WO2009125483A1 - 硬質カプセル剤 - Google Patents

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WO2009125483A1
WO2009125483A1 PCT/JP2008/057084 JP2008057084W WO2009125483A1 WO 2009125483 A1 WO2009125483 A1 WO 2009125483A1 JP 2008057084 W JP2008057084 W JP 2008057084W WO 2009125483 A1 WO2009125483 A1 WO 2009125483A1
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WO
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capsule
film
hard capsule
polyvinyl alcohol
pva
Prior art date
Application number
PCT/JP2008/057084
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English (en)
French (fr)
Inventor
信治 栃尾
光一 吉中
忠省 峯田
邦夫 西
Original Assignee
クオリカプス株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to PCT/JP2008/057084 priority patent/WO2009125483A1/ja
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/07—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use

Definitions

  • This invention relates to the improvement of the hard capsule which uses a polyvinyl alcohol copolymer as a capsule film component. More specifically, the present invention relates to a hard capsule having improved crack resistance and impact resistance by improving the elongation at break of the capsule film (film) of the hard capsule, and a method for preparing the same. Furthermore, the present invention relates to a hard capsule obtained by filling the hard capsule with contents such as pharmaceuticals and foods, and a method for preparing the same.
  • a hard capsule as one of solid preparations such as pharmaceuticals and foods. This is usually filled with a powder, granule, or liquid (oil) pharmaceutical ingredient or food ingredient in a cap-like container, which is usually formed of a gelatin film, and open at one end. And completed.
  • a hard gelatin capsules are widely used because they are easy to formulate and easy to take due to the taste-masking and / or taste-masking action of pharmaceutical ingredients and food ingredients.
  • the gelatin film (coating) used in the hard gelatin capsule has a drawback that its mechanical strength is extremely lowered when the moisture contained therein is reduced.
  • hard gelatin capsules usually contain about 13 to 15% of moisture in the film, but if this is less than 10%, the film becomes less flexible and extremely brittle. For this reason, when filled with contents that require a low moisture environment as storage conditions, such as water-absorbing or water-reactive drugs and foods, the capsule film (film) will be cracked, cracked or chipped. May cause damage.
  • a capsule (Patent Document 1) using a water-soluble cellulose derivative, particularly hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter referred to as “HPMC”) as a base material has been proposed.
  • the crack elongation and the impact resistance are enhanced by improving the elongation at break while maintaining a predetermined maximum stress of the capsule film (film). It is an object to provide a hard capsule.
  • the inventors of the present invention have been diligently studying day and night to achieve the above object, and as a film component of the capsule, polyvinyl alcohol copolymer (hereinafter referred to as “PVA copolymer”) and polyvinyl alcohol (hereinafter referred to as “ PVA ”) and a combination of an organic acid such as acetic acid and tartaric acid or a salt thereof, while maintaining the predetermined maximum stress required for hard capsules, the capsule film breaks. It was found that the elongation was improved, and as a result, it was confirmed that it was possible to prepare a hard capsule that was more resistant to breakage and resistant to impact.
  • PVA copolymer polyvinyl alcohol copolymer
  • PVA polyvinyl alcohol
  • the present invention has been completed based on such knowledge and includes the following aspects.
  • Capsule molding pin is dipped in a capsule preparation liquid containing PVA copolymer and PVA, and the capsule preparation liquid attached to the molding pin is gelled and dried, and then molded.
  • Hard capsule (II) A hard capsule comprising the hard capsule described in any one of (I-1) to (I-10) filled with polyethylene glycol or a composition containing polyethylene glycol .
  • Capsule film break elongation improvement method (III) Capsule film break elongation improvement method (III-1) Capsule film break elongation improvement method containing a PVA copolymer, characterized in that a PVA copolymer and PVA are used in combination as film components. how to.
  • the weight ratio of the PVA copolymer to PVA blended in the capsule film is 100: 1 to 1: 100, preferably 99: 1 to 1:99, (III-1) A method for improving the breaking elongation of a capsule film to be described.
  • the weight ratio of the PVA copolymer to PVA blended in the capsule film is 90:10 to 1: 100, preferably 90:10 to 1:99. A method for improving the breaking elongation of a capsule film to be described.
  • the weight ratio of the PVA copolymer to PVA blended in the capsule film is 50:50 to 1: 100, preferably 50:50 to 1:99. A method for improving the breaking elongation of a capsule film to be described.
  • the film component further includes at least one selected from the group consisting of an organic acid and a salt thereof, and is described in any one of (III-1) to (III-4) Method for improving elongation at break of capsule film.
  • the hard capsule of the present invention has almost the same maximum as a capsule film (coating) prepared by using a PVA copolymer without using PVA by using a PVA copolymer and PVA together as a film component. Although it is provided with stress, the elongation at break is improved, and as a result, it is a hard capsule in which cracks and cracks are less likely to occur even under low moisture (improved crack resistance). Improved cracking resistance improves (1) the production of defective products such as cracks and chips during capsule production, and improves production efficiency. (2) Physical properties such as shock and vibration during transport of capsules. There are advantages in that capsule breakage due to mechanical load is reduced, and (3) capsule breakage due to physical load caused by formulation machines such as filling machines and visual inspection machines is reduced.
  • capsules filled with the contents also reduce (i) capsule breakage due to physical loads such as impact and vibration during transportation. (Ii) Extrude PTP-packed capsules with fingers. There is an advantage that the breakage of the capsule due to the physical load at the time of taking out is reduced.
  • the hard capsule of the present invention is a low-molecular-weight PEG, a glycerin fatty acid ester, a medium-chain fatty acid triglyceride, and the like, similar to a hard capsule prepared using a conventional PVA or PVA copolymer (see Patent Documents 2 to 4). Oils and fats can be filled without any inconvenience, and there is no permeation of water vapor or oxygen, and the water-reactive substance can be suitably applied to the filling of the oxidizable substance.
  • the hard capsule of the present invention is characterized in that polyvinyl alcohol (PVA) and polyvinyl alcohol copolymer (PVA copolymer) are used in combination as components for forming a hard capsule film (capsule film). To do.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVA copolymer polyvinyl alcohol copolymer
  • PVA is a polymer obtained by saponifying polyvinyl acetate.
  • the saponification degree is 97 mol% or more and a complete saponification product represented by the following formula (1), the saponification degree is 78 to 96 mol%, and the following formula:
  • any of the above-mentioned completely saponified product and partially saponified product can be used, and is not particularly limited.
  • a partially saponified product having a saponification degree of 78 to 96 mol%, particularly about 86 to 90 mol% is preferably used. It is done.
  • the degree of polymerization (n) of PVA is not particularly limited as long as it is within a range where film forming ability can be exhibited, but it is usually preferably about 400 to 3300, particularly about 400 to 2000.
  • the weight average molecular weight of the PVA is calculated from the degree of polymerization and the degree of saponification to be about 18000 to about 175000, but is not particularly limited thereto.
  • Examples of the PVA copolymer include a PVA copolymer obtained by copolymerizing a polymerizable vinyl monomer with the aforementioned PVA or a derivative thereof.
  • examples of PVA derivatives include known PVA derivatives such as amine-modified PVA, ethylene-modified PVA, and PVA having a thiol group at the terminal (terminal thiol-modified PVA). Terminal thiol-modified PVA is preferred.
  • Examples of the polymerizable vinyl monomer include (1) acrylic acid, methacrylic acid, fumaric acid, maleic acid, itaconic acid; (2) sodium salt, potassium salt, ammonium salt or alkylamine salt of the compound described in (1) above. (3) methyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl methacrylate, ethyl acrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate, isobutyl methacrylate, isobutyl acrylate, cyclohexyl methacrylate, cyclohexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, 2-ethylhexyl acrylate, acrylonitrile, acrylamide, Dimethylacrylamide, styrene, vinyl acetate, hydroxyethyl methacrylate, hydroxyethyl acrylate, polyethylene glycol and methacrylic acid Ester, esters of polyethylene glycol and acrylic acid, esters of poly
  • the polymerizable vinyl monomer is preferably a combination of at least one compound selected from the group consisting of (1) and (2) and at least one compound selected from the group consisting of (3). used. Particularly preferred is a combination use of acrylic acid or methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • the PVA copolymer is preferably a polymer copolymer obtained by copolymerizing acrylic acid and methyl methacrylate with the above-described partially saponified PVA as a skeleton.
  • Specific examples of such polymer copolymers include POVACOAT (POVACOAT (registered trademark) Type F, Type R, and Type L (manufactured by Daido Kasei Co., Ltd.)) used in the experimental examples and examples described below. it can.
  • the ratio is preferably 99: 1 to 1:99, more preferably 90:10 to 1:99, and still more preferably 80:20 to 1:99.
  • the ratio of the PVA copolymer to PVA is 50:50 to 1: 100, preferably 50:50 to 1:99, the viscosity of the capsule preparation liquid (52 ° C.
  • the ratio of PVA copolymer to PVA is 40:60 to 1: 100, preferably 40:60 to 1:99
  • the viscosity of the capsule preparation liquid (52 ° C.) Is reduced to about 1350 Pa ⁇ s or less, and accordingly, the production yield (%) of the hard capsule is also improved to 90% or more.
  • the ratio of the PVA copolymer and PVA (total amount) contained in the hard capsule (capsule film) used in the present invention is not particularly limited, but when the weight of the capsule film excluding moisture is 100% by weight, The ratio can be 70 to 99.9% by weight, preferably 80 to 99.7% by weight, and more preferably 90 to 99.5% by weight.
  • the hard capsule (capsule film) of the present invention in addition to the PVA copolymer and PVA, at least one selected from the group consisting of organic acids and salts thereof may be blended.
  • organic acid salt include, but are not limited to, edible organic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid and succinic acid, or alkali metal salts thereof, particularly sodium salt and potassium salt. .
  • Acetic acid and tartaric acid or sodium and potassium salts thereof are preferred, and sodium acetate and sodium tartrate are more preferred. These may be used alone or in any combination of two or more.
  • organic acids and / or salts thereof are not limited, but usually, the organic acid and / or PVA copolymer and PVA contained in the hard capsule and the organic acid and / or salt thereof in a total amount of 100% by weight.
  • the salt (total amount) is used in such a proportion that it is contained in an amount of 0.1 to 19% by weight, preferably 0.15 to 8% by weight in terms of the proportion of the organic acid.
  • the proportion is more preferably 0.2 to 3% by weight, particularly preferably 0.5 to 1% by weight.
  • a gelling agent can also be blended in the hard capsule (capsule film) used in the present invention.
  • the gelling agent used here include carrageenan, tamarind seed polysaccharide, pectin, xanthan gum, locust bean gum, curdlan, gelatin, fur celerane, agar, and gellan gum. These may be used alone or in any combination of two or more.
  • carrageenan is an optimal gelling agent because of its high gel strength and excellent gelling properties when used in a small amount in the presence of specific ions.
  • three types of carrageenan are known: kappa-carrageenan, iota-carrageenan, and lambda-carrageenan.
  • kappa and iota-carrageenan having gelling ability can be preferably used.
  • Pectin can be classified into LM pectin and HM pectin depending on the degree of esterification, and gellan gum can be classified into acylated gellan gum (native gellan gum) and deacylated gellan gum according to the presence or absence of acylation. Can also be used without distinction.
  • a gelling aid can be used depending on the type of gelling agent used.
  • kappa-carrageenan can give one or more of potassium ion, ammonium ion and calcium ion in water.
  • compounds such as potassium chloride, potassium phosphate, ammonium chloride, ammonium acetate, calcium chloride.
  • calcium ion can be given in water, for example, calcium chloride.
  • a gelling adjuvant that can be used in combination when gellan gum is used as a gelling agent
  • carrageenan As the gelling agent used in combination, carrageenan, tamarind seed polysaccharide, xanthan gum, locust bean gum, and gellan gum are preferable, and carrageenan is particularly preferable.
  • potassium chloride can be illustrated suitably as a gelatinization adjuvant which uses this together.
  • the content is 0.05 to 10% by weight when the weight of the capsule film excluding moisture is 100% by weight.
  • 0.1 to 5% by weight more preferably 0.2 to 2.5% by weight, and still more preferably 0.3 to 2% by weight.
  • a gelling aid such as potassium chloride
  • the content thereof is in the range of 2.2% by weight or less, preferably 0.1 to 1.5% by weight, more preferably 0.2 to 1% by weight, Preferably, 0.3 to 0.8% by weight can be mentioned.
  • the hard capsule (capsule film) needs Depending on the case, a plasticizer, a metal sequestering agent, an opacifying agent, a coloring agent or a fragrance can be blended.
  • the plasticizer is not particularly limited as long as it can be used for pharmaceuticals or foods.
  • the content in the hard capsule (capsule film) used in the present invention is usually 15% by weight or less when the weight of the capsule film excluding moisture is 100% by weight. Can do. Preferably it is 13 weight% or less, More preferably, it is 11 weight% or less, More preferably, it is the range of 8 weight% or less.
