WO2009097774A1 - 芳基哌嗪衍生物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途 - Google Patents
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Description
芳基哌嗪衍生物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途 技术领域
本发明涉及芳基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐单独或与其它止痛 剂合用在制备用于在包括人类在内的哺乳动物中治疗急性疼痛、 神经疼痛 或感受伤害性疼痛的药物方面的用途。 背景技术
欧洲专利 EP1627871公开了具有如下通式化合物， 其作为中间体用于 制备 体激素硫酸酯酶抑制剂：
其中 R3和 R4分别代表氢、 卤素、 氰基、 低级垸烃； R6代表氢或羟基的 保护基。 该专利文献未述及上述通式化合物药理活性。
欧洲专利 EP1123926公开了具有如下通式的化合物， 其作为中间体用 于制备治疗中枢神经系统失调的哌嗪衍生物：
其中 R1为单环或双环芳基、 杂芳基， R2为芳基或杂芳基， A为 -CH2- 或 -CH2CH2 该专利文献未述及上述通式化合物药理活性。
我们经研究发现以下式 （ I ) 化合物及其药学上可接受的盐单独或与 其它止痛剂合用 （在此情况下产生协同作用） 可用于在包括人类在内的哺 乳动物中治疗急性疼痛、 神经疼痛、 感受伤害性疼痛。 发明内容
本发明提供下列通式 （ I ) 的芳基哌嗪化合物及其药学上可接受的盐 类之一在制备用于治疗包括人类在内的哺乳动物的急性疼痛、 神经疼痛或
感受伤害性疼痛的药物方面的用途：
( I )
其中
Ar为未取代的或者被选自以下组中的取代基在一个或者多个位置上取代的 芳基或杂芳基： 卤素、 垸基、 d—4垸氧基和卤代 垸基。
根据本发明的另一个方面， 其还提供用上述式 （I)化合物治疗包括人 类在内的哺乳动物的急性疼痛、 神经疼痛或感受伤害性疼痛的方法， 包括 向需要治疗的个体给药治疗有效量的该化合物。 具体实施方式
在本发明中， 卤素是指氟、 氯、 溴和碘， 其中优选氟、 氯或溴。
垸基是指包含 1、 2、 3、 4、 5或 6个碳原子的直链、 支链或环状 的饱和烃基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基和正己基， 其中优选的是甲基。
垸氧基是指垸基 -0-基团， 其中垸基为如上所定义的包含 1、 2、 3 或 4个碳原子的垸基， 如甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基和正丁氧 基， 其中优选的是甲氧基。
卤代 垸基是指部分或者完全被卤素取代的如上所定义的包含 1、2、 3或 4个碳原子的垸基， 其中优选为三氟甲基。
芳基是指包含 5-14个碳原子的脂族芳烃基团， 如苯基或萘基， 其中优 选的是苯基， 尤其优选的是被上述取代基取代的苯基。
杂芳基是指其中包含 1-4个、 优选 1-2个选自 0、 N和 S的杂原子的 5-14元单环或二环芳基， 其中优选为苯并噻唑、 吡啶或嘧啶基。
在本发明的一个实施方案中， 所述芳基为一取代或二取代的苯基， 其 中取代基优选选自氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基和三氟甲基。
在本发明的另一个实施方案中， 所述杂芳基代表苯并噻唑、 吡啶或嘧
啶， 而取代的杂芳基含有不超过二个取代基， 所述取代基优选选自氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基和三氟甲基。
本发明的通式 （ I ) 化合物可根据本领域已知的常规方法以药物学可 接受的盐的形式制成。 该药物学可接受的盐是本领域所用的常规的盐， 如 酸加成盐。 药物学可接受的酸加成盐包括用无机酸制成的无机酸加成盐， 所述无机酸例如是盐酸、 氢溴酸、 磷酸或硫酸， 或者是用有机酸制成的有 机酸加成盐， 该有机酸例如是乙酸、 丙酸、 乳酸、 柠檬酸、 富马酸、 苹果 酸、 琥珀酸、 水杨酸、 马来酸、 甘油磷酸、 乙酰水杨酸、 垸基或芳基磺酸 如甲磺酸、 苯磺酸或甲苯磺酸。
