WO2009100716A2 - Implantierbare nanopartikel-enthaltende produkte - Google Patents

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    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges

Definitions

  • the present invention relates to nanoparticle-containing implantable products and their use in medicine, in particular for thermotherapeutic post-treatment after surgical removal of tumors and cancerous ulcers.
  • tumor cells After surgical removal of tumor tissue, there is almost always the problem that tumor cells remain in the body (incomplete resection). After sealing the wound, these tumor cells can grow back into a larger tumor and / or metastasize. For this reason, the chemotherapeutic after-treatment, which is very stressful for the patient, takes place. However, since as little as possible healthy tissue is to be removed, the surgeon must achieve a compromise between as complete as possible tumor removal and the least possible removal of healthy tissue.
  • the object of the present invention is to provide products and methods for a more effective post-treatment after cancer surgery.
  • implantable medical devices containing nanoparticles which can be heated in the alternating magnetic field enable a significantly improved after-treatment in cancer operations compared to chemotherapy when these medical devices are implanted or introduced into the surgical area.
  • the present invention thus relates to a solid or gel-like medical product which can be heated by an alternating magnetic field, wherein the medical device is in the form of a physiologically compatible tissue, sponge, film or gel and wherein magnetic particles are contained in the medical product which are excited by an alternating magnetic field generate and thereby heat the medical device.
  • MFH-P02366WO06 Registration Decisive in the case of the medical device according to the invention is that the particles, ie the particles excitable in the alternating magnetic field, are stored or adhered to the medical device in a stationary manner.
  • aqueous solutions of magnetic particles are prepared to either direct the particles loaded with pharmacologically active ingredients through a static magnetic field to a specific site of action or aqueous solutions of excitable in the magnetic alternating field particles are injected directly into a tumor, so that the particles in the Enrich tumor cells and destroy the tumor cells by generating heat.
  • the heat is generated primarily by hysteresis heat losses of the particles.
  • the medical devices according to the invention are not aqueous or physiological aqueous solutions or suspensions of the magnetic particles, but solid or gelatinous carriers such as e.g. a fabric or film in which the particles are firmly embedded. If they are not biodegradable medical devices, the particles remain permanently in the medical device and after implantation, the medical device remains permanently at the implanted position, similar to a dental implant or artificial knee joint.
  • the area where the implanted medical device is located may still be at any time, i. after one week after implantation, after one month after implantation, after one year after implantation, and after 10 years after implantation.
  • Preferred embodiments of the present invention relate to biodegradable medical devices, which can be degraded at different rates in the human and animal body depending on the indication. From these
  • the medical devices of the present invention are in the form of tissues which can be applied to tissue or organs or the surgical site and easily follow the uneven surfaces or in the form of a gel, film-forming composition or film-forming spray which naturally will be applied to any uneven surface to let.
  • the operating region is to be understood as that region which is delimited by the outer edges of an operation wound. Described differently, the surgical site is the transition region or interface of tumor tissue to healthy tissue. Treatment or follow-up of this area is very important to prevent recurrence.
  • the medical devices described herein are applied to the surgical area, applied and, in the case of a spray, sprayed on the surgical area and are thus intended for postoperative treatment of the surgical wound after tumor surgery.
  • the medical devices according to the invention are thus primarily not intended for systemic use, but rather for implantation in the surgical field. Since the medical devices according to the invention should generally preferably remain in the operating area for the duration of the subsequent chemotherapy, the medical devices according to the invention are biodegradable depending on the time interval of planned therapy sessions, bioresorbable or non-degradable over a longer period of time.
  • biodegradable or slow biodegradable medical devices preferably have no rigid shape, but can flexibly adapt to the surface of the surgical area to be covered.
  • particularly flexible, easily deformable, easily adaptable to other shapes or informal medical devices or carriers for the heatable or heatable particles are preferred.
  • the medical devices according to the invention are therefore all non-rigid and non-metallic carriers, which adapt to a given surface and cover it as far as possible and are also suitable for receiving magnetic particles, in particular superparamagnetic nanoparticles.
  • the preferably biodegradable medical products according to the invention are medical pulp, dressing materials, wound inserts, surgical
  • the medical pulp and the medical textiles preferably represent two-dimensional structures with a small thickness, which are impregnated with the particles.
  • the magnetic particles attach to the fibrous structures of this medical device, which in dry or premoistened form is then placed in the wound over the surgical site after surgery.
  • Another form of medical device according to the invention are sponges or generally biodegradable porous three-dimensional structures, which may contain the magnetic particles both on the surface and in the interior of the porous structure in the cavities as well as the sponge material itself.
  • These sponges are placed in the wound after surgery and fill the operating room largely or even partially. From these spongy structures, the magnetic particles can be released, but the particles can also be present in tightly bound form. The release can be effected both by diffusion of only loosely bound particles from the cavities of the porous structure and by biodegradation of the sponge structure, if the particles are incorporated or incorporated in the material of the sponge structure itself.
  • the medical devices according to the invention are intended for implantation in the human and animal body and must therefore be physiologically compatible. It is important that the medical devices of the invention are not present in liquid form as a solution or suspension, but in a formulation which is viscous or viscous or film-forming or solid, so that the medical device after implantation also remains at the desired location.
  • a carrier having the magnetic particles
  • carrier are the tissues, pulps, gels, film-forming compositions, etc., described in detail herein which may be biodegradable or biostable and are non-magnetic and therefore without the magnetic particles can not be heated in an alternating magnetic field.
  • the carriers are not made of living matter
  • X-ray marks or contrast agents preferably contain and bind the particles
  • the particles are usually not biodegradable, release heat when excited by a magnetic alternating field and thereby heat not only themselves, but also the carrier, so the entire medical device and thus the surrounding tissue.
  • pharmacologically active substances such as cytostatics, which can be released by diffusion and / or biodegradation of the carrier and / or heat generation and / or the alternating magnetic field in order, above all, to combat tumor cells .
  • tissue refers to any medically used textile or pulp from which dressing materials, dressings, dressings, or other medical wipes or fabrics are made.
  • biodegradable medical device refers expressly only to the matrix for the magnetic particles, but not to the magnetic particles themselves, which are not generally biodegradable. Biodegradable are therefore the medical pulp, dressing materials, wound inserts, surgical sutures, compresses, sponges, medical textiles,
  • Medical devices with the magnetic particles thus becomes the matrix for the magnetic particles, i. the medical device biodegrades without the magnetic particles and the magnetic particles usually remain or accumulate in the tumor tissue or in the cancer cells and are usually not biodegraded or only a part of their coating is biodegraded, wherein the magnetic core in the Usually not biodegradable.
  • the operating room is understood to be the area where the removed tumor or the removed cancerous tissue was located.
  • liquid or gel formulations in the form of ointments, creams, gels and sprays, in particular film-forming sprays. These formulations contain the magnetic particles and are applied or sprayed onto the surgical area after removal of the tumor.
  • the medical devices according to the invention are preferably biodegradable and therefore preferably dissolve
  • the mode of operation of the medical devices according to the invention is that they should cover the surgical area as completely as possible so that the magnetic particles come as close as possible to the remaining cancer cells or remaining cancerous tissue.
  • the magnetic particles and preferably superparamagnetic particles can be heated in an alternating magnetic field, which can be by thermotherapy to kill the remaining cancer cells.
  • the magnetic particles contained in the medical device according to the invention heat the medical device as a whole and the magnetic particles diffused out of the medical device heat the cancer cells to which they attach or into which they penetrate.
  • thermotherapeutic treatment can also support conventional chemotherapy or radiation therapy because the thermotherapeutic treatment causes comparatively few side effects and can be carried out simultaneously with a chemotherapeutic treatment. Since the medical products according to the invention cover the surgical area as completely as possible or should completely fill the operating room, the medical devices according to the invention have the most direct possible contact with the still remaining cancer cells and remaining cancerous tissue, which can be particularly effectively killed by the immediate proximity of the magnetic particles.
  • the thermotherapeutic treatment by means of the inventive medicine products is therefore much more selective and gentle than chemotherapy and radiation therapy.
  • At least one pharmacologically active substance is bound to said magnetic particles.
  • suitable anti-cancer agents are: actinomycins, aminoglutethimide, amsacrine, anastrozole, antagonists of purine and pyrimidine bases, anthracyclines, aromatase inhibitors, asparaginase, anti-estrogens, bexarotene, bleomycin, buselerin, busulfan, camptothecin derivatives, capecitabine, carboplatin, carmustine, chlorambucil , Cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytarabine (cytosine arabinoside), alkylating cytostatics, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, docetaxel, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, estramustine,
  • the detachment of at least one therapeutically active substance from the particles can also be effected or initiated by an alternating magnetic field.
  • thermotherapeutic treatment is still supported by an antiproliferative active substance directly in the surgical area, which again increases the effectiveness.
  • an antiproliferative active substance directly in the surgical area, which again increases the effectiveness.
  • a simultaneous or delayed additional chemotherapy or radiotherapy is also possible here.
  • the at least one pharmacological active ingredient does not necessarily have to be bound to the particles, preferably nanoparticles. It can additionally be contained in the medical device according to the invention or applied to its surface without being attached to the particles.
  • the binding of the active ingredient to the particles has the advantage that a more targeted release takes place, since the active ingredient can penetrate into cancer cells together with the particle or is attached to cancer cells and can be released there initiated by a magnetic field.
  • alternating magnetic field means that the magnetic alternating field or the impulses directly cause the release or detachment or indirectly, for example via the activation of enzymes or the generation of heat, a detachment of the active ingredient.
  • the nanoparticle-containing medical products in the form of medical pulp, dressing materials, wound inserts, surgical sutures, compresses, medical sponges, medical textiles, ointments, gels or film-forming sprays can thus contain at least one pharmacologically active substance, preferably at least one anticancer agent. Suitable active ingredients and their attachment to the particles are described in detail below.
  • the particles are heated in an alternating alternating magnetic field, the strength of the alternating magnetic field preferably being between 1 and 25 kA / m, more preferably between 2 and 18 kA / m and the frequency preferably between 5 and 5000 kHz, more preferably between 10 and 1000 kHz lie.
  • the magnetic particles are preferably released superparamagnetic nanoparticles and the optional active ingredients, which attach to cancer cells and kill them.
  • This gentle therapy form of thermothermia which has just been described, can be used in particular in combination with other treatment methods such as radiotherapy and / or chemotherapy.
  • any magnetic particles can be used, as long as they can be heated by a magnetic alternating field.
  • microparticles and in particular nanoparticles and in particular superparamagnetic microparticles and nanoparticles are preferred.
  • the nanoparticles mentioned preferably have a magnetic, particularly preferably a superparamagnetic core.
  • Preferred are materials such as maghemite, magnetite, iron-nickel alloys, nickel-copper alloys or cobalt-nickel alloys such as FeNi or CoNi.
  • a second magnetic core layer may also be attached.
  • the result is a higher total coercitive field compared to single-layered nanoparticles.
  • the first core layer may be made of superparamagnetic material and the second core layer may be of a material different from the first core layer. Additional layers, which for example also carry active ingredients, can be attached to this core. Multishell particles for introducing particle-drug conjugates into tumor cells are described in the application WO 98/58673 A.
  • the core or cores themselves consist of a magnetic material, preferably a ferromagnetic, antiferromagnetic, ferrimagnetic, antiferri magnetic or superparamagnetic material, more preferably iron oxides, in particular superparamagnetic iron oxides or pure iron, which is provided with an oxide layer.
  • a magnetic material preferably a ferromagnetic, antiferromagnetic, ferrimagnetic, antiferri magnetic or superparamagnetic material, more preferably iron oxides, in particular superparamagnetic iron oxides or pure iron, which is provided with an oxide layer.
  • Such nanoparticles can be heated by an alternating magnetic field with a preferred magnetic field strength between 2 and 25 kA / m and a frequency which is preferably between 5 and 5000 kHz. With this technique, a heating of the tissue containing the nanoparticles to over 50 0 C is possible.
  • Such high temperatures can be achieved because up to 800 pg and more iron in the form of nanoparticles per tumor cell can be recorded and so the nanoparticles can not leave the target region over a longer period of time and in this way very precise and contactless from the outside, also repeated Heat can be deposited in the tumor.
  • the heating is due to the release of translational and rotational heat as a result of magnetic relaxation processes as well as hysteresis heat losses.
  • the nanoparticles preferably consist of iron oxides and in particular of magnetite (Fe 3 O 4 ), maghemite ( ⁇ -Fe 2 O 3 ) or mixtures of these two oxides.
  • the preferred nanoparticles can be represented by the formula FeOx wherein X is a rational number from 1 to 2.
  • the nanoparticles preferably have a diameter of less than 500 nm.
  • the nanoparticles preferably have an average diameter of 15 nm or are preferably in the size range from 1 to 200 nm and particularly preferably in the range from 5 to 30 nm.
  • nanoparticles with another than an iron oxide metal core.
  • the nanoparticles from a non-magnetic material, such as silicon dioxide (SiO 2 ). Also suitable are silica or polymer particles in which magnetic materials such as the abovementioned magnetic materials are incorporated and / or bonded.
  • the magnetic particles may be further derivatized to have chemical structures such as e.g. Antibodies, nucleic acids, peptides, aptamers or other molecules with targeting properties are located on the surface of the particles, which increase the affinity of the particles for degenerate cells. Such surface modifications improve the affinity for cancer cells due to recognition of certain surface structures on the degenerate cells.
  • chemical structures such as e.g. Antibodies, nucleic acids, peptides, aptamers or other molecules with targeting properties are located on the surface of the particles, which increase the affinity of the particles for degenerate cells.
  • Such surface modifications improve the affinity for cancer cells due to recognition of certain surface structures on the degenerate cells.
  • Preferred chemical structures which impart targeting properties to the magnetic particles are, for example, polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, humanized antibodies, human antibodies, chimeric antibodies, recombinant antibodies, bispecific antibodies, antibody fragments, aptamers, Fab fragments, Fc fragments, peptides, peptidomimetics, gap mers, ribozymes, CpG oligomers, DNA zyme, riboswitches and lipids.
  • therapeutically active substances may optionally be bound to the nanoparticles.
  • the binding of the active ingredient can be covalent or by a predominantly covalent bond and / or by a sufficiently strong ionic bond, intercalation compound or complex binding, so that an uncontrolled release of the active ingredient largely disappears.
  • An uncontrolled release is the release of the active ingredient without the action of an alternating magnetic field.
  • anti-proliferative, anti-migratory, anti-angiogenic, anti-thrombotic, anti-inflammatory, anti-inflammatory, cytostatic, cytotoxic, anti-coagulative, anti-bacterial, anti-viral and / or anti-mycotic active substances it is possible to choose anti-proliferative, anti-migratory, anti-angiogenic, anti-thrombotic, anti-inflammatory, anti-inflammatory, cytostatic, cytotoxic, anti-coagulative, anti-bacterial, anti-viral and / or anti-mycotic active substances.
  • these substances can also Radiosensitizer
  • cytotoxic and / or cytostatic compounds i. Chemical compounds with cytotoxic and / or cytostatic properties may, inter alia
  • Alkylating agents antibiotics with cytostatic properties, antimetabolites,
  • cytotoxic agents such as asparaginase, tretinoin,
  • Alkaloids Alkaloids, podophyllotoxins, taxanes and Miltefosin ® , hormones, immunomodulators, monoclonal antibodies, signal transducers (signal transduction molecules) and
  • Cytokines are used.
  • alkylating agents examples include chloroethamine, cyclophosphamide, trofosfamide, ifosfamide, melphalan, chlorambucil, busulfan, thiotepa, carmustine, lomustine, dacarbazine, procarbazine, temozolomide, treosulfan, estradominin and nimustine.
  • antibiotics with cytostatic properties are daunorubicin, doxorubicin (adriamycin), dactinomycin, mitomycin C, bleomycin, epirubicin (4-epi- adriamycin), idarubicin, mitoxantrone and amsacrine.
  • Methotrexate 5-fluorouracil, 6-thioguanine, 6-mercaptopurine, fludarabine, cladribine, pentostatin, gemcitabine, azathioprine, raltitrexed, capecitabine, cytosine arabinoside, thioguanine and mercaptopurine may be cited as examples of antimetabolites (antimetabolic agents).
  • the class of alkaloids and podophyllotoxins include, but are not limited to, vincristine, vinblastine, vindesine, etoposide, and teniposide.
  • platinum-containing compounds can be used according to the invention. Examples of platinum-containing compounds are cisplatin, carboplatin and oxaliplatin.
  • To the microtubule inhibitors include, for example alkaloids, such as vinca alkaloids (vincristine, vinblastine, vindesine, Venorelbin) and taxanes (paclitaxel / Taxol ®, paclitaxel and docetaxel), as well as derivatives of paclitaxel.
  • topoisomerase inhibitors include podophyllotoxins (etoposide, teniposide) and camptotheca alkaloids (camptothecin, topotecan and irinotecan).
  • cytostatic agents include, for example hydroxycarbamide (hydroxyurea), imatinib, miltefosine ®, amsacrine,
  • Compound class of the monoclonal antibodies include trastuzumab (Herceptin ® also known as), Alemtuzumab (also known as Campath ®) and rituximab (also known as MabThera ®).
  • Hormones such as, for example, glucocorticoids (prednisone), estrogens (Fosfestrol, estramustine), LHRH (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin), flutamide, cyproterone acetate, tamoxifen, toremifene, aminoglutethimide, formestane, exemestane, letrozole and anastrozole can also be used according to the invention.
  • prednisone prednisone
  • estrogens Frasfestrol, estramustine
  • LHRH buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin
  • flutamide cyproterone acetate
  • tamoxifen toremifene
  • aminoglutethimide aminoglutethimide
  • formestane formestane
  • letrozole and anastrozole can also be used according to the invention.
  • cytokines cytokines, antibodies and signal counted interleukin-2, interferon- ⁇ , interferon- ⁇ , erythropoietin, G- CSF, trastuzumab (Herceptin ®), rituximab (Mabthera ®), Efitinib (Iressa ®), Ibritumomab ( Zevalin ®), levamisole and retinoids.
  • the aforementioned active ingredients may be contained together with the magnetic particles in the medical device according to the invention or applied to the surface thereof.
  • the attachment of the drug takes place, for example, via hydroxyl groups, amino groups, carbonyl groups, thiol groups or carboxyl groups, whichever functional Groups of the respective active ingredient contributes.
  • Hydroxy groups are preferably bonded as ester, acetal or ketal, thio groups preferably as thioester, thioacetal or thioketal, amino groups preferably as amides and partly also as imines (Schiff bases), carboxyl groups preferably as esters or amides and carbonyl groups preferably as ketals.
