivalent) et la DIEA (5 mL). Le mélange est agité 15 min à température ambiante. Puis la réaction est traitée selon le protocole décrit dans l'exemple 5. On obtient un solide blanc 5,3g (Rendement 99%) Masse (M+H)+=593. HPLC (Kromasil C18, CH3CN (0,1% TFA) / H2O (0,1% TFA) : 70/30) Rt=12,9 min RMN (CDCI3) δ (ppm) 1,4 (9H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,5 (2H, m), 2,8- 3,10 (7H, m), 3,80-4,10 (3H, m), 4,70 (IH, d), 5,15 (2H, s), 6,60 (IH, t), 7,20-7,40 (10H, m).
Exemple 8 : Ester l-{l-[2-(benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl- propyldisulfanylméthyl]-3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique
Le composé de l'exemple 7 (724 mg) est solubilisé dans 5 mL de TFA et 5 mL de
CH2Cl2. Le mélange est agité 3 h à 00C. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, et le résidu est repris par l'eau et lyophilisé.
Solide blanc 720 mg (Rendement 97%) Masse (M+H)+ 607. HPLC (Kromasil C18, (CH3CN (0,1% TFA)/H2O (0,1 %TFA) : 50/50) Rt=6,2 min Le trifluoracétate obtenu (720 Mg) est solubilisé dans 10 mL (IeCH2Cl2. On ajoute de la DIEA (1 mL, 5 équivalents) puis 500 mg (1,5 équivalenst) de ester l-(2,5-dioxo- cyclopentyloxycarbonyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique et le mélange est agité Ih à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu es repris par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, par une solution saturée de NaCl, et séchée sur Na2SO4. Après fîltration et évaporation à sec on obtient un composé huileux qui est purifié par HPLC sur colonne semi préparative Kromasil C 18, CH3CN (0,1% TFA/ H2O (0,1% TFA) 70/30. Solide blanc 390 mg (Rendement 48,5%). Masse (M+H)+=651. HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0,1% TFA) 70 %/H2O (0,1% TFA) 30%) Rt=12,5 min. RMN (CDCl3) δ (ppm) : 1,1 (6H, d), 1,5 (3H, d), 1,7-1,9 (2H, m), 2, (3H, s), 2,5 (3H, m), 2,7-3,0 (7H, m), 3,7-4,2 (3H, m), 4,95 (IH, d), 5,15 (2H, s), 6,4 (IH, t), 6,7 (IH, q), 7,2 (10H, m).
Exemple 9 : ester tert-butyl de l'acide [2-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4- méthylsulfanyl-butyldisulfanylméthyl)-3-phényl-propionylamino]-acétique
Le composé de l'exemple 3 (Ig) et l'ester tert-butylique de la glycine (563 mg, 1,5 équivalents) sont mis en solution dans 5 mL de -DMF en présence de TBTU (857 mg,
1,2 équivalents) et DIEA (1,24 mL). Le mélange est agité 15 min à température ambiante, puis le mélange réactionnel est traité comme décrit dans l'exemple 5. On obtient un solide blanc 918 mg (Rendement 74%).
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0,1% TFA) 70%/H2O (0,1% TFA) 30%) Rt=13,3 min.
Masse (M+H)+=559
Exemple 10 : Ester l-{l-[2-(carboxymétyl-carbamoyl)-3-phényl-propyl- disulfanylméthyl]-3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Le composé de l'exemple 9 (914 mg) est solubilisé dans 5 mL de CH2Cl2 et 5mL de TFA et le mélange est agité 3h à température ambiante. Après évaporation à sec le résidu est repris par de l'eau et lyophilisé. Solide blanc 844 mg (Rendement quantitatif). Le trifluoroacétate (844mg) est solubilisé dans 1OmL de CH2Cl2. On ajoute 1,34 mL (5 équivalents) de DIEA et 670 mg (1,5 équivalents) de l'ester l-(2,5-dioxo- cyclopentyloxylcarbonyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique et le mélange est agité Ih à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 6. Le produit brut est purifié par HPLC sur colonne Kromasil Cl 8 semi preparative (CH3CN (0,1% TFA/H2O (0,1% TFA): 55/45. Solide blanc 400 mg
(Rendement 44%).
