KR101234518B1 - 녹내장성 망막병증 및 안 질환을 치료하기 위한 ｊｎｋ저해제의 용도 - Google Patents

Abstract

녹내장 및 기타 안 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다. 이 조성물 및 방법은 특히 녹내장 및 기타 안 질환을 치료하는데 있어서 JNK(Jun N-terminal kinase) 저해제, 예컨대 SP600125를 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

녹내장성 망막병증 및 안 질환을 치료하기 위한 ＪＮＫ 저해제의 용도{USE OF INHIBITORS OF JUN N-TERMINAL KINASES FOR TREATING GLAUCOMATOUS RETINOPATHY AND OCULAR DISEASES}

본 발명은 일반적으로 눈의 신경보호 분야 및 보다 구체적으로 녹내장성 망막병증 및 기타 안 질환을 치료하기 위한 JNK(Jun N-terminal kinase) 저해제의 용도에 관한 것이다.

관련 기술의 설명

녹내장, 급성 허혈성 시각 신경병증, 황반변성, 색소성 망막염, 망막 박리, 망막 열공 또는 원공 및 기타 허혈성 망막병증 또는 시각 신경병증과 같은 눈에서의 많은 병리적 변화는 망막을 손상시키거나, 망막사시켜 시각을 상실시킬 수도 있다. 예를 들어, 원발성 개방각 녹내장(POAG)은 시신경을 손상시켜 종국에는 실명에 이르게 하는 진행성 질환이다. 이러한 질환의 원인은 수년간 예의 연구 표적이 되어 왔으나, 아직 완전히 이해하지 못하고 있다. 녹내장은 망막 및 시신경의 신경세포 변성을 초래한다. 심지어는 최적의 의료 및 외과적 처리시에 조차도 망막 신경절 세포(RGC)를 점차 손상시켜 시각 기능을 저하시키게 된다(Van Buskirk et al. (1993); Schumer et al. (1994)).

안압(IOP)의 비정상적 증가가 녹내장의 가장 위험한 요인이다. 현재, 녹내장의 유일한 치료는 약물 또는 수술에 의해 IOP를 저하시키는 것이다. IOP를 저하시키는 것은 POAG 발생을 늦추어 그의 해로운 효과를 지연시키는데 효과적이다. 그러나, 녹내장 환자에서 시야 상실이 반드시 IOP와 관련되는 것은 아니며, IOP 만을 저하시키는 것이 질환 진행을 완전히 중단시키지는 못한다. 이는 압력이 녹내장성 망막병증 및 시각 신경병증의 유일한 원인이 아닐 수 있음을 내포하는 것이다. 추가의 기전, 특히 시신경 유두 및 망막에서의 기전이 RGC 사(death)에 기여할 것으로 보인다.

녹내장성 망막병증의 기전에 대해 여러가지가 추측되고 있다. 한가지 만으로는 녹내장 환자에서 통상 관찰되는 광범위 병리 변화 스펙트럼 및 패턴을 설명하는데 충분치 않은 것으로 생각된다. 이것은 아마도 녹내장이 다수의 병인을 포함하고 상이한 환자 및/또는 질환의 상이한 단계에서 상이한 기전이 발현되기 때문일 것이다. 보다 중요한 제안중 몇가지는 다음과 같다: 향신경성 인자 상실, 혈관 이상(허혈) 및 글루타메이트 독성. 이들 기전은 결국 RGC 아포프토시스(apoptosis)에 이른다(Clark & Pang (2002)).

동일한 기전이 기타 안 질환에 관여할 것으로 제안되었다. 예를 들어, 향신경성 인자 감소가 망막염 색소성 래트 모델에서 수반되었다(Amendola et al. (2003)). 특정 향신경성 인자의 망막 도입이 색소성 망막염(Tao et al. (2002)), 망막 박리(Hisatomi et al. (2002); Lewis et al. (1999)) 및 실험 황반변성(Yamada et al. (2001))과 관련된 망막 손상을 감소시킬 수도 있다. 망막 허혈이 급성 허혈성 시각 신경병증, 황반변성(Harris et al. (1999)) 및 기타 허혈성 망막병증 또는 시각 신경병증에 연루된다. 유사하게, 글루타메이트 독성이 망막 박리에서 보여지는 망막 손상에 기여할 수도 있다(Sherry & Townes-Anderson (2000)).