  • the active substance or substances directly to a nanoparticle or the medical device or the biodegradable medical device, but rather to immobilize it via a linker molecule.
  • the functionalization of the surface of the nanoparticles is known, so that amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups or carbonyl groups can be produced on the surface of the nanoparticles by known methods.
  • the therapeutically active substances are directly or via a linker molecule, preferably by means of an amide bond or ester bond to the nanoparticles
  • linkers which contain pH-cleavable acetal, ester, hydrazone or imine groups and can be cleaved acidically or by enzymatic reaction.
  • the enzymatically cleavable group in or on the linker molecule is the amide group.
  • Thermally or acid cleavable groups include e.g. Phosphate groups, thiophosphate groups, sulfate groups, phosphamide groups, carbamate groups or imine groups.
  • the active ingredient need not necessarily be covalently bound to the linker or the bioresorbable medical device, but may also be ionic or hydrogen bonded or intercalated or complexed.
  • any magnetic particles can be used in the medical devices according to the invention.
  • Examples of such magnetic particles are described in WO 2005070471 A2, WO 0243708 A2, US Pat. No. 5,411,730 A1, WO 2005042142 A2, WO 03026618 A1, WO 2005065282 A2, WO 2006108405 A2 and WO 2007019845 A2.
  • Biodegradable Medical Devices The biodegradable medical devices of the present invention, in the form of implants, gels, tissues, textiles, dressings or film-forming compositions, remain in the patient's body following closure of the wound following cancer surgery by the surgeon.
  • biodegradable medical products according to the invention are used, in particular, for the after-treatment of the surgical area with heat generated by means of thermotherapy for the purpose of killing remaining tumor cells and for preventing recurrence formation.
  • biodegradable medical devices of the invention consist of physiologically acceptable materials and / or are cleaved into physiologically acceptable degradation products and components.
  • the materials for the medical devices according to the invention are selected from the group comprising or consisting of: polyacrylic acid, polyacrylates, polymethyl methacrylate, polybutyl methacrylate, polyisobutyl methacrylate, polyacrylamide, polyacrylonitrile, polyamide, polyether amide, polyethyleneamine, polyimide, polycarbonate, polycarbourethane, polyvinyl ketone, polyvinyl halide, polyvinylidene halide, Polyvinyl ethers, polyvinyl aromatics, polyvinyl esters, polyvinyl pyrollidone,
  • Polyoxymethylene Polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyurethane, polyolefin elastomer, polyisobutylene, EPDM rubbers, fluorosilicone,
  • Carboxymethyl chitosan polyethylene terephthalate, polyvalerate, carboxymethyl cellulose, cellulose, rayon, rayon triacetate, cellulose nitrate, cellulose acetate, hydroxyethyl cellulose, cellulose butyrate, cellulose acetate butyrate, ethylvinyl acetate copolymer, polysulfone, polyethersulfone, epoxy resin, ABS resins, EPDM rubbers, silicone prepolymer, silicone, polysiloxane, Polyvinyl halides, cellulose ethers, cellulose triacetate, chitosan, chitosan derivatives, polymerizable oils, polyvalerolactones, poly- ⁇ -decalactone, polylactide, polyglycolide, copolymers of polylactides and polyglycolides, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrate, polyhydroxyvalerate, polyhydroxybutyrate-co-valerate
  • the aforementioned polymers are biodegradable or can be prepared in degrees of polymerization and degrees of crosslinking which are biodegradable.
  • biodegradable or “bioabsorbable” is understood to mean that these materials are degraded or degraded to over 90% by weight under physiological conditions within a period of 1 month to 12 months, preferably up to 6 months.
  • Preferred biodegradable polymers are polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, polyhydroxybutyrates, polyhydroxymethacrylates, polyorthoesters, glycolated polyesters, polyvinyl alcohols, polyvinylpyrrolidone, acrylamide-acrylic acid copolymers, hyaluronic acid, heparan sulfate, heparin, chondroitin sulfate, dextran, ⁇ -cyclodextrins, hydrophilic crosslinked dextrins , Alginates, phospholipids, carbomers, crosslinked peptides and proteins, silicones, polyethylene glycol (PEG), polypropylene glycol (PPG), copolymers of PEG and PPG, collagen, polymerizable oils and waxes, such as their mixtures and copolymers.
  • PEG polyethylene glycol
  • PPG polypropylene glycol
  • polyesters, polylactides and copolymers of diols and esters or diols and lactides are preferred.
  • Ethane-1, 2-diol, propane-1, 3-diol or butane-1, 4-diol are used as diols, for example.
  • polyesters for the polymeric layer are used according to the invention. From the group of polyesters, in turn, those polymers are preferred which have the following repeating unit:
  • R, R 1 , R "and R"' represent an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, iso-butyl, n -Pentyl or cyclopentyl and preferably methyl or ethyl.
  • Y is an integer from 1 to 9 and X is the degree of polymerization. Particular preference is given to the following polymers having the repeating units shown:
  • resorbable polymers are particularly preferred in the present invention. Also preferred are homopolymers of lactic acid (polylactides) and polymers made from lactic and glycolic acids.
  • biostable or non-biodegradable medical devices of the invention in the form of gels, sponges, and especially film-forming compositions, film-forming sprays or textiles, fabrics, pulp, wound dressings, and the like, are made of non-biodegradable or hardly degradable materials.
  • the materials for the biostable medical devices according to the invention are selected from the group consisting of or consisting of: polyacrylic acid and
  • Polyacrylates such as polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, polyacrylamide, polyacrylonitriles, polyamides, polyetheramides, polyethyleneamine, polyimides,
  • Preferred biostable polymers used in medical technology and for biostable implants are polyethersulfone, substituted polyethersulfone, polyphenylsulfone, substituted polyphenylsulfone, polysulfone block copolymers, perfluorinated polysulfone block copolymers, semifluorinated polysulfone block copolymers, substituted polysulfone block copolymers and / or mixtures of the aforementioned polymers.
  • the nanoparticles according to the invention can also be introduced into gels or hydrogels or be constituents of film-forming sprays, which are preferably also biodegradable.
  • the nanoparticles according to the invention described herein can be combined with gel or film formers.
  • Suitable gelling agents or film formers are preferably cellulose-based substances such as cellulose nitrate or ethylcellulose or physiologically acceptable polymers thereof, polyvinyl acetate, partially saponified polyvinyl acetate, copolymers of vinyl acetate and acrylic acid or crotonic acid or maleic monoalkyl esters, ternary copolymers of vinyl acetate and crotonic acid and vinyl neodecanoate, or crotonic acid and vinyl propionate, copolymers of methyl vinyl ether and monoalkyl maleate, in particular as monobutyl maleate, copolymers of fatty acid vinyl and acrylic acid or methacrylic acid, copolymers of N-vinylpyrrolidone, methacrylic acid and methacrylic acid, copolymers of acrylic acid and methacrylic acid or alkyl acrylate or alkyl methacrylate, in particular containing quaternary ammonium groups , or polymers, copoly
  • MFH-P02366WO06 Registration Mixtures comprising ethyl acrylate, methyl methacrylate or Trimethylammonio- ethyl methacrylate chloride, or polyvinylacetals and polyvinylbutyrals, alkyl-substituted poly-N-vinylpyrrolidones, alkyl esters from copolymers of olefins and maleic anhydride, reaction products of colophony with acrylic acid and Benzoeharze, chitosan, Luvimer 100 ®, Alumniumstearat , Carbomers, cocamide MEA, carboxymethyldextran, carboxymethylhydroxypropyl guar or red algae carrageenans.
  • the alkyl radicals are usually short chain and usually have not more than four C atoms.
  • Such substances are also referred to herein as polymer-forming or gel-forming substances.
  • Water-soluble polymers such as, for example, ionic polyamides, polyurethanes and polyesters, as well as homopolymers and copolymers of ethylenically unsaturated monomers, also belong to the gelling agents or film formers.
  • Such materials are, for example, under the trade names Acronal ®, Acudyne ®, Amerhold ®, Amphome ®, Eastman AQ ®, Ladival ®, Lovocryl ®, Luviflex VBM ®, Luvimer ®, Luviset PU R ®, Luviskol ®, Luviskol ® Plus, Stepanhold ® , Ultrahold ® , Ultrahold Strang ® or Versatyl ® .
  • Luvimer ® is a polyacrylate.
  • gels according to the invention may be, above all, natural polymers. These include albumin, collagen, hyaluronan, chitosan and chitin.
  • a particularly preferred non-natural polymer is copolymer or block copolymer of polyethylene oxide with terminal ⁇ -hydroxy acids or poly- ⁇ -hydroxy acids.
  • glycosaminoglycans such as aggrecan, decorin, biglycan and fibromodulin are common constituents of bioresorbable gels or film-forming solutions or sprays.
  • Saline solutions such as physiological (0.9%) saline, PBS (phosphate buffered saline) DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) can also be used in the gels, solutions and sprays.
  • physiological (0.9%) saline, PBS (phosphate buffered saline) DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) can also be used in the gels, solutions and sprays.
  • a proportion of 3-30% by weight of iron oxide on 200 mg of gel is preferred, more preferably a proportion of 5-25% by weight of iron oxide on 200 mg of gel, and particularly preferably one Proportion of 10-20% by weight of iron oxide to 200 mg of gel.
  • the magnetic particles may already be added during the production of polymers and then incorporated into the bioresorbable polymeric structure.
  • biodegradable medical devices are polymeric beads containing the magnetic particles.
  • the polymer beads preferably consist of polyhydroxybutyrate, polylactide, polyglycolide or copolymers of polylactide-co-glycolide.
  • Another particularly preferred material is alginate and Eudragit ®. These polymer beads contain up to 20% by weight of magnetic particles.
  • the polymer beads can be used as such or incorporated into gels or pastes or immobilized on medical pulp.
  • the polymer beads can be heated in alternating magnetic field up to temperatures of 50 0 C.
  • coated medical implantable products to which the nanoparticles are applied are preferably bioabsorbable. That is, they can completely dissolve in the body or are at least physiologically well tolerated.
  • the medical implants containing nanoparticles include, but are not limited to, medical pulp, dressings, wound inserts, surgical sutures, compresses, and medical textiles.
  • Polyhydroxybutyrates and cellulose derivatives, chitosan derivatives as well as collagen, polyethylene glycol, polyethylene oxide and polylactides are preferred materials for medical pulps and textiles.
  • alginates When alginates are used as the wound dressing, it is preferred to use calcium alginate with sodium carboxymethylcellulose interwoven products.
  • the SeaSorb Soft from Coloplast is an example.
  • nanoparticles are applied to wound dressings and / or wound inserts, especially the products Tabotamp ® and Spongostan ® the company
  • sutures are preferably used, which are preferably polyglycolic acid, polycaprolactone coglycolide, or poly-p-dioxanone. Examples include the products Marlin ® , PCL and Marisorb ® Catgut GmbH called.
  • compresses are to be impregnated with the nanoparticles, particularly sterile 100% cotton gauze compresses should be used.
  • Examples include the product lines Stericomp ® and Askina ® .
  • Trevira ® products are preferred.
  • the medical textiles and pulps are sprayed or dipped in a solution of the magnetic particles in water, ethanol or water-ethanol mixtures, wherein the dipping or spraying process can be repeated several times after drying the medical device.
  • the medical sponges are bioresorbable implants with a sponge-like, porous structure.
  • Preferred materials for the medical sponges are collagen, oxidized cellulose, chitosan, thrombin, fibrin, chitin, alginates, hyaluronic acid, PLGA, PGA, PLA, polysaccharides and globin.
  • an ointment base consisting of purified water in an amount of preferably 5-50% by weight, more preferably 10-40% by weight, and most preferably 20-30% by weight.
  • the ointment also contains Vaseline in an amount of preferably 40-90% by weight, more preferably 50-80% by weight and most preferably 20-60% by weight.
  • the ointment may still contain thick liquid paraffin in an amount of 5-50% by weight, more preferably 10-40% by weight, and most preferably 20-30% by weight.
  • the gelling agents and / or film formers mentioned herein may also be added in an amount of up to 30% by weight.
  • polymers such as cellulose, chitosan, thrombin, fibrinogen, chitin, alginates, albumin, hyaluronic acid, hyaluronan, polysaccharides, globin, polylactide, polyglycolide, polylactide-co-glycolide, polyhydroxybutyrates, cellulose derivatives, chitosan derivatives, polyethylene glycol and polyethylene oxide in amounts up to 30 wt .-% are used.
  • Film-forming sprays The nanoparticles according to the invention can also be introduced into spray solutions or be constituents of film-forming sprays.
  • the magnetic particles or active agent-containing nanoparticles described herein can be combined with gel or film formers.
  • Film-forming sprays contain at least one or more film formers.
  • Suitable film formers are preferably cellulose-based substances such as cellulose nitrate or ethylcellulose or physiologically acceptable polymers thereof, polyvinyl acetate, partially saponified polyvinyl acetate, copolymers of vinyl acetate and acrylic acid or crotonic acid or monoalkyl maleate, ternary copolymers of vinyl acetate and crotonic acid and vinyl neodecanoate, or crotonic acid and vinyl propionate, copolymers of methyl vinyl ether and Maleinklaremonoalkylester, especially as Maleinkladobutylester, copolymers of fatty acid vinyl esters and acrylic acid or methacrylic acid, copolymers of N-vinylpyrrolidone, methacrylic acid and
  • Methacrylic acid alkyl esters copolymers of acrylic acid and methacrylic acid
  • Trimethylammonioethylmethacrylat chloride or polyvinyl acetals and polyvinyl butyrals, alkyl-substituted poly-N-vinylpyrrolidone, alkyl esters of copolymers of olefins and maleic anhydride, reaction products of rosin with acrylic acid and benzo resins, chitosan, Luvimer 100 ® , Alumniumstearat, carbomers, cocamide MEA, carboxymethyldextran, carboxymethylhydroxypropyl guar or red algae carrageenans.
  • the alkyl radicals are usually short chain and usually have not more than four C atoms.
  • the film formers also include water-soluble polymers such as ionic polyamides, polyurethanes and polyesters and homo- and copolymers of ethylenically unsaturated monomers.
  • water-soluble polymers such as ionic polyamides, polyurethanes and polyesters and homo- and copolymers of ethylenically unsaturated monomers.
  • Luvimer ® is a polyacrylate as a hair styling polymer developed by the company
  • solvent water, ethanol or water-ethanol mixtures are preferred.
  • Proportion of 10-20% by weight of iron oxide to 200 mg of gel most preferred.
  • the preparation of the nanoparticle-containing implants by means of dipping or spraying.
  • the products to be implanted are immersed in a nanoparticle-containing solution or suspension or sprayed with a solution containing nanoparticles. Thereafter, the products are dried and packaged sterile.
  • the gels, ointments, solutions and sprays are obtained by preparing the desired pharmaceutical preparation according to standard methods and preferably adding the desired amount of magnetic particles in a final step.
  • the resulting biodegradable medical devices according to the invention are used for the treatment and prophylaxis of tumors, carcinomas and cancers and serve in particular for the after-treatment of the surgical area after a cancer operation and in particular after removal of a solid tumor.
  • cancer and tumor types where the medical devices according to the invention can be used are: adenocarcinomas, choroidal melanoma, acute leukemia, acoustic neuroma, ampoule carcinoma, anal carcinoma, astrocytomas, basal cell carcinoma, pancreatic cancer, connective tissue tumor, bladder cancer, bronchial carcinoma, non-small cell lung carcinoma, Breast cancer, Burkitt's lymphoma, corpus carcinoma, CUP syndrome, colon cancer, small bowel cancer, small intestine tumors, ovarian cancer, endometrial carcinoma, ependymoma, epithelial cancers, Ewing tumors, gastrointestinal tumors, gall bladder cancer, bile carcinomas, uterine cancer, cervix cancer, glioblastomas, gynecological tumors, cervical cancer , Nose and ear tumors, hematologic neoplasms, urethral cancer, skin cancer, brain tumors (gliomas), brain metastases, test
  • Stomach cancer malignant melanoma, malignant neoplasm, malignancies of the gastrointestinal tract, breast cancer, rectal cancer, medulloblastoma, melanoma, meningiomas, Hodgkin's disease, mycosis fungoides, nasal cancer, neuroma, neuroblastoma, kidney cancer, renal cell carcinoma, non-Hodgkin's lymphoma, oligodendroglioma, Esophageal carcinoma, osteolytic carcinomas, u.
  • osteoplastic carcinoma osteosarcoma
  • ovarian carcinoma pancreatic carcinoma
  • penile cancer squamous cell carcinoma of the head and neck
  • prostate cancer pharyngeal cancer
  • rectal carcinoma retinoblastoma
  • vaginal cancer vaginal cancer
  • Thyroid carcinoma Schneeberger's disease, esophageal cancer, spinal, T-cell lymphoma (Mycosis fungoides), thymoma, tubal carcinoma, tumors of the eye, urethral cancer, urological tumors, urothelial carcinoma, vulvar cancer, wart involvement, soft tissue tumors, soft tissue sarcoma, Wilms tumor, cervical carcinoma and tongue cancer.
  • Especially solid tumors are preferred. Also preferred are prostate cancers, brain tumors, sarcomas, cervical carcinomas, ovarian cancers, breast cancers, bronchial carcinomas, melanomas, head and neck tumors,
  • MFH-P02366WO06 Registration Esophageal carcinomas, rectal cancers, pancreatic, bladder and renal carcinomas, metastases of the liver, brain and lymph nodes.
  • bioresorbable medical products according to the invention in medicine are preferably further preferred together with the radiation therapy and / or together with the conventional chemotherapy.
  • thermotherapy involves a localized use of anticancer drugs, thus reducing the burden of medication and the side effects on the patient.
  • the likelihood of re-metastasis is greatly reduced, as locally, a cancer treatment of the remaining after an incomplete resection tumor cells selectively takes place.
  • the medicaments which may be present on the implant or the medical device according to the invention can also be detached from the nanoparticle by an alternating magnetic field applied from the outside and can more selectively exert their effect directly at the site of action. This also allows for more accurate drug dosing, as the local therapy regimen does not lose any medication during transport through the body.
  • the method described above is also effective with nanoparticles without attached drug against cancer cells feasible.
  • the nanoparticles attach themselves to the cancer cells or penetrate into the cancer cells and destroy the cancer cells by an externally applied magnetic field, which heats the magnetic particles.
  • molecules with targeting properties can be found on the surface of the nanoparticles or on the outer layer or shell of the nanoparticles.
  • monoclonal antibodies and / or aptamers can be found on the surface of the nanoparticles or on the outer layer or shell of the nanoparticles.