  • ethylenediaminetetraacetic acid ethylenediaminetetraacetic acid, acetic acid, boric acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, phosphoric acid, tartaric acid, or salts thereof, metaphosphate, dihydroxyethylglycine, lecithin, ⁇ -cyclodextrin, or these Combinations can be mentioned.
  • the opacifying agent and the fragrance are not particularly limited as long as they can be used for pharmaceuticals or foods.
  • the hard capsule used in the present invention can be produced by using a conventional dipping method. Specifically, an aqueous solution containing the above-described components (hereinafter referred to as “capsule preparation solution”) is used as the dipping solution.
  • the capsule molding pin can be immersed in this, and then pulled up to cool and gel the film made of the capsule preparation liquid formed on the outer surface of the capsule molding pin, and then dried.
  • the concentration of each component contained in the capsule preparation liquid can be appropriately adjusted according to the ratio of each component in the capsule film described above.
  • the total amount of the PVA copolymer and PVA can be 5 to 30% by weight, preferably 10 to 28% by weight, more preferably 16 to 24% by weight.
  • the organic acid and / or salt thereof is 0.02 to 3.8% by weight, preferably 0.04 to 1.6% by weight, more preferably 0.04 to 0% in terms of the ratio of the organic acid. 2% by weight can be mentioned.
  • the concentration in the capsule preparation liquid is 0.01 to 2% by weight, preferably 0.02 to 1% by weight, more preferably 0.03 to 0.5% by weight. it can.
  • the concentration in the capsule preparation liquid is 0.01 to 0.5% by weight, preferably 0.02 to 0.3% by weight, more preferably 0.03 to 0.3%. 2% by weight can be mentioned.
  • the amount of the solvent (water) contained in the capsule preparation liquid is not limited, but is a temperature (immersion liquid temperature) condition (30 to 80 ° C., preferably 40 to 60 ° C.) employed when the capsule molding pin is immersed. ),
  • the ratio of the viscosity of the capsule preparation liquid is 100 to 20000 mPa ⁇ s, preferably 300 to 10000 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of the capsule preparation liquid at a temperature condition of 52 ° C. is 300 to 3600 mPa ⁇ s, more preferably 500 to 3100 mPa ⁇ s, still more preferably 500 to 2600 mPa ⁇ s, and still more preferably 500 to 2000 mPa ⁇ s.
  • the ratio is particularly preferably 500 to 1500 mPa ⁇ s.
  • the viscosity specified in the present invention is a B-type rotational viscometer.
  • the rotor number is 2, and when the viscosity is 500 mPa ⁇ s or more and less than 2000 mPa ⁇ s, the rotor number is 3 and the viscosity is 2000 mPa ⁇ s or more.
  • the viscosity is measured when the rotor number 4 is used and measured at a predetermined temperature under the conditions of a rotation speed of 60 rpm and a measurement time of 1 minute (hereinafter the same).
  • the solvent content is 60 to 90% by weight, preferably 70 to 85% by weight.
  • the dissolution order of the above-mentioned components is not limited, and the gelling agent and the gelling auxiliary agent may be prepared by dissolving the essential components (PVA and PVA copolymer) first. Or may be dissolved simultaneously.
  • the melting temperature is usually 60 ° C. or higher, it is not particularly limited.
  • the capsule preparation liquid is preferably subjected to capsule molding by the dipping method in a state where fine bubbles are removed by vacuum degassing, ultrasonic defoaming or standing, and the temperature is kept at 50 to 60 ° C.
  • the hard capsule of the present invention was soaked in the capsule preparation liquid (immersion liquid) thus prepared, and then pulled up to gel the solution adhering to the capsule molding pin, and then gelled.
  • the film is produced by drying at a temperature of about 20 to 80 ° C.
  • the hard capsule used in the present invention can be produced through the following steps.
  • Capsule molding pin in a capsule preparation liquid (immersion liquid) containing a PVA copolymer and PVA (or an organic acid and / or a salt thereof, or a gelling agent or a gelling aid, if necessary) The step of immersing (immersion step), (2) A step of pulling up the capsule molding pin from the capsule preparation solution (immersion solution) to gel the capsule preparation solution adhering to the outer surface of the pin (gelation step), (3) A step of drying the gelled capsule film (gelated film) formed on the outer surface of the capsule molding pin (drying step), (4) A step of detaching the dried capsule film (film) from the capsule molding pin (detachment step).
  • said (2) gelatinization process can be performed by heating or cooling according to the characteristic of the gelatinizer to be used.
  • a solution containing carrageenan as a gelling agent is used as a capsule preparation liquid (immersion liquid)
  • the temperature around the capsule manufacturing machine is adjusted by utilizing that the solution gels at a temperature of 50 ° C. or less.
  • the gelation step (2) is carried out by allowing the capsule preparation solution adhering to the outer surface of the capsule molding pin to stand to cool at 35 ° C. or lower, preferably 30 ° C. or lower, preferably at room temperature. Yes (cold gel method).
  • the capsule molding pin is pulled up from the capsule preparation solution (immersion liquid)
  • the capsule preparation solution attached to the outer surface of the pin is gelled.
  • the drying step (3) can be performed at a temperature of about 20 to 80 ° C. Preferably, it is performed by blowing air at 60 ° C.
  • the detachment step (4) is performed by extracting the dry capsule film formed on the surface of the capsule molding pin from the capsule molding pin.
  • the capsule film thus prepared can be provided as a hard capsule in a state where the body part and the cap part are fitted together or not fitted after being cut and adjusted to a predetermined length.
  • edible oil or the like as a release agent to the molding pin in advance, the release properties of the obtained capsule (body part and cap part) are improved, and the obtained hard capsule can be easily peeled and collected. can do.
  • the hard capsule of the present invention is characterized by having a large elongation at break as compared with a hard capsule prepared without using PVA and a PVA copolymer in combination.
  • a breaking elongation in the range of 5 to 20 mm is usually required, and the breaking elongation is preferably as large as possible with a maximum stress in the range of 70 to 130 N.
  • the thickness is preferably 8 to 20 mm, more preferably 8.5 to 20 mm, still more preferably 9 to 20 mm, and still more preferably 9.5 to 20 mm.
  • the maximum stress is not particularly limited as long as it is within the above range, but is preferably 75 to 130N, more preferably 80 to 130N.
  • the maximum stress (N) and elongation at break (mm) were measured using an autograph AGS-J (manufactured by Shimadzu Corporation), a tensile speed of 150 mm / min, a distance between chucks of 20 mm, a tensile distance of 20 mm, 23 ° C. It can be determined by a tensile test performed in an environment with a relative humidity of 40%.
  • the maximum stress means the maximum value of the stress measured by such a method
  • the elongation at break means the tensile stroke at 1/3 of the maximum stress (see FIG. 1).
  • the target capsule (capsule film) was dried at 60 ° C. for 2 hours and then stored at 23 ° C. in an environment of 40% relative humidity for 1 week. Later, a tensile test was performed using the above conditions (Autograph AGS-J (manufactured by Shimadzu Corporation) under the environment of a tensile speed of 150 mm / min, a distance between chucks of 20 mm, a tensile distance of 20 mm, 23 ° C., and a relative humidity of 40%). Is the value obtained.
  • Hard capsule and its preparation method The body part and the cap part of the hard capsule thus prepared are filled with the above-mentioned contents, and then the body part is covered with the cap part to fit them together. Can be provided as a hard capsule.
  • the hard capsule of the present invention includes those obtained by attaching a band seal to the fitting part of the body part and the cap part of the hard capsule prepared above.
  • a hard capsule after fitting and joining the body part and the cap part, around the end edge part of the cap part, on the surface of the body part and the surface of the cap part with a constant width so as to straddle it, It can be prepared by applying the band seal preparation solution once to a plurality of times, preferably once or twice in the circumferential direction and sealing the fitting portion.
  • the fitting width where the outer circumference of the body part and the inner circumference of the cap part overlap is the distance in the axial direction of the capsule.
  • About 4 to 6 mm is generally preferred for 4.5-6.5 mm, No. 4 capsules.
  • the sealing width is generally about 1.5 to 3 mm for the No. 3 capsule and about 1.5 to 2.8 mm for the No. 4 capsule.
  • the band seal formation of the hard capsule of the present invention is not limited as long as it has at least band sealability, but preferably PVA copolymer, PVA, or PVA copolymer having the same composition as the hard capsule described above.
  • a band seal preparation solution containing a polymer and PVA also used in combination with an organic acid and / or a salt thereof, or a gelling agent or a gelling aid as required is used.
  • sorbitol can also be blended in the band seal preparation liquid as a plasticizer.
  • a plasticizer sorbitol
  • the blending ratio of sorbitol in the band seal is not particularly limited as long as it does not impair the band sealability of the PVA or / PVA copolymer, but in terms of the above effects, the band seal (in terms of dry weight: 100% by weight) ) In the range of 0.01 to 70% by weight, preferably 0.01 to 35% by weight, more preferably 0.01 to 30% by weight, and particularly preferably 1 to 30% by weight.
  • band sealability means that a film for sealing (sealing) the body part and the cap part of a hard capsule can be formed (film forming ability), and the body is sealed by sealing with this film. It means the property of the band seal that can prevent the contents from leaking out from the fitting portion between the cap portion and the cap portion (leakage prevention capability).
  • the presence or absence of the “band sealability” is determined by sealing the cap part of the capsule filled with polyethylene glycol (PEG400) with an average molecular weight of 400 (PEG400) and the fitting part of the body part using the target band seal preparation solution (band seal) When this is left on a white copy paper for 12 hours in an environment of 25 ° C. and a relative humidity of 40%, it can be evaluated by whether or not the contents leak from the band seal portion.
  • PEG400 polyethylene glycol
  • band seal target band seal preparation solution
  • the presence or absence of leakage of the contents can be determined from the following criteria as shown in Experimental Example 5: (a) Whether the contents (PEG400) are attached to the surface of the white copy paper that has been in contact with the sealed hard capsule after standing for 12 hours. (b) Whether the contents (PEG400) adhere to the white copy paper surface when the sealed hard capsule is rolled on the white copy paper after being left for 12 hours.
  • the hard capsule which uses the PVA copolymer as a base material described in Experimental Example 5 mentioned later, or the hard capsule which uses PVA as a base material can be mentioned.
  • the amount of PEG 400 filled therein may be 600 ⁇ L when the hard capsule is a size 0 capsule defined by the Japanese Pharmacopoeia, and 470 ⁇ L when the hard capsule is a size 1 capsule.
  • the band seal is optionally colored (for example, titanium oxide, bengara, tar colorant, etc.), opaque, as long as the effect of the present invention, ie, the band sealability is not hindered.
  • Additives usually used in the preparation of hard capsules such as agents or fragrances can also be blended.
  • the blending ratio of these additives to the band seal can be appropriately selected from the range of usually 0.1 to 7% by weight in consideration of the band sealing property.
  • a band seal preparation solution is usually used.
  • the band seal preparation solution is prepared by dissolving the above band seal component in water, a hydrophilic solvent, or a mixture of water and a hydrophilic solvent at room temperature or under heating (about 30 to 60 ° C.). can do.
  • a mixed solution of water and a hydrophilic solvent is used.
  • the hydrophilic solvent include organic solvents compatible with water, and specific examples include lower alcohols such as ethanol and isopropanol. Ethanol is preferable.
  • the ratio of the hydrophilic solvent in 100% by weight of the mixed liquid is 5 to 80% by weight, preferably 8 to 65% by weight, more preferably May be 10 to 50% by weight.
  • the band seal preparation liquid is adjusted so that the final viscosity of the preparation liquid is usually in the range of 100 to 5000 mPa ⁇ s under the condition of 23 ° C.
  • the viscosity is a B-type rotational viscometer.
  • the rotor number is 2
  • the viscosity is 500 mPa ⁇ s or more and less than 2000 mPa ⁇ s
  • the rotor number is 3
  • the viscosity is 2000 mPa ⁇ s or more
  • the rotor is The number 4 is used to mean the viscosity when measured under the conditions of 23 ° C., rotation speed 60 rpm, and measurement time 1 minute.
  • the band seal preparation liquid in the range where the viscosity is applied, a strong band seal with a large sealing force (sealing force) can be formed in the fitting part of the hard capsule body and cap part, and at the time of manufacture There is no stringing and the handling in production is easy. If the viscosity of the band seal preparation liquid is significantly lower than the above range (100 to 5000 mPa ⁇ s, 23 ° C.), the band seal preparation liquid may be applied without dripping onto the fitting surface of the hard capsule. It may be difficult to form a band seal excellent in sealing power.
  • the viscosity of the band seal preparation liquid when the viscosity of the band seal preparation liquid is significantly higher than the above range (100 to 5000 mPa ⁇ s, 23 ° C.), the viscosity may be too high to form a band seal with a machine.