通式 （ I ) 化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗疼痛药物方面的 用途是指在临床上做为止痛剂的用途。所述的急性疼痛包括但不限于头疼、 关节疼、 肌肉紧张或痛经。 所述的神经痛包括但不限于慢性背疼、 疱疹后 遗神经痛、 糖尿病外周神经痛、 肌纤维痛、 与癌症有关的疼痛、 幻觉肢体 疼痛、 分娩过程中的疼痛以及耐阿片类镇痛药的神经痛。 所述感受伤害性 疼痛包括但不限于术后疼痛、 牙疼、 手术引起的疼痛、 严重烧伤引起的疼 痛。
为在治疗时给药所述式 （I) 的化合物， 这些化合物应根据常规的制药 标准方法配制成药物组合物。 例如， 该式 （I) 的化合物可溶解在油、 丙二 醇或者常用于制备注射液的其他溶剂中。优选的载体是但不限于盐水溶液、 聚乙二醇、 乙醇、 植物油、 肉豆蔻酸异丙基酯等。 对于局部给药， 本发明 的化合物可配制成软膏或者乳膏的形式。
所述式 （I) 的化合物可溶解、 悬浮或者乳化在含水溶液中， 如普通盐 水溶液和 5 %葡萄糖溶液， 或者非水溶液中， 如合成脂肪酸甘油酯、 高级 脂肪酸酯、 和丙二醇， 由此配制成注射剂。 本发明的制剂可包含常规的添 加剂如增溶剂、 等渗剂、 悬浮剂、 乳化剂、 稳定剂和防腐剂。
式 （I)化合物的优选给药量可根据以下因素变化： 患者的健康状况和 体重、 疾病的严重程度、 药物的制剂、 给药途径和时间， 但是本领域技术 人员可适当地进行测定。 然而， 为得到优选的效果， 本发明化合物的日给 药剂量为 1-200 mg /kg (体重)， 优选为 1一 100 mg/kg (体重)， 该剂量可一次 给药或者分数次给药。
根据给药方法， 本发明的药物组合物可包含 0.001— 99 重量
0.01— 60重量％的式 （I) 化合物。
本发明的药物组合物可通过各种途径给药于哺乳动物， 包括大鼠、 小 鼠、 家畜和人。 可以使用所有的给药途径， 例如口服、 透皮、 非胃肠道、 皮下、 鼻内、 肌肉或静脉内等途径。
根据本发明的另一个实施方案， 该式（I)的化合物也可与另一止痛剂 一起进行给药， 两者的比例为 1份的式 （ I ) 化合物对 1-10份的其它止痛 剂， 其目标是获得协同作用。 所述的其它止痛剂包括但不限于非 体消炎 镇痛药如阿斯匹林、 萘普生， 麻醉性镇痛药如吗啡、 度冷丁、 芬太尼类药 本发明所述式（ I )化合物可由根据以下合成路线中所示的方法制得:
例如， 将取代的芳基哌嗪或杂芳基哌嗪 0.24mol、 α-氯代苯乙酮 0.24mol、乙醇 480ml、碳酸钠 50.4g加入 1000ml 四口瓶中，搅拌回流 4 小 时后， 薄层层析法跟踪反应至主产物点不再变化， 指示反应完毕。 热滤、 滤液蒸干， 二氯甲垸溶解蒸干后的残留物， 水洗二氯甲垸溶液近中性， 加 无水硫酸钠干燥后， 用饱合的氯化氢乙酸乙酯溶液调 pH至 3-4， 过滤、 乙 醚洗涤， 无水乙醇重结晶， 50°C真空干燥， 得类白色固体。 实施例
以下将参考实施例对本发明做进一步的说明， 但本领域技术人员应理 解的是，这些实施例仅是用于说明本发明，而绝不应是对本发明范围的任 何限制。 制备例：
用相应的起始物按照上述通用方法制备以下表 1中所示的化合物。
表 1
实 施 Ar= HMNR(300MHz), δ (溶剂） MS (m/z)
例 号
7.95(d,J=7.2,2H), 7.72(t,J=7.2,lH) 310.3[M]+
1 2-甲氧基苯 7.55(t,J=7.6,2H), 7.16(t,J=7.6,lH) 205.2[Ci2Hi7N2O]+ 基 7.12(d,J=7.6,lH), 7.05(d,J=7.6,lH) 105.1 [C7H50]+
7.01(t,J=7.6,lH), 5.00(s,lH)
3.82(s,3H), (CDCL3 )
2 3-甲氧基苯 8.01(d,J=7.6,2H), 7.64 (t,J=7.6,lH) 310.3[M]+