  • the cores of the magnetic nanoparticles consist of magnetite (Fe 3 O 4 ), maghemite ( ⁇ -Fe 2 O 3 ) or mixtures of these two oxides and are preferably superparamagnetic.
  • the cores are stabilized by colloidal protective sheaths, which enable a connection of the therapeutically active substances.
  • a solution of 0.23 mol of FeCl 2 and 0.46 mol of FeCl 3 in 1 l of water is degassed with nitrogen. Then 5M NaOH is added within 20 minutes to reach a pH of 11.5.
  • the resulting precipitate is heated to 65 ° C for 10 minutes and then cooled to room temperature over 5 minutes. Subsequently, the precipitate is suspended with deionized and degassed water until the pH of the washing solution 9 has reached.
  • the precipitate is suspended in water and the suspension is adjusted to pH 6 with glacial acetic acid. 10% by volume of a 30% strength by weight aqueous H 2 O solution are added to the resulting suspension, followed by stirring until gas evolution ceases, whereupon the suspension is diluted with water to a solids content of 5% by weight of iron oxide.
  • Example 1 B (without oxidation / with air aeration):
  • the particles were washed 3 times with a mixture of ethanol / water.
  • Example 1C (with oxidation / with air aeration):
  • the particles were washed 3 times with a mixture of ethanol / water. Thereafter, the particles were resuspended in 900 ml of ethylene glycol and fumigated with atmospheric oxygen. The suspension was heated to the boiling point of the ethylene glycol and kept at this temperature for 24 hours.
  • Example 1 D (without oxidation / without air aeration):
  • the particles were washed 3 times with a mixture of ethanol / water.
  • Suspension was heated to the boiling point of ethylene glycol and kept at this temperature for 24 hours.
  • Example 1 E (with oxidation / without air aeration):
  • Diaminohexane dissolved in 900 ml of ethylene glycol and heated to 6O 0 C for 1 hour. Then the solution was heated to the boiling point within 30 minutes.
  • Boiling temperature was maintained for 6 hours.
  • the resulting dispersion was slowly cooled to room temperature.
  • the particles were washed 3 times with a mixture of ethanol / water.
  • Iron (III) chloride hexahydrate in 500 ml of methanol. The resulting solid was washed with methanol and dissolved in diethyl ether. Then it was extracted several times with water. The solid was precipitated with acetone, washed and dried in vacuo.
  • Dispersion was slowly cooled to room temperature.
  • the particles were washed 3 times with a mixture of ethanol / water.
  • the particles were suspended in 300 ml of diethylene glycol dibutyl ether and aerated with atmospheric oxygen.
  • the suspension was heated in an autoclave to 300 ° C for 24 hours kept at this temperature.
  • Example 1 C These particles were oxidized as in Example 1 C and then coated analogously to Example 1G.
  • Example 1 B to 1 F The particles from Example 1 B to 1 F were centrifuged off at high g-numbers and washed with ethanol. 500 mg of the washed product were weighed into an extraction sleeve (603g company Whatman) and placed in a Soxhlet apparatus. 200 ml of ethanol as extractant were introduced into the receiver flask of the Soxhlet apparatus. The extractant was heated to boiling. The continuous extraction was carried out for 8 hours and included about 16
  • Example 4 To disperse the particles after extraction, 0.5 g of the nanoparticle powder of Example 4 was suspended in 20 ml of 0.01 M HCl. Then, the nanoparticles were sonicated for 30 minutes. Thereafter, 0.5 g of solid sodium oleate was added.
  • a commercial Tabotamp ® sponge was immersed for 6 minutes in the prepared in Example 1 nanoparticle suspension. After drying, the dipping process was repeated a further two times. Alternatively, the suspension can be applied with a syringe. This process can be repeated several times until the desired loading of the sponge is achieved.
  • a 3 cm wide and 6 cm long piece of a wound dressing such as SeaSorb Soft from Coloplast consisting of calcium alginate and sodium carboxymethyl cellulose was sprayed 5 times with about 1 ml of the nanoparticle suspension according to Example 1 and after each spraying about 20 minutes in the air dried.
  • the suspension can be applied with a syringe. This process can be repeated several times until the desired loading of the sponge is achieved.
  • MFH-P02366WO06 Registration A commercial medical pulp of sodium carboxymethylcellulose, poly-N-vinylpyrrolidone and polyethylene oxide (5 cm 2 ) was immersed for 5 minutes in a prepared according to Example 1 nanoparticle suspension containing 0.3 mg paclitaxel per ml of solution. After drying and sterilizing, the medical device is ready for use.
  • Preparation of a gel according to the invention 4 g of a mixture of collagen type I and collagen type II are dissolved in one liter of a 50 mM acetic acid solution. The collagen solution is centrifuged for 45 minutes at 4 ° C and 9500 revolutions per minute. The supernatant is decanted, filled into a dialysis tube and dialysed against 25 liters of a 1 M acetic acid solution for two days and then dialyzed against water for a further 4 days.
  • the collagen solution in the dialysis tube was concentrated to a concentration of 20 mg / ml (2% w / v).
  • the gel was applied as completely as possible to the surgical site.
  • thermotherapy in the alternating magnetic field showed a heating of the operating areas to 53 ° C.
  • Example 6 Gel with Active Ingredient To 10 g of the gel prepared according to example 5 are added 0.1 g of the cytostatic temozolomide and then mixed well.
  • a spongy implant is prepared by lyophilizing a 1% aqueous suspension of oxidized cellulose at pH 7.2 with 1.5% by weight globin powder.
  • the oxidized cellulose can also be used in the form of fibers or two- or three-dimensional structures.
  • the resulting sponge-like structure consists of about 100 mg oxidized cellulose and between 40 and 200 mg globin and has a volume of about 10 cm 3 and a thickness of about 3 mm.
  • the spongy structure is sterilized with ethylene oxide and packaged.
  • Example 8A Particles with Active Ingredient
  • a conjugate of mitomycin and an aldehyde-functionalized alkoxysilane (e.g., triethoxysilylbutyraldehyde) is first synthesized.
  • an aldehyde-functionalized alkoxysilane e.g., triethoxysilylbutyraldehyde
  • the active ingredient is coupled via an imine bond.
  • This conjugate is added with stirring to an aqueous dispersion of aminosilane-stabilized particles, e.g. those given in WO 97/38058 A.
  • Ethylene glycol is added to the mixture and the water is removed by distillation.
  • the conjugate of active ingredient and silane is coupled (condensed) to the already existing aminosilane-based shell.
  • the purification is carried out by dialysis against ultrapure water. A detailed reaction description is contained in WO 2006108405 A2.
  • nanoparticles with doxorubicin bound to the particle via an avidin bridge are carried out as described in WO 2006108405 A2.
  • Doxorubicin is carried out as described in WO 2006108405 A2.
  • a sponge-like structure is prepared as described in Example 7, using instead of oxidized cellulose a mixture of collagen type I, collagen type II and chitosan (25% by weight: 25% by weight: 50% by weight).
  • the sponge obtained is impregnated with an aqueous suspension of nanoparticles with coupled doxorubicin according to Example 8B or 8C and dried.
  • the nanoparticle suspension according to Example 8A, 8B or 8C can also be added to the suspension according to Example 7 and lyophilized together with the other components.
  • Example 10 Medical Pulp Medical pulp based on chitosan, uronic acid and carboxymethyldextran (4 cm 2 about 20 mg) is spread flat in a Petri dish and drizzled with an aqueous suspension containing nanoparticles with coupled mitomycin according to Example 8A until the loading of the pulp is achieved with 50 mg of nanoparticles.
  • the resulting gel was stirred with the nanoparticle suspension of Example 1 for 4 h.
  • Example 12 Film-forming spray with nanoparticles
  • feed 1 diethyl maleate
  • feed 2 maleic anhydride
  • feed 3 vinyl isobutyl ether
  • feed 4 tert-butylper-neodecanoate
  • the resulting viscous polymer solution was stirred with the nanoparticle suspension of Example 1 for 2 h.
  • Example 13 Film-forming spray with nanoparticles and active ingredient
  • Example 14 Treatment of Cervical, Thoracic and Otolaryngeal Tumors
  • a carrier material impregnated with a nanoparticle solution according to Example 1A (2 molar & 3 molar) is consumed.
  • the bone is positioned in the therapy device and exposed to a magnetic field.
  • the temperature increase to be measured on the bone is determined.
  • This experimental setup shows that cervical, thoracic and ENT tumors can be treated in the alternating magnetic field by means of nanoparticle-coated carriers, which are applied to one or in the region of a bone.
  • Alginate alginic acid sodium salt
  • modeling clay serves as marking aid
  • ⁇ 3 field strengths (relevant for clinical use) are measured: 3.0 kA / m, 3.5 kA / m, 4.0 kA / m
  • % Field strength is the device setting that corresponds to the assigned field strength in kA / m
  • the temperature of the air space and the applicator base is determined in the fixator
  • Nanopratikelsuspension of Example 1A (0.5 mL, 2 Molar)
  • Carrier Lyostypt ®, size: (19,95x14,9x3,4)
  • mm bone Size: (44.4 x 13.2 x 10.9) mm
  • One bone piece was measured [dimensions: (44.4x13.2x10.9) mm] and one piece of support [dimensions: (19.95x14.9x3.4) mm] was cut to size.
  • the carrier is placed on the bone and soaked with the particles (0.5 mL, 2 molar of Example 1A).
  • the loaded bone is positioned in the applicator [probe 1 (red): vertically from above on the soaked carrier; Probe 2 (blue): basal value ("empty" bone)] and for the wearer the measured values are determined:
  • the probe is always positioned between the carrier and the bone.
  • Nanopriate suspension according to Example 1A (1, 5 mL, 2 molar)
  • Carrier Spongostan powder, mass: 0.3 g
  • Bones Size: (44.4 x 13.2 x 10.9) mm
  • plasticine serves as a marking aid.
  • Three field strengths (relevant for clinical use) are measured: 3.0 kA / m, 3.5 kA / m, 4.0 kA / m
  • Carrier impregnated support from Example 14B, mass: approx. 0.8 g
  • Bones Size: (44.4 x 13.2 x 10.9) mm
  • Example 14B The amount of impregnated support left in Example 14B of approximately 0.8 g is mixed with 1.6 ml of particles (2 molar according to Example 1A) and applied to the bone cleaned according to Example 14. The probe is placed again between the bone and the wearer. It was again measured at the 3 field strengths (3.0 kA / m, 3.5 kA / m, 4.0 kA / m).
  • Particle Nanopriate suspension according to Example 1A (1, 0 mL, 2 molar)
  • Carrier soaked carrier from Example 14B, Size: (10.0x10.0x2, 0) mm
  • Bones Size: (44.4 x 13.2 x 10.9) mm
  • Example 14E Gelita tampon
  • Nanopriate suspension according to Example 1A (1, 0 ml, 2 molar)
  • Carrier Gelita tampon, size: (1x1x1) cm
  • Bones Size: (44.4 x 13.2 x 10.9) mm

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Nanopartikel-enthaltende implantierbare und vorzugsweise biologisch abbaubare Medizinprodukte und deren Verwendung zur thermotherapeutischen Nachbehandlung nach chirurgischer Entfernung von Tumoren und Krebsgeschwüren.

Description

Implantierbare Nanopartikel-enthaltende Produkte
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Nanopartikel-enthaltende implantierbare Produkte und deren Verwendung in der Medizin insbesondere zur thermotherapeutischen Nachbehandlung nach chirurgischer Entfernung von Tumoren und Krebsgeschwüren.
Nach einer operativen Entfernung von Tumorgewebe ergibt sich fast immer das Problem, dass noch Tumorzellen im Körper verbleiben (unvollständige Resektion). Nach Verschließen der Wunde können diese Tumorzellen wieder zu einem größeren Tumor heranwachsen und/oder metastasieren. Aus diesem Grund erfolgen die für den Patienten sehr belastenden chemotherapeutischen Nachbehandlungen. Da jedoch so wenig wie möglich gesundes Gewebe entfernt werden soll, muss der Operateur einen Kompromiss zwischen einer möglichst vollständigen Tumorentfernung und der geringstmöglichen Entnahme von gesundem Gewebe erzielen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Produkte und Verfahren für eine effektivere Nachbehandlung nach Krebsoperationen bereitzustellen.
Die Aufgabe wird durch die unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, den Beispielen und der Beschreibung.
Überraschend wurde gefunden, dass implantierbare und im magnetischen Wechselfeld erwärmbare Nanopartikel enthaltende Medizinprodukte eine im Vergleich zur Chemotherapie deutlich verbesserte Nachbehandlung bei Krebsoperationen ermöglichen, wenn diese Medizinprodukte in den Operationsbereich implantiert oder eingebracht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein durch ein magnetisches Wechselfeld erwärmbares, festes oder gelartiges Medizinprodukt, wobei das Medizinprodukt in Form eines physiologisch verträglichen Gewebes, Schwammes, Films oder Gels vorliegt und wobei magnetische Partikel in dem Medizinprodukt enthalten sind, welche angeregt durch ein magnetisches Wechselfeld Wärme erzeugen und dadurch das Medizinprodukt erwärmen.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Entscheidend bei dem erfindungsgemäßen Medizinprodukt ist, dass die Partikel, d.h. die im magnetischen Wechselfeld anregbaren Partikel, ortsfest in dem Medizinprodukt eingelagert oder angehaftet sind.
Herkömmlich werden wässrige Lösungen von magnetischen Partikeln hergestellt, um entweder die Partikel beladen mit pharmakologischen Wirkstoffen durch ein statischen Magnetfeld an einen bestimmten Wirkort zu dirigieren oder es werden wässrige Lösungen von im magnetischen Wechselfeld anregbaren Partikeln direkt in einen Tumor injiziert, damit sich die Partikel in den Tumorzellen anreichern und durch Wärmeerzeugung die Tumorzellen zerstören. Die Wärme entsteht vorrangig durch Hysteresewärmeverluste der Partikel.
Bei den erfindungsgemäßen Medizinprodukten handelt es sich nicht um wässrige oder physiologische wässrige Lösungen oder Suspensionen der Magnetpartikel, sondern um feste oder gelartige Träger wie z.B. ein Gewebe oder ein Film, worin die Partikel fest eingelagert sind. Sofern es sich um nicht biologisch abbaubare Medizinprodukte handelt, verbleiben die Partikel dauerhaft in dem Medizinprodukt und nach Implantation verbleibt das Medizinprodukt dauerhaft an der implantierten Position, ähnlich eines Dentalimplantats oder künstlichen Kniegelenks.
Weil die Partikel dauerhaft in dem Medizinprodukt verbleiben, nicht durch Diffusion freigesetzt werden und nur im Falle von biologisch abbaubaren Medizinprodukten durch den Abbauprozess freigesetzt werden, kann der Bereich, wo sich das implantierte Medizinprodukt befindet auch noch nach beliebigen Zeiträumen, d.h. nach einer Woche nach Implantation, nach einem Monat nach Implantation, nach einem Jahr nach Implantation, als auch noch nach 10 Jahren nach Implantation erwärmt werden.
Bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung betreffen biologisch abbaubare Medizinprodukte, welche sich je nach Indikation unterschiedlich schnell im menschlichen und tierischen Körper abbauen lassen. Aus diesen
Medizinprodukten werden die Partikel aber auch nicht durch Diffusion sondern nur im
Rahmen der biologischen Abbaus freigesetzt. Es tritt also bei diesen bioresorbierbaren Medizinprodukten ein Auflösungsprozess ein, wobei die noch verbleibenden sich in der Auflösung befindenden Reste des Medizinprodukts weiterhin durch ein magnetisches Wechselfeld erwärmt werden können.
Entscheidend ist jedoch bei den erfindungsgemäßen Medizinprodukten, dass diese flexible oder verformbar sind und dem Oberflächenverlauf eines Gewebes oder
MFH-P023S6WO06 Anmeldung Organs oder des Operationsraumes nach einer chirurgischen Tumorentfernung folgen können. Somit sind die erfindungsgemäßen Medizinprodukte in Form von Geweben, welche sich auf Gewebe oder Organe oder den Operationsbereich auflegen lassen und problemlos den unebenen Oberflächen folgen oder in der Form eines Gels, einer filmbildenen Zusammensetzung oder eines filmbildenden Sprays, welche sich naturgemäß auf jede unebene Fläche auftragen lassen.
In diesem Zusammenhang ist als Operationsbereich derjenige Bereich zu verstehen, der durch die äußeren Ränder einer Operationswunde abgegrenzt wird. Anders beschrieben ist der Operationsbereich der Übergangsbereich oder die Grenzfläche von Tumorgewebe zu gesundem Gewebe. Eine Behandlung bzw. Nachbehandlung dieses Bereiches ist sehr wichtig, um die Rezidivbildung zu verhindern.
Die hierin beschriebenen Medizinprodukte werden auf den Operationsbereich aufgebracht, aufgetragen und im Falle eines Sprays auf den Operationsbereich gesprüht und sind somit für eine Nachbehandlung der Operationswunde nach einer Tumoroperation gedacht.
Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte sind somit vorrangig nicht für die systemische Anwendung gedacht, sondern für eine Implantation im Operationsbereich. Da die erfindungsgemäßen Medizinprodukte in der Regel vorzugsweise für die Dauer der nachfolgenden Chemotherapie im Operationsbereich verbleiben sollen, sind die erfindungsgemäßen Medizinprodukte je nach dem Zeitintervall geplanter Therapiesitzungen biologisch abbaubar, über einen längeren Zeitraum bioresorbierbar oder nicht abbaubar.
Wichtig ist, dass die erfindungsgemäßen Medizinprodukte, vorzugsweise biologisch abbaubaren oder langsam biologisch abbaubaren Medizinprodukte keine starre Form haben, sondern sich flexibel der abzudeckenden Oberfläche des Operationsbereichs anpassen können. Somit sind insbesondere flexible, leicht verformbare, sich leicht anderen Formen anpassbare oder formlose Medizinprodukte oder Träger für die aufheizbaren oder erwärmbaren Partikel bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte sind somit sämtliche nicht starren und nicht metallischen Träger, welche sich einer vorgegebenen Oberfläche anpassen und diese weitestgehend abdecken und zudem zur Aufnahme von magnetischen Partikeln, insbesondere superparamagnetischen Nanopartikeln geeignet sind. Die erfindungsgemäßen vorzugsweise biologisch abbaubaren Medizinprodukte sind medizinischer Zellstoff, Verbandsmaterialien, Wundeinlagen, chirurgisches
MFH-P02366WO06 Anmeldung Nahtmaterial, Kompressen, Schwämme, medizinische Textilien, Salben, Gele oder filmbildende Sprays.