  • the preferred viscosity of the band seal preparation liquid is 125 to 4700 mPa ⁇ s, more preferably 150 to 4500 mPa ⁇ s, at 23 ° C.
  • the viscosity of the band seal preparation liquid can be easily adjusted by adjusting the concentration of the PVA copolymer, PVA or a mixture thereof mixed in the band seal preparation liquid, or the mixing ratio of both. Specifically, the viscosity tends to decrease as the proportion of PVA used in combination with the PVA copolymer is increased.
  • the concentration of PVA in the band seal preparation liquid is usually 4 to 31% by weight, preferably 5 to 30% by weight, more preferably 6%, although it depends on the type of PVA copolymer and PVA to be blended and the degree of polymerization.
  • the concentration of PVA copolymer is usually from 5 to 27% by weight, preferably from 6 to 26% by weight, more preferably from 7 to 25% by weight.
  • the viscosity can be adjusted in consideration of the viscosity (100 to 5000 mPa ⁇ s, 23 ° C.) on the basis of the ratio of each component.
  • the concentration in the band seal preparation liquid can be determined according to the blending ratio of sorbitol in the band seal described above. Specifically, the sorbitol concentration in the band seal (100 wt%) is 0.01 to 70 wt%, preferably while considering that the viscosity of the band seal preparation solution is in the range of 100 to 5000 mPa ⁇ s. It is preferable to adjust the band seal preparation solution so as to be 0.01 to 35% by weight, more preferably 0.01 to 30% by weight, and particularly preferably 1 to 30% by weight.
  • Such a band seal is suitable as a band seal of a hard capsule in which the hard capsule of the present invention is filled with polyethylene glycol (PEG) or a composition containing the same.
  • PEG polyethylene glycol
  • the PEG is not particularly limited, and the PEG having an average molecular weight of about 20000 or less, specifically, the average molecular weight is 200, 300, 400, 600, 800, 1000, 1500, 2000, 3000, 4000, Mention may be made of 6000, 8000 or 20000 PEG.
  • PEG having each of these average molecular weights can be obtained from each manufacturer according to Japanese Pharmacopoeia and pharmaceutical additive standards (see “Japanese Pharmacopoeia” and “Pharmaceutical Additives Standards”).
  • XX indicates the approximate average molecular weight of the above-mentioned PEG).
  • Such PEG can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • low molecular weight PEG such as PEG having an average molecular weight of 200 to 600 (also referred to as “PEG 200 to 600”) is a PEG that is suitably used as a filling component of a hard capsule in the use of the band seal of the present invention. That is, according to the band seal of the present invention, there is no problem of bleeding even when PEG 200 to 600 is filled, and the effect of the present invention can be enjoyed more effectively.
  • the average molecular weight of PEG can be measured according to the following test according to the standards defined in “Japanese Pharmacopoeia” and “Pharmaceutical Additives Standard”.
  • PEG 200 has an average molecular weight in the range of about 190-210
  • PEG 300 has an average molecular weight in the range of about 285-315
  • PEG 400 has an average molecular weight in the range of about 380-420
  • PEG 600 has an average molecular weight of about It can be determined as being in the range of 570 to 630.
  • the content of the hard capsule may be PEG or a composition containing at least PEG as described above, and as such a composition, human or animal pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and foods containing PEG are included. Can be mentioned without limitation.
  • the proportion of PEG contained in such a composition is not particularly limited, but is usually 0.1 to 99.9% by weight, preferably 1 to 99.9% by weight, more preferably 10 to 99.9% by weight, still more preferably. 50 to 99.9% by weight can be mentioned.
  • the shape of the contents is not particularly limited.
  • it may be a liquid, gel, powder, granule, tablet, pellet, or a mixed form (hybrid) thereof.
  • tonics for example, nourishing tonics, antipyretic analgesics, antipsychotics, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system drugs, brain Metabolic improver, cerebral circulation modifier, antiepileptic agent, sympathomimetic agent, gastrointestinal agent, antacid, antiulcer agent, antitussive expectorant, antiemetic agent, respiratory accelerator, bronchodilator, allergic agent, dental oral cavity Drugs, antihistamines, cardiotonic drugs, arrhythmia drugs, diuretics.
  • docosahexaenoic acid for example, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, ⁇ -lipoic acid, royal jelly, isoflavone, agaricus, acerola, aloe, aloe vera, turmeric, ercarnitine, oligosaccharide, cacao, catechin, capsaicin, chamomile, agar, Tocopherol, linolenic acid, xylitol, chitosan, GABA, citric acid, chlorella, glucosamine, ginseng, coenzyme Q10, brown sugar, collagen, chondroitin, sorghum, squalene, stevia, ceramide, taurine, saponin, lecithin, dextrin, dodomi, niacin, Natto, bittern, lactic acid bacteria, saw palmetto, honey, hatomugi, plum extract, pantothenic acid,
  • Filling of the contents into the hard capsule may be performed by a capsule filling machine known per se, for example, a fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFILsuper 80/150, manufactured by Qualicaps), a capsule filling / sealing machine (model name: LIQFILsuperFS, Qualicaps Co., Ltd.) can be used.
  • sealing of hard capsules can be carried out using a capsule filling and sealing machine known per se, such as the capsule filling and sealing machine or capsule sealing machine (model name: HICAPSEALSE40 / 100, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.). .
  • the band seal preparation liquid can be generally used at room temperature or under heating. From the viewpoint of preventing liquid leakage of the hard capsule, it is desirable to use a seal preparation liquid preferably within a temperature range of about 23 to 45 ° C, more preferably about 23 to 35 ° C, and most preferably about 25 to 35 ° C.
  • the temperature adjustment of the seal preparation liquid can be carried out by a method known per se such as a panel heater and a hot water heater. For example, a circulating hot water heater or a seal pan unit of the integrated capsule filling and sealing machine is circulated. It is preferable to adjust with a hot water heater type modified because the temperature range can be finely adjusted.
  • alcohol for example, ethanol in the seal preparation liquid may volatilize depending on temperature conditions, it is preferable to appropriately replenish the component composition of the seal preparation liquid.
  • the thus obtained hard capsule of the present invention is excellent in operability without leaching even when PEG, particularly low molecular weight PEG having an average molecular weight of 200 to 600 is filled therein.
  • PEG particularly low molecular weight PEG having an average molecular weight of 200 to 600 is filled therein.
  • the film does not become brittle even when glycerin fatty acid ester or medium chain fatty acid triglyceride of low molecular weight PEG is filled, these low molecular weight PEG, its glycerin fatty acid ester and medium chain fatty acid triglyceride are used as excipients. It can be applied well to drugs that contain it. In addition, good strength can be maintained even when the water content in the film is reduced, and there is no inconvenience such as cracking. Therefore, it is also suitable for use in drugs that have water absorption or recommended to be stored under low moisture. Furthermore, since water vapor and oxygen hardly permeate, it is preferably used for water-reactive substances and oxidizable
  • the present invention provides a method for improving the elongation at break for a capsule film (film) containing a PVA copolymer.
  • a PVA copolymer and PVA are used in combination, and at least one selected from PVA copolymer, PVA, and an organic acid and a salt thereof. It can carry out by using together.
  • the types of organic acids and / or their salts used in combination therewith can be the same as those described in I.
  • the ratio of the organic acid and / or salt thereof used in combination with PVA and the PVA copolymer is not particularly limited.
  • the ratio of the organic acid and / or salt (total amount) contained in 100% by weight of the total amount of the PVA and PVA copolymer and organic acid and / or salt thereof is 0 in terms of the amount of organic acid.
  • the ratio can be raised to 0.1 to 19% by weight, preferably 0.15 to 8% by weight, more preferably 0.2 to 3% by weight, and particularly preferably 0.5 to 1% by weight.
  • the capsule film contains a gelling agent as described in I. It is also possible to add a gelling aid as necessary. Those types and blending ratios can also be the same as those described in I above.
  • the above components may be included in the capsule film as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • a gelling aid if necessary, a plasticizer, a metal sequestering agent, an opacifying agent, a coloring agent or a fragrance can be blended.
  • Hard capsules obtained by applying the method for improving elongation at break of the present invention are hard capsules prepared without using PVA (hard capsules prepared by the same formulation and manufacturing method except that PVA is not used, hereinafter referred to as “control capsule”. Since the elongation at break is larger than that of the other), cracks and cracks are less likely to occur even under low moisture, and it is excellent in crack resistance and impact resistance. As described above, the hard capsule is usually required to have a breaking elongation in the range of 5 mm to 20 mm. The breaking elongation is preferably as large as possible with the maximum stress in the range of 70 to 130 N.
  • the breaking elongation is preferably 8 to 20 mm, more preferably 8.5 to 20 mm, still more preferably 9 to 20 mm, and still more preferably 9.5 to 20 mm.
  • “under low moisture” means that the moisture content (%) of the capsule film is usually 5% or less, preferably 3 to 5%, more preferably 3 to 4%.
  • the moisture content (%) of the capsule film can be measured according to the method described in Experimental Example 2 (2).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • a capsule preparation solution containing 144% and potassium chloride (gelling aid) 0.072% was prepared, and this was applied to a glass plate using a film making applicator so that the dry thickness was 0.1 mm. Casting. This was dried at 60 ° C. for 2 hours and stored for one week in an environment of 23 ° C. and relative humidity of 40%, and then cut into a film having a length of 70 mm and a width of 10 mm to obtain a test film.
  • the tensile test was performed using an autograph AGS-J (manufactured by Shimadzu Corporation) in an environment where the tensile speed was 150 mm / min, the distance between chucks was 20 mm, the tensile distance was 20 mm, 23 ° C., and the relative humidity was 40%.
  • the maximum stress (N) and elongation at break (mm) were measured.
  • FIG. 1 shows a stress-strain curve obtained in this tensile test.
  • the maximum value of the stress (N) thus obtained corresponds to the “maximum stress” in the present invention, and the tensile stroke (tensile distance) at 1/3 of the maximum stress corresponds to the “breaking elongation” in the present invention. Equivalent to.
  • the stress at a tensile distance of 20 mm was 1/3 or more of the maximum stress
  • the elongation at break was 20 mm.
  • the viscosity (mPa ⁇ s) at 52 ° C. of the capsule preparation liquid, the water content (%), the maximum stress (N), and the elongation at break (mm) of the prepared capsule film were measured according to the following methods.
  • Viscosity (mPa ⁇ s) of capsule preparation liquid 52 ° C
  • the viscosity was measured using a B-type rotational viscometer (rotor number 3) under the conditions of 52 ° C., a rotation speed of 12 rpm, and a measurement time of 1 minute.
  • each measurement result is shown in Table 2 together with the ratio of PVA, PVA copolymer and organic acid salt of each capsule film (converted with the total amount of these components as 100% by weight).
  • the converted organic acid% means the amount of the added organic acid salt is converted into the amount of the organic acid and made a percentage with respect to the total amount.
  • FIGS. 3 to 13 show the comparison results of the measurement results of the stress (N) and the tensile stroke (mm) of the sample 1 not containing PVA and the measurement results of the samples 2 to 12 containing PVA, respectively.
  • the PVA copolymer can be combined with PVA or PVA and an organic acid salt to reduce the moisture content to 5% or less. It is considered that a hard capsule that is resistant to impact and hard to crack even under moisture conditions can be prepared.
  • Capsule production yield (%) is determined by a visual inspection machine that sorts out defective products such as bubbles in capsule film and deformation of capsules for hard capsules that have been created. The number of capsules per unit time (number of non-defective products after visual inspection) and the number of theoretical capsules manufactured per unit time (the number of theoretical capsules manufactured) were calculated according to the following formula.
  • the production yield exceeds 50% by setting the viscosity (52 ° C) of the capsule preparation liquid to about 3100 mPa ⁇ s or less, and further to about 2000 mPa ⁇ s or less.
  • the production yield exceeds 80%, and in particular, the production yield exceeds 90% by setting it to about 1500 mPa ⁇ s or less, particularly 1350 ⁇ mPa ⁇ s or less (see FIG. 14 and Table 3).
  • the capsule preparation liquid when the blending ratio of the PVA copolymer and PVA is particularly 50:50 to 1: 100, the capsule preparation liquid has a viscosity of about 1500 mPa ⁇ s or less and 40:60 to 1: 100.
  • the viscosity of the preparation liquid can be adjusted to about 1350 mPa ⁇ s or less, and as a result, the production yield of capsules can be increased to 90% or more.
  • aqueous solution thus prepared (capsule preparation solution) as an immersion liquid
  • capsule preparation solution aqueous solution
  • the size 1 hard capsule was maintained according to a conventional method while maintaining the temperature of the immersion liquid at 50 to 55 ° C. (Cap, body) was prepared.
