WO2009122082A1 - Procede de mesure du volume distribue d'un liquide dans un conteneur par mesure de capacite - Google Patents

Procede de mesure du volume distribue d'un liquide dans un conteneur par mesure de capacite Download PDF

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WO2009122082A1
WO2009122082A1 PCT/FR2009/050432 FR2009050432W WO2009122082A1 WO 2009122082 A1 WO2009122082 A1 WO 2009122082A1 FR 2009050432 W FR2009050432 W FR 2009050432W WO 2009122082 A1 WO2009122082 A1 WO 2009122082A1
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WO
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container
liquid
value
suction
volume
Prior art date
Application number
PCT/FR2009/050432
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English (en)
Inventor
Olivier Courtial
Dominique Decaux
Lionel Majczak
Original Assignee
bioMérieux
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Publication date
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    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
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    • G—PHYSICS
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    • G01F11/284—Apparatus requiring external operation adapted at each repeated and identical operation to measure and separate a predetermined volume of fluid or fluent solid material from a supply or container, without regard to weight, and to deliver it with stationary measuring chambers having constant volume during measurement combined with electric level detecting means
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    • G01F23/263—Indicating or measuring liquid level or level of fluent solid material, e.g. indicating in terms of volume or indicating by means of an alarm by measuring physical variables, other than linear dimensions, pressure or weight, dependent on the level to be measured, e.g. by difference of heat transfer of steam or water by measuring variations of capacity or inductance of capacitors or inductors arising from the presence of liquid or fluent solid material in the electric or electromagnetic fields by measuring variations in capacitance of capacitors
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    • G01N35/1009—Characterised by arrangements for controlling the aspiration or dispense of liquids
    • G01N2035/1025—Fluid level sensing

Definitions

  • the present invention relates to automated biological analysis. More specifically, the present invention relates to a method for measuring the volume of a liquid dispensed in an analysis container by capacity measurement.
  • the determination of the quantity of liquid dispensed in the analysis containers is crucial to ensure the relevance of the results obtained. Indeed, at each step of the analysis involved the need to measure the volume of liquid dispensed in the container, but also to ensure the presence of the liquids of interest in said container. This is the case not only with the biological sample to be analyzed, but also with the reagents and the washing solutions used during the analysis. This problem of volumetric management is therefore more generally part of a quality approach aimed at improving, but also at making reliable, the results produced by such analysis automata. Indeed, the reliability and repeatability of the results obtained depend on the accuracy and repeatability of the volumes distributed.
  • CE IVD In Vitro Diagnostic
  • Some devices are based on an indirect measurement of the volume of liquid. This is particularly the case in analysis automata that do not use a liquid vein; in other words, the automata whose fluidic management is done by means of a pneumatic device. In this case, it is possible to control the pressure of the air contained in the fluidic management circuit.
  • the modification of the air pressure profile located between the suction syringe and the liquid being taken or dispensed in the needle makes it possible to evaluate the volume of liquid taken or dispensed.
  • a first type of device consists of optical devices, of the transceiver type, which measure the level of liquid through the wall of the container by varying the refractive index difference between the air and a liquid.
  • the disadvantage of this type of devices and processes is that they can only be implemented with translucent containers.
  • optical devices also use the difference in refractive index between air and liquids to measure the level or volume of liquid in a container.
  • these are invasive. Indeed, the transmitter which is generally an optical fiber comes into contact with the liquid. This causes a modification of the refraction of the incident beam and thus a modification of the emergent beam, indicating to the device that it has come into contact with the liquid.
  • the transmitter which is generally an optical fiber comes into contact with the liquid. This causes a modification of the refraction of the incident beam and thus a modification of the emergent beam, indicating to the device that it has come into contact with the liquid.
  • Such a device is described for example in US Pat. No. 4,809,551.
  • US-5,194,747 discloses a device for measuring liquid level through optical means consisting essentially of using a laser diode emitting an incident light beam through an optical fiber and then an optical transmitter, said beam being reflected by the surface of the liquid so that the emergent beam is received by a photoreceptor.
  • a phase detector measures the phase difference between the incident beam and the emergent beam.
  • a counting scale makes it possible to correlate the phase difference value at the level of the liquid in the container.
  • Another major disadvantage of this device is its complexity which, on the one hand, makes its cost price significant and on the other hand, prevents its adaptation to existing PLCs.
  • Other devices are based on the principle of weighing the container. Indeed, by performing a differential weighing of the container, the analysis automaton determines whether the container has been filled or emptied and can possibly determine the volume of liquid present in the container.
  • this type of weighing device if it performs well enough when the containers are used individually, provides inaccurate information for containers arranged in a rack, ie linked together. In this case, the value obtained can only be an average value on all the containers, which excludes any precise measurement on each of the containers.
  • Another type of device is based on magnetic properties. Such a device is described for example in the document EP-AI 014 049. Said device comprises an electromagnet for the non-contact excitation of a wall of the container with an attenuated mechanical oscillation and a probe for the non-contact determination of the oscillation related to the level of liquid contained in the container. The liquid level is determined by the level of attenuation of the oscillation.
  • Such a device has the disadvantage of having to be used with metal containers to ensure electro-magnetization phenomena.
  • the containers used today are generally made of plastic materials in order to be replaced regularly or even for single use.
  • Another type of device consists of ultrasonic measuring devices. This type of device has the advantage of being able to accurately measure the level of liquid in a container. However, in addition to their high cost, these devices are generally quite complex and cumbersome. They further require a reproducible coupling between the ultrasonic probe and the bowl, in order to precisely determine the volume present in the bowl by measuring the flight time of the roundtrip of the ultrasonic wave. This makes it very difficult to adapt to an existing automaton.
  • Another type of device consists of devices for measuring the liquid level in a container by capacitive measurement. Indeed, the variation of the capacity between the needle of the device and the container makes it possible to detect the contact of the end of the needle with the surface of the liquid. This method is based on the fact that the capacitance value increases when the needle approaches the liquid, up to a maximum value corresponding to a position where the needle soaks in the liquid. Device and method are described for example in US-4,818,491.
  • a significant disadvantage of the droplet volume measuring device described in EP-I 568 415 A2 is that, because of its excessively high sensitivity and necessary for the excessively low volume measurement, it requires an excessively stable electrical environment, obtained especially by setting up a faraday cage.
  • a construction is simply inconceivable within a biological analysis machine, which has a changing electrical environment, through the use of a container conveying system; by the fact that the containers may possibly contain different volumes of liquids, prior to dispensing the liquid which is the subject of the volume measurement; in that the electrochemical nature of the liquids used in such automata varies considerably, consequently modifying the electrical environment in which the volume measurement is carried out.
  • Such a device if it is very effective, has another disadvantage of being essentially adapted to the measurement of droplets whose volume is relatively low, of the order of picolitre or nanolitre. Indeed, for the measuring method described in EP-I 568 415 A2 can be implemented, it is mandatory that a fluid rupture intervenes between the droplet and the dispensing nozzle. In other words, it is mandatory that the droplet is isolated in space, both the dispensing device and the container that will receive it. This need makes such a device absolutely impossible not suitable for liquid volume measurements, such as those used in biological analysis machines, which range from several tens of microliters to a few milliliters.
  • An object of the present invention is therefore to provide an efficient and robust method for measuring the variable volumes of liquids, in particular biological samples, distributed in a container.
  • Another object of the present invention is to provide a method for measuring the volume of a liquid dispensed in a container, which is able to identify the presence of bubbles in the liquid, thus distorting the volume dispensed.
  • Another object of the present invention is to provide a method of measuring the volume of a liquid dispensed into a container, enabling measurements to be made without lengthening the sample distribution time.
  • said method comprising the following steps: a) positioning said suction / discharge device vertically above said container, at a distance d from the bottom of the container or from the surface of the liquid present in the container; b) Trigger the continuous measurement of the capacitance values between the end of the needle of the suction / discharge device and the assembly constituted by the container, the chassis of the analysis automaton and possibly the liquid present in the container; said value being considered as the base value B; c) Trigger the distribution of the liquid in the container with the suction / discharge device, so that the container and the needle of the suction / discharge device is in fluid connection throughout the distribution; d) Measure the period t during which the capacitance values between the end of the needle of the suction / discharge device and the assembly constituted by the container, the chassis of the analysis automaton and possibly the liquid present in the container are greater than a threshold value S; and e) calculating the volume of liquid dispensed into the container by multiplying the period value t obtained in step
  • fluidic connection is meant that the needle of the suction / discharge device and the container are connected by a vein or fluidic column formed by the discharge of the liquid from the suction / discharge device into the container.
  • the distribution of liquid must be regular and continuous, so that the distributed liquid column makes the connection between the free end of the needle of the suction / discharge device and the container receiving the liquid or liquid already contained in the container.