Der medizinische Zellstoff und die medizinischen Textilien stellen vorzugsweise zweidimensionale Strukturen mit geringer Dicke dar, welche mit den Partikeln imprägniert sind. Die magnetischen Partikel lagern sich an die Faserstrukturen dieses Medizinproduktes an, welches in trockener oder vorbefeuchteter Form dann nach der Operation in die Wunde über den Operationsbereich gelegt wird.
Eine andere Form von erfindungsgemäßen Medizinprodukten sind Schwämme oder allgemein biologisch abbaubare poröse dreidimensionale Strukturen, welche die magnetischen Partikel sowohl auf der Oberfläche als auch im Inneren der porösen Struktur in den Hohlräumen als auch dem Schwammmaterial selbst enthalten können. Diese Schwämme werden nach einer Operation in die Wunde gelegt und füllen den Operationsraum weitgehend oder auch nur teilweise aus. Aus diesen schwammartigen Strukturen können die magnetischen Partikel freigesetzt werden, wobei die Partikel aber auch in fest gebundener Form vorliegen können. Die Freisetzung kann sowohl durch Diffusion von nur locker gebundenen Partikeln aus den Hohlräumen der porösen Struktur als auch durch biologischen Abbau der Schwammstruktur erfolgen, wenn die Partikel im Material der Schwammstruktur selbst eingearbeitet oder eingelagert sind.
Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte sind für die Implantation in den menschlichen und tierischen Körper bestimmt und müssen daher physiologisch verträglich sein. Wichtig ist, dass die erfindungsgemäßen Medizinprodukte nicht in flüssiger Form als Lösung oder Suspension vorliegen, sondern in einer Formulierung, welche viskos oder zähflüssig oder filmbildend oder fest ist, damit das Medizinprodukt nach der Implantation auch an der gewünschten Stelle verbleibt.
Wichtig ist auch, dass sich das Medizinprodukt an beliebige Oberflächen anpasst, d.h. dem Oberflächenverlauf folgt.
Als "Medizinprodukt" wird hierin ein Träger mit den magnetischen Partikeln bezeichnet und als "Träger" dienen die hierin ausführlich beschriebenen Gewebe, Zellstoffe, Gele, filmbildende Zusammensetzungen, usw., welche biologisch abbaubar oder biostabil sein können und nicht magnetisch sind und daher ohne die magnetischen Partikel auch nicht in einem magnetischen Wechselfeld erwärmt werden können. Die Träger sind nicht aus lebender Materie, könnten
Röntgenmarken oder Kontrastmittel enthalten und binden die Partikel vorzugsweise
MFH-P02366WO06 Anmeldung adhäsiv und/oder kovalent. Die Partikel sind hingegen zumeist nicht biologisch abbaubar, setzen Wärme bei Anregung durch ein Magnetwechselfeld frei und erwärmen dadurch nicht nur sich selbst, sondern auch den Träger, also das gesamte Medizinprodukt und dadurch auch das umliegende Gewebe. Ferner lassen sich wie weiter unten beschrieben, auch pharmakologische Wirkstoffe wie z.B. Zytostatika in das Medizinprodukt einbringen, welche durch Diffusion und/oder biologischen Abbau des Trägers und/oder die Wärmeentwicklung und/oder das magnetische Wechselfeld freigesetzt werden können, um vor allem Tumorzellen zu bekämpfen.
Als "Gewebe" wird hierin jedes medizinisch verwendete Textil oder Zellstoff bezeichnet, woraus Verbandsmaterialien, Wundauflagen, Verbände oder andere medizinische Tücher oder Stoffe hergestellt werden.
Der Begriff "biologisch abbaubares Medizinprodukt" bezieht auf ausdrücklich nur auf die Matrix für die magnetischen Partikel, nicht jedoch auf die magnetischen Partikel selbst, welche in der Regel nicht biologisch abbaubar sind. Biologisch abbaubar sind daher der medizinische Zellstoff, Verbandsmaterialien, Wundeinlagen, chirurgisches Nahtmaterial, Kompressen, Schwämme, medizinische Textilien,
Salben, Gele oder filmbildende Sprays, worin oder worauf die magnetischen Partikel aufgebracht oder eingebracht werden. Bei den erfindungsgemäßen abbaubaren
Medizinprodukten mit den magnetischen Partikeln wird somit die Matrix für die magnetischen Partikel, d.h. das Medizinprodukt ohne die magnetischen Partikel biologisch abgebaut und die magnetischen Partikel bleiben in der Regel zurück oder reichern sich im Tumorgewebe bzw. in den Krebszellen an und werden zumeist nicht biologisch abgebaut oder nur ein Teil deren Beschichtung wird biologisch abgebaut, wobei der magnetische Kern in der Regel nicht biologisch abbaubar ist.
Als Operationsraum wird der Bereich verstanden, wo sich der entfernte Tumor oder das entfernte Krebsgewebe befunden hat.
Eine weitere bevorzugte Variante von erfindungsgemäßen Medizinprodukten sind flüssige oder gelförmige Formulierungen in Form von Salben, Cremes, Gelen und Sprays, insbesondere filmbildenden Sprays. Diese Formulierungen enthalten die magnetischen Partikel und werden nach Entfernung des Tumors auf den Operationsbereich aufgetragen oder aufgesprüht.
Die erfindungsgemäßen Medizinprodukte sind abgesehen von den magnetischen Partikeln vorzugsweise biologisch abbaubar und lösen sich daher vorzugsweise
MFH-P02366WO06 Anmeldung innerhalb von 1 bis 12 Monaten weiter bevorzugt 1 bis 6 Monaten vollständig auf, wobei auch die enthaltenen magnetischen Partikel freigesetzt werden.
Die Funktionsweise der erfindungsgemäßen Medizinprodukte besteht darin, dass diese den Operationsbereich möglichst vollständig abdecken sollten, damit die magnetischen Partikel möglichst nahe zu den noch verbliebenen Krebszellen oder noch verbliebenem Krebsgewebe kommen. Die magnetischen Partikel und vorzugsweise superparamagnetischen Partikel können in einem magnetischen Wechselfeld erwärmt werden, wodurch sich durch eine Thermotherapie die noch verbliebenen Krebszellen abtöten lassen. Dabei erwärmen die im erfindungsgemäßen Medizinprodukt enthaltenen Magnetpartikel das Medizinprodukt insgesamt und die aus dem Medizinprodukt heraus diffundierten magnetischen Partikel erwärmen die Krebszellen, an welche sie sich anlagern oder in welche sie eindringen.
Diese thermotherapeutische Behandlung kann zudem eine herkömmliche Chemotherapie bzw. Strahlentherapie unterstützen, weil die thermotherapeutische Behandlung vergleichsweise wenig Nebenwirkungen verursacht und zeitgleich mit einer chemotherapeutischen Behandlung durchgeführt werden kann. Da die erfindungsgemäßen Medizinprodukte den Operationsbereich möglichst vollständig bedecken bzw. den Operationsraum möglichst vollständig ausfüllen sollten, haben die erfindungsgemäßen Medizinprodukte einen möglichst direkten Kontakt zu den noch verbliebenen Krebszellen und noch verbliebenem Krebsgewebe, welches durch die unmittelbare Nähe der magnetischen Partikel besonders effektiv abgetötet werden kann. Die thermotherapeutische Behandlung mittels der erfindungsgemäßen Medizin produkte ist daher deutlich selektiver und schonender als die Chemotherapie und Strahlentherapie.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist an die erwähnten magnetischen Partikel mindestens eine pharmakologisch wirksame Substanz vorzugsweise ein Antikrebsmittel gebunden. Beispiele für geeignete Antikrebsmittel sind: Actinomycine, Aminoglutethimid, Amsacrin, Anastrozol, Antagonisten von Purin- und Pyrimidin-Basen, Anthracycline, Aromatasehemmer, Asparaginase, Antiöströgene, Bexaroten, Bleomycin, Buselerin, Busulfan, Camptothecin-Derivate, Capecitabin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Cyclophosphamid, Cytarabin (Cytosinarabinosid), alkylierende Cytostatika, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Estramustin, Etoposid, Exemestan, Fludarabin, Fluorouracil, Folsäureantagonisten, Formestan, Gemcitabin, Glucocorticoide, Goselerin, Hormone
MFH-P02366WO06 Anmeldung und Hormonantagonisten, Hycamtin, Hydroxyharnstoff, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Irinotecan, Letrozol, Leuprorelin, Lomustin, Melphalan, Mercaptopurin, Methotrexat, Miltefosin, Mitomycine, Mitosehemmstoffe, Mitoxantron, Nimustine, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pentostatin, Procarbazin, Tamoxifen, Temozolomid, Teniposid, Testolacton, Thiotepa, Tioguanin, Topoisomerase-Inhibitoren, Topotecan, Treosulfan, Tretinoin, Triptorelin, Trofosfamide, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, zytostatisch wirksame Antibiotika.
Die Ablösung mindestens einer therapeutisch wirksamen Substanz von den Partikeln kann ferner durch ein magnetisches Wechselfeld bewirkt oder initiiert werden.
Dadurch kann erreicht werden, dass unmittelbar im Operationsbereich die thermotherapeutische Behandlung noch durch einen antiproliferativen Wirkstoff unterstützt wird, was die Effektivität abermals steigert. Natürlich ist auch hier eine gleichzeitige oder zeitversetzte zusätzliche Chemotherapie oder Strahlentherapie möglich.
Der mindestens eine pharmakologische Wirkstoff muss jedoch nicht zwingend an die Partikel vorzugsweise Nanopartikel gebunden werden. Er kann ohne Anbindung an die Partikel zusätzlich in dem erfindungsgemäßen Medizinprodukt enthalten oder auf dessen Oberfläche aufgebracht sein.
Die Anbindung des Wirkstoffs an die Partikel hat jedoch den Vorteil, dass eine eher zielgerichtete Freisetzung erfolgt, da der Wirkstoff zusammen mit dem Partikel in Krebszellen eindringen kann oder an Krebszellen angelagert wird und dort durch ein magnetisches Feld initiiert freigesetzt werden kann.
In diesem Zusammenhang bedeutet "durch ein magnetisches Wechselfeld bewirkt oder initiiert", dass zum einen das magnetische Wechselfeld bzw. die Impulse direkt die Freisetzung bzw. Ablösung bewirken oder indirekt beispielsweise über die Aktivierung von Enzymen oder die Erzeugung von Wärme eine Ablösung des Wirkstoffs erfolgt.
Die Nanopartikel enthaltenden Medizinprodukte in Form von medizinischem Zellstoff, Verbandsmaterialien, Wundeinlagen, chirurgisches Nahtmaterial, Kompressen, medizinische Schwämme, medizinische Textilien, Salben, Gele oder filmbildende Sprays können somit noch mindestens einen pharmakologischen Wirkstoff vorzugsweise mindestens ein Antikrebsmittel enthalten. Geeignete Wirkstoffe sowie deren Anbindung an die Partikel werden weiter unten eingehend beschrieben.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Nach der Auftragung der Medizinprodukte bzw. der biologisch abbaubaren Medizin produkte auf den Operationsbereich werden durch Anlegen eines äußeren magnetischen Wechselfeldes die erwähnten Implantate und implantierbare
Medizinprodukte im magnetischen Wechselfeld erwärmt.
Die Erwärmung der Partikel erfolgt in einem alternierenden magnetischen Wechselfeld, wobei die Stärke des magnetischen Wechselfeldes bevorzugt zwischen 1 und 25 kA/m, weiter bevorzugt zwischen 2 und 18 kA/m und die Frequenz bevorzugt zwischen 5 bis 5.000 kHz weiter bevorzugt zwischen 10 und 1000 kHz liegen.
Unterstützt durch die Erwärmung werden die magnetischen Partikel vorzugsweise superparamagnetische Nanopartikel sowie die optional vorhandenen Wirkstoffe freigesetzt, welche sich an Krebszellen anlagern und diese abtöten. Diese eben beschriebene schonende Therapieform der Thermothermie ist insbesondere in Kombination mit anderen Behandlungsmethoden wie Strahlentherapie und/oder Chemotherapie einsetzbar.
Magnetische Partikel
Erfindungsgemäß können beliebige magnetische Partikel eingesetzt werden, solange diese durch ein magnetisches Wechselfeld erwärmt werden können.
Bevorzugt sind demnach Mikropartikel und insbesondere Nanopartikel und insbesondere superparamagnetische Mikro- und Nanopartikel.
Die erwähnten Nanopartikel haben bevorzugt einen magnetischen, besonders bevorzugt einen superparamagnetischen Kern. Bevorzugt sind Materialien wie Maghämit, Magnetit, Eisen-Nickel-Legierungen, Nickel-Kupfer-Legierungen oder Kobalt-Nickel-Legierungen wie zum Beispiel FeNi oder CoNi.
Um die magnetischen Eigenschaften zu verbessern, kann auch eine zweite magnetische Kernschicht angebracht werden. Das Resultat ist ein höheres Gesamtkoerzitivfeld im Vergleich zu Nanopartikeln mit einschichtigem Kern. Die erste Kernschicht kann aus superparamagnetischem Material und die zweite Kernschicht aus einem von der ersten Kernschicht sich unterscheidenden Material bestehen. Um diesen Kern können weitere Schichten, die beispielsweise auch Wirkstoffe tragen, angebracht sein. Mehrschalige Partikel zur Einschleusung von Partikel-Wirkstoff-Konjugaten in Tumorzellen werden in der Anmeldung WO 98/58673 A beschrieben.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Der oder die Kerne selbst bestehen aus einem magnetischen Material, vorzugsweise einem ferromagnetischen, antiferromagnetischen, ferrimagnetischen, antiferri- magnetischen oder superparamagnetischen Material, weiter bevorzugt aus Eisenoxiden, insbesondere superparamagnetischen Eisenoxiden oder aus reinem Eisen, welches mit einer Oxidschicht versehen ist. Derartige Nanopartikel können durch ein magnetisches Wechselfeld mit einer bevorzugten Magnetfeldstärke zwischen 2 und 25 kA/m und einer Frequenz, die bevorzugt zwischen 5 und 5000 kHz liegt, erwärmt werden. Mit dieser Technik ist eine Erwärmung des die Nanopartikel enthaltenden Gewebes auf über 500C möglich. Derartig hohe Temperaturen können erreicht werden, da bis zu 800 pg und mehr Eisen in Form der Nanopartikel pro Tumorzelle aufgenommen werden können und so die Nanopartikel über einen längeren Zeitraum die Zielregion nicht verlassen können und auf diese Weise sehr präzise und kontaktlos von außen, auch wiederholt Wärme im Tumor deponiert werden kann. Die Erwärmung beruht auf der Freisetzung von Translations- und Rotationswärme als Folge magnetischer Relaxationsvorgänge sowie Hysteresewärmeverlusten.
Die Nanopartikel bestehen vorzugsweise aus Eisenoxiden und insbesondere aus Magnetit (Fe3O4), Maghemit (γ-Fe2O3) oder Mischungen dieser beiden Oxide. Allgemein können die bevorzugten Nanopartikel durch die Formel FeOx wiedergegeben werden, worin X eine rationale Zahl von 1 bis 2 bedeutet. Die Nanopartikel weisen vorzugsweise einen Durchmesser von weniger als 500 nm auf. Vorzugsweise besitzen die Nanopartikel einen durchschnittlichen Durchmesser von 15 nm oder liegen vorzugsweise in dem Größenbereich von 1 - 200 nm und insbesondere bevorzugt im Bereich von 5 - 30 nm.
Die Herstellung von Nanopartikeln ohne Wirkstoff und auch ohne Beschichtung ist ausführlich in DE 4428851 A beschrieben.
Neben den magnetischen Materialien der Formel FeOx, worin X eine rationale Zahl im Bereich von 1 ,0 bis 2,0 ist, sind erfindungsgemäß auch Materialien der allgemeinen Formel MFe2O4 mit M = Co, Ni, Mn, Zn, Cd, Ba oder andere Ferrite einsetzbar.
Es ist auch möglich, Nanopartikel mit einem anderen als einem Eisenoxid-Metallkern auszustatten. Hierbei sind besonders die Metalle Gold, Silber, Platin, Kupfer, Kobalt, Nickel, Eisen, Mangan, Samarium, Neodym, Iridium, Osmium, Ruthenium, Rhodium, Palladium oder Legierungen der oben genannten Metalle zu nennen.
MFH-P02366WO0S Anmeldung Es besteht aber auch die Möglichkeit, die Nanopartikel aus einem nicht magnetischen Material herzustellen, wie beispielsweise Siliziumdioxid (SiO2). Ferner eignen sich auch Silica- oder Polymerpartikel, in die magnetische Materialien wie beispielsweise die oben genannten magnetischen Materialien eingelagert und/oder angebunden sind.
Die magnetischen Partikel können ferner dahingehend derivatisiert sein, dass sich chemische Strukturen wie z.B. Antikörper, Nukleinsäuren, Peptide, Aptamere oder andere Moleküle mit Zielfindungseigenschaften auf der Oberfläche der Partikel befinden, welche die Affinität der Partikel zu entarteten Zellen steigern. Derartige Oberflächenmodifikationen verbessern die Affinität zu Krebszellen aufgrund Erkennung bestimmter Oberflächenstrukturen auf den entarteten Zellen. Bevorzugte chemische Strukturen, welche den magnetischen Partikeln Zielfindungseigenschaften verleihen, sind beispielsweise polyklonale Antikörper, monoklonale Antikörper, humanisierte Antikörper, humane Antikörper, chimäre Antikörper, rekombinante Antikörper, bispezifische Antikörper, Antikörperfragmente, Aptamere, Fab-Fragmente, Fc-Fragmente, Peptide, Peptidomimetika, gap-Mere, Ribozyme, CpG-Oligomere, DNA-Zyme, Riboswitches sowie Lipide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können an die Nanopartikel optional therapeutisch wirksame Substanzen gebunden sein. Die Anbindung des Wirkstoffs kann kovalent oder durch eine überwiegend kovalente Bindung und/oder durch eine ausreichend starke ionische Bindung, Einlagerungsverbindung oder Komplexbindung erfolgen, so dass eine unkontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs weitgehend unterbleibt. Als unkontrollierte Freisetzung wird die Ablösung des Wirkstoffs ohne die Einwirkung eines magnetischen Wechselfeldes verstanden.