HPLC Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,1% TFA) 60%/H2O (0,1% TFA) 40%) Rt= 7,80 min
Masse (M+H)+ =561.
RMN (CDCl3) δ (ppm) : 1,0 (6H, dd), 1,4 (3H, dd), 1,6-1,75 (2H, m), 2,0 (3H, s), 2,5
(3H, m), 2,8-3,1 (7H, m), 3,8-4,1 (3H, m), 5,0 (IH, d), 6,7 (IH, q), 7,2 (5H, m).
Le sel de sodium du composé 10 est obtenu en solubilisant l'acide dans l'acétonitrile puis en ajoutant 1 équivalent de NaHCO3 en solution dans l'eau. La solution ainsi obtenue est lyophilisée. Solide blanc (Rendement 96%)
Exemple 11 : Ester 1-éthoxycarbonyloxy-éthyl de l'acide [2-(2-tert-butoxycarbonyl- amino-4-méthanesulfînyl-butyldisulfanylméthyl)-3-phényl-propionylamino]-acétique
Le composé de l'exemple 5 (2g) est solubilisé dans 40 mL d'éthanol. On ajoute 32 mL d'une solution de NaIO4 0,2M (2 équivalents) à 00C et le mélange est agité pendant 3h à
00C. Le précipité est filtré et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau, par une solution saturée de
NaCl séchée sur Na2SO4. Après fîltration et évaporation, le produit brut est purifié par chromatographie .
Solide blanc 1,5 g (Rendement 70%)
HPLC (Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,l%.TFA) 60%/H2O (0,1% TFA) 40%) Rt=8,3 min.
Masse (M+H)+= 635
Exemple 12 : Ester l-(l-{2-[(l -éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoy 1] -
3-phényl-propyldisulfanylméthyl}-3-méthanesulfînyl-propylcarbamoloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique
Le composé de l'exemple 11 (1,5 g) est solubilisé dans 20 mL d'acide formique et le mélange est agité Ih à température ambiante. L'acide formique est évaporé sous vide et le résidu est repris par de l'eau et lyophilisé.
Solide blanc 1,38 g. Le formiate obtenu (1,38 g) est solubilisé dans le CH2Cl2 et on ajoute le carbamate (1,5 équivaments) (ester l-(2,5-dioxo-cyclopentyloxycarbonyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique) et la DIEA (3 équivalents). Le mélange est agité Ih à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution d'acide citrique à 10%, une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par HPLC sur colonne Kromasil semi préparative (CH3CN (0,1% TFA)/H2O (0,1% TFA) :50/50 Rendement 54%.
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0,1% TFA) 50%/H2O (0,1% TFA) 50%) Rt=14,55 min. Masse (M+H)+= 693.
RMN (DMSOdβ) δ (ppm): 1,0 (6H, dd), 1,15 (3H, t), 1,4 (2x3H, d), 1,65-1,90 (2H, m), 2,4-3,0 (13H, m), 3,75 (IH), 3,9 (2H, d), 4,0 (2H, q), 5,1 (2H, s), 6,65 (2H, m), 7,1-7,3 (5H, m), 7,5 (IH, d), 8,5 (IH, t).
Exemple 13 : Ester benzylique de l'acide [2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4- méthanesulfinyl-butyldisulfanylméthyl)-3-phényl-propionylamino]-acétique
Le composé de l'exemple 7 (5,3 g) est traité dans les conditions de l'exemple 11 pour conduire à 5,19 g du composé attendu. Rendement 95%
HPLC Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,1% TFA) 60%/H2O (0,1% TFA) 40%) Rt=7,3 min
Exemple 14 : Ester l-{l-[2-benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl- propyldisulfanylméthyl] -3 -méthanesulfinyl-propylcarbamoyloxy } -éthyl de 1 ' acide isobutyrique
Le composé de l'exemple 13 (3,1g) est traité par 5OmL d'acide formique et la réaction est traitée comme décrit dans l'exemple 12. Solide blanc 2,85 g (Rendement 99%)
Le formiate obtenu (1,41 g) est solubilisé dans un mélange 20 mL de dioxanne et 20 mL d'eau. On ajoute 1,1 g (8 équivalents) de NaHCO3 et 1,13g (1,5 équivalents) d'ester 1-
(4-nitro-phénoxycarbonyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique et le mélange est agité pendant 72 h à température ambiante. Le dioxanne est évaporé à sec et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl, séchée sur Na2SO4. Après filtration et évaporation à sec le produit est purifié par HPLC semi préparative sur colonne Kromasil C18 (CH3CN (0,1% TFA)/H2O (0,1%
TFA) :55/45. Solide blanc 1,0 g (Rendement 59%)
HPLC Kromasil C18 (CH3CN (0.,% TFA) 60%/H2O (0,1% TFA) 40%) Rt=8,21 min.
