WO2009122983A1

WO2009122983A1 - ケトン体蓄積抑制剤

Info

Publication number: WO2009122983A1
Application number: PCT/JP2009/055978
Authority: WO
Inventors: 雅浩奥野; 康史鈴木
Original assignee: 三井製糖株式会社
Priority date: 2008-03-31
Filing date: 2009-03-25
Publication date: 2009-10-08
Also published as: CN101959522B; KR20100132493A; KR20150110821A; KR101749763B1; US20110028707A1; EP2272521B1; CN101959522A; EP2272521A4; US20120270832A1; JPWO2009122983A1; EP2272521A1

Abstract

　運動によるケトン体の蓄積を抑制するケトン体蓄積抑制剤を提供することを目的とする。本発明は、イソマルツロースを有効成分とするケトン体蓄積抑制剤を提供する。

Description

ケトン体蓄積抑制剤

　本発明は、ケトン体蓄積抑制剤に関し、特に、糖尿病患者、メタボリックシンドローム患者及び肥満者における運動によるケトン体蓄積を抑制するケトン体蓄積抑制剤に関する。

　ケトーシス（ケトン症）とは、体内にケトン体が増加した状態を指し、糖尿病、絶食、運動等により、糖質代謝の代わりに脂質代謝が促進され、ケトン体の生成が過剰となることにより生じる。ケトン体は酸性であるため、ケトーシスが進行すると血液が酸性側に傾く状態（ケトアシドーシス）となり、重症の場合は意識障害から重篤な昏睡状態になり、さらには死に至る危険性がある。

　ケトン体の生成メカニズムは次のように考えられている。中性脂肪から遊離した脂肪酸が肝臓でアシルＣｏＡになる。アシルＣｏＡは、インスリンが充足しているとグリセロールと結合して中性脂肪に再合成されるが、インスリンが不足しているとβ酸化されアセチルＣｏＡとなる。アセチルＣｏＡが過剰になった時や、絶食、糖尿病等で体内の糖質が不足して糖新生が促進されると、アセチルＣｏＡからケトン体が生成される（非特許文献１及び２）。日頃からトレーニングをしていると、ケトン体が増加しにくいが、日頃から運動をしていない人はケトン体が増加しやすい（非特許文献２）。

　一般に、ケトーシスの予防及び治療には、インスリンの投与又はグルコース等の糖の投与が行われる。しかしながら、糖尿病患者はグルコース等の糖質を摂取すると高血糖状態となるため糖質摂取が制限されている。運動による体質改善が必要であるにもかかわらず、高血糖状態やケトーシス、アシドーシスの危険性があるため、糖尿病患者は安心して運動することが困難な場合がある。また、メタボリックシンドローム患者及び肥満者においても、高負荷の運動によるケトン体の蓄積を防ぐためにグルコース等の糖質を摂取すると、運動による脂質の酸化的代謝が阻害されるため、十分な運動効果を得られない場合がある。

　一方、フルクトースは摂取してもほとんど血糖値を上昇させないが、大量に摂取すると肝臓で脂質へと代謝されるため、筋肉へのエネルギー補給には適さない（非特許文献３）。

　ケトン体の排泄を促進する物質としては、ジグリセリドを有効成分とするケトン体尿中排泄促進剤が知られている（特許文献１）。

特開平８－２６９８８検査と技術　Ｖｏｌ．３２　Ｎｏ．３　２７６－２７７　２００４年バイオメカニクス研究　Ｖｏｌ．１　Ｎｏ．１　１０５－１１９　１９９７年Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｖｏｌ．６３　Ｎｏ．５　１３３－１５７　２００５年

　このような背景から、糖尿病患者、メタボリックシンドローム患者及び肥満者等の運動によりケトン体が蓄積する対象にとって、運動によるケトン体が蓄積することを防止し、十分な運動効果を得ることができる物質が求められている。したがって、本発明の目的は、ケトン体蓄積抑制剤を提供することである。また、糖尿病患者、メタボリックシンドローム患者及び肥満者における運動によるケトン体蓄積を抑制する剤を提供することを目的とする。