Als therapeutisch wirksame Substanzen können anti-proliferative, anti-migrative, anti- angiogene, anti-thrombotische, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische, anti-koagulative, anti-bakterielle, anti-virale und/oder anti-mykotische Wirkstoffe gewählt werden, wobei anti-proliferative, anti-migrative, anti-angiogene, zytostatische und/oder zytotoxische Wirkstoffe sowie Nukleinsäuren, Aminosäuren, Peptide, Proteine, Kohlenhydrate, Lipide, Glycoproteine, Glycane oder Lipoproteine mit anti-proliferativen, anti-migrativen, anti-angiogenen, anti-thrombotischen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen, anti- koagulativen, anti-bakteriellen, anti-viralen und/oder anti-mykotischen Eigenschaften bevorzugt sein. Darüber hinaus können diese Substanzen auch Radiosensitizer
MFH-P0236SWO0S Anmeldung oder Sensitizer oder Verstärker anderer auch kombinierter konventioneller Krebsbehandlungsmethoden sein oder solche Sentitizer enthalten.
Als zytotoxische und/oder zytostatische Verbindungen, d.h. chemische Verbindungen mit zytotoxischen und/oder zytostatischen Eigenschaften können unter anderem
Alkylierungsmittel, Antibiotika mit zytostatischen Eigenschaften, Antimetabolite,
Mikrotubuli-Inhibitoren und Topoisomerase-Inhibitoren, Platin-enthaltende
Verbindungen und andere Zytostatika wie beispielsweise Asparaginase, Tretinoin,
Alkaloide, Podophyllotoxine, Taxane und Miltefosin®, Hormone, Immunmodulatoren, monoklonale Antikörper, Signaltransduktoren (Signaltransduktionsmoleküle) und
Zytokine eingesetzt werden.
Als Beispiele für Alkylierungsmittel können unter anderem Chlorethamin, Cyclo- phosphamid, Trofosfamide, Ifosfamid, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan, Thiotepa, Carmustin, Lomustin, Dacarbazin, Procarbazin, Temozolomid, Treosulfan, Estra- mustin und Nimustin genannt werden.
Beispiele für Antibiotika mit zytostatischen Eigenschaften sind Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin), Dactinomycin, Mitomycin C, Bleomycin, Epirubicin (4-Epi- Adriamycin), Idarubicin, , Mitoxantron und Amsacrin.
Methotrexat, 5-Fluorouracil, 6-Thioguanin, 6-Mercaptopurin, Fludarabin, Cladribin, Pentostatin, Gemcitabin, Azathioprin, Raltitrexed, Capecitabin, Cytosinarabinosid, Thioguanin und Mercaptopurin können als Beispiele für Antimetabolite (antimetabolische Wirkstoffe) angeführt werden.
Zu der Klasse der Alkaloide und Podophyllotoxine gehören unter anderem Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Etoposid als auch Teniposid. Des Weiteren können Platin- enthaltende Verbindungen erfindungsgemäß eingesetzt werden. Als Platin- enthaltende Verbindungen seien beispielsweise Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin genannt. Zu den Mikrotubuli-Inhibitoren zählen beispielsweise Alkaloide wie beispielsweise Vinca-Alkaloide (Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Venorelbin) und Taxane (Paclitaxel/Taxol®, Paclitaxel und Docetaxel) sowie Derivate des Paclitaxel. Als Topoisomerase-Inhibitoren können beispielsweise Podophyllotoxine (Etoposid, Teniposid) und Camptotheca-Alkaloide (Camptothecin, Topotecan und Irinotecan) genannt werden.
Zu den anderen zytostatischen Wirkstoffen (anderen Zytostatika) zählen beispielsweise Hydroxycarbamide (Hydroxyurea), Imatinib, Miltefosin®, Amsacrin,
MFH-P02366WO06 Anmeldung Pentostatin, Bexaroten, Tretinoin und Asparaginase. Vertreter der
Verbindungsklasse der monoklonalen Antikörper sind unter anderem Trastuzumab (auch bekannt als Herceptin®), Alemtuzumab (auch bekannt als MabCampath®) und Rituximab (auch bekannt als MabThera®).
Erfindungsgemäß können auch Hormone wie beispielsweise Glucocorticoide (Prednison), Oestrogene (Fosfestrol, Estramustin), LHRH (Buserelin, Goserelin, Leuprorelin, Triptorelin), Flutamid, Cyproteronacetat, Tamoxifen, Toremifen, Aminoglutethimid, Formestan, Exemestan, Letrozol und Anastrozol eingesetzt werden. Zu den Klassen der Immunmodulatoren, Zytokine, Antikörper und Signaltransduktoren zählen lnterleukin-2, Interferon-α, Interferon-γ, Erythropoietin, G- CSF, Trastuzumab (Herceptin®), Rituximab (MabThera®), Efitinib (Iressa®), Ibritumomab (Zevalin®), Levamisol sowie Retinoide.
Die vorgenannten Wirkstoffe können zusammen mit den magnetischen Teilchen im erfindungsgemäßen Medizinprodukt enthalten oder auf dessen Oberfläche aufgebracht sein. Für den Fall, dass der Wirkstoff an die magnetischen Partikel oder an das Medizinprodukt bzw. das biologisch abbaubare Medizinprodukt kovalent oder ionisch gebunden ist, findet die Anbindung des Wirkstoffs beispielsweise über Hydroxygruppen, Aminogruppen, Carbonylgruppen, Thiolgruppen oder Carboxylgruppen statt, je nachdem, welche funktionelle Gruppen der jeweilige Wirkstoff trägt.
Hydroxygruppen werden vorzugsweise als Ester, Acetal oder Ketal gebunden, Thiogruppen vorzugsweise als Thioester, Thioacetal oder Thioketal, Aminogruppen vorzugsweise als Amide und teilweise auch als Imine (Schiffsche Basen), Carboxylgruppen vorzugsweise als Ester oder Amide und Carbonylgruppen vorzugsweise als Ketale.
Zudem ist es bevorzugt, den oder die Wirkstoffe nicht direkt an ein Nanopartikel oder das Medizinprodukt bzw. das biologisch abbaubare Medizinprodukt zu binden, sondern über ein Linker-Molekül zu immobilisieren. Ferner ist die Funktionalisierung der Oberfläche der Nanopartikel bekannt, so dass nach bekannten Verfahren Aminogruppen, Hydroxygruppen, Carboxylgruppen oder Carbonylgruppen auf der Oberfläche der Nanopartikel erzeugt werden können.
Die therapeutisch wirksamen Substanzen werden direkt oder über ein Linker-Molekül vorzugsweise mittels einer Amidbindung oder Esterbindung an die Nanopartikel
MFH-P02366WO06 Anmeldung und/oder das Medizinprodukt bzw. das biologisch abbaubare Medizinprodukt gebunden.
Bevorzugt sind Linker, welche pH-spaltbare Acetal-, Ester-, Hydrazon- oder Imin- Gruppen enthalten und sauer oder mittels enzymatischer Reaktion gespalten werden können.
Als enzymatisch spaltbare Gruppe im oder am Linker-Molekül ist die Amidgruppe zu nennen. Thermisch oder mittels Säure spaltbare Gruppen umfassen z.B. Phosphat- gruppen, Thiophosphatgruppen, Sulfatgruppen, Phosphamidgruppen, Carbamat- gruppen oder Imingruppen.
Der Wirkstoff muss nicht notwendigerweise kovalent an den Linker oder das bioresorbierbare Medizinprodukt gebunden sein, sondern kann auch ionisch oder über Wasserstoffbrücken gebunden oder interkaliert oder komplexiert vorliegen.
Wie bereits ausgeführt, können beliebige magnetische Partikel in den erfindungsgemäßen Medizinprodukten eingesetzt werden. Beispiele für derartige magnetische Partikel sind in WO 2005070471 A2, WO 0243708 A2, US 5,411 ,730 A1 , WO 2005042142 A2, WO 03026618 A1 , WO 2005065282 A2, WO 2006108405 A2 und WO 2007019845 A2 beschrieben.
Biologisch abbaubare Medizinprodukte Die erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Medizinprodukte in Form von Implantaten, Gelen, Gewebe, Textil, Wundauflagen oder filmbildenden Zusammensetzungen verbleiben nach dem Verschließen der Wunde nach einer Krebsoperation durch den Chirurgen im Körper des Patienten.
Die erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Medizinprodukte dienen insbesondere zur Nachbehandlung des Operationsbereiches mit mittels Thermotherapie erzeugter Wärme zur Abtötung verbliebender Tumorzellen und zur Verhinderung der Rezidivbildung.
Somit bestehen die erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Medizinprodukte aus physiologisch verträglichen Materialien und/oder werden in physiologisch verträgliche Abbauprodukte und Bestandteile gespalten.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Die Materialien für die erfindungsgemäßen Medizinprodukte werden ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus: Polyacrylsäure, Polyacrylate, PoIy- methylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyisobutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylnitril, Polyamid, Polyetheramid, Polyethylenamin, Polyimid, Polycarbonat, Polycarbourethan, Polyvinylketon, Polyvinylhalogenid, Polyvinylidenhalogenid, Polyvinylether, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidon,
Polyoxymethylen, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, Polyolefin-Elastomer, Polyisobutylen, EPDM-Gummis, Fluorosilicon,
Carboxymethylchitosan, Polyethylenterephtalat, Polyvalerat, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetat, Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrat, Celluloseacetat-butyrat, Ethylvinylacetat- copolymer, Polysulfon, Polyethersulfon, Epoxyharz, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Siliconpräpolymer, Silicon, Polysiloxan, Polyvinylhalogen, Celluloseether, Cellulosetriacetat, Chitosan, Chitosanderivate, polymerisierbare Öle, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalacton, Polylactid, Polyglycolid, Copolymeren der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrat, Polyhydroxyvalerat, Polyhydroxybutyrate-co-valerat, PoIy(1 , 4- dioxan-2,3-dion), PoIy(1 ,3-dioxan-2-on), Poly-para-dioxanon, Polyanhydrid, Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylat, Polycyanoacrylat, Polycaprolactondimethylacrylat, Poly-ß-Maleinsäure Polycaprolactonbutyl-acrylat, Multiblockpolymeren aus Oligocaprolactondiol und Oligodioxanondiol, Polyetherester-multiblockpolymeren aus PEG und Poly(butylenterephtalat), Polypivotolacton, Polyglycolsäuretrimethyl-carbonat, Polycaprolacton-glycolid, Poly(γ- ethylglutamat), PoIy(DTH-I minocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl-carbonat, Polytrimethylcarbonat, Polyiminocarbonat, Polyvinylalkoholen, Polyesteramiden, glycolierten Polyestern, Polyphosphoestern, Polyphosphazenen, Poly[p-carboxy- phenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyethylenoxid-propylenoxid, weichen Polyurethanen, Polyurethanen mit Aminosäureresten im Backbone, Polyetherester, Polyethylenoxid, Polyalkenoxalaten, Polyorthoestern, Carrageenanen, Stärke, Kollagen, Protein-basierten Polymeren, Polyaminosäuren, synthetische Polyamino- säuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoaten, Pectinsäure, Actinsäure, Fibrin, modifiziertes Fibrin, Casein, modifiziertes Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran, Cyclodextrine, Copolymeren aus PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, oder anderen Gummiharzen Gelatine, Collagen, Collagen-N- Hydroxysuccinimid, Lipiden, Lipoiden, polymersierbaren Ölen und deren Modifikationen, Copolymeren und Mischungen der vorgenannten Substanzen.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Die vorgenannten Polymere sind biologisch abbaubar oder können in Polymerisationsgraden und Vernetzungsgraden hergestellt werden, welche biologisch abbaubar sind.
Unter dem Begriff "biologisch abbaubar" oder "bioresorbierbar" wird verstanden, dass diese Materialien unter physiologischen Bedingungen innerhalb eines Zeitraums von 1 Monat bis zu 12 Monaten, vorzugsweise bis zu 6 Monaten zu über 90 Gew.-% abgebaut oder degradiert sind.
Bevorzugte bioabbaubare Polymere sind Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxymethacrylate, Polyorthoester, glycolierte Polyester, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Acrylamid-Acrylsäure-copolymere, Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran, ß-Cyclodextrine, hydrophil vernetzte Dextrine, Alginate, Phospholipide, Carbomere, vernetzte Peptide und Proteine, Silikone, Polyethylenglycol (PEG), Polypropylenglycol (PPG), Copolymere aus PEG und PPG, Collagen, polymersierbare Öle und Wachse, wie deren Mischungen und Copolymere.
Des weiteren sind Polyester, Polylactide sowie Copoymere aus Diolen und Estern bzw. Diolen und Lactiden bevorzugt. Als Diole werden beispielsweise Ethan-1 ,2- diol, Propan-1 ,3-diol oder Butan-1 ,4-diol eingesetzt.
Erfindungsgemäß finden insbesondere Polyester für die polymere Schicht Verwendung. Aus der Gruppe der Polyester sind wiederum solche Polymere bevorzugt, welche die folgende Wiederholungseinheit besitzen:
Figure imgf000016_0001
Struktur A Struktur B
In den gezeigten Wiederholungseinheiten bedeutet R, R1, R" und R"' einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl oder Cyclopentyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl. Y steht für eine ganze Zahl von 1 bis 9 und X steht für den Polymerisationsgrad. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Polymere mit den gezeigten Wiederholungseinheiten:
MFH-P02366WO06 Anmeldung
Figure imgf000017_0001
Struktur A1
Als weitere Vertreter der resorbierbaren Polymere Resomer® seien genannt die Poly(L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, die Poly(L-lactid-co-D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)P- wie LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, die Poly(L-lactid-co-trimethylcarbonat)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)χ-(C4H6θ3)y]n- wie LT 706, die Poly(L-lactid-co- glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)χ-(C4H4O4)y]n- wie LG 824, LG 857, die Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton)e mit der allgemeinen Formel -[(C6HsO4)χ- (C6HioO2)y]n- wie LC 703, die PoIy(D, L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie RG 509 S, RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, die PoIy(D, L-Iactid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)n- wie R 202 S, R 202 H, R 203 S und R 203 H. Resomer® 203 S stellt hierbei den Nachfolger des insbesondere bevorzugten Polymers Resomer® R 203 dar. Der Name Resomer® repräsentiert ein hochtechnologisches Produkt der Firma Boehringer Ingelheim.
Grundsätzlich ist die Verwendung von resorbierbaren Polymeren bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Ferner sind Homopolymere der Milchsäure (Polylactide) sowie Polymere bevorzugt, die aus Milch- und Glykolsäure hergestellt werden.
Biologisch stabile Medizinprodukte
Die erfindungsgemäßen biostabilen oder biologisch nicht abbaubaren Medizinprodukte in Form von Gelen, Schwämmen, und insbesondere filmbildenden Zusammensetzungen, filmbildenden Sprays oder Textilien, Gewebe, Zellstoff, Wundauflagen und dergleichen, werden aus biologisch nicht oder kaum abbaubaren Materialien hergestellt.
Die Materialien für die erfindungsgemäßen biostabilen Medizinprodukte werden ausgewählt aus der Gruppe umfassend oder bestehend aus: Polyacrylsäure und
Polyacrylate wie Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide,
MFH-P02366WO06 Anmeldung Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polyethylen, Polypropylen,
Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM- Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosan, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetat-butyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosan und Copolymere und/oder Mischungen derselben.
Bevorzugte biostabile Polymere, welche in der Medizintechnik und für biostabile Implantate eingesetzt werden sind Polyethersulfon, substituiertes Polyethersulfon, Polyphenylsulfon, substituiertes Polyphenylsulfon, Polysulfonblockcopolymere, perfluorierte Polysulfonblockcopolymere, semifluorierte Polysulfonblockcopolymere, substituierte Polysulfonblockcopolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Gele
Die erfindungsgemäßen Nanopartikel können auch in Gele oder Hydrogele eingebracht werden oder Bestandteile von filmbildenden Sprays sein, welche vorzugsweise auch biologisch abbaubar sind. Zur besseren Stabilisierung der Gele oder filmbildenden Sprays können die hierin beschriebenen erfindungsgemäßen Nanopartikel mit Gel- oder Filmbildnern kombiniert werden.
Geeignete Gelbildner oder Filmbildner sind vorzugsweise Stoffe auf Cellulosebasis wie Cellulosenitrat oder Ethylcellulose oder physiologisch unbedenkliche PoIy- merisate davon, Polyvinylacetat, partiell verseiftes Polyvinylacetat, Mischpolymerisate aus Vinylacetat und Acrylsäure oder Crotonsäure oder Maleinsäure- monoalkylester, ternäre Mischpolymerisate aus Vinylacetat und Crotonsäure und Vinylneodecanoat, oder Crotonsäure und Vinylpropionat, Mischpolymerisate aus Methylvinylether und Maleinsäuremonoalkylester, insbesondere als Maleinsäure- monobutylester, Mischpolymerisate aus Fettsäurevinylester und Acrylsäure oder Methacrylsäure, Mischpolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure und Methacrylsäurealkylester, Mischpolymerisate aus Acrylsäure und Methacrylsäure oder Acrylsäurealkylester oder Methacrylsäurealkylester, insbesondere mit einem Gehalt an quartären Ammoniumgruppen, oder Polymere, Copolymere oder
MFH-P02366WO06 Anmeldung Mischungen, enthaltend Ethylacrylat, Methylmethacrylat oder Trimethylammonio- ethylmethacrylat-chlorid, oder Polyvinylacetale und Polyvinylbutyrale, alkyl- substituierte Poly-N-vinylpyrrolidone, Alkylester aus Mischpolymerisaten aus Olefinen und Maleinsäureanhydrid, Umsetzungsprodukte von Kolophonium mit Acrylsäure sowie Benzoeharze, Chitosan, Luvimer 100®, Alumniumstearat, Carbomere, Cocamid MEA, Carboxymethyldextran, Carboxymethylhydroxypropyl-Guar oder Rotalgen-Carrageenane.
In den vorgenannten Estern sind die Alkylreste gewöhnlich kurzkettig und haben meistens nicht mehr als vier C-Atome. Derartige Stoffe werden hierin auch als polymerbildende oder gelbildende Substanzen bezeichnet.
Zu den Gelbildnern bzw. Filmbildnem zählen zudem auch wasserlösliche Polymere wie beispielweise ionische Polyamide, Polyurethane und Polyester sowie Homo- und Copolymere von ethylenisch ungesättigten Monomeren. Derartige Stoffe sind zum Beispiel unter den Handelsnamen Acronal®, Acudyne®, Amerhold®, Amphome®, Eastman AQ®, Ladival®, Lovocryl®, Luviflex VBM®, Luvimer®, Luviset P. U. R ®, Luviskol®, Luviskol Plus®, Stepanhold®, Ultrahold®, Ultrahold Strang® oder Versatyl®. Bei Luvimer® handelt es sich um ein Polyacrylat.
Weitere Komponenten der erfindungsgemäßen Gele können vor allem natürliche Polymere sein. Dazu zählen Albumin, Collagen, Hyaluronan, Chitosan und Chitin. Ein besonders bevorzugtes nicht natürliches Polymer ist Copolymer bzw. Blockcopolymer aus Polyethylenoxid mit endständigen α-Hydroxysäuren oder PoIy- α-hydroxysäuren.