  • the concept of fluidic connection should not be interpreted as a possibility that the free end needle of the suction / discharge device soaks in the liquid previously in the container or just spilled.
  • the method according to the invention comprises an additional step c '), subsequent to step c), of moving the suction / discharge device along a vertical axis in order to maintain the distance d between the end of the needle and the surface of the liquid being dispensed.
  • the value of d is a function of the volume of liquid to be dispensed into the container.
  • the value of d is determined to ensure that the time during which the needle of the suction / discharge device and the container are in fluid connection, is as large as possible.
  • the value of the flow rate is a single average value.
  • the value of the flow rate is a variable value during the period of time t.
  • the value of the flow rate used is the actual value of the flow rate at each capacity measurement. This takes into account the ramps of acceleration and deceleration of the suction device - discharge.
  • the method according to the invention further comprises an additional step occurring after step b) of determining, prior to distribution, whether the container contains a residual liquid volume.
  • the base value is compared with a reference value corresponding to the capacitance value between the end of the needle of the suction / discharge device and the assembly consisting of the empty container of any liquid and the frame. of the analysis automaton.
  • Figures IA and IB show a schematic view of the system for implementing the method according to the invention.
  • Figure 2 shows a graph showing the capacitive detection over time, when dispensing two volumes of liquid.
  • Figures 3A, 3B and 3C show a flowchart of the method of measuring the volume of liquid dispensed into a container, according to two different embodiments.
  • Figure 4 is a graph showing the influence on the capacitive detection of the presence of a residual volume of liquid in the container before dispensing.
  • FIG. 5 represents a graph showing the discrimination between the distribution of a first volume of 150 ⁇ l of liquid (water) and the distribution of a first volume of 150 ⁇ l of air
  • FIG. 1 The system for implementing the method according to the invention is shown in FIG.
  • This suction device is the one conventionally used in an analysis automaton.
  • the analysis automaton considered is an immunoassay automaton, such as that sold by the Applicant under the trademark VIDIA®.
  • the suction / discharge device 10 consists mainly of a dispensing syringe 12 fluidly connected to a dispensing needle 16, by means of a pipe 14.
  • the dispensing needle 16 is positioned in line with a container 18 in which the liquid 17 of interest is to be dispensed.
  • This liquid of interest 17 may be a sample to be analyzed. It may also be an analytical reagent or a washing liquid.
  • the container 18 may furthermore contain or not a residual liquid. In this case, it contains a residual liquid 20.
  • Such a residual liquid may, for example, consist of the sample to be analyzed.
  • the dispensed liquid may be an analytical reagent.
  • the dispensing needle 16 is connected in series with a capacitive level detection device 22, comprising an electrical resistance R.
  • the capacitive level detection device 22 is connected to the ground 24.
  • the device 22 uses an RC-type oscillator comprising the resistor R and a capacitor C, referenced 26, the first armature of which consists of the needle 16, the liquid 17 and the liquid 20 during dispensing, and the second armature, by the chassis 28 of the analysis automaton, connected to ground 24.
  • the dielectric is constituted either by air in outside the distribution period of the liquid 17 and the container 18, either by the liquid 17 during dispensing and the container 18. It follows that the oscillation frequency of the RC oscillator is directly dependent on the value of the capacity 26. From the frequency, it is possible to obtain the value of period t in microseconds ( ⁇ s).
  • the principle of the method according to the invention is then as follows:
  • the capacity 26 measured is that of air.
  • the value of this capacity is by definition relatively low (of the order of picofarad (pF)).
  • FIG. 2 represents a capacitive detection graph showing the evolution over time of the period obtained from the measurement of the capacitance 26 by the capacitive level detection device 22. It should be noted that the axis of abscissa does not represent time in intrinsic values but in number of measurement samples, for example every 300 ⁇ s. In addition, the value 0 of the abscissa is on the right.
  • the first event identifiable on the graph is referenced 40. Indeed, while the value of the period is stable, there is a sudden increase in the latter. This increase reflects the descent into the container of the dispensing needle. Indeed, as explained above, during a fluid dispensing step in a container, the needle is positioned in line with the container, then performs a downward movement in the container. As the needle is lowered into the container, the measured capacitance 26 increases as the container assembly 18, liquid 20, frame 28, and mass 26 approaches. This increase in the capacitance 32 causes a decrease the oscillation frequency of the RC circuit and therefore an increase in the period t, as observed on the graph.
  • the second remarkable event on this graph is an increase in the period t in the form of a peak referenced 42.
  • This peak comprises a plateau and materializes the distribution of the liquid, typically the sample inside the container.
  • a cylindrical jet of liquid is formed creating a physical contact between the needle and the container and causing a significant increase in the measured capacity 26.
  • This increase is materialized by an increase significant period t.
  • the third remarkable event corresponding to the return to a base value of the period t, referenced 44 and this, before a new peak.
  • This one-off reduction of the period t actually materializes the presence in the distribution circuit of the suction / discharge device of an air bubble causing a specific cut of the fluid connection between the needle and the container, when the liquid is expelled from the needle.
  • the role of this bubble is in fact, to separate the sample volume, a second volume of liquid which is, in this case, washing liquid.
  • the distribution of the washing liquid is also clearly represented on the graph by the second peak 46.
  • the width of the peaks is directly correlated to the volume of liquid dispensed. Indeed, the greater the volume of liquid and the more the fluidic connection (or physical contact) between the needle and the container lasts in time, this materializing by a longer duration of maintaining period t at its high value. . It follows that we can deduce directly from the observation of the graph that the volume of washing liquid dispensed into the container is greater than the previously dispensed sample volume.
  • Data analysis is performed once the liquid distribution is complete. This analysis is based on the values of period t recorded as a function of time. Thus, the parameters of the data analysis are also taken into account and shown in FIG. 2. In particular, the baseline B, the threshold value S and the maximum value M. are defined on the graph.
  • the baseline B is calculated after analysis of a number of measurement points constituting the interval P2, also defined in the graph of Figure 2. For example, 120 consecutive measurement points of the interval P2 are taken into account. account and the average of these 120 points is the value of baseline B.
  • the maximum value M is calculated taking into account several maximum values.
  • the number of measurement points used to calculate the maximum value M must be large enough to ensure that a high value is not an artifact. Nevertheless, it should not be too important so as not to exceed the total duration of a plateau. Thus, it is reasonable to calculate the maximum value M by, for example, averaging 120 measurement points.
  • the threshold value S is, in turn, determined mathematically since it is equal to 40% of the difference between the maximum value M and the value of the baseline B.
  • the threshold value S is the value of the period t to from which it is considered that the fluidic connection is actually established.
  • the other identifiable parameters on the graph of Figure 2 are the different intervals used to perform the analysis of the data.
  • the value Pl is the value constituting the beginning of the area of calculation of the baseline B. This value is here at the end of the liquid distribution phase because it is a period during which the The analysis automaton is paused before starting the next step of the analysis. This period is then conducive to calculate the value of the threshold line.
  • the value of P1 may be the 200 th measurement point before the end of the capacity value record. In the case where a measurement is made every 300 ⁇ s, the value Pl is thus located 60 milliseconds (ms) before the end of the recording of capacity values.
  • the interval P2 is the interval corresponding to the 120 consecutive measurement points of the period t to calculate the baseline B, one of the limits of this interval being constituted by the value P1.
  • the value P12 is the value at the beginning of the range of the distribution range.
  • the value of P1 can be constituted by the 2000th measurement point before the end of the recording of capacity values. In the case where a measurement is made every 300 ⁇ s, the value P12 is thus located 600 milliseconds (ms) before the end of the recording of capacity values.
  • the value P9 is the value constituting the beginning of the end of distribution zone. In this zone, the measured period values t should always be lower than the threshold value S. In the opposite case, an error is triggered by the analysis automaton.
  • P9 value can be formed by the 300 th measuring point before the end of the recording capacity values. In the case where a measurement is made every 300 ⁇ s, the value P9 is thus located 90 milliseconds (ms) before the end of the recording of capacity values.
  • the value PlOa is the value corresponding to the beginning of the search interval of the separation bubble when it is supposed to be present.
  • the value of PlOa can be constituted by the 800 th measurement point before the end of the recording of capacity values. In the case where a measurement is made every 300 ⁇ s, the PlOa value is therefore located 240 milliseconds (ms) before the end of the recording of capacity values. Once this measurement point value has been reached, the bubble is expected to be detected.
  • the interval PlOb is the interval corresponding to the consecutive measurement points used in order to highlight the consecutive decrease of several values of the period t corresponding to the presence of the separation bubble. This interval may for example consist of 180 consecutive measurement points.
  • FIG. 3 shows the flowchart of the liquid distribution, data analysis and liquid volume calculation process dispensed into a container by the suction / discharge device.
