WO2009107759A1 - 視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤 - Google Patents

視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤 Download PDF

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慎一郎 平井
正顕 笹岡
寿之 清家
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Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for ophthalmic diseases accompanied by optic neuropathy, comprising 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one or a salt thereof as an active ingredient.
  • the retina has a function of receiving light from the outside and plays an important role in terms of visual function.
  • it is a tissue having a thickness of 0.1 to 0.5 mm composed of 10 layers such as a retinal pigment epithelium layer, an inner plexiform layer, a ganglion cell layer, and a nerve fiber layer.
  • a retinal pigment epithelium layer a tissue having a thickness of 0.1 to 0.5 mm composed of 10 layers such as a retinal pigment epithelium layer, an inner plexiform layer, a ganglion cell layer, and a nerve fiber layer.
  • the inner plexiform layer there is a neuron that forms a synapse by pairing with a ganglion cell process called amacrine cell, but it responds well at the beginning and end of light irradiation. It is thought to work as a detector.
  • ganglion cell layer there is a ganglion cell (hereinafter also referred to as “RGC”) located on the innermost side of the retina, and is deeply involved in motor vision, peripheral vision, color vision, morphological sense, and the like.
  • RRC ganglion cell
  • nerve fiber layer retinal blood vessels, which are branches of the central retinal arteriovenous vein, run and supply oxygen and nutrients to retinal neurons.
  • retinal blood circulation disorders occupy a particularly important position among retinal diseases.
  • retinal vascular occlusion central retinal artery occlusion, retinal artery branching occlusion, etc.
  • retinal artery or vein occlusion or stenosis retinal artery or vein occlusion or stenosis
  • diabetic retinopathy and ischemic optic neuropathy in which visual dysfunction appears.
  • this ganglion cell death is deeply involved in the onset in macular degeneration, retinitis pigmentosa, label disease and the like.
  • glaucoma is one of eye diseases that cause serious visual dysfunction leading to blindness if not properly treated.
  • RGCs in particular are selectively damaged among retinal neurons, and optic nerve damage is caused. As a result, it progresses to visual field damage. Therefore, a treatment for preventing or minimizing RGC damage can be considered.
  • neutralization The idea of so-called “neuroprotection” that leads to the ultimate treatment of glaucoma is being established (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 glutamate is one of the neurotransmitters in the retina, but it is considered that excessive activation of this glutamate signal cascade for some reason is also a cause of RGC disorder.
  • a drug having a protective effect on retinal nerve cells such as RGC exists, glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, retinal vascular occlusion, retinitis pigmentosa It is expected to be useful for the prevention and treatment of eye diseases associated with optic nerve disorders such as Label disease.
  • ebselen 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3 (2H) -one
  • ebselen has an antioxidative effect, such as cerebral arteriosclerosis, chronic cerebral circulation It is reported to be useful for insufficiency and to activate glutamate transport in motor neurons (Non-patent Document 4, Patent Documents 1 and 2). It has also been reported that ebselen is useful for keratoconjunctival disorders such as dry eye and punctate superficial keratopathy (Patent Document 3).
  • Non-Patent Document 5 reports that ebselen improved b-wave attenuation of ERG (electroretinogram) after ischemia / reperfusion in a rabbit ischemia / reperfusion model.
  • ERG electroretinogram
  • This report only reports the effect of ebselen on photoreceptor cells (photocells) located outside the retinal tissue (choroidal tissue side), and ebselen against RGC located inside the retinal tissue (vitreous side). No pharmacological action is described or suggested.
  • RGC is a very small part of retinal tissue, and occupies only about 1% of nerve cells constituting the retina.
  • Non-Patent Document 5 merely examines the action of ebselen on the outer layer of the retinal tissue, and does not examine the pharmacological action of ebselen on RGC.
  • Non-Patent Document 6 reports that ebselen suppressed glutamate excitotoxic cell death in chicken embryonic retinal cells.
  • RGC is only a small part of the retinal tissue, and just because we examined the effect of ebselen on the entire retinal tissue, what kind of pharmacological effect ebselen actually has on RGC? It is unknown.
  • Ebselen induced controlled by Nrf2 (N F-E2 r elated f actor 2) in retinal neurons Increase in gene expression level of a foreign substance metabolizing phase II enzyme or antioxidant enzyme, and decrease the number of cells in the RGC layer in a dose-dependent manner in an ischemia-reperfusion model widely used as a glaucoma model It discovered that it inhibited and came to this invention.
  • the present invention relates to glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, optic neuropathy caused by insufficiency of blood circulation, ischemic optic neuropathy, retinal blood vessel, containing ebselen or a salt thereof as an active ingredient Occlusion (central retinal artery occlusion, retinal artery branch occlusion, central retinal vein occlusion, retinal vein occlusion, etc.), retinitis pigmentosa, label disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelium It is a prophylactic or therapeutic agent for eye diseases associated with optic nerve disorders such as exfoliation, macular degeneration, diabetic retinopathy.
  • the present invention relates to the prevention of ophthalmic diseases accompanied by retinal ganglion cell disorders such as glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, and glaucomatous optic nerve atrophy in which RGC is selectively damaged. Or it is useful as a therapeutic agent.