Des weiteren sind Glykosaminoglykane wie beispielsweise Aggrekan, Dekorin, Biglykan und Fibromodulin gängige Bestandteile der bioresorbierbaren Gele oder filmbildenden Lösungen oder Sprays.
Auch Salzlösungen wie beispielsweise physiologische (0,9-prozentige) Kochsalzlösung, PBS (phosphate buffered saline, d.h. Phosphat-gepufferte physiologische Kochsalzlösung) DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) können in den Gelen, Lösungen und Sprays eingesetzt werden.
Bei einer Verwendung von superparamagnetischen Nanopartikeln mit einem Eisenoxid-Kern ist ein Anteil von 3-30 Gew.-% Eisenoxid auf 200 mg Gel bevorzugt, weiter bevorzugt ein Anteil von 5-25 Gew.-% Eisenoxid auf 200 mg Gel und insbesondere bevorzugt ein Anteil von 10-20 Gew.-% Eisenoxid auf 200 mg Gel.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Polymere Träger
Die magnetischen Partikel können bereits während der Herstellung von Polymeren zugesetzt werden und werden dann in die bioresorbierbare polymere Struktur eingebaut.
Beispiele für erfindungsgemäße biologisch abbaubare Medizinprodukte sind polymere Kügelchen enthaltend die magnetischen Partikel. Die Polymerkügelchen bestehen bevorzugt aus Polyhydroxybutyrat, Polylactid, Polyglykolid oder Copolymeren aus Polylactid-co-glykolid. Ein weiteres besonders bevorzugtes Material ist Alginat als auch Eudragit®. Diese Polymerkügelchen enthalten bis zu 20 Gew.-% an magnetischen Partikeln.
Die Polymerkügelchen können als solche eingesetzt oder in Gele oder Pasten eingearbeitet oder an medizinischen Zellstoff immobilisiert werden.
Die Polymerkügelchen können im magnetischen Wechselfeld bis zu Temperaturen von 500C erwärmt werden.
Medizinischer Zellstoff
Die beschichteten medizinischen implantierbaren Produkte, auf die die Nanopartikel aufgebracht werden, sind vorzugsweise bioresorbierbar. Dass heißt, sie können sich im Körper vollständig auflösen oder sind zumindest physiologisch gut verträglich.
Die Nanopartikel enthaltenden medizinischen Implantate sind unter anderem medizinischer Zellstoff, Verbandsmaterialien, Wundeinlagen, chirurgisches Nahtmaterial, Kompressen und medizinische Textilien.
Polyhydroxybutyrate und Cellulosederivate, Chitosanderivate als auch Collagen, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid und Polylactide sind bevorzugte Materialien für die medizinischen Zellstoffe und Textilien. Werden Alginate als Wundauflage verwendet, werden bevorzugt Calciumalginat mit Natriumcarboxymethylcellulose verwobene Produkte verwendet. Hierbei ist das SeaSorb Soft der Firma Coloplast als Beispiel zu nennen.
Falls die Nanopartikel auf Wundverbände und/oder Wundeinlagen aufgebracht werden, sind besonders die Produkte Tabotamp® und Spongostan® der Firma
MFH-P02366WO06 Anmeldung Johnson und Johnson zu erwähnen. Diese Produkte werden durch kontrollierte Oxidation aus regenerierter Cellulose hergestellt.
Falls chirurgisches Nahtmaterial mit den Nanopartikel imprägniert werden soll, werden Nahtmaterialien verwendet, die bevorzugt aus Polyglykolsäure, Polycaprolacton-Coglykolid, oder aus Poly-p-dioxanon bestehen. Als Beispiele seien hier die Produkte Marlin®, PCL und Marisorb® der Firma Catgut GmbH genannt.
Falls Kompressen mit den Nanopartikel imprägniert werden sollen, sind hier besonders sterile Mullkompressen aus 100 % Baumwolle zu verwenden. Als Beispiele seien hier die Produktlinien Stericomp® und Askina® genannt.
Falls medizinischer Zellstoff verwendet wird, ist ein solcher, der einen Anteil von mehr als 90% Zellulose besitzt, bevorzugt.
Falls medizinische Textilien verwendet werden, sind Trevira®-Produkte bevorzugt.
Die medizinischen Textilien und Zellstoffe werden mit einer Lösung der magnetischen Partikel in Wasser, Ethanol oder Wasser-Ethanol-Gemischen besprüht oder darin getaucht, wobei der Tauch- oder Sprühvorgang nach dem Trocknen des Medizinproduktes mehrmals wiederholt werden kann.
Pro cm2 Oberfläche des Medizinproduktes werden 10 μg bis 100 mg an magnetischen Partikeln aufgetragen.
Pro g des Medizinproduktes werden 100 μg bis 2 g an magnetischen Partikeln aufgetragen.
Schwämme
Bei den medizinischen Schwämmen handelt es sich um bioresorbierbare Implantate mit schwammartiger, poröser Struktur.
Bevorzugte Materialien für die medizinischen Schwämme sind Collagen, oxidierte Cellulose, Chitosan, Thrombin, Fibrin, Chitin, Alginate, Hyaluronsäure, PLGA, PGA, PLA, Polysaccharide und Globin.
Falls medizinische Schwämme verwendet werden, sind solche, die einen Anteil von mehr als 90% Kollagen besitzen, bevorzugt.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Pro g des Medizinproduktes werden 100 μg bis 2 g an magnetischen Partikeln aufgetragen.
Salben und Pasten
Falls die Nanopartikel in Salben eingebracht werden, wird eine Salbengrundlage verwendet bestehend aus gereinigtem Wasser in einer Menge von bevorzugt 5 - 50 Gew. %, besonders bevorzugt von 10 - 40 Gew. % und am meisten bevorzugt von 20 - 30 Gew. %. Die Salbe enthält zudem noch Vaseline in einer Menge von bevorzugt 40 - 90 Gew. %, besonders bevorzugt von 50 - 80 Gew. % und am meisten bevorzugt von 20 - 60 Gew. %. Zudem kann die Salbe noch dickflüssiges Paraffin in einer Menge von 5 - 50 Gew. %, besonders bevorzugt von 10 - 40 Gew. % und am meisten bevorzugt von 20 - 30 Gew. % enthalten.
Die hierin erwähnten Gelbildner und/oder Filmbildner können zudem in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% zugesetzt werden. Zudem können Polymere wie beispielsweise Cellulose, Chitosan, Thrombin, Fibrinogen, Chitin, Alginate, Albumin, Hyaluronsäure, Hyaluronan, Polysaccharide, Globin, Polylactid, Polyglykolid, Polylactid-co-glykolid, Polyhydroxybutyrate, Cellulosederivate, Chitosanderivate, Polyethylenglykol und Polyethylenoxid in Mengen bis zu 30 Gew.-% eingesetzt werden.
Filmbildende Sprays Die erfindungsgemäßen Nanopartikel können auch in Sprühlösungen eingebracht werden oder Bestandteile von filmbildenden Sprays sein. Zur besseren Stabilisierung der filmbildenden Sprays können die hierin beschriebenen magnetischen Partikel oder Wirkstoff-enthaltende Nanopartikel mit Gel- oder Filmbildnern kombiniert werden. Filmbildende Sprays enthalten mindestens einen oder mehrere Filmbildner.
Geeignete Filmbildner sind vorzugsweise Stoffe auf Cellulosebasis wie Cellulosenitrat oder Ethylcellulose oder physiologisch unbedenkliche Polymerisate davon, Polyvinylacetat, partiell verseiftes Polyvinylacetat, Mischpolymerisate aus Vinylacetat und Acrylsäure oder Crotonsäure oder Maleinsäuremonoalkylester, ternäre Mischpolymerisate aus Vinylacetat und Crotonsäure und Vinylneodecanoat, oder Crotonsäure und Vinylpropionat, Mischpolymerisate aus Methylvinylether und Maleinsäuremonoalkylester, insbesondere als Maleinsäuremonobutylester, Mischpolymerisate aus Fettsäurevinylester und Acrylsäure oder Methacrylsäure, Mischpolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon, Methacrylsäure und
Methacrylsäurealkylester, Mischpolymerisate aus Acrylsäure und Methacrylsäure
MFH-P02366WO06 Anmeldung oder Acrylsäurealkylester oder Methacrylsäurealkylester, insbesondere mit einem Gehalt an quartären Ammoniumgruppen, oder Polymere, Copolymere oder Mischungen, enthaltend Ethylacrylat, Methylmethacrylat oder
Trimethylammonioethylmethacrylat-chlorid, oder Polyvinylacetale und Polyvinylbutyrale, alkylsubstituierte Poly-N-vinylpyrrolidone, Alkylester aus Mischpolymerisaten aus Olefinen und Maleinsäureanhydrid, Umsetzungsprodukte von Kolophonium mit Acrylsäure sowie Benzoeharze, Chitosan, Luvimer 100®, Alumniumstearat, Carbomere, Cocamid MEA, Carboxymethyldextran, Carboxymethylhydroxypropyl-Guar oder Rotalgen-Carrageenane.
In den vorgenannten Estern sind die Alkylreste gewöhnlich kurzkettig und haben meistens nicht mehr als vier C-Atome.
Zu den Filmbildnern zählen auch wasserlösliche Polymere wie beispielweise ionische Polyamide, Polyurethane und Polyester sowie Homo- und Copolymere von ethylenisch ungesättigten Monomeren. Derartige Stoffe sind zum Beispiel unter den
Handelsnamen Acronal®, Acudyne®, Amerhold®, Amphome®, Eastman AQ®,
Ladival®, Lovocryl®, Luviflex VBM®, Luvimer®, Luviset P. U. R ®, Luviskol®, Luviskol
Plus®, Stepanhold®, Ultrahold®, Ultrahold Strang® oder Versatyl®. Bei Luvimer® handelt es sich um ein Polyacrylat als Hair Styling-Polymer entwickelt von der Firma
BASF AG.
Als Lösungsmittel sind Wasser, Ethanol oder Wasser-Ethanol-Mischungen bevorzugt.
Bei einer Verwendung von superparamagnetischen Nanopartikeln mit einem Eisenoxid-Kern ist ein Anteil von 3-30 Gew.-% Eisenoxid auf 200 mg Gel bevorzugt, ein Anteil von 5-25 Gew.-% Eisenoxid auf 200 mg Gel besonders bevorzugt und ein
Anteil von 10-20 Gew.-% Eisenoxid auf 200 mg Gel am meisten bevorzugt.
Pro g des Medizinproduktes werden 100 μg bis 2 g an magnetischen Partikeln aufgetragen.
Die Herstellung der Nanopartikel-enthaltenden Implantate erfolgt mittels Tauch- oder Sprühverfahren. Dabei werden die zu implantierenden Produkte in eine Nanopartikel-enthaltene Lösung oder Suspension eingetaucht oder mit einer Nanopartikel-enthaltenen Lösung besprüht. Danach werden die Produkte getrocknet und steril verpackt. Die Gele, Salben, Lösungen und Sprays werden erhalten, indem die gewünschte pharmazeutische Zubereitung nach Standardmethoden hergestellt wird und vorzugsweise in einem letzten Schritt die gewünschte Menge an magnetischen Partikeln zugesetzt wird.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Die erhaltenen erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Medizinprodukte werden zur Behandlung und Prophylaxe von Tumoren, Karzinomen und Krebs eingesetzt und dienen insbesondere zur Nachbehandlung des Operationsbereichs nach einer Krebsoperation und insbesondere nach Entfernung eines soliden Tumors.
Als Beispiele für Krebs- und Tumorarten, wo die erfindungsgemäßen Medizinprodukte eingesetzt werden können, sind zu nennen: Adenokarzinome, Aderhautmelanom, Akute Leukämie, Akustikusneurinom, Ampullenkarzinom, Analkarzinom, Astrozytome, Basaliom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Bindegewebstumor, Blasenkrebs, Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Burkitt-Lymphom, Corpuskarzinom, CUP- Syndrom, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs, Dünndarmtumore, Eierstockkrebs, Endometriumkarzinom, Ependymom, Epithel-Krebsarten, Ewing-Tumoren, Gastrointestinale Tumoren, Gallenblasenkrebs, Gallenkarzinome, Gebärmutterkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Glioblastome, Gynäkologische Tumoren, Hals-, Nasen- und Ohrentumoren, Hämatologische Neoplasien, Harnröhrenkrebs, Hautkrebs, Hirntumoren (Gliome), Hirnmetastasen, Hodenkrebs, Hypophysentumor, Karzinoide, Kaposi-Sarkom, Kehlkopfkrebs, Keimzellentumor, Knochenkrebs, kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Tumore (Tumore des HaIs- Nasen- und Ohrenbereichs), Kolonkarzinom, Kraniopharyngeome, Krebs im Mundbereich und auf der Lippe, Leberkrebs, Lebermetastasen, Lidtumor, Lungenkrebs, Lymphdrüsenkrebs (Hodgkin/Non-Hodgkin), Lymphome,
Magenkrebs, Malignes Melanom, malignes Neoplasma, Malignome des Magen- Darm-Traktes, Mammakarzinom, Mastdarmkrebs, Medulloblastome, Melanom, Meningeome, Morbus Hodgkin, Mycosis fungoides, Nasenkrebs, Neurinom, Neuroblastom, Nierenkrebs, Nierenzellkarzinome, Non-Hodgkin-Lymphome, Oligodendrogliom, Ösophaguskarzinom, osteolytische Karzinome, u. osteoplastische Karzinome, Osteosarkom, Ovarial-Karzinom, Pankreaskarziom, Peniskrebs, Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses, Prostatakrebs, Rachenkrebs, Rektumkarzinom, Retinoblastom, Scheidenkrebs,
Schilddrüsenkarzinom, Schneeberger Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Spinaliom, T- Zell-Lymphom (Mycosis fungoides), Thymom, Tubenkarzinom, Tumoren des Auges, Urethrakrebs, Urologische Tumoren, Urothelkarzinom, Vulvakrebs, Warzenbeteiligung, Weichteiltumoren, Weichteilsarkom, Wilms Tumor, Zervixkarzinom und Zungenkrebs.
Bevorzugt sind insbesondere solide Tumoren. Ferner sind bevorzugt Prostatakarzinome, Gehimtumore, Sarkome, Zervix-Karzinome, Ovarialkarzinome, Mammakarzinome, Bronchialkarzinome, Melanome, Kopf-Hals Tumore,
MFH-P02366WO06 Anmeldung Ösophaguskarzinome, Rektumkarzinome, Pankreas-, Blasen- und Nierenkarzinome, Metastasen der Leber, des Gehirns und in Lymphknoten.
Insbesondere bevorzugt sind femer die Anwendung und der Einsatz der erfindungsgemäßen bioresorbierbaren Medizinprodukte in der Medizin vorzugsweise zusammen mit der Strahlentherapie und/oder zusammen mit der herkömmlichen Chemotherapie.
Diese schonende Methode der Thermotherapie beinhaltet einen örtlich begrenzten Einsatz von Krebsmedikamenten und reduziert somit die Medikamentenlast und die Nebenwirkungen für den Patienten. Zudem wird die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Metastasierung stark erniedrigt, da lokal eine Krebsbekämpfung der nach einer unvollständigen Resektion verbliebenen Tumorzellen selektiv stattfindet. Die eventuell sich auf dem erfindungsgemäßen Implantat oder dem erfindungsgemäßen Medizinprodukt befindlichen Medikamente können zudem durch ein von außen angelegtes magnetisches Wechselfeld vom Nanopartikel abgelöst werden und selektiver ihre Wirkung direkt am Wirkort entfalten. Dies erlaubt auch eine genauere Medikamentendosierung, da durch die lokale Therapieform keine Medikamente während eines Transports durch den Körper verloren gehen. Die oben beschriebene Methode ist auch mit Nanoteilchen ohne angebundenen Wirkstoff effektiv gegen Krebszellen durchführbar. Dabei lagern sich die Nanoteilchen an die Krebszellen an oder dringen in die Krebszellen ein und zerstören die Krebszellen durch ein von außen angelegtes Magnetfeld, welches die Magnetteilchen erwärmt.
Zur weiteren Affinitätssteigerung bezüglich bestimmter Zelltypen können auf der Oberfläche der Nanopartikel bzw. auf der äußeren Schicht oder Hülle der Nanopartikel noch Moleküle mit Zielfindungseigenschaften wie z.B. monoklonale Antikörper und/oder Aptamere gekoppelt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bestehen die Kerne der magnetischen Nanopartikel aus Magnetit (Fe3O4), Maghemit (γ-Fe2O3) oder Mischungen dieser beiden Oxide und sind vorzugsweise superparamagnetisch. Die Kerne sind darüber hinaus durch kolloidale Schutzhüllen stabilisiert, die eine Anbindung der therapeutisch wirksamen Substanzen ermöglichen.
MFH-P02366WO0S Anmeldung Beispiele
Beispiel 1A:
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung einer Nanopartikel-Suspension / Lösung für die Imprägnierung oder das Besprühen oder das Eintauchen der Träger
Eine Lösung von 0,23 Mol FeCI2 und 0,46 Mol FeCI3 in 1 I Wasser wird mit Stickstoff entgast. Darauf wird innerhalb von 20 Minuten soviel 5 M NaOH zugesetzt, dass ein pH-Wert von 11 ,5 erreicht wird. Der resultierende Niederschlag wird 10 Minuten auf 65°C erhitzt und anschließend innerhalb on 5 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt. Daraufhin wird der Niederschlag solange mit entionisiertem und entgastem Wasser suspendiert bis der pH-Wert der Waschlösung 9 erreicht hat. Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und die Suspension wird mit Eisessig auf pH 6 eingestellt. Zu der resultierenden Suspension werden 10 Vol.-% einer 30 gewichtsprozentigen wässrigen H2O-Lösung gegeben und anschließend wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung gerührt, worauf die Suspension mit Wasser auf einen Feststoffgehalt von 5 Gew.-% Eisenoxid verdünnt wird.
Beispiel 1 B (ohne Oxidation / mit Luftbegasung):
Zur Herstellung von Eisenoxid-Nanopartikeln in Ethylenglykol wurden 0,1 mol
FeCI3*6H2O und 0,2 mol FeCI3 (wasserfrei), 50 g Natriumacetat und 195 g
Diaminohexan in 900 ml Ethylenglykol gelöst und für 1 Stunde auf 600C erhitzt.
Dann wurde die Lösung innerhalb von 30 Minuten zum Siedepunkt erhitzt. Die Siedetemperatur wurde für 6 Stunden gehalten. Die entstandene Dispersion wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Partikel wurden 3mal mit einer Mischung aus Ethanol/Wasser gewaschen.