基 7.53(t,J=7.6,2H), 7.10 (t，J=8.0，lH) 205.2[Ci2Hi7N2O]+
6.52(dd,J=2.0,7.6,lH),6.44(t,J=2.0,lH) 105.1 [C7H50]+ 6.36(dd,J=2.0,7.6,lH), 3.88(s,2H)
，3，71(s，3H )，(CDCL3 )
3 4-甲氧基苯 7.94(d,J=7.6,2H), 7.72(t,J=7.6,lH) 310.3[M]+
基 7.55(t,J=7.6,2H), 7.12(d,J=8.8,2H) 205.2[C12H17N2O]+
7.08(d,J=8.8,2H), 5.00(s,2H) 105.1 [C7H50]+ 3.76 (s,3H), (CDCL3 )
4 2-氯苯基 8.02(d,J=7.6,2H), 7.64 (t,J=7.6,lH) 314.1[M]+
7.53(t,J=7.6,2H), 7.39 (dd,J=l.2,7.6, 1H) 209.0 [C12H17N2CL]+ 7.28(td,J=1.2,7.6,lH),7.16(dd,J=1.2,7.6,l 105.1 [C7H50]+ H)， 7.03(td,J=1.2,7.6,lH), 3.93 (s,2H)
(CDCL3 )
5 3-氯苯基 8.01(d,J=7.6,2H), 7.64(t,J=7.2,lH) 314.1[M]+
7.53(t,J=8.0,2H), 7.20(t,J=8.0, 1H) 209.0 [C12H17N2CL]+ 6.93(t,J=2.0, lH),6.89(dd,J=1.2,7.6,lH) 105.1 [C7H50]+ 6.77(dd,J=1.2,7.6,lH), 3.92(s,2H)
(CDCL3 )
4-氯苯基 8.01(d,J=7.6,2H), 7.64(t,J=7.2,lH) 314.1[M]+
7.53(t,J=7.6,2H), 7.22(d,J=8.8, 2H) 209.0 [C12H17CLN2]+ 6.94(d，J=8.8，2H)， 3.92(s,2H), (CDCL3 ) 105.1 [C7H50]+
2,3-二氯苯 8.01(d,J=7.6,2H), 7.59(tt,J=1.2,7.6,lH) 348.3 [M]+
基 7.53(t,J=7.6,2H), 7.17-7.13(m, 2H) 243.2 [C12H13CL2N2]+
6.97(dd,J=5.6,2.8,lH), 3.92(s,2H) 105.1 [C7H50]+ (CDCL3 )
4-氟苯基 8.01(d,J=7.2,2H), 7.64(t,J=7.2,lH) 298.1 [M]+
7.53(t,J=7.6,2H), 7.04(t,J=8.8, 2H) 193.0 [C12H13FN2]+ 6.95-6.93(m,2H), 3.92(s,2H), (CDCL3 ) 105.1 [C7H50]+
3-三氟甲基 7.99 (d,J=7.2,2H), 7.58(t,J=7.6,lH) 348.3 [M]+
苯基 7.43(t,J=7.6,2H), 7.32(t,J=8.0,lH) 243.2 [C12H14F3N2]+
7.14(br,lH), 7.04(d,J=8.0,lH) 105.1 [C7H50]+ 7.01(t,J=7.6,lH), 4.93(s,2H)
3.79-3.14(br,3H), (CDCL3 )
2，3-二甲基 7.92(d,J=7.2,2H), 7.59(t,J=7.6,lH) 308.3 [M]+
苯基 7.45(t,J=7.6,2H), 6.94(t,J=7.6,lH) 203.2 [C13H19N2]+
6.86(d,J=7.6,lH), 6.82(d,J=7.6,lH) 105.1 [C7H50]+ 4.94 (s,2H), 3.59-3.09(br,3H), (CDCL3 ) 132.2 [C9Hi0N]+
6-甲氧基 7.92(d,J=7.6,2H), 7.58(tt,J=l.2,7.2, 1H) 367.3 [M]+