  • Another aspect of the present invention is to prevent ocular diseases accompanied by retinal ganglion cell disorders such as glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, and glaucomatous optic nerve atrophy, which contains ebselen or a salt thereof as an active ingredient. Or it is a therapeutic agent.
  • retinal ganglion cell disorders such as glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, and glaucomatous optic nerve atrophy, which contains ebselen or a salt thereof as an active ingredient. Or it is a therapeutic agent.
  • Another aspect of the present invention is a protective agent for retinal nerve cells containing ebselen or a salt thereof as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a protective agent for retinal ganglion cells containing ebselen or a salt thereof as an active ingredient.
  • ebselen was also referred to as a glutamate cysteine ligase regulatory subunit (Glutamate-cysteine ligase, modifier subunit: hereinafter referred to as “GCLM”) that is regulated by Nrf2 in rat embryonic retinal neuronal cell death.
  • GCLM glutamate cysteine ligase regulatory subunit
  • TRxR Thioredoxin reductase
  • HO1 heme oxygenase 1
  • NAD (P) Hquinedeotaxide) 1 NAD (P) H quinone oxidoreductase
  • ebselen has the ability to activate Nrf2, and induces and controls gene expression of a foreign substance metabolic phase 2 enzyme (eg, NQO1) and an antioxidant enzyme (eg, HO1) in cultured rat fetal retinal nerve cells. Furthermore, when the effect
  • a foreign substance metabolic phase 2 enzyme eg, NQO1
  • an antioxidant enzyme eg, HO1
  • ebselen has the ability to activate Nrf2 and improves RGC damage by inducing and controlling the gene expression of the foreign phase 2 enzyme and antioxidant enzyme, so that optic nerve damage or retinal ganglion cell damage It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for eye diseases involving
  • Ebselen which is an active ingredient of the present invention, is a condensed heterocyclic compound represented by the following chemical structural formula [I].
  • the salt of ebselen is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid or sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid or tartaric acid. Examples include salts with acids. Note that ebselen may take the form of a solvate.
  • the “eye disease with optic neuropathy” is not particularly limited as long as it is an eye disease with optic neuropathy.
  • Glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy blood flow circulatory insufficiency Optic neuropathy, ischemic optic neuropathy, retinal vascular occlusion (central retinal artery occlusion, retinal artery branch occlusion, central retinal vein occlusion, retinal vein branch occlusion, etc.), retinitis pigmentosa, label Disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, macular degeneration, diabetic retinopathy and the like.
  • glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis and glaucomatous optic atrophy are mentioned.
  • the “eye disease associated with a retinal ganglion cell disorder” is not particularly limited as long as it is an eye disease associated with a retinal ganglion cell disorder.
  • glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis and glaucomatous optic nerve atrophy in which RGC is selectively damaged and optic neuropathy is caused can be mentioned.
  • retinal nerve cell means a nerve cell involved in transmission of a visual signal to the brain. Specifically, it means photoreceptor cells, horizontal cells, bipolar cells, retinal ganglion cells, amacrine cells and the like.
  • “protection of retinal nerve cells” does not only mean suppressing retinal nerve cell death and / or functional deterioration of retinal nerve cells caused by any cause, but can also occur in the future. It also means prevention of death and / or functional decline of retinal neurons.
  • “protection of retinal ganglion cells” does not only mean suppressing retinal ganglion cell death and / or functional deterioration of retinal ganglion cells caused by any cause, but may occur in the future. It also means preventing retinal ganglion cell death and / or retinal ganglion cell functional decline.
  • retinal neuronal cell death means apoptosis and / or necrosis of retinal neurons, and in particular, apoptosis of retinal neurons.
  • retinal ganglion cell death means apoptosis and / or necrosis of retinal ganglion cells, and in particular, apoptosis of retinal ganglion cells.
  • Ebselen can be formulated using a technique widely used as a single preparation or a combined preparation by adding a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • Ebselen can be administered orally or parenterally to patients when used for the prevention or treatment of the aforementioned eye diseases, or when used to protect retinal nerve cells such as retinal ganglion cells
  • dosage forms include oral administration, topical administration to the eye (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, etc. Accordingly, it is formulated with a pharmaceutically acceptable additive into a dosage form suitable for administration.
  • dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, etc.
  • dosage forms suitable for parenteral administration include injections, eye drops, eye ointments, and patches.
  • Agents, gels, and intercalating agents can be prepared using conventional techniques widely used in the field.
  • ebselen can also be made into preparations for DDS (drug delivery system) such as preparations for intraocular implants and microspheres.
  • tablets are made of excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch ,
  • Disintegrating agents such as low-substituted hydroxypropylcellulose; binders such as hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol; magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide ,
  • Lubricants such as hydrogenated oil; refined sucrose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinyl chloride Coating agents such as Rupiroridon; citric acid, aspartame, using ascorbic acid, appropriately selected and the like flavoring agent such as menthol
  • the injection is selected as necessary from an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; and a thickener such as methylcellulose.
  • an isotonic agent such as sodium chloride
  • a buffering agent such as sodium phosphate
  • a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • a thickener such as methylcellulose.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents; Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; can be selected and used as needed from preservatives such as benzalkonium chloride and paraben, and pH is acceptable for ophthalmic preparations Although it may be within the range, it is usually preferably within the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the intercalator is prepared by crushing and mixing a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like with ebselen and compressing this powder. If necessary, excipients, binders, stabilizers, and pH adjusters can be used.