Masse (M+H)+=667
RMN (DMSOdβ) δ (ppm): 1,0 (6H, dd), 1,4 (3H, d), 1,65-1,90 (2H, m), 2,4-3,0 (13H, m), 3,75 (IH), 3,9 (2H, d), 5,1 (2H, s), 6,65 (IH, m), 7,1-7,3 (10H, m), 7,5 (IH, d), 8,5
(IH, t).
Exemple 15 : Ester tert-butyl de l'acide [2-(2-tert-butoxycarbonylamino-4- méthanesulfmylméthyl)-3 -phényl-propionylamino ] -acétique
Le composé de l'exemple 9 (745 mg) est traité dans les conditions de l'exemple 11 pour conduire à 781 mg (rendement quantitatif) du produit attendu.
HPLC Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,1% TFA) 70%/H2O (0,l%TFA) 30%) Rt= 4,65 min.
RMN (DMSOd6) δ (ppm) : 1,4 (18H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 2,5-3 (12H, m), 3,7 (2H, d +
IH, m), 6,9 (IH, d), 7,2 (5H, m), 8,4 (IH, t).
Exemple 16: Ester 1 - { 1 -2 [2-(carboxyméthyl-carbamoy l)-3 -phényl-propyldisulfanyl- méthyl]-3-méthanesulfïnyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Le composé de l'exemple 15 (760 mg) est traité par 5 mL de TFA dans 5 mL de CH2Cl2 et la réaction est agitée 3h à température ambiante. Les solvants sont ensuite évaporés sous pression réduite, le résidu est repris dans l'eau et lyophilisé. On obtient un produit blanc (686 mg; Rendement 99%).
Le composé obtenu (686 mg) est solubilisé dans 10 mL d'eau et 10 mL de dioxanne. On ajoute 572 mg (8 équivalents) de NaHCO3 et 587 mg (1,5 équivalents) d'ester (l-(4- nitro-phénoxycarbonyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique. Le mélange est agité 12h à température ambiante. Le dioxanne est évaporé sous pression réduite et la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de NaCl saturée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut est purifié par HPLC semi préparative sur colonne Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,1% TFA)/ H2O (0,1% TFA): 35/65. Solide blanc 212 mg. Rendement 28,1%)
HPLC Kromasil Cl 8 (CH3CN (0,1% TFA) 40%/H2O (0,1% TFA) 60%) Rt =11,98 min. Masse (M +H)+= 577 RMN (DMSOdβ) δ (ppm) : 1,0 (2x3H, d), 1,4 (3H, d), 1,7-1,9 (2H, m), 2,5-3,0 (13H, m), 3,7 (2H, d =1H, m), 6,65 (IH, m), 7,2 (5H, m), 7,5 (IH, d), 8,4 (IH, t).
Exemple 17 : Ester tert-butyl de l'acide cyclopentane-l,l-dicarboxylique L'ester t-butylique de l'acide cyclopentane carboxylique (préparé selon J. Med. Chern., 1994,37,2461-2476) (10g) est solubilisé dans 50 mL de THF sous azote. On ajoute à -300C la solution de LDA (1,3 équivalent) préparée à partir de 10,71 mL de diisopropylamine et de 47,75 mL de Butyllithium 1,6 M dans l'hexane. Après agitation 30 min à -300C on fait barboter du CO2 pendant 15min à même température. Le mélange est ramené à -5°C et 10OmL d'eau sont ajoutés. On évapore le THF, la phase aqueuse est extraite 2 fois à l'acétate d'éthyle puis est acidifiée à pH 1. Après extraction 3 fois à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl, séchée SUr Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Solide blanc 10g (Rendement 80%).