  • the hard capsule water content (%) was determined for each of the hard capsules prepared above and stored for 1 week in an environment of 23 ° C., 12%, 22%, 33%, 43% and 53% relative humidity. Specifically, first, the weight (wet weight) of the hard capsules after the storage was measured, and then dried by heating at 105 ° C. for 2 hours, and the weight (dry weight) of each hard capsule was measured again. Next, the ratio of the amount of water that decreases by heating and drying at 105 ° C. for 2 hours according to the following formula from the difference between the weight before drying (wet weight) and the weight after drying (dry weight) (hard capsule moisture amount%) was calculated.
  • Hard capsule crack rate (%) Each hard capsule prepared above was stored for 1 week in an environment of 23 ° C., 12%, 22%, 33%, 43% and 53% relative humidity, and the cracking rate (%) of the hard capsule was determined. Specifically, a 50 g weight was naturally dropped from a height of 10 cm to each hard capsule after the storage, and the number of broken hard capsules was counted. The cracking rate (%) of the hard capsules was calculated from the number of broken hard capsules according to the following formula.
  • the obtained band seal preparation liquid was filled with 470 ⁇ L of PEG400 into a hard capsule prepared according to the method of Example 1 using a fully automatic capsule filling and sealing machine (manufactured by Qualicaps Co., Ltd.), and the above band seal preparation was performed.
  • the body part of the hard capsule and the fitting part of the cap part were sealed with a liquid to prepare a hard capsule.
  • the appearance of the sealed hard capsule was visually observed to observe the presence or absence of leakage or sorbitol precipitation, and in accordance with the following method, the temperature was 25 ° C. and the relative humidity was 40%.
  • the band sealability was evaluated from the presence or absence of leakage of the contents after standing for a period of time.
  • Viscosity of the band seal preparation liquid is measured using a B-type rotational viscometer (rotor number 2 when the viscosity is less than 500 mPa ⁇ s, rotor number 3 when the viscosity is 500 mPa ⁇ s to less than 2000 mPa ⁇ s, and viscosity is 2000 mPa In the case of s or more, the measurement was performed using a rotor number 4) under the conditions of 23 ° C., rotation speed 60 rpm, and measurement time 1 minute.
  • each sealed hard capsule was left on a white copy paper for 12 hours in an environment of a temperature of 25 ° C. and a relative humidity of 40%. After 12 hours, the presence or absence of leakage of the contents (PEG400) from the band seal part was confirmed by the following method and criteria.
  • band sealability: ⁇ when there is no adhesion of the contents to the white copy paper, that is, no leakage of the contents is recognized, “band sealability: ⁇ ”, (a) and (b) In any of the cases, the case where leakage of the contents is recognized is determined as “no band sealability: x”.
  • the PVA and PVA copolymer can be suitably used as a band seal raw material alone or as a mixture thereof, and even when sorbitol is blended in a proportion of 70% by weight or less, It turned out that it can be used conveniently.
  • the blending ratio of sorbitol is not particularly problematic if it is 70% by weight or less from the viewpoint of band sealability, but less than 40% by weight, preferably 35% by weight or less, more preferably from the point of precipitation of sorbitol. It is preferable that it is 30 weight% or less.
  • Example 1 Preparation of hard capsule (1) Preparation of hard capsule 48 kg of PVA (partially saponified PVA, polymerization degree 1000, saponification degree 86-90 mol%, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in 170 L of purified water at 40 ° C. In addition, the mixture was dispersed and heated to 82 ° C. to dissolve the PVA. This was cooled to 60 ° C. to prepare an aqueous PVA solution.
  • PVA partially saponified PVA, polymerization degree 1000, saponification degree 86-90 mol%, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.

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Abstract

　本発明は、ポリビニルアルコール共重合体をフィルム成分とする硬質カプセルについて、カプセルフィルムの所定の最大応力を保持しつつも破断伸び性を向上することによって、割れ耐性や衝撃耐性が強化された硬質カプセルを提供する。当該硬質カプセルは、ポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとを組み合わせて作成されたカプセルフィルムからなることを特徴とする。

Description

硬質カプセル剤
　本発明は、ポリビニルアルコール共重合体をカプセルフィルム成分とする硬質カプセルの改良に関する。より詳細には、本発明は、当該硬質カプセルのカプセルフィルム（皮膜）の破断伸びを向上させることによって、耐割れ性や耐衝撃性を向上させた硬質カプセル、およびその調製方法に関する。さらに本発明は、当該硬質カプセルに医薬品や食品などの内容物が充填されてなる硬質カプセル剤およびその調製方法に関する。
　医薬品や食品などの固形製剤の一つとして硬質カプセル剤がある。このものは、通常ゼラチン皮膜で形成された互いに一端の開いた帽状容体の内部に粉末、顆粒または液状（油状）の医薬成分または食品成分を所定量充填した後、それら容体を同軸的に結合して完成される。かかる硬質ゼラチンカプセル剤は、製剤化のしやすさと医薬成分や食品成分の矯味および／または矯臭作用による服用のし易さから汎用されている製剤である。
　しかし、当該硬質ゼラチンカプセル剤に使用されるゼラチンフィルム（皮膜）は、それに含まれる水分が少なくなると極端にその機械的強度が低下するといった欠点を有している。具体的には、硬質ゼラチンカプセル剤は、皮膜中に通常１３～１５％程度の水分を保有しているが、これが１０％以下になると皮膜の柔軟性が低下して極めて脆くなる。このため、吸水性を有していたり水反応性を有する薬剤や食品など、保存条件として低水分環境が求められる内容物を充填した場合に、ひび、割れまたは欠けなど、カプセルフィルム（皮膜）に損傷を生じることがある。かかる問題を解消するための方策として、基材に水溶性セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」という）を用いたカプセル（特許文献１）が提案されている。しかし、ＨＰＭＣに平均分子量が200～600の低分子量ポリエチレングリコール（以下、「低分子量ＰＥＧ」という）を充填すると低分子量ＰＥＧがカプセルフィルム（皮膜）を通過して漏れ出してしまうことが観察されることが指摘されており（特許文献２参照）、低分子量ＰＥＧやこれを含む組成物は内容物としては適用することができない。また、ＨＰＭＣを用いたカプセルフィルムは水蒸気や酸素が透過しやすいため、内容物が劣化することも指摘されている（特許文献２参照）。
　このため、低水分下でも良好な皮膜強度を確実に維持することができ、また低分子量ＰＥＧやそのグリセリン脂肪酸エステルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油脂類も不都合なく充填することができ、かつ水蒸気や酸素の透過もなく、水反応性物質や被酸化性物質の充填にも好適に適用することができる硬質カプセルとして、ポリビニルアルコールやその共重合体が提案されている（特許文献２～４など参照）。
特開平３－２７９３２５号公報 特開２００１－１７０１３７号公報 米国特許公報（ＵＳ７０４５１８４Ｂ２） 国際公開公報（ＷＯ０２／０１７８４８）
　本発明は、かかるポリビニルアルコール共重合体をフィルム成分とする硬質カプセルについて、カプセルフィルム（皮膜）の所定の最大応力を保持しつつも破断伸び性を向上することによって、割れ耐性や衝撃耐性が強化された硬質カプセルを提供することを目的とする。
　　本発明者らは、上記目的を達成するために日夜鋭意検討していたところ、カプセルのフィルム成分として、ポリビニルアルコール共重合体（以下、「ＰＶＡ共重合体」という）とポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」という）とを併用することにより、またこれにさらに酢酸や酒石酸などの有機酸またはその塩を併用することによって、硬質カプセルに求められる所定の最大応力を保持しながらも、カプセルフィルムの破断伸びが向上することを見出し、その結果、より一層、割れにくく衝撃に強い硬質カプセルが調製できることを確認した。
　本発明はかかる知見に基づいて完成されたものであり、下記の態様を含むものである。
　（Ｉ）硬質カプセルおよびその製造方法
（I-1）ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡを含有するフィルムからなる硬質カプセル。
　（I-2）フィルムに含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が１００：１～１：１００、好ましくは９９：１～１：９９である、（I-1）に記載する硬質カプセル。
　（I-3）フィルムに含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が９０：１０～１：１００、好ましくは９０：１０～１：９９である、（I-1）に記載する硬質カプセル。
　（I-4）フィルムに含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が５０：５０～１：１００、好ましくは５０：５０～１：９９である、（I-1）に記載する硬質カプセル。
　（I-5）カプセルフィルムの成分として、さらに、有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を含有する（I-1）乃至（I-4）のいずれかに記載する硬質カプセル。
　（I-6）上記有機酸が酢酸または酒石酸である、（I-5）に記載する硬質カプセル。
　（I-7）上記有機酸の塩が、有機酸のアルカリ金属塩である（I-5）または（I-6）に記載する硬質カプセル。
　（I-8）ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡに加えて、さらにゲル化剤を含有する（I-1）乃至（I-8）のいずれかに記載する硬質カプセル。
　（I-9）さらにゲル化補助剤を含有する（I-8）に記載する硬質カプセル。
　（I-10）フィルムの水分量が３～５％であり、破断伸びが５～２０ｍｍであることを特徴とする（I-1）乃至（I-9）のいずれかに記載する硬質カプセル。
　（I-11）ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡを含有するカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液をゲル化、乾燥させ、これを成型ピンから脱離回収して硬質カプセルを得ることを特徴とする、（I-1）乃至（I-10）のいずれかに記載する硬質カプセルの製造方法。
　（II）硬質カプセル剤
（II-1）（I-1）乃至（I-10）のいずれかに記載する硬質カプセルに、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物が充填されてなる、硬質カプセル剤。
　（II-2）上記ポリエチレングリコールが、平均分子量２００～６００の低分子量ポリエチレングリコールである、（II-1）記載の硬質カプセル剤。
　（II-3）ボディ部とキャップ部の嵌合部が、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物を含有するバンドシールで封緘されてなることを特徴とする、（II-1）または（II-2）に記載する硬質カプセル剤。
　（II-4）バンドシールが更にソルビトールを含有するものである、（II-3）に記載する硬質カプセル剤。