Danach wurden die Partikel erneut in 900 ml Ethylenglykol suspendiert und mit
Luftsauerstoff begast. Die Suspension wurde zum Siedepunkt des Ethylenglykols erhitzt und für 24 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen wurden die Partikel mit Wasser/Ethanol gewaschen und in
Wasser suspendiert.
Diese Partikel wurden analog zu Beispiel 1G beschichtet.
Beispiel 1C (mit Oxidation / mit Luftbegasung):
Zur Herstellung von Eisenoxid-Nanopartikeln in Ethylenglykol wurden 0,1 mol FeCI3 *6H2O und 0,2 mol FeCI3 (wasserfrei), 50 g Natriumacetat und 195 g Diaminohexan in 900 ml Ethylenglykol gelöst und für 1 Stunde auf 600C erhitzt.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Dann wurde die Lösung innerhalb von 30 Minuten zum Siedepunkt erhitzt. Die Siedetemperatur wurde für 6 Stunden gehalten. Die entstandene Dispersion wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Partikel wurden 3mal mit einer Mischung aus Ethanol/Wasser gewaschen. Danach wurden die Partikel erneut in 900 ml Ethylenglykol suspendiert und mit Luftsauerstoff begast. Die Suspension wurde zum Siedepunkt des Ethylenglykols erhitzt und für 24 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen wurden die Partikel mit Wasser/Ethanol gewaschen und in 900 ml 1 M HNO3 suspendiert. Dann wurden 450 ml einer 0,7M Eisennitrat-Lösung (Fe(NO3)3 * 9 H2O) zugegeben und für eine Stunde unter Rückfluss gekocht (1000C). Die Partikel wurden 3 x mit je 500 ml Wasser gewaschen. Diese Partikel wurden analog zu Beispiel 1G beschichtet.
Beispiel 1 D (ohne Oxidation / ohne Luftbegasung):
Zur Herstellung von Eisenoxid-Nanopartikeln in Ethylenglykol wurden 0,1 mol
FeCI3*6H2O und 0,2 mol FeCI3 (wasserfrei), 50 g Natriumacetat und 195 g
Diaminohexan in 900 ml Ethylenglykol gelöst und für 1 Stunde auf 600C erhitzt.
Dann wurde die Lösung innerhalb von 30 Minuten zum Siedepunkt erhitzt. Die Siedetemperatur wurde für 6 Stunden gehalten. Die entstandene Dispersion wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Partikel wurden 3mal mit einer Mischung aus Ethanol/Wasser gewaschen.
Danach wurden die Partikel erneut in 900 ml Ethylenglykol suspendiert. Die
Suspension wurde zum Siedepunkt des Ethylenglykols erhitzt und für 24 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen wurden die Partikel mit Wasser/Ethanol gewaschen und in
Wasser suspendiert.
Diese Partikel wurden analog zu Beispiel 1G beschichtet.
Beispiel 1 E (mit Oxidation / ohne Luftbegasung):
Zur Herstellung von Eisenoxid-Nanopartikeln in Ethylenglykol wurden 0,1 mol
FeCI3*6H2O und 0,2 mol FeCI3 (wasserfrei), 50 g Natriumacetat und 195 g
Diaminohexan in 900 ml Ethylenglykol gelöst und für 1 Stunde auf 6O0C erhitzt. Dann wurde die Lösung innerhalb von 30 Minuten zum Siedepunkt erhitzt. Die
Siedetemperatur wurde für 6 Stunden gehalten. Die entstandene Dispersion wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Partikel wurden 3mal mit einer Mischung aus Ethanol/Wasser gewaschen.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Danach wurden die Partikel erneut in 900 ml Ethylenglykol suspendiert. Die Suspension wurde zum Siedepunkt des Ethylenglykols erhitzt und für 24 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen wurden die Partikel mit Wasser/Ethanol gewaschen und in 900 ml 1 M HNO3 suspendiert. Dann wurden 450 ml einer 0,7M Eisennitrat-Lösung (Fe(NO3)3 * 9 H2O) zugegeben und für eine Stunde unter Rückfluss gekocht (1000C). Die Partikel wurden 3 x mit je 500 ml Wasser gewaschen. Diese Partikel wurden analog zu Beispiel 1G beschichtet.
Beispiel 1 F:
Zur Herstellung von Eisenoxid-Nanopartikeln wurde eine Lösung von 96 g
Natriumhydroxid und 680 ml Ölsäure in 2000 ml Methanol zu einer Lösung aus 216 g
Eisen(lll)Chlorid-Hexahydrat in 500 ml Methanol gegeben. Der entstehende Feststoff wurde mit Methanol gewaschen und in Diethylether gelöst. Dann wurde mehrmals mit Wasser extrahiert. Der Feststoff wurde mit Aceton ausgefällt, gewaschen und im Vakuum getrocknet.
75 g dieses Feststoffs wurden in 250 ml Trioctylamin gelöst und für 1 Stunde auf
1200C erhitzt.
Dann wurde die Lösung in einem Autoklaven innerhalb von 30 Minuten auf 3800C erhitzt. Diese Temperatur wurde für 4 Stunden gehalten. Die entstandene
Dispersion wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Partikel wurden 3mal mit einer Mischung aus Ethanol/Wasser gewaschen.
Danach wurden die Partikel in 300 ml Diethylenglykol-dibutylether suspendiert und mit Luftsauerstoff begast. Die Suspension wurde im Autoklaven auf 300°C erhitzt für 24 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Diese Partikel wurden wie in Beispiel 1 C oxidiert und dann analog zu Beispiel 1G beschichtet.
Beispiel 1 G:
Die Partikel aus Beispiel 1 B bis 1 F wurden bei hohen g-Zahlen abzentrifugiert und mit Ethanol gewaschen. 500 mg des gewaschenen Produktes wurden in eine Extraktionshülse (603g Firma Whatman) eingewogen und in eine Soxhletapparatur eingesetzt. 200 ml Ethanol als Extraktionsmittel wurden in den Vorlagekolben der Soxhletapparatur eingefüllt. Das Extraktionsmittel wurde zum Sieden erhitzt. Die kontinuierliche Extraktion wurde über 8 h durchgeführt und beinhaltete ca. 16
MFH-P02366WO06 Anmeldung Extraktionszyklen. Dabei verfärbt sich die Ethanollösung gelblich. Nach Beendigung wurde die Extraktionshülse entnommen und das Pulver in ein Schlenkgefäß überführt und 1 h im Vakuum getrocknet.
Zur Dispergierung der Partikel nach der Extraktion wurden 0,5 g des Nanopartikel- Pulvers aus Beispiel 4 in 20 ml 0,01 M HCl suspendiert. Dann wurden die Nanopartikel für 30 Minuten mit Ultraschall behandelt. Danach wurde 0,5 g festes Natriumoleat zugegeben.
Zu 120 ml einer Mischung aus Wasser / Ethanol (3:1) und 1 ,5 Gew.% Ammoniak wurden 3,3 ml einer Partikel-Dispersion gemäß Beispiel 5 (0,97 mol/l Fe) und 2,14 ml Tetraethoxysilan gegeben. Die Dispersion wurde während der Zugabe gerührt und danach für 6 Stunden mit Ultraschall behandelt. Die Dispersion wurde durch Zentrifugation und Redispergierung in Wasser aufgereinigt.
Beispiel 2: Schwamm
Mit Nanopartikeln imprägnierte Wundeinlage
Ein handelsüblicher Tabotamp® -Schwamm wurde für 6 Minuten in die unter Beispiel 1 hergestellte Nanopartikel-Suspension getaucht. Nach dem Trocknen wurde der Tauchvorgang noch weitere zwei Mal wiederholt. Alternativ kann die Suspension mit einer Spritze aufgetragen werden. Dieser Prozess kann mehrmals wiederholt werden, bis die gewünschte Beladung des Schwamms erreicht ist.
Beispiel 3: Medizinischer Zellstoff
Medizinischer Zellstoff beschichtet mit Nanopartikeln
Ein 3 cm breites und 6 cm langes Stück einer Wundauflage wie beispielsweise SeaSorb Soft der Firma Coloplast bestehend aus Calciumalginat und Natriumcarboxymethylcellulose wurde 5 Mal mit ca. 1 ml der Nanopartikel- Suspension gemäß Beispiel 1 besprüht und nach jedem Sprühvorgang ca. 20 Minuten an der Luft getrocknet. Alternativ kann die Suspension mit einer Spritze aufgetragen werden. Dieser Prozess kann mehrmals wiederholt werden, bis die gewünschte Beladung des Schwamms erreicht ist.
Beispiel 4: Medizinischer Zellstoff mit Wirkstoff
Medizinischer Zellstoff imprägniert mit Nanopartikeln und Zytostatikum
MFH-P02366WO06 Anmeldung Ein handelsüblicher medizinischer Zellstoff aus Natriumcarboxymethylcellulose, PoIy- N-vinylpyrrolidone und Polyethylenoxid (5 cm2) wurde für 5 Minuten in eine nach Beispiel 1 hergestellte Nanopartikel-Suspension getaucht, welche 0,3 mg Paclitaxel pro ml Lösung enthielt. Nach dem Trocknen und Sterilisieren ist das Medizinprodukt einsatzbereit.
Beispiel 5: Gel
Herstellung eines erfindungsgemäßen Gels: 4 g einer Mischung von Collagen Typ I und Collagen Typ Il werden in einem Liter einer 50 mM Essigsäurelösung gelöst. Die Collagenlösung wird für 45 Minuten bei 4°C und 9500 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert, in einen Dialyseschlauch gefüllt und gegen 25 Liter einer 1 M Essigsäurelösung zwei Tage dialysiert und danach weitere 4 Tage gegen Wasser dialysiert.
Danach wurde die Collagenlösung im Dialyseschlauch bis zu einer Konzentration von 20 mg/ml (2% w/v) aufkonzentriert.
Zur Herstellung des Gels wurden 10 ml der Collagenlösung mit 0,1 ml einer 1 N NaOH-Lösung und 1 ml DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium 10 X) für eine Stunde bei 37°C inkubiert.
Danach wurde 1 ,5 g lyophilisierte Nanopartikel einer Größenverteilung von 1 - 100 nm zugesetzt.
Nach einer Operativen Entfernung eines soliden Dünndarmtumors wurde das Gel möglichst vollständig auf den Operationsbereich aufgetragen.
Eine nachfolgende Behandlung mittels Thermotherapie im magnetischen Wechselfeld zeigte eine Erwärmung der Operationsbereiche auf 53°C.
Beispiel 6: Gel mit Wirkstoff Zu 10 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten Gels werden 0,1 g des Zytostatikums Temozolomid gegeben und danach gut vermischt.
Die Verabreichung des Gels erfolgte wie in Beispiel 5 beschrieben.
MFH-P02366WO06 Anmeldung Beispiel 7: Schwamm
2 g Globinpulver werden wie in US 2007031474 A beschrieben hergestellt.
Ein schwammartiges Implantat wird hergestellt, indem eine 1 %ige wässrige Suspension von oxidierter Cellulose bei pH 7,2 mit 1 ,5 Gew.-% Globinpulver lyophilisiert wird. Die oxidierte Cellulose kann auch in Form von Fasern oder zwei- oder dreidimensionalen Strukturen eingesetzt werden.
Die erhaltene schwammähnliche Struktur besteht aus ca. 100 mg oxidierter Cellulose und zwischen 40 und 200 mg Globin und hat ein Volumen von ca. 10 cm3 und eine Dicke von ca. 3 mm.
Die schwammartige Struktur wird mit Ethylenoxid sterilisiert und verpackt.
Beispiel 8A: Partikel mit Wirkstoff
Herstellung von Nanopartikeln mit angekoppeltem Mitomycin:
Zur Ankopplung des Zytostatikums Mitomycin an Aminosilan-stabilisierte Eisenoxid- Nanopartikel wird zunächst ein Konjugat aus Mitomycin und einem Aldehyd- funktionalisierten Alkoxysilan (z.B. Triethoxysilylbutyraldehyd) synthetisiert. Auf diese Weise wird der Wirkstoff über eine Imin-Bindung angekoppelt. Dieses Konjugat wird unter Rühren zu einer wässrigen Dispersion Aminosilan-stabilisierter Partikel wie z.B. denen aus WO 97/38058 A gegeben. Zur Mischung wird Ethylenglykol gegeben und das Wasser destillativ entfernt. Dadurch wird das Konjugat aus Wirkstoff und Silan an die bereits vorhandene Hülle auf Aminosilan- Basis gekoppelt (kondensiert). Die Aufreinigung erfolgt durch Dialyse gegen Reinstwasser. Eine ausführliche Reaktionsbeschreibung ist in WO 2006108405 A2 enthalten.
Beispiel 8B:
Die Herstellung von Nanopartikeln mit über eine Avidinbrücke an das Partikel angebundenes Doxorubicin wird wie in WO 2006108405 A2 beschrieben durchgeführt.
Beispiel 8C:
Die Herstellung von Nanopartikeln mit über eine Nukleotidsequenz angekoppeltem
Doxorubicin wird wie in WO 2006108405 A2 beschrieben durchgeführt.
MFH-P023SSWO06 Anmeldung Beispiel 9: Schwamm
Eine schwammartige Struktur wird wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt, wobei anstelle von oxidierter Cellulose ein Gemisch aus Collagen Typ I, Collagen Typ Il und Chitosan (25 Gew.-% : 25 Gew.-% : 50 Gew.-%) verwendet wird.
Danach wird der erhaltene Schwamm mit einer wäßrigen Suspension von Nanopartikeln mit angekoppeltem Doxorubicin gemäß Beispiel 8B oder 8C getränkt und getrocknet.
Anstelle des nachträglichen Tränkens kann die Nanopartikel-Suspension gemäß Beispiel 8A, 8B oder 8C auch Suspension entsprechend Beispiel 7 zugesetzt und zusammen mit den anderen Komponenten lyophilisiert werden.
Beispiel 10: Medizinischer Zellstoff Medizinischer Zellstoff auf Basis von Chitosan, Uronsäure und Carboxymethyldextran (4 cm2 ca. 20 mg) wird flach in einer Petrischale ausgebreitet und mit einer wäßrigen Suspension enthaltend die Nanopartikel mit angekoppeltem Mitomycin gemäß Beispiel 8A beträufelt bis die Beladung des Zellstoffs mit 50 mg an Nanopartikeln erreicht wird.
Beispiel 11 : Gel mit Nanopartikeln
23,5 Gew.-% nicht hydriertes Lecithin, 20,0 Gew.-% Propylenglykol, 10,0 Gew.-% Ethanol, 2,5 Gew.-% Sorbitol, 0,05 M Phosphatpuffer (ad 100,0%) wurden bei Raumtemperatur für 16 h gerührt.
Um ein Nanopartikel-Gel zu erhalten, wurde das so erhaltene Gel mit der Nanopartikel-Suspension aus Beispiel 1 für 4 h gerührt.
Beispiel 12: Filmbildendes Spray mit Nanopartikeln
172 g Maleinsäurediethylester (Zulauf 1 ), 98 g Maleinsäureanhydrid (Zulauf 2, in einem beheizbaren Tropftrichter), 200 g Vinylisobutylether (Zulauf 3) und 12 g tert- Butylper-neodecanoat (Zulauf 4) werden in entsprechende Dosiergefäße gegeben. In einem 2L-Rührbehälter, der mit Rührer, Heizung, Rückflußkühler und den vorbereiteten Dosiervorrichtungen, sowie mit Gasein- und -auslaß ausgestattet ist, werden 111 ml von Zulauf 1 , 10 ml von Zulauf 3 und 3 ml von Zulauf 4 vorgelegt und auf 600C erhitzt. Bei dieser Temperatur werden der restliche Zulauf 1 , der restliche Zulauf 3 und der Zulauf 2 in 3 Stunden und der restliche Zulauf 4 in 4 Stunden zudosiert. Anschließend wird noch 1 Stunde bei 800C gerührt. Man erhält eine
MFH-P02366WO06 Anmeldung farblose hochviskose Schmelze, die bei dieser Temperatur mit 18 g Wasser versetzt und 1 h gerührt wird. Nach Abkühlen auf 75°C werden 480 g Ethanol innerhalb von 15 Minuten zudosiert und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 25°C erhält man eine klare, viskose Polymerlösung mit einem Feststoffgehalt von 48,1 Gew.-%.
Um ein filmbildendes Nanopartikel-Spray zu erhalten, wurde die so erhaltene viskose Polymerlösung mit der Nanopartikel-Suspension aus Beispiel 1 für 2 h gerührt.
Beispiel 13: Filmbildendes Spray mit Nanopartikeln und Wirkstoff
10 ml der gemäß Beispiel 12 erhaltenen Polymerlösung werden mit 100 mg
Carboplatin und 1000 mg lyophilisierter Nanopartikel gemäß Beispiel 1 versetzt.
Beispiel 14: Behandlung von Cervix-, Brustwand- und HNO-Tumoren Auf einem Knochen wird ein mit einer Nanopartikellösung gemäß Beispiel 1A (2 Molar & 3 Molar) getränktes Trägermaterial aufgebraucht. Der Knochen wird im Therapiegerät positioniert und einem Magnetwechselfeld ausgesetzt. Bei einer möglichst konstanten Umgebungstemperatur wird die auf dem Knochen zu messende Temperaturerhöhung bestimmt. Dieser Versuchsaufbau zeigt, dass mittels nanopartikelbeschichteter Träger, welche auf einem oder im Bereich eines Knochens appliziert werden im magnetischen Wechselfeld Cervix-, Brustwand- und HNO-Tumoren behandelt werden können.