  • the preparation for intraocular implant can be prepared using a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • the dose of ebselen can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms, age, weight, doctor's judgment, etc. 0.01-5000 mg per dose, preferably 0.1-2500 mg, more preferably 0.5-1000 mg can be administered in one or several divided doses.
  • 0.0001 to 2000 mg can be administered once or in several divided doses.
  • 0.000001 to 10% (w / v), preferably 0.00001 to 1% (w / v), more preferably 0.0001 to 0.1% ( The active ingredient concentration of w / v) can be administered once or several times a day.
  • a patch a patch containing 0.0001 to 2000 mg can be applied to an adult.
  • 0.0001 to 2000 mg is included for an adult.
  • An intraocular implant formulation can be implanted in the eye.
  • Test 1 Examination of gene expression inducibility of foreign phase metabolism enzyme and antioxidant enzyme using rat fetal retinal nerve culture system Using rat fetal retinal nerve culture system (Brain Res. 2003; 967: 257-66) Then, the ability of ebselen to induce gene expression of the foreign substance metabolism phase 2 enzyme and the antioxidant enzyme was evaluated.
  • the rat fetus-derived retinal nerve culture system is widely used as a technique for culturing retinal nerve cells, and is widely used as one of tools for studying optic nerve diseases such as glaucoma.
  • Retinal neurons of rat fetuses [Slc: Wistar / ST, 18 days old] were isolated and seeded on polyethylene imine-coated plastic coverslips, and then 3% in Eagle's basal medium containing 10% fetal bovine serum. After culturing for a day, a solvent (0.1% ethanol) or ebselen was added to a concentration of 25 ⁇ M in the culture medium, and incubated in the culture medium. The culture was performed at 37 ° C. and 5% CO 2 . The medium was removed at each time point 4, 8, or 12 hours after the start of incubation.
  • Equation 1 the expression level of each target gene was corrected by the expression level of GAPDH, which is a housekeeping gene, to calculate the relative expression level of each target gene. Further, according to Equation 2, the induction rate (%) of each target gene relative to the base group is obtained by dividing the value of each gene expression level of the 25 ⁇ M ebselen group by the average value of the same gene expression level of the base group. It was. Each data is shown as an average value ⁇ standard deviation of three experiments.
  • Rat ischemia-reperfusion-induced retinal damage model (Ophthalmologica. 1991; 203: 138-147) was used to evaluate the usefulness of ebselen against ischemia-reperfusion injury of the retina.
  • the rat ischemia-induced perfusion-induced retinal injury model is a model animal that induces retinal ischemia by applying water pressure to the anterior eye segment, releases the water pressure after a certain time, and reperfuses blood flow. It is widely used as a model animal for optic nerve damage caused by glaucoma.
  • Rats [Slc: SD, male, about 7 weeks old] were instilled with 1% (W / V) atropine sulfate hydrate ophthalmic solution (manufactured by Japanese eye drops [product name: day atropine ophthalmic solution 1%]).
  • the fixed eyeball was embedded in paraffin and then sliced to prepare a retinal section (3 ⁇ m thickness), which was then stained with hematoxylin-eosin.
  • Eight retinal sections were prepared at 45 ⁇ m intervals so that the optic papilla could enter each eye. Three sections were arbitrarily selected from the eight sections, and the retina was photographed between 1 and 1.5 mm from the optic nerve head to the left or right of the selected section, and the number of cells in the retinal ganglion cell layer was measured. .
  • the number of cases in each group is 6-8 (6-8 eyes).
  • Ebselen administration group Ebselen suspended in 1% (W / V) methylcellulose solution was orally administered twice a day for 12 days from 5 days before to 6 days after ischemia-reperfusion treatment at a dose of 3 or 30 mg / kg.
  • ebselen increases the gene expression level of GCLM, TRxR, HO-1 and NQO-1, which are foreign substance metabolism phase 2 enzymes or antioxidant enzymes that are induced and controlled by Nrf2 in retinal neurons.
  • GCLM GCLM
  • TRxR TRxR
  • HO-1 foreign substance metabolism phase 2 enzymes or antioxidant enzymes that are induced and controlled by Nrf2 in retinal neurons.
  • NQO-1 foreign substance metabolism phase 2 enzymes or antioxidant enzymes that are induced and controlled by Nrf2 in retinal neurons.
  • ebselen is a glaucoma that causes retinal neuronal cell death, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, glaucomatous optic nerve atrophy, optic neuropathy caused by blood circulation failure, ischemic optic neuropathy, central retinal artery occlusion, retinal artery segmentation Accompanied by optic neuropathy such as branch occlusion, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, retinitis pigmentosa, Label disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, macular degeneration, diabetic retinopathy It has been shown to have a significant preventive or ameliorating effect on eye diseases.
  • ebselen inhibits the decrease in the number of cells in the retinal ganglion cell layer in a dose-dependent manner, such as glaucoma, glaucomatous optic neuropathy, glaucomatous visual field stenosis, and glaucomatous optic nerve atrophy where RGC is selectively damaged. It has been shown to have a particularly prominent preventive or ameliorating effect on eye diseases involving retinal ganglion cell disorders.