　本発明は、イソマルツロースを有効成分とするケトン体蓄積抑制剤を提供する。また本発明のケトン体蓄積抑制剤は、運動によるケトン体蓄積の抑制用であることを特徴とする。

　本発明のケトン体蓄積抑制剤によれば、糖尿病患者、メタボリックシンドローム患者及び肥満者等の運動によりケトン体が蓄積する対象における、運動によるケトン体の蓄積を抑制することができる。さらに、運動による脂質の酸化的代謝を持続させ、よって、十分な運動効果を持続させた上でケトン体の蓄積を抑制できる。

　さらに、本発明は、イソマルツロースを有効成分とするケトン体蓄積抑制剤を対象に適用する工程を備える、運動によるケトン体の蓄積を抑制する方法を提供する。

運動後の飲料摂取による血中グルコース濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中インスリン濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中Ｃ－ペプチド濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中遊離脂肪酸濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中乳酸値の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による呼吸商の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による炭水化物の酸化量の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による脂肪の酸化量の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中中性脂肪酸濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中エピネフィリン濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中ノルエピネフィリン濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中３－ＯＨＢＡ濃度の経時変化を示すグラフ。運動後の飲料摂取による血中総ケトン体濃度の経時変化を示すグラフ。

　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

　本発明において「イソマルツロース（ｉｓｏｍａｌｔｕｌｏｓｅ）」とは、パラチノース（ｐａｌａｔｉｎｏｓｅ）とも呼ばれ、グルコースがフルクトースにα－１，６－グルコシル結合することによって構成された二糖である。なお、パラチノース及びｐａｌａｔｉｎｏｓｅは三井製糖株式会社の登録商標である。

　パラチノースは水和物であってもよく、一水和物の場合は、融点は１２３～１２４℃であり、比旋光度は［α］^２０ _Ｄ＝＋９７．０～９９．０°（Ｃ＝０．０４）、フェ－リング溶液還元力はグルコースの５２％、水１００ｇに対する溶解度は２０℃で３８．４ｇである。また、水溶液の甘味の質は良好であり、甘味度はショ糖の約４０％である。

　パラチノースは、天然において蜂蜜中に見出される。また、細菌や酵母に由来するα－グルコシルトランスフェラーゼ（イソマルチュロースシンターゼ）がショ糖に作用した場合に生じる転移生成物中にも存在する。

　工業的には、パラチノースは、プロタミノバクター・ルブラム（Ｐｒｏｔａｍｉｎｏｂａｃｔｅｒ　ｒｕｂｒｕｍ）やセラチア・プリムチカ（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｐｌｙｍｕｔｈｉｃａ）等の細菌に由来するα－グルコシルトランスフェラーゼをショ糖に作用させることにより製造される。

　本発明におけるケトン体蓄積抑制剤は、パラチノースを有効成分とするケトン体蓄積抑制剤であり、運動によりケトン体が体内に生成・蓄積する対象において、ケトン体の蓄積を防止するために用いるものである。対象としては、運動によりケトン体が蓄積するヒトが挙げられ、具体的には、糖尿病患者、メタボリックシンドローム患者及び肥満者、並びに、それらの疑いがある対象が挙げられる。メタボリックシンドローム患者とは、例えば、第１０２回日本内科学会総会（２００５年４月開催）で発表された「メタボリックシンドロームの定義と診断基準」に該当する対象である。肥満者とは、例えば、ＢＭＩが２５．０以上の対象である。上記基準は日本独自の基準であるが、本発明のケトン体蓄積抑制剤は、日本人に限らず適用可能である。