Materialien
• Geräte:
- Therapiegerät MFH-12TS,
- Umlaufkühler (Julabo; FC600S) mit Schlauchverbindungen, - Fixator (Ratten-) mit Schlauchanschlüssen,
- Polytec Luxtron (Modell: LAB. KIT) mit 2 Temperaturmesssonden,
- Messgerät für die Feldstärke (mit Sonde),
- Wasserbäder (370C),
- Eichsonde (kalibriert bis 11/09) • Material:
- 2M oder 3M Nanopratikelsuspension gemäß Beispiel 1A: jeweils 15 Minuten beschallt
- Trägermaterial:
- 1 : SPONGOSTAN Puder
MFH-P02366WO06 Anmeldung (1g, Resorbierbares Gelantinepuder, hämostatisch; Johnson+Johnson)
■ 2: SPONGOSTAN Special
(7x5x0,1 cm, Resorbierbarer hämostatischer Gelantineschwamm; Johnson+Johnson)
■ 3: Gelita Tampon
(1x1x1 cm, schwammartiges, aus gehärteter Gelantine porcinen Ursprungs, Hämostyptikum, das biologisch vollständig abbaubar ist; B. Braun Melsungen AG)
■ 4: Lyostypt
(3x5cm, nassstabile Kompresse aus nativen Kollagen bovinen Ursprungs, zur lokalen Blutstillung, resorbierbar; B. Braun Melsungen AG) - Knochen („Schweine- Rippchen"),
- Pinzetten,
- Knetmasse,
- Medizinisches Pflaster, (Durapore™; 3M; 2,5cmx9,14m)
- Kalt / Warm Kompresse (Pharma-Depot GmbH; 13x14cm) - Tuberkulinspritze (Omnifix®-F; Braun; 0,01 mL/1mL),
- Einmalinjektionskanüle (Sterican®; Braun; 27Gx11/2", 0,40x40mm),
- Messschieber (DialMax. Kalibriert bis 08/09; MS 150-4/AtI),
- Skalpell (Klinge Nr.11 ),
- Bechergläser, - Fotoapparat,
• Chemikalien:
- Wasserstoffperoxid (H2O2; 30%),
- Algenat (Alginic acid sodium salt),
Versuchsaufbau ein geeigneter Fixator wurde mittels Umlaufkühler auf 55°C temperiert und Dichtigkeitstests wurden durchgeführt.
1. der Fixator wurde im Spalt des Therapiegerätes positioniert, 2. in den „Kopfbereich" des Fixators wurde eine vorgewärmte (37°C) kalt / warm Kompresse gelegt (verringerte den Luftraum im Gefäß und „puffert" die Temperaturschwankungen etwas ab), 3. Knochen:
■ Ein Knochen wurde aus den Rippchen gelöst und grob vom Fleisch befreit,
MFH-P02366WO06 Anmeldung ■ in ein Becherglas H2O2 gelegt,
■ im Anschluss wurde der Knochen mit einem Skalpell „geputzt",
■ der Knochen wurde mit einer Säge in versuchsgerechte Teile geteilt Feldstärke:
■ an der Position im Fixator, an der später die Messungen durchgeführt werden, wird der Messkopf für die Feldstärkenmessung positioniert, Knetmasse dient hierbei als Markierungshilfe
■ Es werden 3 Feldstärken (für die klinische Anwendung relevant) ausgemessen: 3,0 kA/m, 3,5 kA/m, 4,0 kA/m
■ diese Messungen ergaben folgende Werte:
Figure imgf000035_0001
% Feldstärke ist die Geräteeinstellung, welche der zugeordneten Feldstärke in kA/m entspricht
5. im Fixator wird Temperatur des Luftraumes und des Applikatorbodens bestimmt,
Beispiel 14A: Lvostvpt
Partikel: Nanopratikelsuspension gemäß Beispiel 1A (0,5 mL, 2 Molar) Träger: Lyostypt®, Größe: (19,95x14,9x3,4) mm Knochen: Größe: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
Ein Knochenteil wurde vermessen [Maße: (44,4x13,2x10,9) mm] und ein Stück Träger [Maße: (19,95x14,9x3,4) mm] wurde zugeschnitten. Der Träger wird auf dem Knochen platziert und mit den Partikeln getränkt (0,5 mL, 2 Molar nach Beispiel 1A). Der beladene Knochen wird im Applikator positioniert [Sonde 1 (rot): senkrecht von oben auf dem getränkten Träger; Sonde 2 (blau): Basalwert („leerer" Knochen)] und für den Träger werden die Messwerte bestimmt:
Figure imgf000035_0002
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Figure imgf000036_0001
MFH-P02366WO06 Anmeldung 8:00 Sonde1 : 36,0° C
9:00 Sonde1 : 36,1° C
9:15 Sonde1 : 36,0° C; Sonde2: 34 ,5 0C; MFΨ ca.12:00 Sonde1 : 30,5° C; Sondθ2: 34 ,6 0C; LüfterΨ
Die Messsonde ist immer zwischen dem Träger und dem Knochen positioniert.
MFφ: Magnetwechselfeld ein
MFΨ: Magnetwechselfeld aus
Lüfter^: Lüfter ein
LüfterΨ: Lüfter aus
Sondei Ψ: Sonde funktioniert nicht
Beispiel 14B: SPONGOSTAN
Partikel: Nanopratikelsuspension gemäß Beispiel 1A (1 ,5 mL, 2 Molar)
Träger: Spongostan Puder, Masse: 0,3 g
Knochen: Größe: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
1 ,08 g Puder (Träger) wird mit 1 ,5 mL Partikel (2 Molar nach Beispiel 1A) getränkt und gut vermischt und eine Teilmenge von m = 0,46 g getränktem Träger wird auf dem Knochen modelliert.
An der Position im Fixator, an der später die Messungen durchgeführt werden, wird der Messkopf für die Feldstärkenmessung positioniert, Knetmasse dient hierbei als Markierungshilfe. Es werden 3 Feldstärken (für die klinische Anwendung relevant) ausgemessen: 3,0 kA/m, 3,5 kA/m, 4,0 kA/m
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
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Figure imgf000038_0001
Beispiel 14C: SPQNGQSTAN
Partikel: Nanopratikelsuspension gemäß Beispiel 1A (1 ,6 ml_, 2 Molar) Träger: getränkter Träger aus Beispiel 14B, Masse: ca. 0,8 g
Knochen: Größe: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
Der in Beispiel 14B übrig gebliebene Menge an getränktem Träger von ca. 0,8 g wird mit 1 ,6 ml Partikel (2 Molar gemäß Beispiel 1A) versetzt und auf dem gemäß Beispiel 14 gereinigten Knochen aufgetragen. Die Sonde wird wieder zwischen Knochen und Träger platziert. Es wurde wieder bei den 3 Feldstärken (3,0 kA/m, 3,5 kA/m, 4,0 kA/m) gemessen.
Figure imgf000038_0002
MFH-P02366WO06 Anmeldung 4:00 Sondel : 37,00C
5:00 Sondel : 37,4 0C
6:00 Sondel : 37,7 0C
7:00 Sondel : 37,6 0C
9:00 Sondel : 37,9 0C
10:00 Sondel : 38,2 0C, MFΨ nach 30" Sondel : 35,4 0C
Beispiel 14D: SPONGOSTAN Special
Partikel: Nanopratikelsuspension gemäß Beispiel 1A (1 ,0 mL, 2 Molar) Träger: getränkter Träger aus Beispiel 14B, Größe: (10,0x10,0x2, 0)mm
Knochen: Größe: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
Damit der Träger die Partikel (1 ,0 mL, 2 Molar gemäß Beispiel 1A) aufnimmt, muss der Träger mit der Partikelsuspension getränkt (15 Minuten) werden. In eine Verpackung wird 1 mL Partikelsuspension zu dem Träger [m=0,00] gespritzt, der Quader nimmt das Maximum auf und wird auf den Knochen gelegt.
Die Messung erfolgt wie in Beispiel 14A beschrieben.
Figure imgf000039_0001
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Figure imgf000040_0001
Beispiel 14E: Gelita Tampon
Partikel: Nanopratikelsuspension gemäß Beispiel 1A (1 ,0 ml_, 2 Molar)
Träger: Gelita Tampon, Größe: (1x1x1 ) cm
Knochen: Größe: (44,4 x 13,2 x 10,9) mm
Damit der Träger die Nanopratikelsuspension (1 ,0 ml_, 2 Molar gemäß Beispiel 1A) aufnimmt, muss der Träger mit der Partikelsuspension getränkt (15 Minuten) werden. In die Verpackung wird 1 ml_ Partikelsuspension zu dem Träger Gelita Tampon gespritzt, der Würfel nimmt das Maximum auf (Gelita Tampon [m=0,00] mit Nanopratikelsuspension: m=0,45g) und wird auf dem Knochen gelegt.
Figure imgf000040_0002
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Claims

Patentansprüche
1. Ein durch ein magnetisches Wechselfeld erwärmbares, festes oder gelartiges Medizinprodukt, wobei das Medizinprodukt in Form eines physiologisch verträglichen Gewebes, Schwammes, Films oder Gels vorliegt und wobei magnetische Partikel in dem Medizinprodukt enthalten sind, welche angeregt durch ein magnetisches Wechselfeld Wärme erzeugen und dadurch das Medizinprodukt erwärmen.
2. Medizinprodukt nach Anspruch 1 , wobei die Partikel ortsfest in dem Medizinprodukt eingelagert oder angehaftet sind.
3. Medizinprodukt nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Partikel dauerhaft in dem Medizinprodukt verbleiben, nicht durch Diffusion freigesetzt werden und nur im
Falle von biologisch abbaubaren Medizinprodukten durch den Abbauprozess freigesetzt werden.
4. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt verformbar ist und dem Oberflächenverlauf eines Gewebes oder
Organs oder des Operationsraumes nach einer chirurgischen Tumorentfernung folgen kann.
5. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt biologisch abbaubar ist.
6. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei den Partikeln um Mikropartikel oder Nanopartikel handelt.
7. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Partikel paramagnetisch oder superparamagnetisch sind.
8. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt mit den magnetischen Partikeln imprägniert, beschichtet oder getränkt ist.
9. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt innerhalb von 1 bis 12 Monaten biologisch resorbierbar ist.
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10. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt physiologisch verträglich ist und in physiologisch verträgliche Bestandteile abgebaut wird.
11. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt flexibel ist und nicht aus Metall oder einer Metalllegierung besteht und wobei das Medizinprodukt nicht als wässrige Lösung der Partikel vorliegt.
12. Medizinprodukt nach einem der Ansprüche 5 - 11 , wobei das biologisch abbaubare Medizinprodukt die magnetischen Partikel freisetzt und/oder an umgebendes Tumorgewebe oder Tumorzellen abgibt.
13. Medizin produkt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die magnetischen Partikel in einer Konzentration von 10 μg bis 100 mg pro cm2 Oberfläche des
Medizinproduktes enthalten sind.
14. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die magnetischen Partikel in einer Konzentration von 100 μg bis 2 g pro g des Medizinproduktes enthalten sind.
15. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei dem Medizinprodukt um medizinischen Zellstoff, Verbandsmaterialien, Wundeinlagen, chirurgisches Nahtmaterial, Kompressen, Schwämme, medizinische Textilien, Salben, Gele, filmbildende Zusammensetzungen oder filmbildende Sprays handelt.
16. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, des weiteren enthaltend mindestens eine therapeutisch wirksame Substanz ausgewählt aus der Gruppe umfassend anti-proliferative, anti-migrative, anti-angiogene, anti-thrombotische, anti-inflammatorische, anti-phlogistische, zytostatische, zytotoxische, anti- koagulative, anti-bakterielle, anti-virale und/oder anti-mykotische Wirkstoffe.
17. Medizinprodukt nach Anspruch 16, wobei die mindestens eine therapeutisch wirksame Substanz ausgewählt wird aus der Gruppe umfassend Actinomycin D,
Aminoglutethimid, Amsacrin, Anastrozol, Antagonisten von Purin- und Pyrimidin-Basen, Anthracycline, Aromatasehemmer, Asparaginase, Antiöströgene, Bexaroten, Bleomycin, Buselerin, Busulfan, Camptothecin- Derivate, Capecitabin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin,
MFH-P02366WO06 Anmeldung Cladribin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Cytosinarabinosid, alkylierende Cytostatika, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Docetaxel, Doxorubicin, Epimbicin, Estramustin, Etoposid, Exemestan, Fludarabin, Fluorouracil, Folsäureantagonisten, Formestan, Gemcitabin, Glucocorticoide, Goselerin, Hormone und Hormonantagonisten, Hycamtin, Hydroxyharnstoff, Idarubicin,
Ifosfamid, Imatinib, Irinotecan, Letrozol, Leuprorelin, Lomustin, Melphalan, Mercaptopurin, Methotrexat, Miltefosin, Mitomycine, Mitosehemmstoffe, Mitoxantron, Nimustine, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pentostatin, Procarbazin, Tamoxifen, Temozolomid, Teniposid, Testolacton, Thiotepa, Tioguanin, Topoisomerase-Inhibitoren, Topotecan, Treosulfan, Tretinoin, Triptorelin,
Trofosfamide, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, zytostatisch wirksame Antibiotika.
18. Medizinprodukt nach Anspruch 16 oder 17, wobei der mindestens eine Wirkstoff adhäsiv, ionisch, kovalent oder über einen Linker an das Partikel gebunden ist.
19. Medizinprodukt nach einem der Ansprüche 16 - 18, wobei die Ablösung des mindestens einen Wirkstoffes vom Träger über ein magnetisches Wechselfeld initiiert wird.
20. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Medizinprodukt aus folgendem Material besteht:
Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyisobutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylnitril, Polyamid, Polyetheramid, Polyethylenamin, Polyimid, Polycarbonat, Polycarbourethan,
Polyvinylketon, Polyvinylhalogenid, Polyvinyiidenhalogenid, Polyvinylether, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidon, Polyoxymethylen, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethan, Polyolefin- Elastomer, Polyisobutylen, EPDM-Gummis, Fluorosilicon, Carboxymethylchitosan, Polyethylenterephtalat, Polyvalerat,
Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetat, Cellulosenitrat, Celluloseacetat, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrat, Celluloseacetat- butyrat, Ethylvinylacetat-copolymer, Polysulfon, Polyethersulfon, Epoxyharz, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Siliconpräpolymer, Silicon, Polysiloxan, Polyvinylhalogen, Celluloseether, Cellulosetriacetat, Chitosan, Chitosanderivate, polymerisierbare Öle, Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalacton, Polylactid, Polyglycolid, Copolymeren der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrat,
Polyhydroxyvalerat, Polyhydroxybutyrate-co-valerat, PoIy(1 ,4-dioxan-2,3-dion),
MFH-P02366WO06 Anmeldung PoIy(1 ,3-dioxan-2-on), Poly-para-dioxanon, Polyanhydrid,
Polymaleinsäureanhydrid, Polyhydroxymethacrylat, Polycyanoacrylat,
Polycaprolactondimethylacrylat, Poly-ß-Maleinsäure Polycaprolactonbutyl- acrylat, Multiblockpolymeren aus Oligocaprolactondiol und Oligodioxanondiol, Polyetherester-multiblockpolymeren aus PEG und Poly(butylenterephtalat),
Polypivotolacton, Polyglycolsäuretrimθthyl-carbonat, Polycaprolacton-glycolid, Poly(γ-ethylglutamat), PoIy(DTH-I minocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycol-säuretrimethyl- carbonat, Polytrimethylcarbonat, Polyiminocarbonat, Polyvinylalkoholen, Polyesteramiden, glycolierten Polyestem, Polyphosphoestern,
Polyphosphazenen, Poly[p-carboxyphθnoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyethylenoxid-propylenoxid, weichen Polyurethanen, Polyurethanen mit Aminosäureresten im Backbone, Polyetherester, Polyethylenoxid, Polyalkenoxalaten, Polyorthoestern, Carrageenanen, Stärke, Kollagen, Protein- basierten Polymeren, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, modifiziertes Zein, Polyhydroxyalkanoaten, Pectinsäure, Actinsäure, Fibrin, modifiziertes Fibrin, Casein, modifiziertes Casein, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dextran, Cyclodextrine, Copolymeren aus PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, oder anderen Gummiharzen Gelatine, Collagen, Collagen-N-
Hydroxysuccinimid, Lipiden, Lipoiden, polymersierbaren Ölen und deren Modifikationen, Copolymeren und Mischungen der vorgenannten Substanzen.
21. Medizinprodukt nach einem der vorherigen Ansprüche zur Verwendung in der Medizin.
22. Verwendung des Medizinprodukts nach einem der vorherigen Ansprüche zur Herstellung eines Mittels zur Prophylaxe, Behandlung und Nachbehandlung von Krebs, Tumoren und proliferativen Erkrankungen.
23. Verwendung des Medizinprodukts nach Anspruch 22, zur Nachbehandlung des operierten Bereiches bei Krebsoperationen.
24. Verwendung des Medizinprodukts nach Anspruch 22 oder 23, wobei der Krebs, Tumor oder die proliferative Erkrankung ausgewählt werden aus der Gruppe umfassend: Adenokarzinome, Aderhautmelanom, Akute Leukämie, Akustikusneurinom, Ampullenkarzinom, Analkarzinom, Astrozytome, Basaliom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Bindegewebstumor, Blasenkrebs, Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Burkitt-
MFH-P02366WO06 Anmeldung Lymphom, Corpuskarzinom, CUP-Syndrom, Dickdarmkrebs,
Dünndarmkrebs, Dünndarmtumore, Eierstockkrebs, Endometriumkarzinom, Ependymom, Epithel-Krebsarten, Ewing-Tumoren, Gastrointestinale Tumoren, Gallenblasenkrebs, Gallenkarzinome, Gebärmutterkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Glioblastome, Gynäkologische Tumoren, Hals-,
Nasen- und Ohrentumoren, Hämatologische Neoplasien, Harnröhrenkrebs, Hautkrebs, Hirntumoren (Gliome), Hirnmetastasen, Hodenkrebs, Hypophysentumor, Karzinoide, Kaposi-Sarkom, Kehlkopfkrebs,
Keimzellentumor, Knochenkrebs, kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Tumore (Tumore des Hals- Nasen- und Ohrenbereichs), Kolonkarzinom,
Kraniopharyngeome, Krebs im Mundbereich und auf der Lippe, Leberkrebs, Lebermetastasen, Lidtumor, Lungenkrebs, Lymphdrüsenkrebs (Hodgkin/Non- Hodgkin), Lymphome, Magenkrebs, Malignes Melanom, malignes Neoplasma, Malignome des Magen-Darm-Traktes, Mammakarzinom, Mastdarmkrebs, Medulloblastome, Melanom, Meningeome, Morbus Hodgkin,
Mycosis fungoides, Nasenkrebs, Neurinom, Neuroblastom, Nierenkrebs, Nierenzellkarzinome, Non-Hodgkin-Lymphome, Oligodendrogliom,
Ösophaguskarzinom, osteolytische Karzinome, u. osteoplastische Karzinome, Osteosarkom, Ovarial-Karzinom, Pankreaskarzinom, Peniskrebs, Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses, Prostatakrebs, Rachenkrebs,
Rektumkarzinom, Retinoblastom, Scheidenkrebs, Schilddrüsenkarzinom, Schneeberger Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Spinaliom, T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides), Thymom, Tubenkarzinom, Tumoren des Auges, Urethrakrebs, Urologische Tumoren, Urothelkarzinom, Vulvakrebs, Warzenbeteiligung, Weichteiltumoren, Weichteilsarkom, Wilms Tumor,
Zervixkarzinom und Zungenkrebs.
MFH-P0236SWO06 Anmeldung
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