  • a method is implemented on the automaton immunoassay VIDIA® marketed by the applicant.
  • the sampling process of the liquid to be dispensed is not described here.
  • the needle is positioned in line with the container in which the liquid is to be dispensed. This is constituted by step 50.
  • the process of acquiring and recording the capacitance values through the capacitive level sensing device is turned on, in accordance with step 52.
  • the needle then begins its descent inside the container until its end is found at a distance d from the surface of the liquid.
  • the distance d is dependent on the volume of liquid to be dispensed into the container. It is the system that determines this distance based on the volume that needs to be distributed. This is done in step 54.
  • Step 56 consists of the actual dispensing of the liquid into the container.
  • the process of acquiring and storing capacity values is stopped at step 57.
  • the needle then returns to its initial position outside the container, in line with it, according to step 58.
  • the steps 56 and 58 can occur simultaneously. In other words, the needle goes up as and when dispensing the liquid in the container.
  • This variant corresponds in fact to a dynamic management of the distribution. The interest of such a management will be explained below, in connection with FIG. 4.
  • the analysis automaton displays an error, in accordance with step 64. If the value B is indeed between the minimum value and the maximum value we move on to the next step of the data analysis.
  • the next step 66 consists in finding the 120 maximum values in the distribution range, namely between the value P12 and stopping the recording of capacitance values, for the calculation of the maximum value M, such that explained above. Thus, the 120 the highest recorded period values t are retained and the average value is calculated. This value is the maximum value M.
  • the algorithm of the analysis automaton compares the value of the baseline B and the maximum value M, in step 68. In particular, it calculates the ratio between the value of the difference between M and B, and the value B. If the value of this ratio is less than 0.05 (ie 5%), the minimum difference tolerated between M and B, the analysis automaton displays an error, in accordance with step 70. Indeed, a difference of less than 5% denotes an anomaly in the liquid distribution or data acquisition process. If the difference between B and M is greater than 5%, the calculation of the threshold value S is carried out in step 72.
  • the next step 74 consists in finding the edges in the distribution range, namely between the value P12 and stopping the recording of capacitance values.
  • edges it is understood that the threshold value S is crossed by the period of time t, that is to say when the period t passes from a value lower than the threshold value S to a higher value or vice versa.
  • step 78 the number of edges F is compared with the value of the maximum number of edges. If the number F is greater than the maximum value, the analysis automaton displays an error, in accordance with step 80.
  • too many fronts can mean that the suction / discharge device has sucked and dispensed foam, in which case the volume of liquid dispensed does not match the expected volume.
  • the maximum value of the number of fronts depends on the type of liquid and the number of liquid segments distributed in a container. Indeed, it is known from experience that some samples are more conducive than others to foam. Furthermore, it is obvious that if it is envisaged to distribute several liquids in the same container in the same distribution step, through several liquid segments separated by an air bubble, it is expected to detect a number more important fronts.
  • step 84 If the number of edges is smaller than the maximum value, in the end of distribution zone, namely between the value P9 and the stopping of the recording of capacity values, it is checked that there is no values of period t which are greater than the threshold value S. This step is intended to confirm that the distribution of the liquid is well completed, which must be the case in the end of distribution zone, and that this is clearly apparent from the values of period t. If this is not the case, the analysis automaton displays an error, in accordance with step 84.
  • the following step 86 consists in calculating the width of the separation bubble L. For this, it is of course necessary to wait to find a bubble, since determined by the analysis protocol.
  • the number L is compared with step 88, with the reference number corresponding to the minimum number defining the separation bubble.
  • the minimum number of period values t less than S is set to 5. Nevertheless, this number depends on the size of the separation bubble that is expected to be identified, the size of the bubble being dependent on the protocol. analysis implemented on the automaton.
  • the analysis automaton displays an error, according to step 90. This actually means that the expected bubble has not been found. If the number L is as expected, then calculates the volumes of liquid.
  • the first volume Vl of the liquid dispensed before the separation bubble is calculated in step 92, by determining the number of period values t greater than the threshold value S, in the interval between the value P12 and the value P10a. + P10b / 2. As explained above to calculate the volume, it is necessary to count the total time of the period values t greater than the threshold value S. This time is then multiplied at the rate of distribution of the needle, in order to obtain the volume.
  • step 94 it is verified that the volume Vl obtained is in agreement with the minimum and maximum tolerance values. If this is not the case, the analysis automaton displays an error, in accordance with step 96.
  • the next step 98 is to calculate the second volume V2 of the liquid that has been dispensed after the separation bubble.
  • This volume V2 is by determining the number of period values t greater than the threshold value S, in the interval between the value P10a + P10b / 2 and the value P9.
  • step 100 it is verified that the volume V2 obtained is in agreement with the minimum and maximum tolerance values. If this is not the case, the analysis automaton displays an error, in accordance with step 102. If this is the case, the value of volumes V1 and V2 is recorded in step 104 in the analysis automaton, which is then ready to proceed to the next step of the analysis protocol.
  • step 110 consists in calculating the total volume Vt of the liquid that has been distributed in the container, by determining the number of period values t greater than the threshold value S, in the interval between the P12 values. and P9.
  • step 112 it is verified that the volume Vt obtained is in agreement with the minimum and maximum tolerance values. If this is not the case, the analysis automaton displays an error, in accordance with step 114.
  • the value of the volume Vt is recorded in step 116 in the analysis automaton, which is then ready to proceed to the next step of the analysis protocol.
  • the needle is positioned in the container so that its end is at a distance d from the surface of the liquid and does not move until it comes out of the container.
  • This mode of operation may have disadvantages in two specific cases. The first case is that in which the distance d is too large compared to the quantity of liquid to be dispensed. It follows that all the liquid will be distributed in the form of a segment of liquid, whose length will be less than the distance d.
  • the needle and the container are not in fluidic connection or physical contact, since the liquid segment once distributed, is found in its fall during a period of time in contact, neither with the needle, nor with the container.
  • the capacity variation is then non-existent and it is therefore impossible to measure the volume distributed.
  • the distance d is too small compared to the quantity of liquid to be dispensed. It follows that once all the liquid has been dispensed, the end of the needle will soak into the liquid contained in the container. In this case, there will be an increase in capacity due to the fluid connection created between the needle and the container. Nevertheless, because the needle is soaked in the liquid dispensed, the connection fluidic is not broken and therefore there is no decrease in capacity. It is therefore also impossible to measure the volume distributed.
  • dynamic distribution management avoids these disadvantages. Indeed, it consists in positioning the end of the needle sufficiently close to the liquid to obtain an optimized distance d, namely a distance such that the fluid connection between the needle and the container is established as soon as possible once initiated distribution. The needle goes up as the distribution, linearly, to ensure the rupture of the fluid connection at the end of distribution.
  • Figure 4 relates to a graph showing the influence on the capacitive detection of a residual volume of liquid present in the container before distribution.
  • the residual volume is here 77 ⁇ l.
  • dashed curve the value of the period increases when the needle goes down into the container, as explained above.
  • the presence of a volume of residual liquid curve in solid line
  • the method according to the invention therefore makes it possible to check, if not quantitatively, at least qualitatively, the presence or absence of a residual volume of liquid in the container before dispensing.
  • Figure 5 relates to a graph showing the discrimination between the distribution of a first volume of 150 ⁇ l of liquid (water) and the distribution of a first volume of 150 ⁇ l of air. This distribution is followed by a distribution of a volume of 30 ⁇ l second liquid, which is a washing solution. The curve in solid line shows the distribution of the air. At first, the increase in the period between
  • the method according to the invention therefore makes it possible to measure in a relatively precise and reliable manner the volume of the liquids distributed by the suction / discharge device of an analysis automaton, inside a container. Moreover, this method can very easily be implemented in an analysis automaton having a capacitive detection system of the level of liquid to be sampled.

Abstract

La présente invention concerne un procédé de mesure du volume d'un liquide distribué à l'intérieur d'un conteneur à l'aide d'un dispositif d'aspiration/refoulement inclus dans un automate d'analyse, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) Positionner ledit dispositif d'aspiration/refoulement en aplomb dudit conteneur, à une distance d du fond du conteneur ou de la surface du liquide présent dans le conteneur; b) Déclencher la mesure en continu des valeurs de capacité électrique entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur, le châssis de l'automate d'analyse et éventuellement le liquide présent dans le conteneur; ladite valeur étant considérée comme la valeur de base B; c) Déclencher la distribution du liquide dans le conteneur à l'aide du dispositif d'aspiration/refoulement, de sorte que le conteneur et l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement soit en connexion fluidique tout au long de la distribution; d) Mesurer la période t pendant lequel les valeurs de capacité électrique entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur, le châssis de l'automate d'analyse et éventuellement le liquide présent dans le conteneur sont supérieures à une valeur seuil S; et e) Calculer le volume de liquide distribué dans le conteneur en multipliant la valeur de période t obtenue à l'étape d) par le débit de distribution de liquide du dispositif d'aspiration/refoulement.