　（II-5）（I-1）乃至（I-10）のいずれかに記載する硬質カプセル内に内容物を充填した後、キャップ部とボディ部を嵌合し、形成された嵌合部に、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物を含有するバンドシール調製液を塗布し、乾燥して封緘することを特徴とする硬質カプセル剤の調製方法。
　（II-6）上記バンドシール調製液がさらにソルビトールを含有するものである、（II-5）に記載する調製方法。
　（II-7）上記内容物がポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物である、（II-5）または（II-6）に記載する調製方法。
　（III）カプセルフィルムの破断伸び向上方法
（III-1）ＰＶＡ共重合体を含有するカプセルフィルムの破断伸び向上方法であって、フィルム成分としてＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを併用することを特徴とする方法。
　（III-2）上記カプセルフィルムに配合する、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が、１００：１～１：１００、好ましくは９９：１～１：９９である、（III-1）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
　（III-3）上記カプセルフィルムに配合する、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が、９０：１０～１：１００、好ましくは９０：１０～１：９９である、（III-1）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
　（III-4）上記カプセルフィルムに配合する、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの重量比が、５０：５０～１：１００、好ましくは５０：５０～１：９９である、（III-1）に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
　（III-5）フィルム成分としてさらに有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を併用することを特徴とする、(III-1)乃至(III-4)のいずれかに記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
　（III-6）上記有機酸が酢酸または酒石酸である、（III-5）に記載する硬質カプセル。
　（III-7）上記有機酸の塩が、有機酸のアルカリ金属塩である（III-5）または（III-6）に記載する硬質カプセル。
　本発明の硬質カプセルは、フィルム成分としてＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを併用することによって、ＰＶＡを用いないでＰＶＡ共重合体を用いて調製したカプセルフィルム（皮膜）に比して、ほぼ同じ最大応力を備えながらも、破断伸びが向上し、その結果、低水分下でも、ひびや割れがより一層生じにくくなった硬質カプセルである（耐割れ性の向上）。耐割れ性が向上することによって、(1)カプセル製造時において、割れや欠けなどの不良品の発生が減少し、生産効率が改善する、(2)カプセル輸送時において、衝撃や振動などの物理的負荷によるカプセルの割れが減少する、および(3)充填機や外観検査機などの製剤機械を原因とする物理的負荷によるカプセルの割れが減少するといった利点がある。また、これに内容物を充填したカプセル剤においても（i）輸送時の衝撃や振動などの物理的負荷によるカプセルの割れが減少する、（ii）PTP包装されたカプセル剤を指などで押し出して取り出す際の物理的負荷によるカプセルの割れが減少するといった利点がある。
　また、本発明の硬質カプセルは、従来のＰＶＡやＰＶＡ共重合体を用いて調製される硬質カプセル（特許文献２～４参照）と同じく、低分子量ＰＥＧやグリセリン脂肪酸エステルおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドなどの油脂類も不都合なく充填することができ、かつ水蒸気や酸素の透過もなく、水反応性物質は被酸化性物質の充填にも好適に適用することができる。
　Ｉ．硬質カプセルおよびその調製方法
　本発明の硬質カプセルは、硬質カプセル皮膜（カプセルフィルム）を形成する成分としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリビニルアルコール共重合体（ＰＶＡ共重合体）とを併用することを特徴とする。
　ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物であり、通常、けん化度が９７ｍｏｌ％以上で下式（１）で表される完全けん化物と、けん化度が７８～９６ｍｏｌ％で下記式（２）で表される部分けん化物とがある。本発明では、上記完全けん化物及び部分けん化物のいずれも使用することができ、特に制限されるものではないが、けん化度７８～９６ｍｏｌ％、特に８６～９０ｍｏｌ％程度の部分けん化物が好ましく用いられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ＰＶＡの重合度（ｎ）は、フィルム形成能を発揮し得る範囲であればよく、特に制限されるものではないが、通常は４００～３３００、特に４００～２０００程度であることが好ましい。なお、上記重合度とけん化度から、かかるＰＶＡの重量平均分子量を算出すると約１８０００～約１７５０００になるが、特にこれに制限されるものではない。
　ＰＶＡ共重合体としては、前述するＰＶＡまたはその誘導体に重合性ビニル単量体を共重合させて得られるＰＶＡ共重合体を挙げることができる。ここでＰＶＡの誘導体としては、アミン変性ＰＶＡ，エチレン変性ＰＶＡ、末端にチオール基を有するＰＶＡ（末端チオール変性ＰＶＡ）などの公知のＰＶＡ誘導体を挙げることができる。好ましくは末端チオール変性ＰＶＡである。
　重合性ビニル単量体としては、(1)アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸；(2)上記(1)記載の化合物のナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩またはアルキルアミン塩；(3)メチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、シクロヘキシルアクリルレート、２－エチルヘキシルメタクリレート、２－エチルヘキシルアクリルレート、アクリロニトリル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、スチレン、酢酸ビニル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ポリエチレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリエチレングリコールとアクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとメタクリル酸とのエステル、ポリプロピレングリコールとアクリル酸とのエステル、Ｎ－ビニルピロリドン、またはアクリロイルモルホリン；(4)下式で示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
を挙げることができる。重合性ビニル単量体として、好ましくは、(1)および(2)からなる群から選択される少なくとも１種の化合物と(3) からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを組み合わせて使用される。特に好ましくは、アクリル酸またはメタクリル酸とメチルメタクリレートとの組み合わせ使用である。
　ＰＶＡ共重合体として好ましくは、前述する部分けん化ＰＶＡを骨格として、アクリル酸とメチルメタクリレートを共重合化した高分子共重合体である。かかる高分子共重合体として、具体的には、後述する実験例および実施例で使用するポバコート（POVACOAT（登録商標）Type F, Type R,およびType L（大同化成社製）を例示することができる。
　本発明の硬質カプセル中のＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの配合割合は、通常ＰＶＡ共重合体：ＰＶＡ＝１００：１～１：１００（重量比、以下同じ）である。好ましくは９９：１～１：９９、より好ましくは９０：１０～１：９９、さらに好ましくは８０：２０～１：９９である。また実験例２および３に示すように、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの割合が５０：５０～１：１００、好ましくは５０：５０～１：９９である場合、カプセル調製液の粘度（52℃）が約１５００Ｐａ・ｓ以下に、またＰＶＡ共重合体とＰＶＡとの割合が４０：６０～１：１００、好ましくは４０：６０～１：９９である場合、カプセル調製液の粘度（52℃）が約１３５０Ｐａ・ｓ以下に低減し、これに伴い、硬質カプセルの生産収率（％）も９０％以上に向上する。
　本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）中に含まれる上記ＰＶＡ共重合体とＰＶＡ（総量）の割合は、特に制限されないが、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常７０～９９.９重量％、好ましくは８０～９９.７重量％、より好ましくは９０～９９.５重量％の割合を挙げることができる。
　本発明の硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡに加えて、有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を配合することもできる。ここで有機酸塩としては、制限されないが、酢酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、琥珀酸および蓚酸などの可食性の有機酸またはそれらのアルカリ金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩を挙げることができる。好ましくは、酢酸および酒石酸またはこれらのナトリウム塩およびカリウム塩であり、より好ましくは酢酸ナトリウムおよび酒石酸ナトリウムである。なお、これらは一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　これらの有機酸および／またはその塩は、制限されないが、通常、硬質カプセル中に含まれるＰＶＡ共重合体とＰＶＡならびに有機酸および／またはその塩の総量１００重量％中に、有機酸および／またはその塩（総量）が、有機酸の割合に換算して、０.１～１９重量％、好ましくは０．１５～８重量％含まれるような割合で使用される。より好ましくは０．２～３重量％、特に好ましくは０.５～１重量％の割合である。
　また本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記成分に加えて、ゲル化剤を配合することもできる。ここで用いられるゲル化剤としては、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カードラン、ゼラチン、ファーセレラン、寒天、およびジェランガムなどを例示することができる。これらは１種単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　上記ゲル化剤のなかでもカラギーナンは、ゲル強度が高く、しかも特定イオンとの共存下で少量の使用で優れたゲル化性を示すことから最適なゲル化剤である。なお、カラギーナンには、一般にカッパ－カラギーナン、イオタ－カラギーナンおよびラムダ－カラギーナンの３種が知られている。本発明では、ゲル化能を有するカッパおよびイオタ－カラギーナンを好適に使用することができる。またペクチンはエステル化度の違いでＬＭペクチンとＨＭペクチンとに分類でき、ジェランガムもアシル化の有無によってアシル化ジェランガム（ネイティブジェランガム）と脱アシル化ジェランガムに分類することができるが、本発明ではいずれも区別することなく使用することができる。
　本発明の硬質カプセル（カプセルフィルム）には、使用するゲル化剤の種類に応じてゲル化補助剤を使用することもできる。ゲル化剤としてカラギーナンを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、カッパ－カラギーナンについては水中でカリウムイオン、アンモニウムイオンおよびカルシウムイオンの１種又は２種以上を与えることのできる化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化カルシウムを挙げることができる。またイオタ－カラギーナンについては水中でカルシウムイオンを与えることのできる、例えば塩化カルシウムを挙げることができる。またゲル化剤としてジェランガムを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、水中でナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンの１種又は２種以上を与えることのできる化合物、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムを挙げることができる。
　併用するゲル化剤として、好ましくは、カラギーナン、タマリンド種子多糖、キサンタンガム、ローカストビーンガム、およびジェランガムであり、特に好ましくはカラギーナンである。またこれを併用するゲル化補助剤としては、塩化カリウムを好適に例示することができる。
　なお、本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）が上記ゲル化剤を含む場合、その含有量としては、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、０.０５～１０重量％、好ましくは０．１～５重量％、より好ましくは０．２～２．５重量％、さらに好ましくは０．３～２重量％を挙げることができる。さらに塩化カリウムなどのゲル化補助剤を含む場合、その含有量として２．２重量％以下の範囲、好ましくは０．１～１．５重量％、より好ましくは０．２～１重量％、さらに好ましくは０．３～０．８重量％を挙げることができる。
　なお、硬質カプセル（カプセルフィルム）には、上記成分（ＰＶＡ共重合体およびポリビニルアルコール、必要に応じて有機酸および／またはその塩、およびゲル化剤やゲル化補助剤）に加えて、必要に応じて、可塑剤、金属封鎖剤、不透明化剤、着色料または香料などを配合することもできる。
　ここで可塑剤としては、医薬品または食品に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、アジピン酸ジオクチル，アジピン酸ポリエステル，エポキシ化ダイズ油，エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル，カオリン，クエン酸トリエチル，グリセリン，グリセリン脂肪酸エステル，ゴマ油，ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物，D-ソルビトール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，トウモロコシデンプン由来糖アルコール液，トリアセチン，濃グリセリン，ヒマシ油，フィトステロール，フタル酸ジエチル，フタル酸ジオクチル，フタル酸ジブチル，ブチルフタリルブチルグリコレート，プロピレングリコール，ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール，ポリソルベート８０，ポリエチレングリコール１５００，ポリエチレングリコール４００，ポリエチレングリコール４０００，ポリエチレングリコール６００，ポリエチレングリコール６０００，ミリスチン酸イソプロピル，綿実油・ダイズ油混合物，モノステアリン酸グリセリン，リノール酸イソプロピルなどを挙げることができる。なお、可塑剤を用いる場合、本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）中の含有量として、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常１５重量％以下の範囲を挙げることができる。好ましくは１３重量％以下、より好ましくは１１重量％以下、さらに好ましくは８重量％以下の範囲である。
　金属封鎖剤としては、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、またはこれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン、β－シクロデキストリン、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。