Exemple 18 : Ester tert-butyl de l'acide 1-Mercaptomethyl-cyclopentanecarboxylique Le composé précédent (7,9g) est solubilisé dans 70 mL de THF. A -100C, on ajoute 5,13 mL (1 équivalent) de triéthy lamine et 4,78 mL (1 équivalent) d'isobutylchloroformate. Après 2 min de réaction, le précipité formé est filtré et on ajoute à la solution organique 4,88g de NaBH4 (3,5 équivalents) puis 22 mL de MeOH goutte à goutte. La solution est ramenée à 00C et acidifiée par HCl IN. Après extraction au CH2Cl2, lavage et séchage, la phase organique est évaporée à sec. Huile jaune pale (6,52 g, Rendement 88%)
L'alcool obtenu (5 g) est solubilisé dans l'éther (65 mL). On ajoute 2,12 mL (1,1 équivalent) de chlorure de mésyle et 4 mL de triéthy lamine. Après agitation 3 h à température ambiante, la phase éthérée est lavée, séchée et évaporée à sec. Huile jaune pale (6,4g, Rendement 92%)
Le mésylate (6,4g) est solubilisé dans le diméthylformamide (10OmL) On ajoute 3,18 g de K2CÛ3 et 3,61 mL d'acide thioacétique et le mélange est agité 5h à 1000C. Le DMF est évaporé à sec et le résidu repris par l'acétate d'éthyle et HCl IN. La phase organique est lavée, séchée et évaporée à sec.
L'huile brune obtenue est traitée par un mélange 50/50 de CH2Cl2/ TFA à température ambiante. Le mélange est évaporé à sec, repris 3 fois par du cyclohexane et évaporé à sec. Produit solide rouille (rendement quantitatif). L'acétylthioacide formé est solubilisé dans 50 mL de MeOH et 50 mL de NaOH IN est ajouté. Le mélange est agité 3 h à température ambiante puis est acidifié par HCl IN. Le méthanol est évaporé, le résidu repris par EtOAc et la phase organique est lavée et séchée : Huile jaune pale, rendement quantitatif.
RMN (CHCl3) δ (ppm) : 1,6-1,8 (6H m+SH), 2,15 (2H m), 3,2 (2H,s).
Exemple 19 : Acide l-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4-methylsulfanyl-butyldisulfanyl- methyl)-cyclopentanecarboxylique
En suivant le protocole de l'exemple 3 et en remplaçant le composé de l'exemple 1 par le composé de l'exemple 18, on obtient le produit attendu. Solide blanc, 3,8g
(rendement 75%). HPLC (Kromasil C 18, CH3CN(O, l%TFA)/H2O(0,l% TFA) :50/50)
Rt 31,6 min. Masse (M+H)+=410.
Exemple 20 : Ester di-tert-butyl de l'acide 2-{[l-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4- methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl)-cy clopentanecarbonyl] -amino } -succinique En suivant le protocole de l'exemple 5 et en remplaçant le composé de l'exemple 4 par le diester t-butylique de l'acide aspartique, on obtient le composé attendu avec un rendement de 80 %. Solide blanc . Masse (M+H)+= 637,3
HPLC (Kromasil C 18, CH3CN(O, l%TFA)/H2O(0,l% TFA) : 80/20) Rt 31,6 min. RMN (CDCl3) δ (ppm) :1,4 (27 H), 1,7-1,9 (8H m), 2,1 (5H m), 2,5 (2H m) 2,8-3,1 (6H m), 4,1 (IH m), 4,6 (IH m), 4,7 (IH d), 6,6 (IH d).
Exemple 21 : Ester di-tert-butyl de l'acide 2-{[l-(2-tert-Butoxycarbonylamino-4- methanesulfïnyl-butyldisulfanylmethyl)-cy clopentanecarbonyl] -amino } -succinique En suivant le protocole décrit dans l'exemple 11, le composé de l'exemple 20 conduit au produit attendu avec un rendement de 81%. Masse (M+H)+= 653,3
Exemple 22 : Acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4- methanesulfïnyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique En suivant le protocole de l'exemple 12, le composé de l'exemple 21 conduit au produit final attendu avec un rendement de 63%.