　「ケトン体」とは、アセトン、アセト酢酸、３－ヒドロキシ酪酸（３－ＯＨＢＡ）の総称である。アセチルＣｏＡを材料としてアセト酢酸が合成される。アセト酢酸が還元されると３－ヒドロキシン酪酸が生成し、脱炭酸によってアセトンが生じる。血中には、アセト酢酸及び３－ヒドロキシ酪酸が存在する。糖質利用が不十分な状態（重症糖尿病、飢餓、糖質摂取不足等）のときにケトン体の血中濃度が増加し、一部が呼気や尿中に排出される。体内のケトン体の生成量及び蓄積量は、血中ケトン体、尿中ケトン体及び／又は呼気中のアセトンを測定することにより調べることができる。これらの測定方法として、当分野で公知の方法を用いることができる。体内のケトン体は、通常は陰性であるが、高負荷の運動により陽性となることがあり、また、糖尿病患者で平常時にケトン体が検出される場合は、管理状態不良が疑われる。

　本発明のケトン体蓄積抑制剤は、パラチノースを有効成分として含んでいればよく、パラチノースのみからなるものであっても、パラチノースと他の構成成分との混合物であってもよい。他の構成成分としては薬学的に許容可能な公知の賦形剤やキャリアが挙げられ、これら以外にもショ糖、小麦粉、デンプン、デキストリン、異性化糖等を含んでいてもよい。上記混合物中のパラチノースの重量比率は、好ましくは９９．９９～１０％であり、より好ましくは９９．９９～２０％である。

　また、上記のケトン体蓄積抑制剤として、パラチノースを非還元糖である他の炭水化物と組み合わせた混合物を用いてもよい。これにより、着色の原因を減少させ、食品が着色しにくくなる。また、パラチノースを溶解性のよい他の炭水化物と組み合わせてもよい。これにより、晶出がしにくくなる。

　パラチノースをショ糖及び異性化糖等の甘味料と組み合わせて使用してもよい。これにより、ショ糖、グルコース、異性化糖の有する甘味が低減され、さっぱりとした低甘味の食品を製造することができる。

　本発明のケトン体蓄積抑制剤として、例えば、結晶パラチノース、粉末パラチノース、パラチノースシロップ及び／又はトレハルロースシロップを用いることができる。結晶パラチノース（商品名：結晶パラチノースＩＣ、三井製糖株式会社製）及び粉末パラチノース（商品名：粉末パラチノースＩＣＰ、三井製糖株式会社製）は、パラチノース（含結晶水）を９９．０％以上含む。パラチノースシロップ（商品名：パラチノースシロップ－ＩＳＮ及びパラチノースシロップ－ＴＮ、三井製糖株式会社製）は、パラチノースを１１～１７％及びトレハルロースを５３～５９％含む。トレハルロースシロップ（商品名：ミルディア－７５及びミルディア－８５、三井製糖株式会社製）は、パラチノースを８～１３％及びトレハルロースを８３～８９％含む。

　上記のケトン体蓄積抑制剤の形状は、パラチノースを有効成分として含んでいれば特に限定されないが、フォンダン、顆粒、タブレット、シロップ剤、ドリンク剤、清涼飲料水、ゼリー飲料及び粉末飲料等が挙げられる。また、本発明のケトン体蓄積抑制剤は、食品、医薬部外品及び医薬品に使用可能な素材を配合して、特定保健用食品、機能性食品、健康食品、医薬部外品及び医薬品等に加工して使用することができる。

　本発明のケトン体蓄積抑制剤は運動後に摂取することが好ましい。パラチノースの摂取の際には、パラチノースを有効成分として含むフォンダン、顆粒、タブレット、シロップ剤等をそのまま摂取しても良いが、これらを水分と共に摂取するか、又は、水に溶解又は懸濁してドリンク剤又は清涼飲料水として摂取することが好ましい。パラチノースを溶解する際に用いる水の量は、適宜定めることができるが、パラチノースを有効成分として含む混合物１０ｇ当たり２５～１０００ｍｌが好ましく、４０～５００ｍｌがより好ましい。パラチノースの摂取量は体重１ｋｇあたり０．５ｇ以上が好ましく、０．７ｇ以上がより好ましく、１ｇ以上がさらに好ましい。また、本発明のケトン体蓄積抑制剤の摂取方法としては経口摂取が挙げられる。