현재, 질환 과정에서 안 조직을 손상시키는 기전을 봉쇄할 녹내장에 유용한 요법은 없는 것으로 보여진다. 질환의 기본 병리 원인을 다루어 망막 신경절 세포 상실 또는 손상을 보호할 수 있는 녹내장 치료가 요망된다.

발명의 요약

본 발명은 안 조직의 손상을 야기하는 기전에 영향을 미쳐 녹내장 및 기타 안 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공함으로써 선행 기술의 상기 및 기타 단점들을 해결하였다. 본 발명의 조성물 및 방법은 녹내장, 급성 허혈성 시각 신경병증, 황반변성, 색소성 망막염, 망막 박리, 망막 열공 또는 원공 및 기타 허혈성 망막병증 또는 시각 신경병증과 같은 안 질환 관련 손상 망막 조직을 치료하기 위한 적어도 하나의 INK 저해제를 포함한다.

이후 도면은 본 명세서의 일부를 이루고, 본 발명의 특정 측면을 보다 상세히 설명하고자 포함되었다. 이들 도면을 본 원에 제시된 특정 구체예에 대한 상세 한 설명과 함께 참조할 경우 본 발명을 보다 잘 이해하게 될 것이다.

도 1은 영양(trophic) 인자의 존재 또는 부재, 또는 글루타메이트(100 μM)의 존재 또는 부재하에 래트 RGC 생존에 미치는 SP600125의 효과를 나타낸다. 세포를 각 조건에서 3일간 배양하였다. 모든 Thy-1 양성 건강 세포를 계수하여 생존율을 정량화하였다.

도 2는 허혈/재관류에 의한 시각 신경병증에 미치는 SP600125 효과를 나타낸다. 1점의 시신경 손상은 손상이 없고, 5점의 점수는 완전 손상되었음을 나타낸다. *p <0.05: Student's t-test에 의한 비히클-처리된 그룹.

도 3은 배양한 성숙 래트 RGC의 생존에 미치는 SP600125의 효과를 나타낸다. 세포를 SP600125의 존재 또는 부재하에 글루타메이트(100 μM)로 3일동안 처리하였다.

도 4는 배양한 성숙 래트 RGC의 생존에 미치는 SP600125의 효과를 나타낸다. 선택한 영양 인자(bFGF, BDNF, CNTF)를 대조군을 제외한 모든 웰로부터 제거하였다. 세포를 제시된 농도의 SP600125로 3일간 처리하였다. (TF = 영양 인자).

본 발명은 녹내장과 급성 허혈성 시각 신경병증, 황반변성, 색소성 망막염, 망막 박리, 망막 열공 또는 원공 및 기타 허혈성 망막병증 또는 시각 신경병증을 비롯한 다른 안 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클에 하나 이상의 JNK 저해제(들)를 포함한다.

JNK(Jun N-terminal kinase)는 JNK1, JNK2 및 JNK3의 세 유전자로부터 유래된 mRNA 전사물의 택일적 스플라이싱(splicing)에 의해 형성된 적어도 10개의 이소폼(isoform)을 포함하는 스트레스-활성화 단백질 키나제 패밀리이다(Gupta et al. (1996)). JNK 활성화는 특정 형태의 스트레스-유발 아포프토시스에 필요하며(Tournier et al. (2000)), 다수의 전사 인자 및 세포 단백질, 특히 아포프토시스에 관련된 것(예: Bcl2, Bcl-XL, p53 등)의 포스포릴화로 이어진다. 세포 배양시, JNK 활성화는 다양한 손상으로 유도되는 신경세포성 아포프토시스에 연관된다(Xia et al. (1995); Le-Niculescu et al. (1999)). JNK3은 영양 인자 제거후 교감 신경세포사를 위해 필요하다(Bruckner et al. (2001)). JNK3 결핍 마우스는 카인산에 의해 유도되는 해마 신경독성에 저항성을 보인다(Yang et al. (1997)). 이들 신경보호 작용때문에, JNK 저해제는 뇌 퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 졸중 및 뇌 기능장애로 유발되는 허혈 치료용으로 제안된 바가 있다. 또한, JNK 신호 경로는 염증에 관여하는 일부 분자의 활성 및 대사를 조절하기 때문에(Manning & Mercurio (1997)), JNK 저해제는 면역 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식, 만성 이식 거부, 염증성 장 질환 및 다발경화증 치료용으로도 제안되었다. 또 다른 연구는 JNK 저해제가 비만, 2형 당뇨(Hirosumi et al. (2002)) 및 암(Adjei (2001))의 잠재적인 치료제로 유용할 수 있다고도 추가로 제시하였다.