HPLC (Kromasil C18 CH3CN(0, 1% TFA)/H2O(0,l% TFA) : 70/30) Rt 4,3 min
Masse (M+H)+= 599,2
RMN (DMSOdβ) δ (ppm) : 1,0 (6H d), 1,4 (3H d), 1,7-1,9 (8H m), 2,1 (2H m), 2,5-3,0
(12H m), 3,7 (IH m), 4 ,6 (IH m), 6,65 (IH m), 7,5 (IH d), 8,4 (IH d).
Exemple 23 : Résultats pharmaco logiques
Les molécules de la présente invention ont été étudiées pour leur action analgésique sur les modèles animaux les plus prédictifs de la réponse chez l'homme. Les tests privilégiés sont ceux qui s'adressent aux douleurs neuro inflammatoires (NI) et neuropathiques (NP) chez le rat et la souris.
Les molécules de la présente invention se sont révélées actives sur les tests suivants.
Chez le rat : i) douleur neuropathique évoquée par injection intraplantaire de carragénine ou de l'adjuvant de Freund (Desmeules A. et al. Pain (1993), 53, 277-285) ; ii) neuropathie (NP) diabétique induite par la préadministration de streptozocine
(Condore-Civiale et al, Br. J. Pharmacol. (2001), 67, 1301-1308) ; iii) neuropathie déclenchée par pré-administration d'un anticancéreux, la vincritine (Authier et al.,
Neurotoxicology (2003), 4, 797-805).
Chez la souris : i) hyperalgésie et allodynie neurophatique et neuroinflammatoire induite par pré-administration de cellules tumorales dans la moelle tibiale, modèle de l'ostéosarcome (Menendez L. et al, Brain Res. (2003), 969, 102-109) ; ii) douleur provoquée par l'administration de formaline dans la patte et étude de la réponse analgésique dans la première phase (NT) ; iii) hyperalgésie et allodynie produites par compression partielle et unilatérale du nerf sciatique (modèle de Seltzer) (Bennett GJ. and Xie Y.K., Pain (1998) 33, 87-107).
Les techniques utilisées dans ces tests sont décrites en détail et répertoriées dans des revues telles que : MJ. Millan. The induction of pain: an integrative review, in Progress in Neurobiology (1999), 52, 1-164.
A titre d'exemples on trouvera ci-dessous plusieurs études.
AJ Test à la formaline (phase I) Les molécules ont été étudiées à deux temps, 90 et 150 minutes, de manière à observer leur durée d'action.
Description du test.
Les animaux (souris mâle OFl) proviennent de l'élevage Charles River (France) et pèsent 25-35 g au début de l'expérience. Le poids de chaque souris est pris en compte pour l'administration du produit.
Le test est basé sur le protocle décrit par S. HUNSKAAR et al, Formalin test in mice, a usefull technique for evaluating mild analgésies, J. Neurosci. Methods (1995), 14, 69-
75.
Les souris (n=8) sont placées individuellement dans une enceinte transparente (50x25 cm) et habituées à cet environnement pendant 20 minutes. Après cette période, 20 μl de formaline (5% HCHO) en solution dans du sérum physiologique (H2O, NaCl 0,9%), sont injectés par voie sous-cutanée sur la face plantaire de la patte droite de l'animal. On utilise une seringue de 26 connectée à une micro-seringue. Chaque souris est ensuite immédiatement replacée dans l'enceinte du test et des réponses douloureuses
(nociceptives) sont mesurées durant 5 minutes (phase précoce). Seuls les lèchements de la patte sont comptés.
L'activité analgésique est testée après gavage des animaux à différents temps
(généralement 20 mn, 90 mn et 150 mn) avant l'injection de formaline, par : le véhicule seul (éthanol, méthylcellulose 0,5% dans l'eau) le véhicule et un composé de l'invention (50 mg/kg)
L'action analgésique du produit est mesurée par la diminution du nombre de lèchements de la patte lésée, par rapport au nombre de lèchements de l'animal qui a reçu le véhicule seul.
Les résultats sont figurés pour les six composés des exemples 6, 8, 10, 12, 14 et 16 sur la figure 1.