  • formulation example The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Eyedrops 100mg Ebselen 10mg Sodium chloride 900mg Polysorbate 80 Appropriate amount Disodium hydrogen phosphate Appropriate amount Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Add ebselen and other components to sterilized purified water, and mix them well to prepare eye drops. Concentration of 0.05% (w / v), 0.1% (w / v), 0.5% (w / v) or 1% (w / v) by changing the amount of ebselen added Agent can be prepared.
  • Ophthalmic ointment 100g Ebselen 0.3g Liquid paraffin 10.0g Appropriate amount of white petrolatum
  • An eye ointment is prepared by adding ebselen to uniformly melted white petrolatum and liquid paraffin, mixing them well and then cooling them slowly. By changing the amount of ebselen added, the concentration becomes 0.05% (w / w), 0.1% (w / w), 0.5% (w / w), 1% (w / w) or 3 % (W / w) eye ointment can be prepared.
  • Formulation Example 4 Ebselen 10mg in 10ml injection Sodium chloride 90mg Polysorbate 80 Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Ebselen and sodium chloride are dissolved in sterile purified water to prepare an injection. By changing the amount of ebselen added, an injection with a content of 0.1 mg, 10 mg or 50 mg in 10 ml can be prepared.
  • Ebselen has the ability to activate Nrf2 and improves RGC damage by inducing and controlling the gene expression of foreign phase 2 enzymes and antioxidant enzymes. Therefore, ebselen is associated with optic nerve damage or retinal ganglion cell damage. It is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases.

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Abstract

　本発明は、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の新たな医薬用途を提供する。２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩は、ラットを用いた薬理試験において優れた網膜神経節細胞死抑制効果を発揮するので、視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤として有用である。

Description

視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤
　本発明は、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩を有効成分とする視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤に関する。
　網膜は、外部からの光を受容する機能を有しており、視機能に関して重要な役割を果たしている。構造的には網膜色素上皮層を始め、内網状層、神経節細胞層、神経線維層等、１０層の層から成る、厚さ０．１～０．５ｍｍの組織である。内網状層には、アマクリン細胞という神経節細胞突起と対をなしてシナプスを形成する神経細胞が存在するが、光の照射開始時と終了時によく応答することから、この神経細胞は光強度の検出器として働くと考えられている。神経節細胞層には、網膜のもっとも内側に位置する神経節細胞（以下「ＲＧＣ」ともいう。）が存在しており、運動視、周辺視、色覚、形態覚などに深く関与している。また、神経線維層には、網膜中心動静脈の分枝である網膜血管が走行しており、網膜神経細胞に酸素および栄養を供給する役割を担っている。
　ところで、網膜血管が攣縮、血栓、動脈硬化等の要因により閉塞または狭窄すると網膜血流循環に障害が生じ、網膜や視神経への酸素ならびに栄養の供給が閉ざされる。そのため網膜神経細胞の変性や消失が生じ、視神経障害を誘発する。このように網膜血流循環障害は、網膜疾患の中で特に重要な位置を占めている。網膜血流循環障害に伴う症状の代表的な例として、網膜動脈や網膜静脈が閉塞あるいは狭窄した網膜血管閉塞症（網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症など）、網膜剥離の一因である糖尿病網膜症、視機能障害が出現する虚血性視神経症がある。さらに、黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病などにおいても、この神経節細胞死が発症に深く関与すると考えられている。
　また、緑内障は、適切に治療されなければ失明に至る重篤な視機能障害をもたらす眼疾患のひとつである。緑内障においては網膜神経細胞のうち特にＲＧＣが選択的に障害を受け、視神経障害が引き起こされる結果、視野障害へと進行していくことから、ＲＧＣ障害を予防あるいは最小限に抑える治療を考えることが究極的な緑内障治療につながるという、いわゆる「ニューロプロテクション」という考え方が確立されつつある（非特許文献１）。
　緑内障性視神経障害の詳細なメカニズムは未だに明らかではないが、眼圧上昇により視神経が直接圧迫され、視神経萎縮が生ずるという機械的障害説と視神経乳頭の循環障害が視神経萎縮の主因であるという循環障害説が提唱されており、これら機械的障害と循環障害に基づく両メカニズムが複雑に関与していると考えられている。そして、機械的障害および循環障害は、いずれも視神経軸索輸送障害を引き起こし、この軸索輸送障害に伴って神経栄養因子の供給が途絶することがＲＧＣ障害の一因となっていると考えられている（非特許文献２）。また、グルタミン酸は網膜内の神経伝達物質の一つであるが、何らかの原因によりこのグルタミン酸シグナルカスケードが過度に活性化することもＲＧＣ障害の一因であると考えられている（非特許文献３）。
　以上のことから、ＲＧＣなどの網膜神経細胞に対して保護効果を有する薬物が存在すれば、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、網膜血管閉塞症、網膜色素変性症、レーベル病などの視神経障害を伴う眼疾患の予防や治療に有用であることが期待される。
　一方、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン（一般名：エブセレン、以下「エブセレン」ともいう）は抗酸化作用を有し、脳動脈硬化症、慢性脳循環不全症に有用であること、運動神経細胞のグルタミン酸輸送を活性化することが報告されている（非特許文献４、特許文献１～２）。また、エブセレンがドライアイ、点状表層角膜症などの角結膜障害に有用であることが報告されている（特許文献３）。