　以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１：飲用試験）
　メタボリックシンドロームの疑いがある腹囲８５ｃｍ以上の男性で運動不足の被験者を集め、以下の試験を実施した。被験者の身体測定と代謝特性を表１に示す。心疾患、２型糖尿病の家系及び／又は脂質異常症の被験者を試験から除いた。パラチノース又は異性化糖を体重あたりの摂取量が固形分１．０ｇになるように５００ｍｌの水に溶解し、高甘味度甘味料であるスクラロースを異性化糖とパラチノースとの間の甘味度で体重あたりの摂取量が固形分１．３３ｍｇになるように５００ｍｌの水に溶解して、３種類の試験飲料を用意した。これらの３種類の試験飲料について、それぞれ飲用試験を実施し、各試験の間は１０日間以上の間隔を空けた。なお、異性化糖はグルコースとフルクトースからなり、ショ糖やパラチノースと構成糖が同じで、固形分あたりのカロリーも同じ４ｋｃａｌ／ｇである。

　ここで、ＡＬＴ、ＡＳＴ及びγ－ＧＴＰは、それぞれアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ及びγ－グルタミルトランスペプチダーゼである。ＨＯＭＡ－Ｒ（Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ　Ｍｏｄｅｌ　Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎｄｅｘ）はインスリン抵抗性を表す指数であり、以下の式で表される。
ＨＯＭＡ－Ｒ＝空腹時血糖（ｍｇ／ｄｌ）×空腹時血中インスリン濃度（μＵ／ｍｌ）÷４０５

　被験者の身体測定方法はＡＣＳＭガイドライン（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｏｌｌｅｇｅ　ｏｆ　Ｓｐｏｒｔｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，　２００１）に従った。呼気ガスを採取して、呼気ガス自動分析器（Ｏｘｙｃｏｎ　Ａｌｐｈａ，　Ｍｉｊｎｈａｒｄｔ社製）で試験の間３０秒毎に分析した。最大酸素摂取量（ＶＯ_２ｍａｘ）は自転車エルゴメーター（８１８Ｅ，　Ｍｏｎａｒｋ社製）で段階的に運動量を負荷して算定した。

　二重盲検クロスオーバー試験で実施し、試験の２日前から食事制限を課した。全ての被験者には試験の２４時間前からアルコール、カフェイン、緑茶及び激しい運動を控えるよう指示した。さらに、１回目の試験の２日前からの食事を記録し、２回目の試験の前にこの食事を繰り返した。これは試験前の食事を標準化し、グリコーゲン貯蔵量の変化を最低限にするためである。全ての被験者は全試験前日の夕食として同じ食事を摂取した（７２５ｋｃａｌ、エネルギーの６０％が炭水化物、３０％が脂質、１０％がタンパク質）。一晩（１０～１２時間）絶食後、試験を実施した。なお、絶食中、水は自由摂取とした。

　試験はサーカディアンリズムの影響を避けるため、同時刻に開始した。１５分間の安静の後、最初の静脈採血を行った。自転車エルゴメーターで約５０％のＶＯ_２ｍａｘの負荷で１時間の運動を行った。運動後、採血し、５分間で試験飲料を摂取した。試験飲料の摂取終了から１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分及び１２０分後に採血を行った。採取した血液は、各種生化学検査に供した。飲料摂取後、心電計（Ｄｙａｎ　Ｓｃｏｐｅ,フクダ電子製）で心拍数を継続的に計測した。