상술된 복합적인 약리 작용을 가지는 JNK 저해제 조차도 녹내장 치료에 유용하다고는 확실할 수 없다. 그 이유는 다음과 같다. (1) 상기 언급된 질환중 어느 것도 녹내장 또는 상기 언급된 안 질환과 관련이 있는 것으로 나타나지 않았다. (2) 뇌 퇴행성 질환에 유용한 치료제가 RGC의 녹내장성 아포프토사 또는 기타 안 질환에 대해 반드시 보호성을 제공하는 것은 아니기 때문에, 뇌에서 약물 유용성은 눈에서의 그의 유용성을 보장하지 않는다. (3) 염증, 면역 이상, 당뇨, 비만 또는 암은 녹내장 또는 상기 언급된 안 질환의 병인으로 널리 받아들여지지 않는다.

예기치 않게, 본 발명자들은 비펩타이드 JNK 저해제, SP-600125가 배양시 글루타메이트-유발 또는 영양 인자 제거-유발 래트 망막 신경세포, RGC 사에 보호성을 제공함을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 상기 화합물이 래트에서 허혈/재관류-유발 시각 신경병증을 보호한다는 것도 발견하였다. 영양 인자, 허혈 및 글루타메이트 독성 제거가 녹내장 및 여러 안 질환의 잠재적인 기전으로 제안되었기 때문에, 이들 데이터는 비펩타이드 JNK 저해제가 녹내장 및 기타 안 질환, 예컨대 급성 허혈성 시각 신경병증, 황반변성, 색소성 망막염, 망막 박리, 망막 열공 또는 원공 및 기타 허혈성 망막병증 또는 시각 신경병증 치료제로 유용하다는 것을 제안한다.

본 원에 사용된 "JNK 저해제"는 JNK 활성을 대조군의 50% 또는 그 보다 낮은 수준으로 감소시킬 수 있는 화합물을 의미한다. JNK 활성에 대한 화합물의 잠재적인 저해 효과는 당업자들에 의해 용이하게 평가될 수 있다. 많은 JNK 활성 어세이 키트가, 예를 들어 Stratagene catalog # 205140, Upstate catalog # 17-166 등으로 상업적으로 입수가능하다.

본 발명의 방법 및 조성물에 유용할 것으로 기대되는 JNK 저해제의 예에는 전체를 본 원에 참고로 포함하는 특허 출원 WO2O0035906호, WO200035909호, WO200035921호, WO200064872호, WO200112609호, WO20O112621호, WO200123378호, WO200123379호, WO200123382호, WO200147920호, WO200191749호, WO2002046170호, WO2002062792호, WO2002081475호, WO2002083648호, WO2003024967호에 기재된 SP600125 및 약리학적 활성 화합물이 포함되나, 이들에만 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법은 녹내장 및/또는 기타 안 질환, 예컨대 급성 허혈성 시각 신경병증, 황반변성, 색소성 망막염, 망막 박리, 망막 열공 또는 원공 및 기타 허혈성 망막병증 또는 시각 신경병증을 치료하기 위해 하나 이상의 JNK 저해제를 인간 환자에 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 JNK 저해제는 당업자들에게 공지된 제제화 기술에 따라 각종 형태의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 일반적으로, JNK 저해제는 국소 안 또는 안내 투여용 용액 또는 현탁액, 또는 전신 투여용 정제, 캅셀 또는 용액(예: 경구 또는 정맥내)으로 제제화될 것이다.

투여의 용이성으로 인해, 경구용 JNK 저해제 제제가 바람직하다. 경구용 제제는 액체 또는 고체 형태일 수 있다. 일반적으로, 경구용 제제는 활성 JNK 저해제 및 불활성 부형제일 것이다. 일반적으로, 고형 정제 또는 캅셀 제형은 팽화제, 결합제, 시 방출 코팅 등과 같은 다양한 부형제를 함유할 것이다. 액형 제형은 담체, 완충제, 장성 제제, 가용화제 등을 함유할 것이다.