　エブセレンの網膜細胞に対する薬理作用を検討した報告として、非特許文献５ではウサギ虚血／再灌流モデルにおいて、エブセレンが虚血／再灌流後におけるＥＲＧ（ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ）のｂ波減弱を改善したことが報告されている。この報告は網膜組織の外側（脈絡膜組織側）に位置する光受容細胞（視細胞）に対するエブセレンの作用を報告しているに過ぎず、網膜組織の内側（硝子体側）に位置するＲＧＣに対するエブセレンの薬理作用については全く記載も示唆もされていない。ＲＧＣは網膜組織の中でも極一部であり、網膜を構成する神経細胞の約１％を占めるに過ぎない。また、網膜組織は２つの血管系から血液を供給されている。光受容細胞は脈絡膜毛細血管から血液の供給を受け、ＲＧＣは網膜中心動脈からの毛細血管で血液の供給を受けている。これらの点からも非特許文献５は網膜組織の外側の層に対するエブセレンの作用を検討しているに過ぎず、ＲＧＣに対するエブセレンの薬理作用は検討されていないと言える。
　また、非特許文献６ではニワトリ胚生期網膜細胞を用いて、エブセレンが該細胞におけるグルタミン酸興奮毒性の細胞死を抑制したことが報告されている。前述のとおり、ＲＧＣは網膜組織の極一部を占めるに過ぎず、網膜組織全体に対するエブセレンの作用を検討したからと言って、実際にＲＧＣに対してエブセレンがどのような薬理作用を有するかは不明である。
　以上のように、エブセレンのＲＧＣに対する薬理作用を検討した報告は存在しない。また、前述の先行技術文献についても、エブセレンの緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、網膜血管閉塞症、網膜色素変性症、レーベル病などの視神経障害を伴う眼疾患の予防や治療に対する薬理作用を示唆するものではない。
特開２００１－２６１５５５号公報 国際公開２００４／０７１４１９号パンフレット 国際公開２００６／１２３６７６号パンフレット 眼科，４０，２５１－２７３，１９９８ 眼科，４４，１４１３－１４１６，２００２ Surv. Ophthalmol. 48，S38-S46，2003 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100(13), 7919-7924 (2003) Faseb Journal, 2004, 18, 4-5, abst. 429.13. Brain Research, 2005, 1039, 146-152
　すなわち、エブセレンに関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
　本発明者等は、エブセレンの新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、後述するように、エブセレンが、網膜神経細胞においてＮｒｆ２（ＮＦ－Ｅ２ ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ２）によって誘導制御されている異物代謝系第２相酵素又は抗酸化酵素の遺伝子発現量を増加させ、かつ、緑内障モデルとして汎用されている虚血再灌流モデルにおいてＲＧＣ層中の細胞数の減少を用量依存的に阻害することを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明は、エブセレン又はその塩を有効成分として含有する緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血流循環不全に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、網膜血管閉塞症（網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症など）、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、黄斑変性、糖尿病網膜症などの視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤である。特に、本発明は、ＲＧＣが選択的に障害を受け、視神経障害が引き起こされる緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮などの網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤として有用である。
　また、本発明の他の態様は、エブセレン又はその塩を有効成分として含有する緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮などの網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤である。
　また、本発明の他の態様は、エブセレン又はその塩を有効成分として含有する網膜神経細胞の保護剤である。
　また、本発明の他の態様は、エブセレン又はその塩を有効成分として含有する網膜神経節細胞の保護剤である。
　後述の試験を実施したところ、エブセレンは、ラット胎児由来網膜神経培養細胞死において、Ｎｒｆ２によって発現制御されている標的遺伝子グルタミン酸システインリガーゼ調節サブユニット（Ｇｌｕｔａｍａｔｅ－ｃｙｓｔｅｉｎｅ　ｌｉｇａｓｅ，　ｍｏｄｉｆｉｅｒ　ｓｕｂｕｎｉｔ：以下「ＧＣＬＭ」ともいう）、チオレドキシンレダクターゼ（Ｔｈｉｏｒｅｄｏｘｉｎ　Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ：以下「ＴＲｘＲ」ともいう）、ヘムオキシゲナーゼ１（Ｈｅｍｅ　ｏｘｉｇｅｎａｓｅ　1：以下「ＨＯ１」ともいう）およびＮＡＤ（Ｐ）Ｈキノン酸化還元酵素（ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ　ｑｕｉｎｏｎｅ　ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ　１：以下「ＮＱＯ１」ともいう）の遺伝子発現量を増加させることが示された。すなわち、エブセレンはＮｒｆ２活性化能を有し、ラット胎児由来網膜神経培養細胞において異物代謝系第２相酵素（例えば、ＮＱＯ１）および抗酸化酵素（例えば、ＨＯ１）の遺伝子発現を誘導制御する。さらに、後述する網膜虚血再灌流に誘発されるＲＧＣ死に対する作用を検討したところ、エブセレンは上記ＲＧＣ死を抑制した。
　以上より、エブセレンはＮｒｆ２活性化能を有し、異物代謝系第２相酵素及び抗酸化酵素の遺伝子発現を誘導制御することによりＲＧＣ障害を改善することから、視神経障害又は網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤として有用である。
発明を実施するための形態
　本発明の有効成分であるエブセレンは、下記の化学構造式［Ｉ］で示される縮合複素環化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　また、エブセレンの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられる。なお、エブセレンは、溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本発明において、「視神経障害を伴う眼疾患」とは、視神経障害を伴う眼疾患であれば特に制限はなく、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血流循環不全に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、網膜血管閉塞症（網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症など）、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、黄斑変性、糖尿病網膜症などが挙げられる。特に緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄及び緑内障性視神経萎縮が挙げられる。