Description

PROCEDE DE MESURE DU VOLUME DISTRIBUE D'UN LIQUIDE DANS UN CONTENEUR PAR MESURE DE CAPACITE
La présente invention se rapporte aux automates d'analyses biologiques. Plus précisément, la présente invention a trait à un procédé de mesure du volume d'un liquide distribué dans un conteneur d'analyse par mesure de capacité.
Dans les dispositifs automatisés d'analyses biologiques ou automates d'analyse, la détermination de la quantité de liquide distribué dans les conteneurs d'analyse est capitale pour s'assurer de la pertinence des résultats obtenus. En effet, à chaque étape de l'analyse intervient la nécessité de mesurer le volume de liquide distribué dans le conteneur, mais également de s'assurer de la présence des liquides d'intérêt dans ledit conteneur. C'est le cas non seulement avec l'échantillon biologique à analyser, mais également avec les réactifs et les solutions de lavage utilisés au cours de l'analyse. Cette problématique de gestion de la volumétrie s'inscrit donc plus généralement dans une démarche de qualité visant à améliorer, mais également à fiabiliser, les résultats rendus par de tels automates d'analyses. En effet, la fiabilité et la répétabilité des résultats obtenus dépendent de la précision et de la répétabilité des volumes distribués.
De tels impératifs sont d'ailleurs dictés par la mise en place d'une réglementation plus contraignante et notamment la norme CE IVD (In Vitro Diagnostic) en vigueur depuis le mois de décembre 2003.
Des dispositifs mettant en œuvre des procédés de mesure du volume de liquide dans des conteneurs, en particulier de conteneurs du type cuvettes réactionnelles, ont déjà été décrits.
Certains dispositifs sont basés sur une mesure indirecte du volume de liquide. Ceci se retrouve en particulier dans les automates d'analyse n'utilisant pas de veine liquide ; autrement dit les automates dont la gestion fluidique se fait au moyen d'un dispositif pneumatique. Dans ce cas, il est possible de contrôler la pression de l'air contenu dans le circuit de gestion fluidique. Ainsi, la modification du profil de pression de l'air situé entre la seringue d'aspiration et le liquide en cours de prélèvement ou de distribution se trouvant dans l'aiguille, permet d'évaluer le volume de liquide prélevé ou distribué.
Cette technique de mesure indirecte est possible grâce aux propriétés de compressibilité de l'air. Il s'avère qu'elle est impossible à mettre en œuvre avec un automate d'analyse dans lequel le système de gestion des liquides est basé sur l'utilisation d'une veine liquide, puisque les liquides sont non compressibles.
D'autres automates utilisent non pas la mesure de volume en tant que telle, mais la mesure de niveau de liquide dans le conteneur après distribution pour en déduire le volume de liquide distribué.
Ainsi, un premier type de dispositif consiste dans des dispositifs optiques, du type émetteur - récepteur, qui mesurent le niveau de liquide à travers la paroi du conteneur en jouant sur la différence d'indice de réfraction entre l'air et un liquide. L'inconvénient de ce type de dispositifs et de procédés est qu'ils ne peuvent être mis en œuvre qu'avec des conteneurs translucides. Or, il est régulièrement fait usage dans les automates d'analyses biologiques de moyens de révélation par chimioluminescence qui impliquent de faire la détection dans l'obscurité totale. Par conséquent, l'emploi de conteneurs opaques est obligatoire, rendant impossible l'utilisation de tels outils de mesure de volume.
D'autres dispositifs optiques utilisent également la différence d'indice de réfraction entre l'air et les liquides pour mesurer le niveau ou le volume de liquide dans un conteneur. Toutefois, contrairement aux dispositifs précédemment cités, ceux-ci sont invasifs. En effet, l'émetteur qui est généralement une fibre optique vient entrer en contact avec le liquide. Se produit alors une modification de la réfraction du faisceau incident et donc une modification du faisceau émergent, indiquant au dispositif qu'il est entré en contact avec le liquide. Un tel dispositif est décrit par exemple dans le brevet US- 4,809,551.
L'inconvénient majeur d'un tel procédé basé sur la différence de réfraction entre l'air et les liquides est qu'il est mis œuvre au moyen d'un dispositif présentant l'inconvénient d'entrer en contact avec le liquide, ce qui est rédhibitoire lorsque ce liquide est une échantillon biologique. En effet, le même dispositif étant utilisé pour mesurer le niveau de liquide dans plusieurs conteneurs avec des échantillons différents, le risque de contamination entre échantillons s'en trouve considérablement augmenté, même après des étapes de lavage de l'aiguille de prélèvement.
Le document US-5, 194,747 divulgue un dispositif de mesure de niveau de liquide par le biais de moyens optiques consistant essentiellement dans l'utilisation d'une diode laser émettant un faisceau lumineux incident par l'intermédiaire d'une fibre optique puis d'un transmetteur optique, ledit faisceau étant réfléchi par la surface du liquide de sorte que le faisceau émergent est réceptionné par un photorécepteur. Un détecteur de phase mesure alors la différence de phase entre le faisceau incident et le faisceau émergent. Une échelle de comptage permet de corréler la valeur de différence de phase au niveau du liquide dans le conteneur.
Le dispositif décrit dans le document US-5, 194,747 présente l'inconvénient majeur d'être solidaire du conteneur dans lequel est réalisée la mesure de niveau, notamment par le fait qu'une partie du dispositif est intégrée dans la paroi supérieure du conteneur ou solidarisée à celle-ci à l'aide de vis. Une telle disposition rend donc impossible la mise en oeuvre d'un procédé de mesure du niveau du liquide, dans un automate d'analyse haut débit réalisant des analyses en série sur plusieurs conteneurs à usage unique indépendants les uns des autres.
Un autre inconvénient majeur de ce dispositif est sa complexité qui, d'une part, rend son coût de revient important et d'autre part, empêche son adaptation sur des automates existants.
D'autres dispositifs sont basés sur le principe de pesée du conteneur. En effet, en effectuant une pesée différentielle du conteneur, l'automate d'analyse détermine si le conteneur a été rempli ou vidé et peut éventuellement déterminer le volume de liquide présent dans le conteneur.
Toutefois, ce type de dispositif de pesée, s'il est suffisamment performant lorsque les conteneurs sont utilisés de manière individuelle, fournit une information peu précise pour des conteneurs disposés en rack, c'est à dire liés entre eux. Dans ce cas, la valeur obtenue ne peut être qu'une valeur moyenne sur l'ensemble des conteneurs, ce qui exclut toute mesure précise sur chacun des conteneurs. Un autre type de dispositif est basé sur les propriétés magnétiques. Un tel dispositif est décrit par exemple dans le document EP-A-I 014 049. Ledit dispositif comporte un électro-aimant pour l'excitation sans contact d'une paroi du récipient avec une oscillation mécanique atténuée et une sonde pour la détermination sans contact de l'oscillation liée au niveau de liquide contenu dans le récipient. Le niveau de liquide est déterminé par le niveau d'atténuation de l'oscillation.
Un tel dispositif présente l'inconvénient de devoir être utilisé avec des conteneurs en métal pour assurer les phénomènes d'électro-aimantation. Or, pour des raisons de risques sanitaires, mais également de coûts, les conteneurs utilisés de nos jours sont généralement en matériaux plastiques afin d'être remplacés régulièrement, voire d'être à usage unique.
Le procédé mis en œuvre avec ce dispositif est donc inapproprié à l'utilisation de tels conteneurs.
Un autre type de dispositif est constitué par les dispositifs de mesure par ultrasons. Ce type de dispositifs présente l'avantage de pouvoir mesurer avec précision le niveau de liquide dans un conteneur. En revanche, outre leur coût important, ces dispositifs sont généralement assez complexes et encombrants. Ils nécessitent de plus, un couplage reproductible entre la sonde ultrasonore et la cuvette, afin de déterminer précisément le volume présent dans la cuvette par la mesure du temps de vol de l' aller-retour de l'onde ultrasonore. Ceci rend donc très difficile une adaptation sur un automate existant.
Un autre type de dispositif est constitué par les dispositifs destinés à mesurer le niveau de liquide dans un conteneur par mesure capacitive. En effet, la variation de la capacité entre l'aiguille du dispositif et le conteneur permet de détecter le contact de l'extrémité de l'aiguille avec la surface du liquide. Ce procédé est basé sur le fait que la valeur de capacité augmente quand l'aiguille se rapproche du liquide, jusqu'à une valeur maximale correspondant à une position où l'aiguille trempe dans le liquide. Dispositif et procédé sont décrits par exemple dans le document US-4,818,491.