Les six composés montrent des effets analgésiques puissants (40 à 60%) caractérisés par un abaissement très significatif du nombre de lèchements par rapport au véhicule (contrôle) et les effets sont à peu près constants durant la période du test. L'action analgésique est bloquée par une pré-administration d'un antagoniste, le méthyl- naloxonium qui, à la dose utilisée (2 mg/kg), est incapable de franchir la barrière hématoméningée (Milne RJ. et al ., Neurosci. Lett. (1990), 114, 25-32), démontrant que l'activité de ces molécules s'exerce au niveau périphérique (nocicepteurs) où ils augmentent les enképhalines libérées au site lésé.
B/ Etude comparative de l'effet analgésique du composé de l'exemple 6 et de la molécule de référence (Composé 15 de la demande internationale WO2007/048787
La présente invention se caractérise par la mise au point de molécules possédant des propriétés analgésiques au moins égales à celles des composés décrits dans la demande internationale WO2007/048787, mais une durée d'action considérablement allongée.
Ceci est bien mis en évidence dans le test à la formaline (dont le protocole a été décrit précédemment) puisque la molécule de référence :
Composé 15 = NH2-CH(CH2CH2SCH3)-CH2-S-S-CH2-CH(CH2C6H5)-CONH-CH2-
CONH-CO-CH(CHS)-O-CO-OCH2CH3 (WO2007/048787) ne possède plus aucune activité à 120 minutes alors que le composé de l'exemple 6 atteint au contraire son maximum d'activité analgésique entre 90 et 150 minutes (figure 2).
C/ Effets antiallodynique et antihyperalgésique du composé de l'exemple 10 après administration orale chez la souris.
Ce test a été décrit en détail par A.B. Malmberg et A.I. Basbaum, Partial Sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain : behavioural and neuroanatomical correlates. Pain, (1998) 76, 215-222.
Il a été réalisé sur des souris mâles OFl (Charles River), 18-20 g, n=39, par ligature partielle du nerf sciatique du côté ipsilatéral. Les animaux sont testés dans la période (3-
26 jours) après l'opération.
La mesure de l'hyperalgésie a été effectuée selon la méthode décrite par K. Hargreaves et al, A new sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia, Pain, (1988), 32, 77-88, en utilisant comme source de chaleur, l'appareil «
Plantar test » (Bioseb, France). L'intensité du stimulus nociceptif est calibrée à 8-10 sec avec un seuil d'arrêt automatique (cut-off time) à 20 sec. La moyenne des retraits de la patte induite par la chaleur, a été mesurée sur les pattes ipsilatérales (nerf endommagé) et contralatérales (nerf intact). Chaque mesure est effectuée 3 fois sur chaque patte.
L'allodynie mécanique est mesurée comme décrit par S.R. Chaplan et al., Quantitative assessement of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Meth. (1994), 53, 55-63. Les pattes ipsilatérales (lésion) et contralatérale (contrôle) sont testées comme précédemment. L'effet antiallodynique mécanique est mesuré par la méthode de Von
Frey avec des filaments de taille croissante exerçant une pression également croissante.
Effet antihyperalgésique : figure 3
Les résultats de la figure 3 montrent que administré p.o, le composé de l'exemple 10 produit une diminution significative très importante (65-100%) de l'hyperalgésie thermique induite par la ligature partielle du nerf sciatique dans la période 45-150 mn avec un effet maximum de 100% à 80 mn (8,2 ± 0,9 s vs 8,3 s). Il est probable que l'effet doit être encore significatif à 180 mn.
Effet Anti-allodynique : figure 4
L'effet du composé de l'exemple 10 sur l'allodynie mécanique est mesuré par le test de
Von Frey. Les résultats montrent un effet anti-allodynique significatif de longue durée avec un maximum à 60 mn correspondant à 75% de la réponse maximale (contrôle non traité).
Légende des figures :
Dans toutes les figures, les analyses statistiques (p, test de Student) sont indiquées de la manière suivante :
* p < 0,1 versus contrôle
* * p < 0,01 versus contrôle
* * * p < 0,001 versus contrôle
Figure 1 : nombre de lèchements (lèchement, sec) de la patte en fonction du temps
(minutes) après administration par voie orale du véhicule (D) OU d'un composé selon l'invention (m).