　また不透明化剤および香料としては、医薬品または食品に使用できるものであれば特に制限されない。
　本発明で用いる硬質カプセルは、定法の浸漬法を利用して製造することができる、具体的には前述する成分を含有する水溶液（ここでは、以下「カプセル調製液」という）を浸漬液とし、これにカプセル成型用ピンを浸漬し、次いで引き上げてカプセル成型用ピンの外表面に形成されたカプセル調製液からなる皮膜を冷却してゲル化させ、次いで乾燥させる工程を経て製造することができる。
　カプセル調製液中に含まれる上記各成分の濃度は、前述するカプセルフィルム中の各成分の割合に従って適宜調整することができる。具体的には、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡの総量については、５～３０重量％、好ましくは１０～２８重量％、より好ましくは１６～２４重量％を挙げることができる。また有機酸および／またはその塩については、有機酸の割合に換算して、０．０２～３．８重量％、好ましくは０．０４～１．６重量％、より好ましくは０．０４～０．２重量％を挙げることができる。
　またゲル化剤を用いる場合、そのカプセル調製液中の濃度として０.０１～２重量％、好ましくは０．０２～１重量％、より好ましくは０．０３～０．５重量％を挙げることができる。また、ゲル化補助剤を用いる場合は、そのカプセル調製液中の濃度として０.０１～０.５重量％、好ましくは０．０２～０．３重量％、より好ましくは０．０３～０．２重量％を挙げることができる。
　カプセル調製液中に含まれる溶媒（水）の量は、制限されないが、カプセル成型用ピンの浸漬時に採用される温度（浸漬液の温度）条件下（３０～８０℃、好ましくは４０～６０℃）で、カプセル調製液の粘度が１００～２００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは３００～１００００ｍＰａ・ｓとなるような割合を挙げることができる。好ましくは、５２℃の温度条件でのカプセル調製液の粘度が３００～３６００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５００～３１００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは５００～２６００ｍＰａ・ｓ、よりさらに好ましくは５００～２０００ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは５００～１５００ｍＰａ・ｓとなるような割合である。
　なお、本発明で規定する粘度は、B型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、所定温度で、回転数６０rpm、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する（以下、同じ）。
　通常、溶媒含有量として６０～９０重量％、好ましくは７０～８５重量％を挙げることができる。
　カプセル調製液（浸漬液）の調製において、上記各成分の溶解順序に制限はなく、上記必須成分（ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体）を先に溶解しても、またゲル化剤およびゲル化補助剤を先に溶解しても、さらにこれらを同時に溶解してもよい。また溶解温度も、通常６０℃以上とすることが各成分の溶解性などから好ましいが、特に制限されるものではない。カプセル調製液は、減圧脱泡、超音波脱泡、あるいは静置により微細な泡を取り除き、５０～６０℃に保温した状態で、浸漬法によるカプセル成型に供することが好ましい。
　本発明の硬質カプセルは、かくして調製されるカプセル調製液（浸漬液）にカプセル成型用ピンを浸漬した後、これを引き上げ、カプセル成型用ピンに付着した溶液をゲル化させ、その後、ゲル化した皮膜を２０～８０℃程度の温度で乾燥することによって製造される。具体的には、本発明で用いる硬質カプセルは下記の工程を経て製造することができる。
　（１）ＰＶＡ共重合体とＰＶＡ（また必要に応じて、有機酸および／またはその塩、またはゲル化剤やゲル化補助剤）を含有するカプセル調製液（浸漬液）に、カプセル成型用ピンを浸漬する工程（浸漬工程）、
（２）カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程（ゲル化工程）、
（３）カプセル成型用ピンの外表面に被覆形成されたゲル化カプセルフィルム（ゲル化皮膜）を乾燥する工程（乾燥工程）、
（４）乾燥したカプセルフィルム（皮膜）をカプセル成型用ピンから脱離する工程（脱離工程）。
　なお、上記の（２）ゲル化工程は、用いるゲル化剤の特性に応じて加熱または冷却することによって行うことができる。例えば、カプセル調製液（浸漬液）として、ゲル化剤としてカラギーナンを配合した溶液を用いる場合は、当該溶液が５０℃以下の温度でゲル化することを利用して、カプセル製造機周辺の温度を通常３５℃以下、好ましくは３０℃以下、好ましくは室温下に設定して、上記ゲル化工程（２）をカプセル成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製溶液を放冷することによって行うことができる（冷ゲル法）。具体的には、浸漬工程（１）において、３５～６０℃、好ましくは４０～６０℃の一定温度に調整したカプセル調製溶液（浸漬液）に、その液温に応じて１０～３０℃、好ましくは１３～２８℃、より好ましくは１５～２５℃に調整したカプセル成型用ピンを浸漬し、次いでゲル化工程（２）において、カプセル調製溶液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製溶液をゲル化する。
　乾燥工程（３）は２０～８０℃程度の温度で行うことができる。好ましくは６０℃の空気を送風することによって行なわれる。脱離工程（４）は、カプセル成型用ピン表面に形成された乾燥カプセルフィルムをカプセル成型用ピンから抜き出すことによって行われる。
　斯くして調製されるカプセルフィルムは、所定の長さに切断調整された後、ボディ部とキャップ部を一対に嵌合した状態または嵌合しない状態で、硬質カプセルとして提供することができる。また、予め食用油等を剥離剤として成型ピンに塗布しておくことにより、得られたカプセル（ボディ部とキャップ部）の離型性が向上して、得られた硬質カプセルの剥離回収を容易することができる。
　斯くして得られる本発明の硬質カプセルは、ＰＶＡとＰＶＡ共重合体とを併用しないで調製した硬質カプセルに比して破断伸びが大きいことを特徴とする。硬質カプセルとして、通常５～２０ｍｍの範囲の破断伸びが要求されるが、かかる破断伸びは最大応力が７０～１３０Ｎの範囲で、大きければ大きいほど望ましい。好ましくは８～２０ｍｍ、より好ましくは８．５～２０ｍｍであり、さらに好ましくは９～２０ｍｍであり、よりさらに好ましくは９．５～２０ｍｍである。また最大応力は、上記範囲であれば特に制限されないが、好ましくは７５～１３０Ｎ、より好ましくは８０～１３０Ｎである。
　なお、本発明において最大応力（Ｎ）および破断伸び（ｍｍ）は、オートグラフＡＧＳ－Ｊ（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０ｍｍ、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下で行う、引張試験によって求めることができる。最大応力は、かかる方法で測定される応力の最大値を意味し、また破断伸びは最大応力の１／３における引張ストロークを意味する（図１参照）。
　本発明で規定する硬質カプセル（カプセルフィルム）の最大応力および破断伸びは、対象カプセル（カプセルフィルム）を、６０℃で２時間乾燥後、２３℃で相対湿度４０％の環境下で１週間保存した後に、上記条件（オートグラフＡＧＳ－Ｊ（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０ｍｍ、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下）で引張試験を行って得られる値である。
　II．硬質カプセル剤およびその調製方法
　斯くして調製される硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、前述する内容物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることにより硬質カプセル剤として提供することができる。
　なお本発明の硬質カプセル剤には、上記で調製された硬質カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部に、バンドシールを付したものも含まれる。かかる硬質カプセル剤は、上記ボディ部とキャップ部を嵌合・接合させた後、キャップ部の端縁部を中心として、それを跨ぐように一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面に、その円周方向に、バンドシール調製液を１回～複数回、好ましくは１～２回塗布して嵌合部を封緘することによって、調製することができる。
　硬質カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキャップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で、３号カプセルについては約４.５～６.５ｍｍ、４号カプセルについては約４～６ｍｍが一般的に好ましい。また、封緘（シール）巾は、３号カプセルで約１.５～３ｍｍ、４号カプセルで約１.５～２.８ｍｍが一般的に好ましい。
　本発明の硬質カプセル剤のバンドシール形成には、少なくともバンドシール性を有するものであれば制限はされないが、好ましくはＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、または前述する硬質カプセルと同様の組成からなるＰＶＡ共重合体とＰＶＡ（また、必要に応じて有機酸および／またはその塩、またはゲル化剤やゲル化補助剤を併用）を含有するバンドシール調製液が使用される。
　またかかるバンドシール調製液には、上記のＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物の他に、可塑剤としてソルビトールを配合することもできる。かかる可塑剤（ソルビトール）を配合することによって、柔軟性の増加という効果を得ることができる。バンドシール中のソルビトールの配合割合としては、ＰＶＡまたは／ＰＶＡ共重合体のバンドシール性を損なわない範囲であれば特に制限されないものの、上記効果の点から、バンドシール（乾燥重量換算：１００重量％）中の濃度として０．０１～７０重量％、好ましくは０．０１～３５重量％、より好ましくは０．０１～３０重量％、特に好ましくは１～３０重量％を挙げることができる。
　なお、本発明において「バンドシール性」とは、硬質カプセルのボディ部とキャップ部を封緘（シール）するためのフィルムを形成することができ（フィルム形成能）、且つ、このフィルムによる封緘によってボディ部とキャップ部との嵌合部から内容物が漏出することを防止し得る（漏出防止能）、バンドシールの性質を意味する。
　当該「バンドシール性」の有無は、対象とするバンドシール調製液を用いて、平均分子量400のポリエチレングリコール（PEG400）を充填したカプセルのキャップ部とボディ部の嵌合部を封緘（バンドシール）し、これを２５℃、相対湿度４０％の環境下に白色コピー用紙の上に１２時間放置した場合に、バンドシール部から内容物の漏出があるか否かで評価することができる。
　なお、内容物の漏出の有無は、実験例５に示すように、下記の基準から判断することができる：
(a)１２時間放置後、封緘硬質カプセル剤と接していた白色コピー用紙面に、内容物（PEG400）が付着しているか否か。
(b)１２時間放置後、封緘硬質カプセル剤を白色コピー用紙上で転がしたときに、白色コピー用紙面に内容物（PEG400）が付着するか否か。
　この場合、(a)と(b)のいずれの場合も、白色コピー用紙への内容物の付着がない、すなわち内容物の漏出が認められない場合を「バンドシール性あり」、(a)と(b)のいずれかの場合で内容物の漏出が認められる場合を「バンドシール性なし」と判断することができる。
　なお、当該バンドシール性の評価試験に使用するカプセルとしては、後述する実験例５に記載するＰＶＡ共重合体を基材とする硬質カプセルまたはＰＶＡを基材とする硬質カプセルを挙げることができる。また中に充填するＰＥＧ４００の量としては、硬質カプセルが日本薬局方で定めるサイズ０号のカプセルの場合は６００μＬ、サイズ１号のカプセルの場合は４７０μＬを挙げることができる。
　さらに、バンドシールには、本発明の効果、すなわちバンドシール性を妨げないことを限度として、上記成分に加えて、任意に着色剤（例えば、酸化チタン、ベンガラ、タール系色素など）、不透明化剤、または香料など、硬質カプセルの調製に通常使用される添加剤を配合することもできる。バンドシールに対するこれらの添加剤の配合割合は、通常０．１～７重量％の範囲からバンドシール性を考慮して適宜選択することができる。
　硬質カプセル剤においてバンドシールを形成するにあたっては、通常バンドシール調製液が使用される。当該バンドシールの調製液は、上記のバンドシール成分を、水、親水性溶媒または水と親水性溶媒との混合液に、室温または加温下（約３０～６０℃）で溶解することによって調製することができる。好ましくは水と親水性溶媒との混合液が使用される。ここで親水性溶媒としては、水と相溶性のある有機溶媒を挙げることができ、具体的には、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコールを挙げることができる。好ましくはエタノールである。バンドシール調製液の調製に水と親水性溶媒との混合液を用いる場合、当該混合液１００重量％中の親水性溶媒の割合として５～８０重量％、好ましくは８～６５重量％、より好ましくは１０～５０重量％を挙げることができる。
　バンドシール調製液は、調製液の最終粘度が通常２３℃条件下、１００～５０００ｍPa・sの範囲になるように調整される。なお、当該粘度は、B型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、２３℃、回転数６０rpm、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する。
　粘度がかかる範囲にあるバンドシール調製液によれば、硬質カプセル剤のボディ部とキャップ部の嵌合部にシール力（封緘力）の大きい強固なバンドシールを形成することができ、しかも製造時における糸曳きがなく、製造における取り扱いも容易である。なお、バンドシール調製液の粘度が上記範囲（100～5000ｍPa・s、23℃）よりも著しく低い場合、硬質カプセル剤の嵌合部表面にバンドシール調製液を液だれしないで塗布するということが難しく、封緘力に優れたバンドシールが形成できない可能性がある。一方、バンドシール調製液の粘度が上記範囲（100～5000ｍPa・s、23℃）よりも著しく高い場合、粘度が高すぎて機械でバンドシールを形成できない可能性がある。バンドシール調製液の好ましい粘度は、２３℃条件下、１２５～４７００ｍPa・sであり、より好ましくは１５０～４５００ｍPa・sである。
　なお、バンドシール調製液の粘度は、バンドシール調製液に配合するＰＶＡ共重合体、ＰＶＡまたはこれらの混合物の濃度や両者の配合比を調節することによって簡便に調整することができる。具体的には、ＰＶＡ共重合体と併用するＰＶＡの割合を増加させるにつれて、粘度は低下する傾向にある。配合するＰＶＡ共重合体やＰＶＡの種類やその重合度によっても異なるが、バンドシール調製液中のＰＶＡの濃度としては、通常４～３１重量％、好ましくは５～３０重量％、より好ましくは６～２９重量％を、またＰＶＡ共重合体の濃度としては、通常５～２７重量％、好ましくは６～２６重量％、より好ましくは７～２５重量％を挙げることができる。ＰＶＡとＰＶＡ共重合体とを併用する場合は、上記各成分の割合を基準として、粘度（100～5000ｍPa・s、23℃）を考慮して調整することができる。
　またバンドシールにソルビトールを配合する場合、そのバンドシール調製液中の濃度は、前述するバンドシール中のソルビトールの配合割合に沿って決定することができる。具体的には、バンドシール調製液の粘度が１００～５０００ｍＰａ・ｓの範囲になるように考慮しながら、バンドシール（100重量％）中のソルビトールの濃度が０．０１～７０重量％、好ましくは０．０１～３５重量％、より好ましくは０．０１～３０重量％、特に好ましくは１～３０重量％となるように、バンドシール調製液を調整することが好ましい。
　かかるバンドシールは、本発明の硬質カプセル内にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはこれを含む組成物を充填した硬質カプセル剤のバンドシールとして好適である。