S'ils sont particulièrement adaptés à la mesure de niveau d'un liquide présent dans un conteneur, ils ne sont en revanche pas du tout adaptés pour mesurer le volume d'un liquide distribué dans un conteneur. Au contraire, un procédé de mesure du volume de liquide lors de la distribution peut s'avérer nécessaire pour confirmer que la quantité de liquide prélevé est bien la bonne. En effet, il n'est pas rare avec ce type de dispositif de détection de niveau, d'avoir des erreurs de prélèvement dues à des erreurs dans la détermination du niveau. En effet, lorsque des bulles sont présentes à la surface du liquide à prélever, il arrive que le dispositif considère les bulles comme la surface du liquide. Le dispositif stoppe donc sa course et démarre le prélèvement, en aspirant les bulles, ce qui fausse la quantité de liquide prélevée.
Enfin, un dernier type de dispositif est celui décrit dans le document EP-I 568 415 A2. Ce document décrit un dispositif et un procédé pour la mesure du volume de gouttelettes distribuées par une buse d'un système de dispense de gouttelettes, par mesure de la variation de capacité. Cette mesure est essentiellement basée sur la la rupture de contact fluidique entre la gouttelette et l'extrémité de la buse, cette rupture de contact fluidique induisant une variation de tension détectable.
Un inconvénient important du dispositif de mesure de volume de gouttelettes décrit dans le document EP-I 568 415 A2, est que, de par sa sensibilité excessivement importante et nécessaire à la mesure de volume excessivement faible, il nécessite un environnement électrique excessivement stable, obtenu notamment par la mise en place d'une cage de faraday. Or, une telle construction est tout bonnement inconcevable au sein d'un automate d'analyses biologiques, qui présente un environnement électrique changeant, de par l'utilisation d'un système de convoyage de conteneurs ; de par le fait que les conteneurs peuvent éventuellement contenir des volumes différents de liquides, préalablement à la dispense du liquide qui fait l'objet de la mesure de volume ; de par le fait que la nature électrochimique des liquides utilisés dans de tels automates varie de façon importante, modifiant en conséquence l'environnement électrique dans lequel est réalisée la mesure de volume.
Un tel dispositif, s'il est très efficace, présente comme autre inconvénient d'être essentiellement adapté à la mesure de gouttelettes dont le volume est relativement faible, de l'ordre du picolitre ou nanolitre. En effet, pour que la méthode de mesure décrite dans le document EP-I 568 415 A2 puisse être mise en œuvre, il est obligatoire qu'une rupture fluidique intervienne entre la gouttelette et la buse de dispense. Autrement dit, il est obligatoire que la gouttelette soit isolée dans l'espace, à la fois du dispositif de dispense et du conteneur qui va la recevoir. Cette nécessité fait qu'un tel dispositif n'est absolument pas adapté aux mesures de volumes de liquide, tels que ceux mis en œuvre au sein des automates d'analyses biologiques, qui vont de plusieurs dizaines de microlitres à quelques millilitres. En effet, de tels volumes sont distribués sous forme de veine liquide, qui assure une continuité fluidique entre la buse du système de dispense de liquide et le conteneur recevant le liquide. Pour obtenir une segment isolé de liquide présentant un volume tel que ceux décrits ci-avant, il serait nécessaire de disposer d'une buse avec un diamètre bien supérieur ou alors de positionner la buse à une distance importante du conteneur, incompatible avec la taille des automates d'analyse.
Enfin, un tel système n'est pas très adapté à l'utilisation de racks ou de cuvette en plastique, présentant des propriétés isolantes.
Il s'ensuit donc qu'il n'existe, à ce jour, aucun procédé efficace de mesure de volumes variables de liquides distribués dans des conteneurs individuels ou collectifs, transparents ou opaques, non tributaire d'un environnement électrique stable, apte à être mis en œuvre au moyen d'un dispositif existant ou pouvant être facilement adapté sur des automates d'analyse existant, à un coût limité.
Un objectif de la présente invention est donc de fournir un procédé efficace et robuste de mesure des volumes variables de liquides, en particulier d'échantillons biologiques, distribués dans un conteneur.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir un procédé de mesure du volume d'un liquide distribué dans un conteneur, qui soit en mesure d'identifier la présence de bulles dans le liquide, faussant ainsi le volume distribué.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir un procédé de mesure du volume d'un liquide distribué dans un conteneur, permettant d'effectuer des mesures sans allonger le temps de distribution des échantillons.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir un procédé de mesure de volume d'un liquide distribué dans un conteneur, permettant de mesurer le volume de plusieurs segments liquides destinés à être distribués dans un même cycle de distribution. Un autre objectif de la présente invention est de fournir un procédé de mesure de volume d'un liquide distribué dans un conteneur, permettant de discriminer préalablement à la distribution, les conteneurs vides des conteneurs partiellement remplis. Ces objectifs parmi d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne, en premier lieu, un procédé de mesure du volume d'un liquide distribué à l'intérieur d'un conteneur à l'aide d'un dispositif d'aspiration/refoulement inclus dans un automate d'analyse, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) Positionner ledit dispositif d'aspiration/refoulement en aplomb dudit conteneur, à une distance d du fond du conteneur ou de la surface du liquide présent dans le conteneur ; b) Déclencher la mesure en continu des valeurs de capacité électrique entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur, le châssis de l'automate d'analyse et éventuellement le liquide présent dans le conteneur ; ladite valeur étant considérée comme la valeur de base B ; c) Déclencher la distribution du liquide dans le conteneur à l'aide du dispositif d'aspiration/refoulement, de sorte que le conteneur et l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement soit en connexion fluidique tout au long de la distribution ; d) Mesurer la période t pendant lequel les valeurs de capacité électrique entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur, le châssis de l'automate d'analyse et éventuellement le liquide présent dans le conteneur sont supérieures à une valeur seuil S ; et e) Calculer le volume de liquide distribué dans le conteneur en multipliant la valeur de période t obtenue à l'étape d) par le débit de distribution de liquide du dispositif d'aspiration/refoulement.
On entend par connexion fluidique que l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et le conteneur sont reliés par une veine ou colonne fluidique, formé par le refoulement du liquide à partir du dispositif d'aspiration/refoulement, dans le conteneur. Autrement dit, la distribution de liquide doit être régulière et continue, pour que la colonne de liquide distribué fasse le lien entre l'extrémité libre de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et le conteneur recevant le liquide ou le liquide déjà contenu dans le conteneur. La notion de connexion fluidique ne doit pas être interprétée comme une possibilité que l'extrémité libre l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement trempe dans le liquide se trouvant préalablement dans le conteneur ou venant d'y être déversé.
Selon un mode de réalisation préférentielle, le procédé selon l'invention comporte une étape supplémentaire c'), subséquente à l'étape c), consistant à déplacer le dispositif d'aspiration/refoulement selon un axe vertical afin de maintenir la distance d entre l'extrémité de l'aiguille et la surface du liquide en cours de distribution.
Avantageusement, la valeur de d est fonction au volume de liquide à distribuer dans le conteneur. En particulier, la valeur de d est déterminée de façon à assurer que le temps pendant lequel l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et le conteneur sont en connexion fluidique, soit le plus grand possible.
Selon une première variante du procédé selon l'invention, la valeur du débit est une valeur unique moyenne.
Selon une autre variante du procédé selon l'invention, la valeur du débit est une valeur variable au cours de la période de temps t. En particulier la valeur du débit utilisée est la valeur effective du débit à chaque mesure de capacité. Il est ainsi tenu compte des rampes d'accélération et de décélération du dispositif d'aspiration - refoulement.
Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé selon l'invention comporte en outre une étape supplémentaire intervenant après l'étape b) consistant à déterminer, préalablement à la distribution, si le conteneur contient un volume de liquide résiduel.
Plus particulier, on compare la valeur de base avec une valeur de référence correspondant à la valeur de capacité entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur vide de tout liquide et le châssis de l'automate d'analyse.
Les buts et avantages de la présente invention seront mieux compris à la lumière de la description détaillée qui suit, faite en référence au dessin, dans lequel : Les figures IA et IB représentent un vue schématique du système permettant de mettre en œuvre le procédé selon l'invention.
La figure 2 représente un graphique montrant la détection capacitive au cours du temps, lors de la distribution de deux volumes de liquide. Les figures 3A, 3B et 3C représentent un organigramme du procédé de mesure du volume de liquide distribué dans un conteneur, selon deux modes de réalisation différents.
La figure 4 représente un graphique montrant l'influence sur la détection capacitive de la présence d'un volume résiduel de liquide dans le conteneur avant distribution.