Abscisse : temps en minutes ; ordonnée : nombre de lèchement sec
IA : composé de l'exemple 6 ; IB : composé de l'exemple 8 ; IC : composé de l'exemple 10 ; ID : composé de l'exemple 12 ; IE : composé de l'exemple 14 ; IF : composé de l'exemple 16.
Figure 2 : nombre de lèchements (lèchement, sec) de la patte en fonction du temps
(minutes) après administration par voie orale du véhicule (D) OU d'un composé selon l'invention ou de référence (m).
Abscisse : temps en minutes ; ordonnée : nombre de lèchement sec
2A : composé de l'exemple 6 ; 2B : composé 15 de la demande WO2007/048787 ; Figure 3 : Modèle de douleur neuropathique : ligature partielle du nerf sciatique
(souris). Réponse générée par l'administration per os du véhicule (D) OU du composé de l'exemple 10 (m) : retrait de la patte (en secondes) en fonction du temps (en minutes).
Composé 10 : 50 mg/Kg
Véhicule : EtOH/methylcellulose 0,5% (1,5/98,5)
Tests effectués à Jl 4 post chirurgie ; patte ipsilatérale
Abscisse : temps en minutes, ordonnée : retrait de la patte en secondes
Plantar test : évaluation de l'hyperalgie thermique
Moyenne des pattes contralatérales : composé 10 à 90 mn = 8,3 s.
Figure 4 : von Frey test : pression de von Frey (g) en fonction du temps (min) après administration par voie orale du véhicule (D) OU du composé de l'exemple 10 (m).
Composé 10 : 50 mg/Kg
Véhicule : EtOH/methylcellulose 0,5% (1,5/98,5)
Abscisse : temps en minutes, ordonnée : pression de von Frey en grammes.
Tests effectués à J14 post chirurgie.

Claims

Revendications
1. Composé répondant à la formule (I) suivante :
RiNH-CH(R2)-CH2-S-S-CH2-C(R3)(R4)-CONH-C(R5)(R6)-COOR7 dans laquelle :
Ri représente un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(O)-O-C(Rs)(Rg)-OC(O)-RiO, dans lequel
- Rs et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; ou
Pris ensemble, Rs et Kg peuvent former un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ;
Rio représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; R2 représente : une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substituée par :
* un radical OH, ORn, SH, SRn ou S(O)Rn, dans chacun de ces radicaux Ri i représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle,
* un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par :
• 1 à 5 atomes d'halogène, notamment le fluor,
• un radical OH, ORn, SH, SRn, S(O)Rn, Rn ayant la même signification que précédemment, un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme N-oxyde ou S-oxyde, lorsque R4 représente un atome d'hydrogène, R3 représente : un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par :
* 1 à 5 atomes d'halogène ;
* un radical SRn, S(O)Rn, ou ORn, Rn ayant la même signification que précédemment ; * un groupement amino éventuellement mono- ou disubstitué par un groupement aliphatique, cyclique ou linéaire, de 1 à 6 atomes de carbone ; un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, l'hétéroatome étant un oxygène, un soufre ou un azote ;
- un groupe méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, aromatique ou saturé, l'hétéroatome étant un oxygène, un azote ou un soufre, les atomes d'azote et de soufre pouvant être oxydés sous forme de N-oxyde ou de S -oxyde ; lorsque R4 est différent de H, pris ensemble R3 et R4 forment un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons
R5 et Re représentent indépendamment l'un de l'autre : un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical OH, ORn, SH ou SRn, COOH ou COORi 1, dans chacun de ces radicaux Rn a la même signification que précédemment, un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué par :
* une chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, de 1 à 4 atomes de carbone ;
* 1 à 5 halogènes, notamment le fluor ou le brome ;
* un radical OH, ORn ou SRn, Rn ayant la même définition que précédemment ; ou pris ensemble R5 et R^ forment un cycle saturé à 5 ou 6 chaînons R7 représente
- un hydrogène ; un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué par 1 à 5 halogènes, notamment le fluor ; un groupement de formule CRi2(Rn)C(O)ORi4 ;
- un groupement OCRI2(RI3)OC(O)RI4 ;
- un groupement OCRI2(RI3)OC(O)ORI4 ; Ri 2 et Ri 3 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; ou pris ensemble R12 et Ri 3 peuvent constituer un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ;
Ri 4 représente un groupement alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cyclohétéroalkyle, hétéroalkyle, hétéroaryle ou hétéroaryalkyle ; ainsi que les sels d'addition desdits composés (I) avec des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables et chacun de leurs isomères, en particulier leurs énantiomères optiques.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical Ri représente avantageusement un groupement (acyloxy)alkyl carbamate -C(O)-O-C(Rs)(Rg)-OC(O)- R10, dans lequel Rs et R9 représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène ou un groupement alkyle, et Ri0 représente un groupement alkyle, en particulier un isopropyle.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone substitué par un radical SRn ou S(O)Rn, Rn ayant la même signification que dans la revendication 1 , en particulier Ri 1 représente une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone et plus particulièrement un groupe méthyle .