　運動中のタンパク質の酸化は無視できるとして、Ｆｒａｙｎの式を用いてＶＯ_２とＶＣＯ_２から総炭水化物と脂質の酸化を算出した。ＶＯ_２とＶＣＯ_２はそれぞれ酸素摂取量と二酸化炭素排出量をＬ／ｍｉｎで表す。呼吸商（ＲＱ）は酸素摂取量と二酸化炭素排出量から算出した。カロリー消費速度はＲＱとＶＯ_２からＬｕｓｋの式を用いて算出した。

　図１は、運動後の飲料摂取による血中グルコース濃度の経時変化を示す。図１に示すように、スクラロースを摂取した場合、糖質の摂取がないため、血糖値は上昇しなかった。異性化糖を摂取した場合、摂取直後に血糖値が上昇し、摂取４５分後から下降し始めた。パラチノースを摂取した場合、摂取後緩やかに血糖値が上昇し、６０分を過ぎたあたりで異性化糖摂取の場合と逆転し、比較的高い値を維持し続けた。

　図２は、運動後の飲料摂取による血中インスリン濃度の経時変化を示す。異性化糖摂取した場合、インスリン分泌が刺激されているのに対し、パラチノース摂取でのインスリン分泌が穏やかであることが確認できた。図３は、運動後の飲料摂取による血中Ｃ－ペプチド濃度の経時変化を示す。Ｃ－ペプチドはインスリン分泌の指標であるので、図２と同様の傾向を示した。

　図４は、運動後の飲料摂取による血中遊離脂肪酸濃度の経時変化を示す。運動により脂質の代謝が促進されるため、図４に示すように運動後に遊離脂肪酸が上昇するが、異性化糖摂取の場合、摂取３０分後から遊離脂肪酸は減少した。これは摂取した糖の代謝へと切り替わるためと考えられる。スクラロース摂取の場合、上昇した値を保持し続けた。パラチノース摂取の場合は、異性化糖摂取とスクラロース摂取の間の値を示した。

　図５は、運動後の飲料摂取による血中乳酸値の経時変化を示す。異性化糖摂取では乳酸値が上昇したことから、異性化糖摂取後に解糖的代謝に入ることがわかった。一方、スクラロース摂取では変化はなかった。パラチノース摂取の場合は、異性化糖摂取とスクラロース摂取の間の値を示した。

　運動後の飲料摂取による呼吸商、炭水化物の酸化量及び脂質の酸化量の経時変化を、それぞれ図６～８に示す。呼吸商は脂質が酸化されると０．７に近づき、炭水化物が酸化されると１．０に近づく。図６に示すように、スクラロース摂取では、０．７に近い呼吸商が維持されており、これは脂質が代謝されていることを示している。異性化糖摂取の場合は呼吸商が１．０に近い値へ上昇することから、炭水化物の代謝へ切り替わったことがわかった。パラチノースの場合、異性化糖摂取とスクラロース摂取の間の値を示した。図７に示すように、炭水化物の酸化量は、異性化糖摂取では高い値を示し、スクラロース摂取では低い値を示した。パラチノース摂取では、異性化糖とスクラロースの間の値を示した。図８に示す脂質の酸化量は、炭水化物の酸化量とは逆に、異性化糖が低い値を示し、スクラロースが高い値を示した。パラチノースは異性化糖とスクラロースの間の値を示した。図４、５、７及び８からスクラロース摂取では脂質の酸化が持続し、異性化糖摂取では糖質の酸化へ切り替わる一方、パラチノース摂取では脂質の酸化を妨げにくいことが分かる。

　図９～１１に、運動後の飲料摂取による血中中性脂肪濃度、血中エピネフィリン濃度及び血中ノルエピネフィリン濃度の経時変化を示す。エピネフィリン及びノルエピネフィリンは、脂肪代謝を促進する作用を持つ。中性脂肪、エピネフィリン及びノルエピネフィリンでは、各飲料間の差はなかった。異性化糖やパラチノースの摂取は、中性脂肪、エピネフィリン、ノルエピネフィリンが関与する代謝経路には影響を与えないことが分かった。