일반적으로, 상술된 목적으로 유용한 용량은 다양할 것이나, 망막 신경병증을 저해하거나 개선하기에 유효한 양일 것이다. 본 원에 사용된 "약제학적 유효량"이라는 용어는 망막 신경병증을 저해하거나 개선하는 양을 의미한다. JNK 저해제는 일반적으로 이들 제제에 약 0.01 내지 약 10.0 중량/퍼센트의 양으로 함유될 것이다. 바람직한 농도는 약 0.1 내지 약 5.0 중량/퍼센트이다. 국소 투여의 경우, 이들 제제는 숙련된 임상의의 재량에 따라 1일 1 내지 6회 질병 부위에 전달된다. 예를 들어, 치료에 유용한 정제 또는 액체 형태의 전신 투여는 약 10-1000 mg의 JNK 저해제를 함유할 것이며, 숙련된 임상의의 재량에 따라 1일 1-4회 투여될 수 있다.

본 원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"라는 용어는 안전하고 본 발명의 적어도 하나의 JNK 저해제 유효량을 소정 투여 경로에 적합하게 전달하는 임의 제제를 의미한다.

하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 설명하기 위해 포함된다. 당업자들은 이후 실시예에 기재된 기술이 본 발명을 보다 잘 실시하기 위해 발명자들에 의해 개발된 기술들을 예시하며, 그를 실시하는데 있어서 바람직한 일면을 구성할 것으로 간주될 수 있음을 이해할 것이다. 그러나, 당업자들은 본 발명의 내용에 비추어 개시된 특정 구체예에 다양한 변형이 가해질 수 있으며, 여전히 본 발명의 취지 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위에서 동일하거나 유사한 결과가 얻어지리라는 것을 인정할 것이다.

실시예 1

하기 실시예는 망막 세포의 세포독성 손상에 대한 JNK 저해제의 보호 효능을 입증한다.

래트의 망막 신경절 세포 생존 어세이

성숙한 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 CO₂ 질식으로 안락사시켰다. 이들의 눈을 적출하고, 듈베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium):영양 혼합물 F12(1:1; DMEM/F12)에 도입하였다. 망막을 DMEM/F12 중에 파파인(34 단위/mL), DL-시스테인(3.3 mM) 및 소 혈청 알부민(0.4 mg/ml)을 함유하는 파파인 용액에서 25 분동안 37 ℃로 인큐베이션하였다. 그후, 망막 조각을 세포가 분산될 때까지 분쇄하였다. 세포 현탁액(1.5 ml; 약 4.5 × 10⁶ 세포 함유)을 폴리-D-리신으로 코팅한 각 유리 바닥 배양 접시에 놓았다. 세포를 [Barres et al. (1988)]에 의한 바와 같이 배양 배지에서 95% 공기/5% CO₂중에서 3 일동안 37 ℃로 배양하였다.

세포 생존에 대한 글루타메이트 독성 평가 실험에서, 세포를 100 μM 글루타메이트와 함께 3일간 배양하였다. 세포 생존에 대한 향신경성 인자 제거 평가 실험에서, 염기성 섬유모세포 성장 인자, 뇌 유래 영양 인자 및 섬모 유래 향신경성 인자를 배지로부터 제거하고, 세포를 3일간 배양하였다. JNK 저해제, SP600125의 잠재적인 보호 효과 평가 실험에서, 세포를 글루타메이트의 존재 또는 지정 영양 인자의 부재하에서 화합물과 3일간 배양하였다. 3일간 배양후, 세포를 RGC에 대한 세포 표면 마커인 Thy-1로 면역염색하고, 형광 현미경으로 관찰하였다. Thy-1-양성 세포를 계수하고 평균을 내었다. 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1은 RGC 생존성이 지정 향신경성 인자의 존재에 좌우되며, 배양 배지로부터 향신경성 인자의 제거(TF 제거)가 RGC 사를 대조군의 약 50%로 야기함을 나타낸다. 세포를 SP600125와 인큐베이션하는 경우, 이러한 손상에 대해 세포를 유의적인 수준으로 완전히 보호하였다. 도 1은 또한 배양 배지에 100 μM 글루타메이트를 첨가한 경우 모든 생존율이 약 50%로 감소되었기 때문에, 글루타메이트가 RGC에 독성이라는 것도 보여준다. 또 다시, 세포를 SP600125와 인큐베이션하는 경우, 세포를 새포독성으로부터 유의적인 수준으로 완전히 보호하였다.

실시예 2

하기 실시예는 래트에서 허혈-유도된 시각 신경병증에 대한 JNK 저해제의 보호 효능을 입증한다.