La figure 5 représente un graphique montrant la discrimination entre la distribution d'un premier volume de 150μl de liquide (eau) et la distribution d'un premier volume de 150μl d'air
Le système permettant de mettre en œuvre le procédé selon l'invention est représenté à la figure IA. Ce système comporte en premier lieu, un dispositif d'aspiration/refoulement 10. Ce dispositif d'aspiration est celui classiquement utilisé dans un automate d'analyse. Dans le cas présent, l'automate d'analyse considéré est un automate d'immunoanalyse, tel que celui commercialisé par la demanderesse sous le marque VIDIA®. Le dispositif d'aspiration/refoulement 10 est principalement constitué d'une seringue de distribution 12 reliée fluidiquement à une aiguille de distribution 16, au moyen d'une canalisation 14. L'aiguille de distribution 16 est positionnée en aplomb d'un conteneur 18 dans lequel doit être distribué le liquide 17 d'intérêt. Ce liquide d'intérêt 17 peut être un échantillon à analyser. Il peut être également un réactif d'analyse ou encore un liquide de lavage. Le conteneur 18 peut par ailleurs contenir ou non un liquide résiduel. En l'espèce, il contient un liquide résiduel 20. Un tel liquide résiduel, peut par exemple être constitué par l'échantillon à analyser. Dans cas, le liquide distribué peut être un réactif d'analyse.
Par ailleurs, l'aiguille de distribution 16 est reliée en série à un dispositif de détection de niveau capacitif 22, comportant une résistance électrique R. Le dispositif de détection de niveau capacitif 22 est quant à lui relié à la masse 24.
Le dispositif 22 exploite un oscillateur de type RC comportant la résistance R et une capacité C, référencée 26, dont la première armature est constituée l'aiguille 16, du liquide 17 et du liquide 20 pendant la distribution, et la seconde armature, par le châssis 28 de l'automate d'analyse, relié à la masse 24. Le diélectrique est constitué, soit par de l'air en dehors de la période de distribution du liquide 17 et du conteneur 18, soit par le liquide 17 pendant la distribution et du conteneur 18. Il s'ensuit que la fréquence d'oscillation de l'oscillateur RC est directement dépendante de la valeur de la capacité 26. A partir de la fréquence, il est possible d'obtenir la valeur de période t en microsecondes (μs). Le principe du procédé selon l'invention est alors le suivant :
- En absence de connexion fluidique entre l'aiguille de distribution 16 et l'ensemble conteneur 18, liquide 20, la capacité 26 mesurée est celle de l'air. La valeur de cette capacité est par définition relativement faible (de l'ordre du picofarad (pF)).
- Lors de la distribution du liquide dans le conteneur au moyen du dispositif d'aspiration/refoulement, un contact physique est établi par connexion fluidique entre l'aiguille de distribution 16 et l'ensemble conteneur 18, liquide 20. Ceci s'observe schématique à la figure IB, sur laquelle la connexion fluidique est matérialisée par un jet de liquide 30 s' écoulant de l'extrémité de l'aiguille de distribution à l'intérieur du conteneur 18. La valeur de la capacité 26 mesurée est alors plus élevée (quelques pF). La fréquence d'oscillation de l'oscillateur RC est également plus faible et donc la valeur de la période t est elle, plus élevée.
L'utilisation d'une aiguille de distribution de diamètre connu et une vitesse de distribution adaptée permet d'obtenir un jet cylindrique de diamètre quasi-constant, proche du diamètre interne de l'aiguille de distribution. Il est alors possible d'estimer avec précision un débit moyen, dépendant du diamètre de l'aiguille et de la vitesse de la seringue du dispositif d'aspiration/refoulement.
Il s'ensuit qu'en mesurant les variations de la période t dans le temps et en particulier le temps pendant laquelle la période t est supérieure à une valeur seuil prédéterminée, il est possible de déterminer la durée pendant laquelle l'aiguille de distribution 16 est en connexion fluidique avec l'ensemble conteneur 18, liquide 20, châssis 28, à savoir la durée pendant laquelle le liquide, prélevé par le dispositif d'aspiration/refoulement, est distribué dans le conteneur. Connaissant avec précision le débit de distribution du dispositif d'aspiration/refoulement, il est alors possible de calculer le volume de liquide distribué.
La figure 2 représente un graphique de détection capacitive montrant l'évolution au cours du temps, de la période obtenue à partir de la mesure de la capacité 26 par le dispositif de détection de niveau capacitif 22. Il est à noter que l'axe des abscisses ne représente pas le temps en valeurs intrinsèques mais en nombre d'échantillons de mesure, par exemple toutes les 300 μs. Par ailleurs, la valeur 0 de l'axe des abscisses est située à droite.
Le premier événement identifiable sur le graphique est référencé 40. En effet, alors que la valeur de la période est stable, on observe une augmentation soudaine de cette dernière. Cette augmentation reflète la descente dans le conteneur de l'aiguille de distribution. En effet, comme explicité supra, lors d'une étape de distribution de liquide dans un conteneur, l'aiguille vient se positionner en aplomb du conteneur, puis effectue un mouvement de descente dans le conteneur. Au fur et à mesure de la descente de l'aiguille dans le conteneur, la capacité mesurée 26 augmente à l'approche de l'ensemble conteneur 18, liquide 20, châssis 28 et masse 26. Cette augmentation de la capacité 32 entraîne une baisse de la fréquence d'oscillation du circuit RC et donc une augmentation de la période t, tel qu'observé sur le graphique.
Le deuxième événement remarquable sur ce graphique est une augmentation de la période t sous forme d'un pic référencé 42. Ce pic comporte un plateau et matérialise la distribution du liquide, typiquement l'échantillon à l'intérieur du conteneur. Comme explicité supra, lors de la distribution de l'échantillon, il se forme un jet cylindrique de liquide créant un contact physique entre l'aiguille et le conteneur et entraînant une augmentation significative de la capacité mesurée 26. Cette augmentation se matérialise par une augmentation significative de la période t. Le troisième événement remarquable correspondant au retour à une valeur de base de la période t, référencé 44 et ce, avant une nouveau pic. Cette baisse ponctuelle de la période t matérialise en fait, la présence dans le circuit de distribution du dispositif d'aspiration/refoulement, d'une bulle d'air entraînant une coupure ponctuelle de la connexion fluidique entre l'aiguille et le conteneur, lorsque le liquide est expulsé de l'aiguille. Le rôle de cette bulle est en fait, de séparer le volume d'échantillon, d'un deuxième volume de liquide qui est, en l'espèce, du liquide de lavage.
La distribution du liquide de lavage est d'ailleurs clairement représentée sur le graphique par le second pic 46.
La largeur des pics est directement corrélée au volume de liquide distribué. En effet, plus le volume de liquide est important et plus la connexion fluidique (ou contact physique) entre l'aiguille et le conteneur dure dans le temps, ceci se matérialisant par une durée plus importante du maintien de la période t à sa valeur haute. Il s'ensuit qu'on peut déduire directement de l'observation du graphique que le volume de liquide de lavage distribué dans le conteneur est supérieur au volume d'échantillon préalablement distribué.
L'analyse des données est réalisée une fois la distribution du liquide terminée. Cette analyse se base sur les valeurs de période t enregistrées en fonction du temps. Ainsi, les paramètres de l'analyse des données sont également pris en compte et matérialisés sur la figure 2. En particulier, sont définis sur le graphique la ligne de base B, la valeur seuil S et la valeur maximum M.
La ligne de base B est calculée après analyse d'un certain nombre de points de mesure constituant l'intervalle P2, également défini sur le graphique de la figure 2. Par exemple, 120 points de mesure consécutifs de l'intervalle P2 sont pris en compte et la moyenne de ces 120 points constitue la valeur de la ligne de base B.
La valeur maximum M est calculée en prenant en compte plusieurs valeurs maximales. Le nombre de points de mesure utilisés pour calculer la valeur maximum M doit être suffisamment important pour s'assurer qu'une valeur haute n'est pas le fait d'un artefact. Néanmoins, il ne doit pas être trop important afin de ne pas excéder la durée totale d'un plateau. Ainsi, il est raisonnable de calculer la valeur maximum M en faisant par exemple, la moyenne de 120 points de mesure.
La valeur seuil S est, quant à elle, déterminée mathématiquement puisqu'elle est égale à 40% de la différence entre la valeur maximum M et la valeur de la ligne de base B. La valeur seuil S est la valeur de la période t à partir de laquelle on considère que la connexion fluidique est effectivement établie.
Les autres paramètres identifiables sur le graphique de la figure 2 sont les différents intervalles utilisés pour effectuer l'analyse des données.