　図１２及び１３に、運動後の飲料摂取による血中３－ＯＨＢＡ濃度及び血中総ケトン体濃度の経時変化を示す。スクラロース摂取において３－ＯＨＢＡ、総ケトン体は共に上昇した。これは脂質の酸化が亢進しているためである。一方、異性化糖摂取においては３－ＯＨＢＡ、総ケトン体が減少した。驚くべきことに、パラチノース摂取では、脂質が酸化されているにもかかわらず（図８）、ケトン体が血中に蓄積されることなく減少することがわかった。

　以上より、糖質の摂取が制限されている糖尿病、メタボリックシンドローム患者及び肥満者等において、運動後のパラチノース摂取により、脂質の代謝を持続させ、十分な運動効果を持続させた上でケトン体の蓄積を抑制することができることが明らかとなった。したがって、ケトーシスやケトアシドーシスを予防・改善できることが示された。

（実施例２）
＜パラチノースを含むスティックシュガー＞
　パラチノースとショ糖を同重量混合し、包装一本当たりパラチノース及びショ糖がそれぞれ３．５ｇずつ含まれるようにスティック包装に充填した。

（実施例３）
＜パラチノースを含むガムシロップ＞
　以下の表２に示す配合で、パラチノースを含むガムシロップを製造した。製造は、パラチノースとアラビアガムを合わせ、粉体混合し、そこへ異性化糖及び水を加え、煮沸混合した。以上の溶液をレフブリックスで３０に調整した。

（実施例４）
＜パラチノースを含むタブレット＞
　以下の表３に示す配合で、パラチノースを含むタブレットを製造した。製造は、下記に示す配合の混合粉末に、３００ｋｇ／ｃｍ^３の打錠圧をかけ、直径１８ｍｍ、厚さ５ｍｍ、重量１．５ｇであるタブレットを成型した。

（実施例５）
＜パラチノースを含む粉末飲料＞
　以下の表４に示す配合で、パラチノースを含む粉末飲料を、常法に従い、万能混合攪拌機を使用して製造した。得られた粉末飲料５０～６０ｇを２５０～１０００ｍｌの水に溶解することによって清涼飲料水を調製した。

（実施例６）
＜パラチノースを含む清涼飲料水（スポーツ飲料）＞
　以下の表５に示す配合でパラチノースを含む清涼飲料水を製造した。製造は以下の原料を熱湯２５０ｍｌに溶解した後、飲料缶（２５０ｍｌ用）に充填することにより行った。

（実施例７）
＜パラチノースを含む清涼飲料水（スポーツ飲料）＞
　以下の表６に示す配合でパラチノースを含む清涼飲料水を製造した。製造は以下の原料を熱湯２５０ｍｌに溶解した後、飲料缶（２５０ｍｌ用）に充填することにより行った。

（実施例８）
＜パラチノースを含む清涼飲料水（ニア－ウォタ－）＞
　以下の表７に示す配合でパラチノースを含む清涼飲料水を製造した。製造は以下の原料を熱湯５００ｍｌに溶解した後、ペットボトル（５００ｍｌ用）に充填することにより行った。

（実施例９）
＜パラチノースを含む粉末飲料＞
　以下の表８に示す配合で、パラチノースを含む粉末飲料を、常法に従い、万能混合攪拌機を使用して製造した。得られた粉末飲料５０～６０ｇを２５０～１０００ｍＬの水に溶解することによって清涼飲料水を調製した。

（実施例１０）
＜パラチノースを含むゼリ－飲料＞
　以下の表９に示す配合でパラチノースを含むゼリ－飲料（通常の１８０ｇのパウチ入り飲料として）を製造した。

　実施例２～１０に示す組成物は、パラチノースを有効成分とするケトン体蓄積抑制剤である。

Claims

　イソマルツロースを有効成分とするケトン体蓄積抑制剤。
　運動によるケトン体蓄積の抑制用である、請求項１記載のケトン体蓄積抑制剤。