래트에서 허혈/재관류-유도된 시각 신경병증

성숙한 위스타(Wistar) 래트를 마취시키고, 각 동물의 한쪽 눈에 있는 전방에 캐뉼레이트화하였다. 동물의 수축압보다 높은 안압을 제공하기 위해 높이가 조정되는 높인 염수 저장소에 캐뉼라를 연결하였으며, 망막 혈류 중단으로 망막 허혈을 유발하였다. 허혈 60분후, 전방내 캐뉼라를 제거하여 망막을 재관류시켰다. 2주후, 래트를 안락사시키고, 그의 시신경을 분리한 후, 0.1M 카코딜레이트 완충액중 2% 파라포름알데하이드, 2.5% 글루타르알데하이드에 고정시킨 후, 절단하여 Hollander 및 Vaaland (1968)에 의해 기술된 바와 같이 제조된 이소프로판올:메탄올(1:1)중 1% p-페닐렌디아민으로 염색하였다. 각 시신경 분절에서 시신경 손상에 대한 점수를 Pang et al. (1999)에 의해 이미 보고된 바와 같이 시신경 손상 점수에 따라 순위를 매겼다. 이 순위 시스템에서는, 1점이 손상이 없으며, 5점은 완전 손상된 것을 의미한다.

SP600125의 잠재적인 보호 효과를 조사하기 위하여, 선택한 동물에 SP600125(30 mg/kg)를 허혈 유발 이틀전부터 16일 연속 매일 복막내 주입하였다. 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2는 시신경 손상 점수가 현저히 상승한 것으로부터, 허혈/재관류가 시신경에 상당한 손상을 일으킨다는 것을 보여준다. 이는 또한 시신경 손상 점수가 현저히 감소한 것으로부터 SP600125의 전신 투여가 이러한 망막에 대한 허혈 손상을 보호할 수 있음을 입증한다.

실시예 3

성숙한 래트의 망막 신경절 세포(RGC)를 배양하여 JNK 저해제, SP600125에 대해 조사하였다. 이는 글루타메이트-유발 및 영양 인자 제거-유발 세포독성 둘 다에 대해 보호 효과가 있음을 나타내었다.

방법

A. RGC 배양

성숙한 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 CO₂ 질식으로 안락사시켰다. 이들의 눈을 적출하고, 망막을 분리하였다. 망막 세포를 37 ℃에서 파파인 용액으로 25 분동안 처리한 후, 5 ml RGC 배양 배지(다양한 영양 보충물과 1% 송아지 태아 혈청을 첨가한 Neurobasal 배지)로 3회 세척하였다. 망막 세포를 분쇄하여 분산시켰다. 세포 현탁액을 폴리-D-리신- 및 라미닌-코팅된 8-웰 챔버 배양 슬라이드에 놓았다. 그후, 세포를 95% 공기/5% CO₂중에서 37 ℃로 배양하였다.

B. 세포독성 손상

글루타메이트-유발 독성 조사에서, 세포를 비히클 또는 지정 화합물로 30분간 예비처리한 후, 100 μM 글루타메이트로 3일간 처리하였다.

영양 인자 제거 조사에서, 염기성 섬유모세포 성장 인자, 뇌 유래 향신경성 인자 및 섬모 향신경성 인자의 세 영양 인자를 배양 배지로부터 제거하였다. 세포를 지정 화합물과 3일간 상기 배지에서 배양하였다.

C. 세포 생존성 정량화

인큐베이션을 마치고, 세포를 고정시킨 후, 세포면역화학에 의해 Thy-1, RGC 마커로 표지하였다. 각 웰에서 건강한 Thy-1-양성 세포를 손으로 세어 세포 생존성을 정량화하였다.

결과

A. 래트 RGC에서 글루타메이트-유발 독성에 미치는 SP600125의 효과

글루타메이트가 래트 RGC에 독성적이라는 것은 이미 알려졌다; 100 μM 글루타메이트로 3일 처리후 세포의 50-70% 만이 생존하였다. 이들 세포에서 글루타메이트-유발 독성은 MK801로 예비처리하여 방지할 수 있다. SP600125는 이러한 손상에 대해 용량 의존 방식으로 보호 효과를 나타내었다(도 3).

B. RGC에서 영양 인자 제거-유발 독성에 미치는 SP600125의 효과

세 영양 인자를 3 일간 제거시에 세포의 약 40-50%가 사멸한 것으로 나타났다. SP600125는 이러한 손상에 대해 용량 의존 방식으로 보호 효과를 나타내었다(도 4).