Ainsi, la valeur Pl est la valeur constituant le début de la zone de calcul de la ligne de base B. Cette valeur est ici située à la fin de la phase de distribution de liquide car il s'agit d'une période pendant laquelle l'automate d'analyse est en pause avant de démarrer l'étape suivante de l'analyse. Cette période est alors propice pour calculer la valeur de la ligne de seuil. Par exemple, la valeur de Pl peut être constituée par le 200eme point de mesure avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité. Dans le cas où une mesure est réalisée toutes les 300μs, la valeur Pl est donc située 60 millisecondes (ms) avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité. L'intervalle P2 est l'intervalle correspondant aux 120 points de mesure consécutifs de la période t pour calculer la ligne de base B, l'une des bornes de cet intervalle étant constituée par la valeur Pl.
La valeur P12 est la valeur constituant le début de l'intervalle de la plage de distribution. Par exemple, la valeur de Pl peut être constituée par le 2000eme point de mesure avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité. Dans le cas où une mesure est réalisée toutes les 300μs, la valeur P12 est donc située 600 millisecondes (ms) avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité.
La valeur P9 est la valeur constituant le début de la zone de fin de distribution. Dans cette zone, les valeurs de période t mesurées doivent systématiquement être inférieures à la valeur seuil S. Dans le cas contraire, une erreur est déclenchée par l'automate d'analyse. Par exemple, la valeur de P9 peut être constituée par le 300eme point de mesure avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité. Dans le cas où une mesure est réalisée toutes les 300μs, la valeur P9 est donc située 90 millisecondes (ms) avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité.
La valeur PlOa est la valeur correspondant au début de l'intervalle de recherche de la bulle de séparation lorsque celle-ci est censée être présente. Par exemple, la valeur de PlOa peut être constituée par le 800eme point de mesure avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité. Dans le cas où une mesure est réalisée toutes les 300μs, la valeur PlOa est donc située 240 millisecondes (ms) avant la fin de l'enregistrement de valeurs de capacité. Une fois cette valeur de point de mesure atteinte, on escompte détecter la bulle.
L'intervalle PlOb est l'intervalle correspondant aux points de mesure consécutifs utilisés afin de mettre en évidence la baisse consécutive de plusieurs valeurs de la période t correspondant à la présence de la bulle de séparation. Cette intervalle peut par exemple être constitué de 180 points de mesure consécutifs.
La figure 3 montre l'organigramme du procédé de distribution de liquide, d'analyse des données et de calcul de volume de liquide distribué dans un conteneur par le dispositif d'aspiration/refoulement. Un tel procédé est mis en œuvre sur l'automate d'immunoanalyses VIDIA® commercialisé par la demanderesse. Il est à noter que le processus de prélèvement du liquide à distribuer, qu'il s'agisse de l'échantillon ou d'un réactif, n'est pas décrit ici. En premier lieu, l'aiguille est positionnée en aplomb du conteneur dans lequel le liquide doit être distribué. Ceci est constitué par l'étape 50. Ensuite, le processus d'acquisition et d'enregistrement des valeurs de capacité par l'intermédiaire du dispositif de détection de niveau capacitif est enclenché, conformément à l'étape 52. L'aiguille commence alors sa descente à l'intérieur du conteneur jusqu'à ce que son extrémité se retrouve à une distance d de la surface du liquide. La distance d est dépendante du volume de liquide à distribuer dans le conteneur. C'est le système qui détermine cette distance en fonction du volume qui doit être distribué. Ceci est réalisé à l'étape 54. L'étape 56 consiste dans la distribution proprement dite du liquide dans le conteneur. Une fois la distribution achevée, intervient l'arrêt du processus d'acquisition et d'enregistrement de valeurs de capacité, à l'étape 57. L'aiguille remonte alors à sa position initiale hors du conteneur, en aplomb de celui-ci, conformément à l'étape 58. Selon une variante du procédé selon l'invention, les étapes 56 et 58 peuvent se produire simultanément. Autrement dit, l'aiguille remonte au fur et à mesure de la distribution du liquide dans le conteneur. Cette variante correspond en fait à une gestion dynamique de la distribution. L'intérêt d'une telle gestion sera explicitée infra, en lien avec la figure 4. Une fois la distribution de liquide effectuée, démarre l'analyse de données. En particulier, à l'étape 60, la valeur de la ligne de base B est calculée dans l'intervalle P2, tel que décrit supra.
Une fois la valeur de la ligne de base B calculée, elle est comparée à une valeur minimale et une valeur maximale, préalablement déterminées et enregistrées dans la mémoire de l'automate d'analyse. Ces valeurs sont par exemple de 80μs pour la valeur minimale et de HOμs pour la valeur maximale. Si la valeur de B n'est comprise entre la valeur minimale et la valeur maximale, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 64. Si la valeur B est effectivement comprise entre la valeur minimale et la valeur maximale, on passe à l'étape suivante de l'analyse des données. L'étape suivante 66 consiste dans la recherche des 120 valeurs maximales dans la plage de distribution, à savoir entre la valeur P12 et l'arrêt de l'enregistrement de valeurs de capacité, pour le calcul de la valeur maximum M, tel qu'explicité supra. Ainsi, les 120 plus fortes valeurs de période t enregistrées, sont retenues et la valeur moyenne est calculée. Cette valeur constitue la valeur maximum M.
Une fois la valeur maximum M calculée, l'algorithme de l'automate d'analyse compare la valeur de la ligne de base B et la valeur maximum M, à l'étape 68. En particulier, il calcule le rapport entre la valeur de la différence entre M et B, et la valeur B. Si la valeur de ce rapport est inférieure à 0,05 (soit 5 %), écart minimum toléré entre M et B, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 70. En effet, une différence inférieure à 5% dénote d'une anomalie dans le procédé de distribution de liquide ou d'acquisition des données. Si la différence entre B et M est supérieure à 5%, le calcul de la valeur seuil S est réalisé à l'étape 72.
L'étape suivante 74 consiste à rechercher les fronts dans la plage de distribution, à savoir entre la valeur P12 et l'arrêt de l'enregistrement de valeurs de capacité. Par fronts, on entend le franchissement de la valeur seuil S par la période de temps t, c'est à dire lorsque la période t passe d'une valeur inférieure à la valeur seuil S à une valeur supérieure ou inversement. Une fois, tous les fronts identifiés, ils sont comptabilisés à l'étape 76 afin de définir le nombre de fronts F.
A l'étape 78, le nombre de fronts F est comparé à la valeur du nombre maximal de fronts. Si le nombre F est supérieur à la valeur maximale, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 80. En effet, un nombre trop important de fronts, peut signifier que le dispositif d'aspiration/refoulement a aspiré et distribué de la mousse, auquel cas le volume de liquide distribué ne correspond pas au volume attendu. La valeur maximale du nombre de fronts dépend du type de liquide et du nombre de segments de liquide distribués dans un conteneur. En effet, on sait par expérience, que certains échantillons sont plus propices que d'autres à mousser. Par ailleurs, il est évident que si l'on envisage de distribuer plusieurs liquides dans un même conteneur dans une même étape de distribution, par le biais de plusieurs segments liquides séparés par une bulle d'air, on s'attend à détecter un nombre de fronts plus important.
Si le nombre de fronts est inférieur à la valeur maximale, on vérifie dans la zone de fin de distribution, à savoir entre la valeur P9 et l'arrêt de l'enregistrement de valeurs de capacité, qu'il n'y a pas de valeurs de période t qui soient supérieures à la valeur seuil S. Cette étape a pour but de confirmer que la distribution du liquide est bien achevée, ce qui doit être le cas dans la zone de fin de distribution, et que ceci apparaît clairement au regard des valeurs de période t. Si ce n'est pas le cas, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 84.
Selon un premier mode de réalisation représenté sur la figure 3B, l'étape suivante 86 consiste à calculer la largeur de la bulle de séparation L. Pour cela, il faut bien entendu qu'on soit en attente de trouver une bulle, puisque déterminé par le protocole d'analyse.
Afin de calculer la largeur de la bulle L, il convient de comptabiliser le nombre de valeurs de période t consécutives qui sont inférieures à la valeur seuil S, dans l'intervalle PlOb.
Une fois le nombre L calculé, il est comparé à l'étape 88, au nombre de référence correspondant au nombre minimal définissant la bulle de séparation. Le nombre minimal de valeurs de période t inférieures à S est ici fixé à 5. Néanmoins, ce nombre dépend de la taille de la bulle de séparation que l'on s'attend à identifier, la taille de la bulle étant dépendante du protocole d'analyse mis en œuvre sur l'automate.
Si le nombre L est inférieur à 5, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 90. Cela signifie en fait que la bulle escomptée n'a pas été trouvée. Si le nombre L est conforme à ce que l'on attendait, intervient ensuite le calcul des volumes de liquide.
Le premier volume Vl du liquide distribué avant la bulle de séparation, est calculé à l'étape 92, en déterminant le nombre de valeurs de période t supérieures à la valeur seuil S, dans l'intervalle comprise entre la valeur P12 et la valeur P10a+P10b/2. Comme explicité supra pour calculer le volume, il faut comptabiliser le temps total des valeurs de période t supérieures à la valeur seuil S. Ce temps est ensuite multiplié au débit de distribution de l'aiguille, afin d'obtenir le volume.