　ここでＰＥＧとしては、特に制限されず、およその平均分子量が２００００以下のＰＥＧ、具体的には、当該平均分子量が２００、３００、４００、６００、８００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００または２００００のＰＥＧを挙げることができる。なお、これら各平均分子量を有するＰＥＧは、各社メーカーから日本薬局方や医薬品添加物の規格に従って（「日本薬局方」および「医薬品添加物規格」参照のこと）「ポリエチレングリコール○○○」（ここで○○○は、上記するＰＥＧのおよその平均分子量を示す）といった共通した表示で販売されている。かかるＰＥＧは、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて使用することができる。中でも、平均分子量が２００～６００のＰＥＧ（「ＰＥＧ２００～６００」ともいう）などの低分子量ＰＥＧは、本発明のバンドシールの使用において硬質カプセル剤の充填成分として好適に用いられるＰＥＧである。すなわち、本発明のバンドシールによれば、ＰＥＧ２００～６００を充填しても滲みだしという問題がなく、本発明の効果をより効果的に享受することが可能となる。
　なお、ＰＥＧの平均分子量は「日本薬局方」および「医薬品添加物規格」に規定される規格に従って下記の試験に従って測定することができる。
　（平均分子量試験）
　無水フタル酸42ｇをとり、新たに蒸留したピリジン300mLを正確に量って入れた1Lの遮光した共栓瓶に加え、強く振り混ぜて溶かした後、16時間以上放置する。この液25mLを正確に量り、約200mLの耐圧共栓瓶に入れ、これに測定するＰＥＧ試料約0.8～15gを精密に量って加え、密栓し、これを丈夫な布で包み、あらかじめ98±2℃に加熱した水浴中に入れる。この際、瓶の中の液が水浴の液の中に浸るようにする。98±2℃で30分間保った後、水浴から瓶を取り出し、室温になるまで空気中で放冷する。次に0.5mol/L 水酸化ナトリウム液 50mLを正確に加え、更にフェノールフタレインのピリジン溶液（１→100）５滴を加え、この液につき、0.5mol/L 水酸化ナトリウム液で滴定する。但し、滴定の終点は液が15秒間持続する淡赤色を呈するときとする。同様の方法で空試験を行う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　かかる試験方法で試験した場合、ＰＥＧ２００は平均分子量が約１９０～２１０の範囲、ＰＥＧ３００は平均分子量が約２８５～３１５の範囲、ＰＥＧ４００は平均分子量が約３８０～４２０の範囲、ＰＥＧ６００は平均分子量が約５７０～６３０の範囲にあるとして求めることができる。
　硬質カプセル剤の内容物は、前述するようにＰＥＧ、または少なくともＰＥＧを含む組成物であればよく、かかる組成物としてはＰＥＧを含むヒトまたは動物の医薬品、医薬部外品、化粧料、および食品を、制限なく挙げることができる。かかる組成物に含まれるＰＥＧの割合は特に制限されないが、通常０．１～９９．９重量％、好ましくは１～９９．９重量％、より好ましくは１０～９９．９重量％、さらに好ましくは５０～９９．９重量％を挙げることができる。
　なお、内容物の形状も特に問わない。例えば、液状物、ゲル状物、粉末状、顆粒状、錠剤状、ペレット状、またこれらの混合形状（ハイブリッド状）であってもよい。
　硬質カプセル剤の内容物としては、医薬品の場合は、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬。血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張薬、抗高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療薬、骨粗鬆症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれる１種または２種以上の薬物成分を挙げることができる。なお、これらの薬効成分は、特に制限されず公知のものを広く挙げることができるが、具体的には、ＷＯ２００６／０７０５７８号パンプレットの段落[0055]～ [0060]に記載されている各成分を例示として挙げることができる。
　また、食品の場合は、例えばドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、α－リポ酸、ローヤルゼリー、イソフラボン、アガリクス、アセロラ、アロエ、アロエベラ、ウコン、エルカルニチン、オリゴ糖、カカオ、カテキン、カプサイシン、カモミール、寒天、トコフェロール、リノレン酸、キシリトール、キトサン、GABA、クエン酸、クロレラ、グルコサミン、高麗人参、コエンザイムQ１０、黒糖、コラーゲン、コンドロイチン、サルノコシカケ、スクワレン、ステビア、セラミド、タウリン、サポニン、レシチン、デキストリン、どくだみ、ナイアシン、納豆菌、にがり、乳酸菌、ノコギリヤシ、ハチミツ、はとむぎ、梅肉エキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ケルセチン、プロテイン、プロポリス、モロヘイヤ、葉酸、リコピン、リノール酸、ルチン、霊芝などの機能性成分などを挙げることができる。但し、これらに限定されるものではない。
　かかる内容物の硬質カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ８０/１５０、クオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＦＳ、クオリカプス社製）等を用いて実施することができる。また硬質カプセルの封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填・シール機またはカプセルシール機（型式名：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ ４０／１００、クオリカプス社製）等を使用して実施することができる。
　カプセル封緘時、バンドシール調製液は、一般に室温あるいは加温下で使用することができる。硬質カプセルの液漏れ防止という観点から、好ましくは約２３～４５℃、さらに好ましくは約２３～３５℃、最も好ましくは約２５～３５℃の温度範囲内にあるシール調製液を用いることが望ましい。なお、シール調製液の温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができるが、例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。なお、シール調製液中のアルコール、例えばエタノールは温度条件によっては揮発することがあるので、シール調製液の成分組成が一定するように適宜、補充するのがよい。
　斯くして得られる本発明の硬質カプセル剤は、内部にＰＥＧ，特に平均分子量が２００～６００の低分子量ＰＥＧを充填してもこれらが滲み出すようなことがなく、稼働性に優れているといった利点を備えている。また、かかる低分子量ＰＥＧのグリセリン脂肪酸エステルや中鎖脂肪酸トリグリセライドを充填しても皮膜が脆弱化することがないので、これらの低分子量ＰＥＧやそのグリセリン脂肪酸エステル及び中鎖脂肪酸トリグリセライドを賦形剤として含む薬剤などにも良好に適用することができる。また、皮膜中の水分低下によっても良好な強度を維持し得、割れ等の不都合を生じることがないので、吸水性を有する薬剤や低水分下での保存が推奨される薬剤にも好適に使用され、更に、水蒸気や酸素がほとんど透過することがないので、水反応性物質や被酸化性物質にも好ましく用いられる。
　III．カプセルフィルムの破断伸び向上方法
　本発明は、ＰＶＡ共重合体を含有するカプセルフィルム（皮膜）について、破断伸びを向上させる方法を提供する。
　当該方法は、カプセルフィルム（皮膜）の成分として、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを併用することによって、またＰＶＡ共重合体と、ＰＶＡ、ならびに有機酸およびその塩から選択される少なくとも１種とを併用することによって実施することができる。
　ここで用いるＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体の種類は、上記Ｉで説明したものを同様に挙げることができる。ここでＰＶＡとＰＶＡ共重合体の割合は特に制限されないが、通常ＰＶＡ共重合体：ＰＶＡ＝１００：１～１：１００（重量比、以下同じ）、好ましくは９９：１～１：９９である。より好ましくは９０：１０～１：１００（なかでも好ましくは９０：１０～１：９９）、さらに好ましくは８０～２０：１：１００（なかでも好ましくは８０：２０～１：９９）であり、よりさらに好ましくは５０：５０～１：１００（なかでも好ましくは５０：５０～１：９９）、特に好ましくは４０：６０～１：１００（なかでも好ましくは４０：６０～１：９９）である。
　また、これらと併用する有機酸および／またはその塩の種類もＩで説明したものを同様に挙げることができる。ここでＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体と併用する有機酸および／またはその塩の割合は特に制限されない。好ましくは、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体ならびに有機酸および／またはその塩の総量１００重量％中に含まれる有機酸および／またはその塩（総量）の割合が、有機酸の量に換算して、０.１～１９重量％、好ましくは０．１５～８重量％、より好ましくは０．２～３重量％、特に好ましくは０．５～１重量％となるような割合をあげることができる。
　当該カプセルフィルムには、Ｉで説明するように、ＰＶＡ共重合体およびＰＶＡに加えて（または、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、ならびに有機酸および／またはその塩に加えて）、ゲル化剤を配合することもでき、さらに必要に応じてゲル化補助剤を配合することもできる。それらの種類および配合割合も、上記Ｉで説明したものを同様に挙げることができる。
　また、カプセルフィルムには、本発明の効果を妨げない範囲で、上記成分（ＰＶＡ共重合体とＰＶＡ、またはＰＶＡ共重合体とＰＶＡと有機酸および／またはその塩、必要に応じてゲル化剤やゲル化補助剤）に加えて、さらに必要に応じて、可塑剤、金属封鎖剤、不透明化剤、着色料または香料などを配合することもできる。
　本発明の破断伸び向上方法を施すことによって得られる硬質カプセルは、ＰＶＡを用いないで調製される硬質カプセル（ＰＶＡを使用しない以外は同じ処方と製法で調製された硬質カプセル、以下「対照カプセル」ともいう）に比して破断伸びが大きいため、低水分下でも、ひびや割れなどが生じにくく、耐ひび割れ性および耐衝撃性に優れている。前述するように、硬質カプセルとして、通常５ｍｍ～２０ｍｍの範囲の破断伸びが要求されるが、かかる破断伸びは、最大応力が７０～１３０Ｎの範囲で、大きければ大きいほど望ましい。
　本発明の方法によれば、最大応力を上記の範囲に維持しながら、対照カプセルより高い破断伸びを実現することができる。好ましい破断伸びは８～２０ｍｍ、より好ましくは８．５～２０ｍｍ、さらに好ましくは９～２０ｍｍであり、よりさらに好ましくは９．５～２０ｍｍである。
　なお、上記において「低水分下」とは、カプセルフィルムの水分量（％）が、通常５％以下、好ましくは３～５％、より好ましくは３～４％の範囲にあることをいう。カプセルフィルムの水分量（％）は、実験例２（２）に記載する方法に従って測定することができる。
　以下、実験例および実施例を示して本発明を説明するが、本発明はかかる実施例などによって制限されるものではない。なお、特に言及しない限り、下記でいう「％」は重量％を意味する。
　実験例１　　最大応力と破断伸びの測定
　ポリビニルアルコール共重合体（以下、「ＰＶＡ共重合体」という）（POVACOAT Type L：大同化成社製、５％水溶液の２５℃における粘度２０mPa・s）７．２％、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」という）（部分けん化型ＰＶＡ、重合度1,000、けん化度86～90mol%、和光純薬工業社製）１０．８％、カッパカラギーナン（ゲル化剤）０.１４４％、および塩化カリウム（ゲル化補助剤）０.０７２％を含有するカプセル調製液を調製し、これをガラス板にフィルム作成用アプリケーターを用いて、乾燥厚が０.１ｍｍとなるように、キャスティングした。これを６０℃で２時間乾燥後、２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したのち、長さ７０mm、幅１０mmの大きさのフィルムに裁断し、試験フィルムとした。
　引張試験は、オートグラフAGS-J（島津製作所製）を用いて、引張速度１５０mm/min、チャック間距離２０mm、引張距離２０ｍｍ、２３℃、相対湿度４０％の環境下で測定し、各試験フィルムの最大応力（Ｎ）と破断伸び（ｍｍ）を測定した。図１に、この引張試験で得られた応力－ひずみ曲線を示す。かくして得られる応力（Ｎ）の最大値が、本発明でいう「最大応力」に相当し、また当該最大応力の１／３における引張ストローク（引張距離）が、本発明でいう「破断伸び」に相当する。ここで引張距離２０ｍｍにおける応力が最大応力の１／３以上の場合、破断伸びを２０ｍｍとした。
　実験例２　　カプセルフィルムの調製
　ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、および有機酸塩の割合が、表２に記載する割合になるように調製したカプセルフィルムを作成した。具体的には、まず、表１に記載する処方に従って５２℃のカプセル調製液を調製した。次いで、このカプセル調製液をガラス板にフィルム作成用アプリケーターを用いて、乾燥厚が０.１ｍｍになるようにキャスティングした。６０℃で２時間乾燥後、２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したのち、長さ７０mm、幅１０mmの大きさのフィルムに裁断し、カプセルフィルム（試料番号１～２２）を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　カプセル調製液の５２℃における粘度（mPa・s）、ならびに作成したカプセルフィルムの水分量（％）、最大応力（Ｎ）および破断伸び（mm）を下記の方法に従って測定した。
　（１）カプセル調製液（５２℃）の粘度（mPa・s）
　粘度は、Ｂ型回転粘度計（ローター番号３）を用いて、５２℃、回転数１２rpm、測定時間１分の条件で測定した。
　（２）カプセルフィルムの水分量（％）
　上記で調製した各カプセルフィルムを２３℃、相対湿度４０％の環境下で１週間保存したものについて、カプセル水分（％）を求めた。具体的には、まずカプセルフィルムの重量（湿重量）を測定した後、１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度各カプセルフィルムの重量（乾燥重量）を測定した。次いで、乾燥前の重量（湿重量）と乾燥後の重量（乾燥重量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（カプセルフィルム水分量％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000006
　（３）カプセルフィルムの最大応力および破断伸び
　上記で調製した各カプセルフィルム（試料１～２２）について、実験例１の方法に従って、引張試験を実施した。測定した各フィルムの応力と引張ストロークから、実験例１に記載するように最大応力（N）と破断伸び（mm）を求めた。
　各測定結果を、各カプセルフィルムのＰＶＡ、ＰＶＡ共重合体および有機酸塩の割合（これらの成分の総量を100重量％として換算）とともに、表２に示す。ここで、換算有機酸％とは、添加した有機酸塩の量を有機酸の量に換算し、全体量に対する百分率としたものである。
　また試料１～１２のカプセルフィルムについて、応力（Ｎ）と引張ストローク（mm）を測定した結果を図２に示す。またＰＶＡを含まない試料１の応力（Ｎ）と引張ストローク（mm）の測定結果と、ＰＶＡを含む試料２～１２の当該測定結果とを各々対比した図を、図３～１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　この結果から、フィルム成分として、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを組み合わせて使用することによって、ＰＶＡを併用しないで調製されたカプセルフィルムに比して、有意に破断伸びが向上し、またカプセル調製液の粘度も低下することがわかる。またフィルム成分として、これにさらに有機酸塩を組み合わせて使用することによって、さらに顕著に破断伸びが向上することが判明した。
　最大応力はいずれも、カプセルとして要求される所定の範囲（70-130N）にあることから、ＰＶＡ共重合体に、ＰＶＡまたはＰＶＡと有機酸塩を組み合わせることにより、水分量が５％以下の低水分条件下でも、衝撃に強く、ひび割れしにくい硬質カプセルが調製できるものと考えられる。
　実験例３　　粘度と生産収率