　本発明において、「網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患」とは、網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患であれば特に制限はなく、緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、網膜血管閉塞症（網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症など）、網膜色素変性症などが挙げられる。特にＲＧＣが選択的に障害を受け、視神経障害が引き起こされる緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄及び緑内障性視神経萎縮が挙げられる。
　本発明において、「網膜神経細胞」とは視覚信号の脳への伝達に関与する神経細胞を意味する。具体的には視細胞、水平細胞、双極細胞、網膜神経節細胞、アマクリン細胞等を意味する。
　本発明において、「網膜神経細胞の保護」とは、何らかの原因により生じる網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を抑制することを意味するだけではなく、将来的に生じうる網膜神経細胞死及び／又は網膜神経細胞の機能低下を予防することをも意味する。
　本発明において、「網膜神経節細胞の保護」とは、何らかの原因により生じる網膜神経節細胞死及び／又は網膜神経節細胞の機能低下を抑制することを意味するだけではなく、将来的に生じうる網膜神経節細胞死及び／又は網膜神経節細胞の機能低下を予防することをも意味する。
　本発明において、「網膜神経細胞死」とは網膜神経細胞のアポトーシス及び／又はネクローシスを意味し、特に網膜神経細胞のアポトーシスを意味する。
　本発明において、「網膜神経節細胞死」とは網膜神経節細胞のアポトーシス及び／又はネクローシスを意味し、特に網膜神経節細胞のアポトーシスを意味する。
　エブセレンは、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤又は配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
　エブセレンは、前述の眼疾患の予防若しくは治療に使用する場合、又は網膜神経節細胞等の網膜神経細胞の保護に使用する場合、患者に対して経口的又は非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与等が挙げられ、必要に応じて、製薬学的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤等が挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。また、エブセレンはこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
　例えば、錠剤は、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。
　注射剤は、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができる。
　点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。
　挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸等の生体分解性ポリマーをエブセレンとともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース等の生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
　エブセレンの投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えることができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～２５００ｍｇ、より好ましくは０．５～１０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。また、点眼剤又は挿入剤の場合には、０．０００００１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１～１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回又は数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
　以下に、試験１～２及び製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
試験１．ラット胎児由来網膜神経培養系を用いた異物代謝系第２相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現誘導能の検討
　ラット胎児由来網膜神経培養系（Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．　２００３；９６７：２５７－６６）を用いて、エブセレンの異物代謝系第２相酵素および抗酸化酵素の遺伝子発現誘導能を評価した。なお、ラット胎児由来網膜神経培養系は、網膜神経細胞を培養する技術として広汎に用いられており、緑内障等の視神経疾患を研究するツールの１つとして汎用されている。
（評価方法）
　ラット胎児［Ｓｌｃ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ、１８日齢］の網膜神経細胞を単離し、ポリエチレンイミンコートされたプラスチックカバースリップ上に播種後、１０％ウシ胎児血清を含有させたイーグル基礎培地中にて３日間培養し、溶媒（０．１％エタノール）又はエブセレンを培養液中の濃度が２５μＭになるように添加し、培養培地中でインキュベートした。なお、培養は３７℃、５％ＣＯ２条件下で行った。インキュベート開始４、８又は１２時間後の各時点で培地を除去した。ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ（２５０）（ＱＩＡＧＥＮ製［カタログ番号：７４１０６］）に付属のＢｕｆｆｅｒ　ＲＬＴに１％（Ｖ／Ｖ）のβ－メルカプトエタノール（ＢｉｏＲａｄ製［カタログ番号：１６１－０７１０］）を加えた混合溶液を作製し、その混合溶液でプラスチックカバースリップ上の網膜神経細胞を溶解した。得られた細胞溶解液からＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　Ｋｉｔ　（２５０）に添付されている説明書に従いｔｏｔａｌＲＮＡを抽出し、ＥｘＳｃｒｉｐｔＴＭ　ＲＴ　ｒｅａｇｅｎｔ　Ｋｉｔ（ＴＡＫＡＲＡ製［カタログ番号：ＲＲ０３５Ｂ］）を用いてｃＤＮＡを合成した。ＳＹＢＲ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　Ｔａｑ（Ｐｅｒｆｅｃｔ　Ｒｅａｌ　Ｔｉｍｅ）（ＴＡＫＡＲＡ製［カタログ番号：ＲＲ０４１Ｂ］）に添付されている説明書に従い、ＳＹＢＲ　Ｐｒｅｍｉｘ　Ｅｘ　Ｔａｑ（Ｐｅｒｆｅｃｔ　Ｒｅａｌ　Ｔｉｍｅ）、ＲＯＸ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　Ｄｙｅ、合成したｃＤＮＡ、及びグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（以下、「ＧＡＰＤＨ」ともいう）、ＧＣＬＭ、ＴＲｘＲ、ＨＯ－１又はＮＱＯ－１の各プライマーペア（日本遺伝子研究所製）を混合し、定量的ＰＣＲ装置（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製［機器名：ＡＢＩ　ＰＲＩＳＭ　７０００］）でＰＣＲ反応を実施し、ＧＡＰＤＨ、ＧＣＬＭ、ＴＲｘＲ、ＨＯ－１又はＮＱＯ－１の各遺伝子発現量を測定した。得られた結果から、式１に従い、各目的遺伝子の発現量をハウスキーピング遺伝子であるＧＡＰＤＨの発現量で補正する事により、各目的遺伝子の相対発現量を算出した。さらに、式２に従い、２５μＭ　エブセレン群の各遺伝子発現量の値を基剤群の各同一遺伝子発現量の平均値で除算することにより、基剤群に対する各目的遺伝子の誘導率（％）を求めた。各データは３回の実験の平均値±標準偏差で示した。