A l'étape 94, il est vérifié que le volume Vl obtenu est accord avec les valeurs minimale et maximale de tolérance. Si tel n'est pas le cas, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 96.
Si tel est le cas, l'étape 98 suivante consiste à calculer le second volume V2 du liquide qui a été distribué après la bulle de séparation. Ce volume V2 est en déterminant le nombre de valeurs de période t supérieures à la valeur seuil S, dans l'intervalle compris entre la valeur P10a+P10b/2 et la valeur P9. A l'étape 100, il est vérifié que le volume V2 obtenu est en accord avec les valeurs minimale et maximale de tolérance. Si tel n'est pas le cas, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 102. Si tel est le cas, la valeur des volumes Vl et V2 est enregistrée à l'étape 104 dans l'automate d'analyse, qui est alors prêt à passer à l'étape suivante du protocole d'analyse.
Un second mode de réalisation est représenté sur la figure 3C. Ce mode correspond au cas où aucune bulle de séparation n'est distribuée. Autrement dit, un unique segment de liquide est distribué dans le conteneur. Dans ce cas, l'étape 110 consiste à calculer le volume total Vt du liquide qui a été distribué dans le conteneur, en déterminant le nombre de valeurs de période t supérieures à la valeur seuil S, dans l'intervalle compris entre les valeurs P12 et P9.
A l'étape 112, il est vérifié que le volume Vt obtenu est en accord avec les valeurs minimale et maximale de tolérance. Si tel n'est pas le cas, l'automate d'analyse affiche une erreur, conformément à l'étape 114.
Si tel est le cas, la valeur du volume Vt est enregistrée à l'étape 116 dans l'automate d'analyse, qui est alors prêt à passer à l'étape suivante du protocole d'analyse.
Selon un mode de réalisation préférentiel, il est intéressant de disposer d'un mode de gestion dynamique de la distribution. En effet, dans le cas d'une gestion statique ou classique de la distribution, l'aiguille se positionne dans le conteneur de sorte que son extrémité se trouve à une distance d de la surface du liquide et ne bouge plus jusqu'à ce qu'elle ressorte du conteneur. Ce mode de fonctionnement peut présenter des inconvénients dans deux cas précis. Le premier cas est celui dans lequel la distance d est trop important au regard de la quantité de liquide à distribuer. Il s'ensuit que l'intégralité du liquide va être distribué sous forme d'un segment de liquide, dont la longueur sera inférieure à la distance d. Dans ce cas, l'aiguille et le conteneur ne se trouve pas en connexion fluidique ou contact physique, puisque le segment liquide une fois distribué, se retrouve dans sa chute pendant un laps de temps en contact, ni avec l'aiguille, ni avec le conteneur. La variation de capacité est alors inexistante et il est donc impossible de mesurer le volume distribué.
Dans le deuxième cas, la distance d est trop petite au regard de la quantité de liquide à distribuer. Il s'ensuit qu'une fois l'intégralité du liquide distribué, l'extrémité de l'aiguille va tremper dans le liquide contenu dans le conteneur. Dans ce cas, il y aura bien une augmentation de capacité due à la connexion fluidique créée entre l'aiguille et le conteneur. Néanmoins, du fait que l'aiguille in fine trempe dans le liquide distribué, la connexion fluidique n'est pas rompue et donc il n'y a pas de diminution de la capacité. Il est donc également impossible de mesurer le volume distribué.
L'utilisation d'une gestion dynamique de la distribution permet d'éviter ces inconvénients. En effet, celle-ci consiste à positionner l'extrémité de l'aiguille suffisamment près du liquide pour obtenir une distance d optimisée, à savoir une distance telle que le connexion fluidique entre l'aiguille et le conteneur soit établie au plus vite une fois la distribution initiée. L'aiguille remonte au fur et à mesure de la distribution, de façon linéaire, afin d'assurer la rupture de la connexion fluidique en fin de distribution.
La figure 4 concerne un graphique montrant l'influence sur la détection capacitive d'un volume résiduel de liquide présent dans le conteneur avant distribution. Le volume résiduel est ici de 77 μl. En absence d'un volume de liquide résiduel (courbe en pointillés), la valeur de la période augmente lorsque l'aiguille descend dans le conteneur, tel qu'explicité supra. En revanche, en présence d'un volume de liquide résiduel (courbe en trait continu), la période augmente plus tôt. Le procédé selon l'invention permet donc de vérifier sinon quantitativement, au moins qualitativement, la présence ou l'absence d'un volume résiduel de liquide dans le conteneur avant distribution.
La figure 5 concerne quant à elle un graphique montrant la discrimination entre la distribution d'un premier volume de 150μl de liquide (eau) et la distribution d'un premier volume de 150μl d'air. Cette distribution est suivi d'une distribution d'un volume de 30μl deuxième liquide, qui est une solution de lavage. La courbe en trait continu montre la distribution de l'air. On constate dans un premier temps, l'augmentation de la période entre
3500 et 4000 points de mesure, correspondant à la descente de l'aiguille dans le conteneur. La valeur de la période reste ensuite stable jusqu'à la distribution des 30μl de solution de lavage. Sur la courbe en pointillés, on observe une augmentation similaire de la période entre 3500 et 4000 points de mesure, correspondant à la descente de l'aiguille dans le conteneur. On observe par ailleurs, un pic supplémentaire correspondant à la distribution des 150μl d'eau. Ce pic est suivi d'une chute brutale correspondant à la distribution de la bulle de séparation, puis d'un second pic correspond au 30μl de solution de lavage. Les deux pics de solution de lavage sont totalement superposés ce qui confirme la reproductibilité de la distribution. Par ailleurs, lorsqu'on mesure la largeur des premier et deuxième pics, on constate que celle du premier pic est environ 5 fois plus important que celle du second pic, ce qui est bien corrélé avec le rapport entre les deux volumes (eau et solution de lavage) distribués. Le calcul du volume global distribué à partir du procédé selon l'invention a permis d'obtenir un volume de 179μl +/-2μl, pour un volume attendu de 180μl (150 + 30μl).
Le procédé selon l'invention permet donc de mesurer de manière relativement précise et fiable le volume des liquides distribués par le dispositif d'aspiration/refoulement d'un automate d'analyse, à l'intérieur d'un conteneur. Par ailleurs, ce procédé peut être très facilement mis en œuvre dans un automate d'analyse possédant un système de détection capacitive du niveau de liquide à prélever.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de mesure du volume d'un liquide distribué à l'intérieur d'un conteneur à l'aide d'un dispositif d'aspiration/refoulement inclus dans un automate d'analyse, ledit procédé comprenant les étapes suivantes : a) Positionner ledit dispositif d'aspiration/refoulement en aplomb dudit conteneur, à une distance d du fond du conteneur ou de la surface du liquide présent dans le conteneur ; b) Déclencher la mesure en continu des valeurs de capacité électrique entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur, le châssis de l'automate d'analyse et éventuellement le liquide présent dans le conteneur ; ladite valeur étant considérée comme la valeur de base B ; c) Déclencher la distribution du liquide dans le conteneur à l'aide du dispositif d'aspiration/refoulement, de sorte que le conteneur et l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement soit en connexion fluidique tout au long de la distribution ; d) Mesurer la période t pendant lequel les valeurs de capacité électrique entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur, le châssis de l'automate d'analyse et éventuellement le liquide présent dans le conteneur sont supérieures à une valeur seuil S ; et e) Calculer le volume de liquide distribué dans le conteneur en multipliant la valeur de période t obtenue à l'étape d) par le débit de distribution de liquide du dispositif d' aspiration/refoulement.
2. Procédé selon la revendication 1, comportant une étape supplémentaire c'), subséquente à l'étape c), consistant à déplacer le dispositif d'aspiration/refoulement selon un axe vertical afin de maintenir la distance d entre l'extrémité de l'aiguille et la surface du liquide en cours de distribution.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel la valeur de d est fonction du volume de liquide à distribuer dans le conteneur.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la valeur du débit est une valeur unique moyenne.
5. Procédé selon la revendication 1 à 3, dans lequel la valeur du débit est une valeur variable au cours de la période de temps t.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, comportant en outre une étape supplémentaire intervenant après l'étape b) consistant à déterminer si le conteneur contient un volume de liquide résiduel.
7. Procédé selon la revendication précédente, dans lequel on compare la valeur de base B avec une valeur de référence correspondant à la valeur de capacité entre l'extrémité de l'aiguille du dispositif d'aspiration/refoulement et l'ensemble constitué par le conteneur vide de tout liquide et le châssis de l'automate d'analyse.
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