　カプセル調製液の粘度とカプセルの生産収率との関係を調べた。具体的には、ＰＶＡ共重合体、ＰＶＡ、ゲル化剤（カラギーナン）、ゲル化補助剤（塩化カリウム）、ゼラチン、ＨＰＭＣおよび水などを用いて、カプセル調製液の粘度（52℃、B型回転粘度計、ローター番号3、回転数12rpm、測定時間1分）を500、1350、2000、3100および4000mPa・sに調整し、これらの各カプセル調製液でカプセルを作成した場合のカプセル生産収率を求めた。
　（１）カプセル生産収率の算出
　カプセルの生産収率（％）は、作成した硬質カプセルについて、カプセル皮膜中の泡やカプセルの変形などの外観上の不良品を選別する外観検査機で良品と判断された単位時間当たりのカプセル数（外観検査後の良品数）と単位時間当たりの理論カプセル製造数（理論カプセル製造数）から下式に従って算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000008
　カプセル調製液の粘度（52℃）と生産性（生産収率％）の関係を示す結果を下記表３および図１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　この結果からわかるように、カプセル調製液の粘度（52℃）を、約3100mPa・s以下にすることで生産収率が５割を超え、さらに約2000mPa・s以下にすることで生産収率が８割を超えるようになり、とりわけ約1500mPa・s以下、特に1350 mPa・s以下とすることにより生産収率が90％を超えるようになる（図１４および表３参照）。
　前述する実験例２の結果に示すように、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとは90：10（重量比）から徐々にＰＶＡの割合を増すことによって粘度を低減させることができる（PVA共重合体：PVA＝90：10（重量比）で粘度3100mPa・s、PVA共重合体：PVA＝70：30（重量比）で粘度2000mPa・s、PVA共重合体：PVA＝50：50（重量比）で粘度1500mPa・s、PVA共重合体：PVA＝40：60（重量比）で粘度1350 mPa・s）。すなわち、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡの配合割合をとくに50：50～1：100とすることでカプセル調製液の粘度を約1500mPa・s以下に、また40：60～1：100とすることでカプセル調製液の粘度を、約1350mPa・s以下に調整することができ、その結果、カプセルの生産収率を90％以上にあげることができる。
　実験例４　　耐衝撃強度試験
（１）硬質カプセルの調製
　４０℃の精製水１７０ＬにＰＶＡ（部分けん化型ＰＶＡ、重合度１０００、けん化度８６～９０mol％、和光純薬工業社製）を４８ｋｇ加えて分散させ、８２℃まで加温してＰＶＡを溶解させた。これを６０℃まで冷却し２２％ＰＶＡ水溶液を調製した。下記表４に示すカプセル調製液の処方に基づき、あらかじめ６０℃に加温した２２.９％のＰＶＡ共重合体（POVACOAT Type L、５％水溶液の粘度が25℃で20mPa・s、大同化成社製）の水溶液に、１０％塩化カリウム水溶液、２％カラギーナン水溶液、２２％ＰＶＡ水溶液および精製水を所定量加えて攪拌し、試料番号２３～２６のカプセル調製液を調製した。これらの溶液を２４時間穏やかに攪拌しながら脱泡した。斯くして調製した水溶液（カプセル調製液）を浸漬液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５０～５５℃に保持しながら、常法に従ってサイズ１号の硬質カプセル（キャップ、ボディ）を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（２）硬質カプセルの水分量（％）
　上記で調製した各硬質カプセルを２３℃、相対湿度１２％、２２％、３３％、４３％および５３％の環境下で１週間保存したものについて、硬質カプセル水分量（％）を求めた。具体的には、まず上記保存後の硬質カプセルの重量（湿重量）を測定した後、１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度各硬質カプセルの重量（乾燥重量）を測定した。次いで、乾燥前の重量（湿重量）と乾燥後の重量（乾燥重量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（硬質カプセル水分量％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000011
　結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　（３）硬質カプセルの割れ率（％）
　上記で調製した各硬質カプセルを２３℃、相対湿度１２％、２２％、３３％、４３％および５３％の環境下で１週間保存したものについて、硬質カプセルの割れ率（％）を求めた。具体的には、上記保存後の各硬質カプセルに対して、５０ｇの錘を高さ１０ｃｍから自然落下させ、割れた硬質カプセル数を計数した。割れた硬質カプセル数から下式に従って硬質カプセルの割れ率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000013
　結果を図１５に示す。この結果から、フィルム成分として、ＰＶＡ共重合体とＰＶＡとを組み合わせて使用することによって（試料番号２４～２６）、ＰＶＡを併用しないで調製されたカプセルフィルム（試料番号２３）に比して、割れ耐性や衝撃耐性が向上することがわかる。またＰＶＡを併用することで、併用しない場合と比べて低水分条件下でも、衝撃に強く、ひび割れしにくい硬質カプセルが調製できることが判明した。
　実験例５
　バンドシール原料として、ＰＶＡ共重合体（大同化成社製のPOVACOAT Type F、5％水溶液の25℃の粘度5.5mPa・s）、ＰＶＡ（（日本酢ビ・ポバール社製のJP-05、平均重合度500、部分けん化型PVA：けん化度87-89mol％）、およびソルビトールを用いて表６の処方からなるバンドシール調製液（処方例１～１９）を作成した。なお、表中の括弧内は、乾燥後のバンドシールの重量（乾燥重量）を１００重量％とした場合のＰＶＡ共重合体、ＰＶＡおよびソルビトールの重量比を示す。次いで、各バンドシール調製液（処方例１～１９）について、下記の方法に従って、粘度を測定するとともに、液だれ、曳糸性および流動性の点から硬質カプセルに塗布するうえでの取り扱い性を評価した。
　次いで得られたバンドシール調製液を、全自動カプセル充填・シール機（クオリカプス社製）を用いて実施例１の方法に従って調製した硬質カプセルに、４７０μLのPEG４００を充填するとともに、上記のバンドシール調製液で、硬質カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部を封緘し、硬質カプセル剤を調製した。この封緘硬質カプセル剤の外観を目視観察して漏出物やソルビトールの析出の有無を観察するととともに、下記の方法に従って、温度２５℃、相対湿度４０％の環境下で、白色コピー用紙の上に１２時間放置して、内容物の漏出の有無からバンドシール性を評価した。
　（１）バンドシール調製液の粘度の測定
　粘度は、B型回転粘度計（粘度500mPa・s未満の場合はローター番号２、粘度500mPa・s以上2000mPa・s未満の場合はローター番号３、粘度2000mPa・s以上の場合はローター番号４）を用いて、23℃、回転数60rpm、測定時間１分の条件で測定した。
　（２）バンドシール調製液の取り扱い性（液だれの有無、曳糸性および流動性）評価
　各バンドシール調製液について、液だれ、曳糸性および流動性の全ての点から硬質カプセルに塗布する取り扱い条件を満たしている場合を「適正：○」と評価し、一つでも条件を満たしていない場合を「不適正：×」と評価した。
　（３）バンドシール性の評価
　上記で調製した封緘硬質カプセルを、２３℃、ＲＨ４３％の条件で１日間放置して、外観上の変化、特に嵌合部周囲に形成したバンドシールの状態を観察した。
　またさらに各封緘硬質カプセル剤を、温度２５℃、相対湿度４０％の環境下で、白色コピー用紙の上に１２時間放置した。１２時間後、バンドシール部からの内容物（PEG400）の漏出の有無を、下記の方法および基準により確認した。
　(a) １２時間放置後、封緘硬質カプセル剤と接していた白色コピー用紙面に、内容物（PEG400）が付着しているか否か。
(b) １２時間放置後、封緘硬質カプセル剤を白色コピー用紙上で転がしたときに、白色コピー用紙面に内容物（PEG400）が付着するか否か。
　(a)と(b)のいずれの場合も、白色コピー用紙への内容物の付着、すなわち内容物の漏出が認められない場合を「バンドシール性あり：○」、(a)と(b)のいずれかの場合で内容物の漏出が認められる場合を「バンドシール性なし：×」と判定する。
　結果を表６に併せて示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　以上の結果から、ＰＶＡおよびＰＶＡ共重合体は、単独またはその混合物としてバンドシール原料として好適に使用することができること、さらにこれにソルビトールを７０重量％以下の割合で配合した場合も、バンドシールとして好適に使用できることがわかった。なお、ソルビトールの配合割合は、バンドシール性という点からは７０重量％以下であれば特に問題はないものの、ソルビトールの析出という点からは４０重量％未満、好ましくは３５重量％以下、より好ましくは３０重量％以下であることが好ましい。
　実施例１　　硬質カプセル剤の調製
（１）硬質カプセルの調製
　４０℃の精製水１７０ＬにＰＶＡ（部分けん化型ＰＶＡ、重合度は１０００、けん化度８６～９０mol％、和光純薬工業社製）を４８ｋｇ加えて分散させ、８２℃まで加温してＰＶＡを溶解させた。これを６０℃まで冷却しＰＶＡ水溶液を調製した。あらかじめ６０℃に加温した２２.９％のＰＶＡ共重合体（POVACOAT Type L、５％水溶液の粘度が25℃で20mPa・s、大同化成社製）の水溶液３４．９３ｋｇに、１０％塩化カリウム水溶液０．８ｋｇ、２％カラギーナン水溶液８ｋｇ、ＰＶＡ水溶液５４．５５ｋｇおよび精製水１．７２ｋｇを加えて攪拌した。この溶液を２４時間穏やかに攪拌しながら脱泡した。斯くして調製した水溶液（カプセル調製液）を浸漬液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５０～５５℃に保持しながら、常法に従ってサイズ１号または２号の硬質カプセル（キャップ、ボディ）を調製した。
　（２）内容物（PEG400）の充填
　全自動カプセル充填機（クオリカプス社製、ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０）を用いて、上記で調製したサイズ１号の硬質カプセルに、平均分子量４００のポリエチレングリコール（PEG400）を４７０μL充填した。次いで、全自動カプセル充填・シール機（クオリカプス社製、ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＦＳ）を用いて、上記でＰＥＧ４００を充填した硬質カプセルのキャップとボディの嵌合部に、下記の処方からなるバンドシール液を塗布し、乾燥させて、内部にＰＥＧ４００を充填してなる本発明の硬質カプセル剤を調製した。
実験例１の引張試験で得られた応力－ひずみ曲線を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１～１２のカプセルフィルムについて応力（N）と引張ストローク（mm）を測定した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号２のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号３のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号４のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号５のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号６のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号７のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号８のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号９のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号１０のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号１１のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例２の引張試験において、試料番号１と試料番号１２のカプセルフィルムについて、応力（N）と引張ストローク（mm）を対比した結果を示す。 実験例３において、カプセル調製液の粘度と硬質カプセルの生産収率％との相関関係を調べた結果を示すグラフである。 実験例４において、各種硬質カプセル（試料番号２３～２６）について、各相対湿度（％）における割れ率（％）を評価した結果を示す。

Claims (17)

  1. 　ポリビニルアルコール共重合体およびポリビニルアルコールを含有するフィルムからなる硬質カプセル。
  2. 　フィルムに含まれるポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとの重量比が９９：１～１：９９である、請求項１に記載する硬質カプセル。
  3. 　フィルムに含まれるポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとの重量比が５０：５０～１：９９である、請求項１に記載する硬質カプセル。
  4. 　さらに、ゲル化剤を含有する請求項１に記載する硬質カプセル。
  5. 　さらに、ゲル化補助剤を含有する請求項４に記載する硬質カプセル。
  6. 　フィルムの水分量が３～５％であり、破断伸びが５～２０ｍｍであることを特徴とする請求項１に記載する硬質カプセル。
  7. 　請求項１乃至６のいずれかに記載する硬質カプセルに、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物が充填されてなる、硬質カプセル剤。
  8. 　上記ポリエチレングリコールが、平均分子量２００～６００の低分子量ポリエチレングリコールである、請求項７記載の硬質カプセル剤。
  9. 　ボディ部とキャップ部の嵌合部が、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物を含有するバンドシールで封緘されてなることを特徴とする、請求項７に記載する硬質カプセル剤。
  10. 　バンドシールが更に可塑剤としてソルビトールを含有するものである、請求項８に記載する硬質カプセル剤。
  11. 　ポリビニルアルコール共重合体およびポリビニルアルコールを含有するカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液をゲル化、乾燥させ、これを成型ピンから脱離回収して硬質カプセルを得ることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載する硬質カプセルの製造方法。
  12. 　請求項１乃至６のいずれかに記載する硬質カプセル内に内容物を充填した後、キャップ部とボディ部を嵌合し、形成された嵌合部に、ポリビニルアルコール共重合体、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物を含有するバンドシール調製液を塗布し、乾燥して封緘することを特徴とする硬質カプセル剤の調製方法。
  13. 　上記内容物がポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む組成物である、請求項１２に記載する硬質カプセル剤の調製方法。
  14. 　ポリビニルアルコール共重合体を含有するカプセルフィルムの破断伸び向上方法であって、カプセルフィルムの成分として、ポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとを併用することを特徴とする方法。
  15. 　上記カプセルフィルムに配合するポリビニルアルコール共重合体とポリビニルアルコールとの重量比が、９９：１～１：９９である、請求項１４に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
  16. 　カプセルフィルムの成分として、さらに、有機酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも１種を併用することを特徴とする、請求項１４に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
  17. 　上記有機酸の塩が、有機酸のアルカリ金属塩である請求項１６に記載するカプセルフィルムの破断伸び向上方法。
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