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R4 représente un atome d'hydrogène.
5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le radical R3 représente :
- un radical benzyle ou phényle,
- un radical méthylène substitué par un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, aromatique ou saturé, possédant comme hétéroatome, un atome d'azote ou de soufre, éventuellement oxydé sous forme de N-oxyde ou de S-oxyde.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les radicaux R4 et R3 forment conjointement, avec l'atome de carbone qui les porte un cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, en particulier un cyclopentane ou un cyclohexane.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R5 représente un atome d'hydrogène.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, substitué par un radical OH, SH, COOH ou COORn, dans chacun de ces radicaux Rn a la même signification que précédemment.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le radical R7 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle ou benzyle ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants:
Ester l-(l-{2-[(l -éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoy 1] -3 -phényl- propyldisulfanylméthyl}-3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy)-éthyl de l'acide isobutyrique.
Ester l-{l-[2-(benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl] -3-méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester 1 - { 1 - [2-(carboxymétyl-carbamoy l)-3 -phényl-propyldisulfanylméthyl] -3 - méthylsulfanyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester l-(l-{2-[(l -éthoxycarbonyloxy-éthoxycarbonylméthyl)-carbamoy 1] -3 -phényl- propyldisulfanylméthyl} -3-méthanesulfïnyl-propylcarbamo Io xy)-éthyl de l'acide isobutyrique
Ester l-{l-[2-benzyloxycarbonylméthyl-carbamoyl)-3-phényl-propyldisulfanylméthyl]- 3-méthanesulfïnyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Ester 1 - { 1 -2 [2-(carboxyméthyl-carbamoy l)-3 -phényl-propyldisulfanylméthyl] -3 - méthanesulfïnyl-propylcarbamoyloxy}-éthyl de l'acide isobutyrique Acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methanesulfïnyl- butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique
Acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanyl- butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique
Ester benzylique de l'acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4- methanesulfïnyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique
Ester benzylique de l'acide 2-({l-[2-(l-Isobutyryloxy-ethoxycarbonylamino)-4- methylsulfanyl-butyldisulfanylmethyl]-cyclopentanecarbonyl}-amino)-succinique
11. A titre de médicament, le composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, et un excipient pharmaceutiquement approprié, en particulier un excipient approprié pour une administration par voie orale, nasale ou intraveineuse.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un dérivé de cannabinoïdes, en particulier le Δ9- tetrahydrocannabinol, ou de la morphine ou l'un de ses dérivés ou, plus avantageusement, un dérivé du Gaba, en particulier la gabapentine ou la prégabaline.
14. Composition pharmaceutique selon les revendications 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement de la dépression, de la sclérose en plaque et des différents types de douleur, tels que la douleur aiguë, la douleur inflammatoire, la douleur nociceptive la douleur neurogénique, la douleur neuropathique, la douleur psychogène, l'allodynie.
15. Composition pharmaceutique comprenant i) au moins un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications
1 à 10 ii) au moins un dérivé de cannabinoïdes et/ou iii) la morphine ou l'un de ses dérivés, et/ou iv) au moins un dérivé du Gaba, tel que la gabapentine ou la prégabaline, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
16. Composition selon la revendication 15, destinée au traitement de la dépression, des addictions et de la douleur, en particulier la douleur inflammatoire, la douleur nociceptive, la douleur neurogénique, la douleur neuropathique, la douleur psychogène et leurs caractéristiques telles que l'hyperalgie et l'allodynie.
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