실시예 4

녹내장 및 기타 안 질환 치료용으로 유용한 국소 조성물:

성분	중량%
JNK 저해제	0.1-5
HPMC	0.01-10
벤잘코늄 클로라이드	0.005-0.5
염화나트륨	0.5-2.0
에데테이트 디소듐	0.005-0.5
NaOH/HCl	pH 7.4에 충분량
정제수	100 ml에 충분량

상기 제제를 다음과 같이 제조하였다. 먼저 정제수 일부를 비이커에 도입하고, 90 ℃로 가열하였다. 이어서, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)를 열수에 첨가하고, 모든 HPMC가 분산될 때까지 격렬히 와동 교반하여 혼합하였다. 얻은 혼합물을 냉각하면서 혼합하여 HPMC를 수화시켰다. 생성된 용액을 액체 유입구 및 소수성 무균 배기 필터를 구비한 용기에서 오토클레이브하여 멸균시켰다.

염화나트륨 및 에데테이트 디소듐을 제 2 정제수 부분에 첨가하여 용해시켰다. 이어서, 벤잘코늄 클로라이드를 용액에 첨가하고, 0.1M NaOH/HCl로 용액 pH를 7.4로 조정하였다. 그후, 용액을 여과에 의해 멸균하였다.

SP600125를 건조 가열 또는 에틸렌 옥사이드에 의해 멸균하였다. 에틸렌 옥사이드를 선택하는 경우, 50 ℃에서 적어도 72시간 통기하는 것이 필요하다. 멸균 화합물을 무균적으로 중량을 달고, 압력 볼밀 컨테이너에 도입하였다. 이어서, 컨테이너에 멸균 유리볼을 첨가하고, 컨테이너 내용물을 225 rpm에서 16시간동안 또는 모든 입자가 약 5 미크론 범위에 놓일 때까지 무균 밀링하였다.

전 단계에서 형성된 미분화된 약물 현탁액 또는 용액을 무균 조건하에서 HPMC 용액에 혼합하면서 도입하였다. 볼밀 컨테이너 및 여기에 함유된 볼밀을 염화나트륨, 에데테이트 디소듐 및 벤잘코늄 클로라이드를 함유하는 용액 일부로 세정하였다. 이어서, 세정물을 HPMC 용액에 무균 첨가하였다. 용액의 최종 부피를 정제수로 조정하고, 필요에 따라 용액 pH를 NaOH/HCl로 7.4로 조정하였다.

실시예 5

국소 투여에 바람직한 제제:

성분	중량%
SP600125	0.1-5
HPMC	0.5
벤잘코늄 클로라이드	0.01
염화나트륨	0.8
에데테이트 디소듐	0.01
NaOH/HCl	pH 7.4에 충분량
정제수	100 ml에 충분량

실시예 6

경구 투여에 바람직한 제제:

정제:

1-1000 mg의 JNK 저해제를 전분, 락토스 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 불활성 성분과 정제 제형 업계의 숙련자들에게 알려진 절차에 따라 제형화할 수 있다.

본 원에 기술되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 발명의 개시와 관련하여 과도한 실험없이 수행되고 실시될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 구체예를 통해 기술되었지만, 당업자들은 조성물 및/또는 방법, 본 원에 기술된 방법의 단계, 또는 단계 순서에 본 발명의 개념, 취지 또는 영역을 벗어나지 않는 범위에서 변형이 가해질 수 있음을 이해할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 구조적으로 관련된 특정 약제가 유사한 결과를 얻기 위해 본 원에 기술된 제제를 대체할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 당업자들에게 자명한 이와 같은 대체 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지, 영역 및 개념에 포함되는 것으로 간주하여야 한다.

참고 문헌

본 원에서 상술된 것을 보충하는 예시적인 절차 또는 다른 설명을 제공한다는 점에서 하기 문헌이 특히 본 원에 참고로 인용된다.

특허 및 공개된 특허출원

WO200035906, WO200035909, WO200035921, WO200064872, WO200112609,

WO200112621, WO200123378, WO200123379, WO200123382, WO200147920,

WO200191749, WO2002046170, WO2002062792, WO2002081475, WO2002083648,

WO2003024967

서적

기타 문헌

Claims (18)

1. 하기 식의 JNK(Jun N-terminal kinase) 저해제 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 녹내장 치료용 약제학적 조성물.

   
2. 제 1 항에 있어서, 경구용 제제인 약제학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 국소 안과 수술용 세척액 또는 안구용 제제인 약제학적 조성물.
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