　なお、本評価に用いた各プライマーの配列は以下の通り。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［式１］
各目的遺伝子の相対発現量＝
（各遺伝子発現量／ＧＡＰＤＨ発現量）
［式２］
基剤群に対する各目的遺伝子の誘導率（％）＝
（２５μＭ　エブセレン群の各遺伝子発現量／基剤群の各遺伝子発現量）
（結果）
　結果を表２に示す。表２から明らかなように、エブセレンが、ラット胎児由来網膜神経培養系において、異物代謝系第２相酵素又は抗酸化酵素であるＧＣＬＭ、ＴＲｘＲ、ＨＯ－１及びＮＱＯ－１の遺伝子発現量を増加させる事が示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験２．ラット虚血再灌流誘発網膜障害モデルを用いた薬理試験
　虚血再灌流誘発による網膜障害に対する効果を検討するモデルとして、ラット虚血再灌流誘発網膜障害モデル（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ．　１９９１；２０３：１３８－１４７）を用いて、エブセレンの網膜の虚血再灌流障害に対する有用性を評価した。なお、ラット虚血際灌流誘発網膜障害モデルは、前眼部に水圧を負荷することにより網膜虚血を誘発し、一定時間の後に水圧を解除し血流を再灌流させるモデル動物であり、主に緑内障に起因する視神経障害のモデル動物の１つとして汎用されている。
（ラット虚血再灌流誘発網膜障害モデルの作製方法および評価方法）
ラット［Ｓｌｃ：ＳＤ、雄性、約７週齢］に１％（Ｗ／Ｖ）アトロピン硫酸塩水和物点眼液（日本点眼薬製［品名：日点アトロピン点眼液１％］）を点眼して散瞳させ、１００％（Ｖ／Ｖ）酸素　０．５Ｌ／分と１００％（Ｖ／Ｖ）亜酸化窒素　１．５Ｌ／分の混合気体　２Ｌ／分で、３％（Ｖ／Ｖ）ハロセン（武田薬品工業製［品名：フローセン］）を気化させたガスを吸入させて全身導入麻酔し、１％（Ｖ／Ｖ）ハロセンの条件で維持麻酔した。生理食塩液（大塚製薬製［品名：大塚生食注］）の点滴用容器を天井から吊るし、チューブを介して繋いだ３０Ｇの注射針を前房内に刺入することにより１３０ｍｍＨｇの水圧を負荷し、虚血を誘発した。４５分後に注射針を外し、網膜血流を再灌流させた。虚血再灌流処置７日後にラットに１００ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウム注射液（大日本住友製薬製［品名：ネンブタール注射液］）を腹腔内投与して全身麻酔し、眼球を摘出した。摘出した眼球を２５％（Ｗ／Ｖ）グルタルアルデヒド：１０％（Ｗ／Ｖ）中性緩衝ホルマリン＝１：９の混合液で固定した。固定した眼球をパラフィンで包埋した後に、薄切して網膜切片（３μｍ厚）を作製し、ヘマトキシリン－エオジンで染色した。網膜切片は１眼につき視神経乳頭部が入るように４５μｍ間隔で８切片作製した。その８切片から任意に３切片を選択し、選択した切片について、視神経乳頭から左右いずれかの１～１．５ｍｍ間の網膜の写真撮影を行い、網膜神経節細胞層中の細胞数を計測した。その後、式３に従い、無処置群を１００％、虚血再灌流処置に基剤（１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液）経口投与を行った群を０％とした場合のエブセレンの虚血再灌流障害による網膜神経節細胞層中の細胞数の減少に対する抑制率（％）を算出した。なお、各群の例数は６－８匹（６－８眼）である。
［式３］
網膜神経節細胞層中の細胞数の減少に対する抑制率（％）＝
（ＮＸ－ＮＶ）／（ＮＵ－ＮＶ）×１００
　ＮＵ：無処置群の神経節細胞層中の細胞数
　ＮＶ：虚血再灌流処置に基剤経口投与を行った群の神経節細胞層中の細胞数
　ＮＸ：虚血再灌流処置に薬物経口投与を行った群の神経節細胞層中の細胞数
（投与方法）
基剤投与群：
　１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液（メチルセルロースを精製水に溶解させて調製）を、虚血再灌流処置日の５日前より６日後まで１２日間１日２回反復経口投与した。
エブセレン投与群：
　１％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース液に懸濁したエブセレンを３又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で、虚血再灌流処置日の５日前より６日後まで１２日間１日２回反復経口投与した。
（結果）
　結果を表３に示す。表３から明らかなように、エブセレンがラット虚血再灌流誘発網膜障害モデルにおいて、網膜における神経節細胞層中の細胞数の減少を用量依存的に阻害することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（考察）
　以上の結果から、エブセレンが、網膜神経細胞においてＮｒｆ２によって誘導制御されている異物代謝系第２相酵素又は抗酸化酵素であるＧＣＬＭ、ＴＲｘＲ、ＨＯ－１及びＮＱＯ－１の遺伝子発現量を増加させ、かつ、緑内障モデルとして汎用されている虚血再灌流モデルにおいて網膜神経節細胞層中の細胞数の減少を用量依存的に阻害した。すなわち、エブセレンは網膜神経細胞死が生じる緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血液循環不全に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、黄斑変性、糖尿病網膜症などの視神経障害を伴う眼疾患に対して顕著な予防又は改善効果を有することが示された。また、エブセレンは網膜神経節細胞層中の細胞数の減少を用量依存的に阻害するので、ＲＧＣが選択的に障害を受ける緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮などの網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患に対して特に顕著な予防又は改善効果を有することが示された。
［製剤例］
　製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
処方例１　点眼剤
　１００ｍｌ中
　　エブセレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　９００ｍｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
　　リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水にエブセレン及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。エブセレンの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）又は１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
処方例２　眼軟膏
　１００ｇ中
　　エブセレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　均一に溶融した白色ワセリン及び流動パラフィンに、エブセレンを加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。エブセレンの添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）又は３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
処方例３　錠剤
　１００ｍｇ中
　　エブセレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６．４ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　　６ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　６ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ
　エブセレン、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、エブセレンの添加量を変えることにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇ又は５０ｍｇの錠剤を調製できる。
処方例４　注射剤
　１０ｍｌ中
　　エブセレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　エブセレン及び塩化ナトリウムを滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。エブセレンの添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇ又は５０ｍｇの注射剤を調製できる。
　エブセレンはＮｒｆ２活性化能を有し、異物代謝系第２相酵素及び抗酸化酵素の遺伝子発現を誘導制御することによりＲＧＣ障害を改善することから、視神経障害又は網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤として有用である。

Claims (28)

  1. ２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩を有効成分として含有する視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤。
  2. ２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩を有効成分として含有する網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤。
  3. 眼疾患が緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血流循環不全に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、黄斑変性又は糖尿病網膜症である請求項１記載の予防又は治療剤。
  4. 眼疾患が緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄又は緑内障性視神経萎縮である請求項２記載の予防又は治療剤。
  5. ２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩を有効成分として含有する網膜神経細胞の保護剤。
  6. ２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩を有効成分として含有する網膜神経節細胞の保護剤。
  7. 投与形態が点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与又は経口投与である請求項１～４のいずれか１記載の予防又は治療剤。
  8. 剤型が点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である請求項１～４のいずれか１記載の予防又は治療剤。
  9. 投与形態が点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与又は経口投与である請求項５又は６記載の保護剤。
  10. 剤型が点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である請求項５又は６記載の保護剤。
  11. 患者に、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の薬理上有効な量を投与することを含む視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療方法。
  12. 患者に、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の薬理上有効な量を投与することを含む網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患の予防又は治療方法。
  13. 眼疾患が緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血流循環不全に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、黄斑変性又は糖尿病網膜症である請求項９記載の予防又は治療方法。
  14. 眼疾患が緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄又は緑内障性視神経萎縮である請求項１０記載の予防又は治療方法。
  15. 患者に、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の薬理上有効な量を投与することを含む網膜神経細胞の保護方法。
  16. 患者に、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の薬理上有効な量を投与することを含む網膜神経節細胞の保護方法。
  17. 投与形態が点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与又は経口投与である請求項１０～１４のいずれか１記載の予防又は治療方法。
  18. 投与が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤を用いて行われる請求項１０～１４のいずれか１記載の予防又は治療方法。
  19. 投与形態が点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与又は経口投与である請求項１５又は１６記載の保護方法。
  20. 投与が、点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤を用いて行われる請求項１５又は１６記載の保護方法。
  21. 視神経障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤を製造するための、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の使用。
  22. 網膜神経節細胞の障害を伴う眼疾患の予防又は治療剤を製造するための、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の使用。
  23. 眼疾患が緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄、緑内障性視神経萎縮、血流循環不全に起因する視神経障害、虚血性視神経障害、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜色素変性症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、黄斑変性又は糖尿病網膜症である請求項２１記載の使用。
  24. 眼疾患が緑内障、緑内障性視神経症、緑内障性視野狭窄又は緑内障性視神経萎縮である請求項２２記載の使用。
  25. 網膜神経細胞の保護剤を製造するための、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の使用。
  26. 網膜神経節細胞の保護剤を製造するための、２－フェニル－１，２－ベンズイソセレナゾール－３（２Ｈ）－オン又はその塩の使用。
  27. 投与形態が点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、結膜嚢内投与、テノン嚢下投与又は経口投与である請求項２１～２６のいずれか１記載の使用。
  28. 剤型が点眼剤、眼軟膏、挿入剤、貼布剤、注射剤、錠剤、細粒剤又はカプセル剤である請求項２１～２６のいずれか１記載の使用。
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