-2-苯并噻 7.47 (t,J=7.6,2H),7.15(t,J=2.4,lH) 262.2 [C13H16N3OS]+ 唑基 7.45(s,lH), 3.90(s,2H), 105.1 [C7H50]+
6.90 (dd，J=2.4，7.6，lH)， 3.68((t,J=5.2,4H) 207.2 [CioHnN2OS]+
3.82 (s,2H), (CDCL3)
6-甲基 -2- 8.00 (d,J=7.6,2H), 7.64(t,J=7.6,lH) 351.3 [M]+
苯并噻唑 7.56-7.5 l(m,3H), 7.34(d,J=8.4,lH) 246.2 [C13H16N3S]+ 基 7.08(dd,J=0.8,7.6,lH), 3.97(s,2H) 105.1 [C7H50]+
3.55 (t, J=1.2,2H), (CDCL3) 191.2 [C10HnN2S]+
13 4-甲基 -2- 8.00(m,2H), 7.58 (tt,J=l.2,7.2, 1H) 351.3 [M]+
苯并噻唑 7.49 -7.43(m,3H), 6.98(t,J=7.6,lH) 246.2 [C13H16N3S]+ 基 7.12(d,J=7.2,lH), 3.74(t,J=5.2,4H) 105.1 [C7H50]+
3.91(s,2H), (CDCL3) 191.2 [CioHnN2S]+
14 6-氯 -2-苯 7.98 (d,J=7.6,2H), 7.60(tt,J=1.2,7.2,lH) 371.3 [M]+
并噻唑基 7.57 (d,J=2.0,lH), 7.48 (t,J=7.6,2H) 266.2 [C12H14CLN3S]+
7.45 (d,J=8.8,lH), 7.25 (dd,J=2.0,8.8,lH) 105.1 [C7H50]+ 3.97(s,2H), (CDCL3) 211.2 [C9H8LN2S]+
15 4-氯 -2-苯 7.98 (d,J=7.6,2H), 7.59(t,J=7.6,lH) 371.3 [M]+
并噻唑基 7.49 -7.42 (br,3H), 7.31(dd,J=1.2,7.6,lH) 266.2 [C12H14CLN3S]+
6.98(t，J=8.0，lH)， 3.97(s,2H) 105.1 [C7H50]+ 3.72 (t,J=5.2,4H), (CDCL3) 211.2 [C9H8LN2S]+
16 2-嘧啶基 8.51 (d,J=5.2,2H), 7.91(d,J=7.6,2H) 282.2 [M]+
7.68 (t,J=7.6,2H), 7.51(t,J=8.0,lH) 177.1 [C9H13N4]+ 6.97 (t,J=5.2,lH), 5.00(s,2H) 105.1 [C7H50]+ 4.14-2.89 (br,8H), (CDCL3)
17 6-氯 -2-吡 8.01(d,J=7.6,2H), 7.64 (t,J=7.6,lH) 315.2 [M]+
啶基 7.53(t,J=7.6,2H), 7.10 (t，J=8.0，lH) 210.1 [C9H12CLN3]+
6.52(dd,J=2.0,7.6,lH),6.44(t,J=2.0,lH) 105.1 [C7H50]+ 6.36(dd,J=2.0,7.6,lH), 3.88(s,2H),
3,71(s,3H ),(CDCL3 ) 以下采用昆明小鼠和 SD大鼠作为实验动物， 通过醋酸扭体法、 蜂毒 刺激法、 热板法、 坐骨神经结扎法等疼痛模型对本发明化合进行止痛活性 的研究。 实验例 1: 小鼠醋酸扭体实验
KM小鼠 （18-22 g)， 雌雄各半。 分别分为阴性对照组、 阿司匹林及吗 啡为阳性对照组以及本发明化合物给药组。各组小鼠分别灌胃或皮下（s.c)
接受相应的药物 （0.2 ml/10g)， 阴性对照组给予等体积的蒸馏水。 60分 后 （灌胃给药） 或 30分钟后 （皮下给药）， 各组小鼠经腹腔注射 0.6%醋 溶液（0.4 ml) , 并立即观察记录 15分钟内扭体次数。 以其扭体抑制率做 止痛的药效学指标。 阴性对数组扭体次数-药物处理组扭体次数
扭体抑制率
阴性对照组扭体次数
利用所得到的结果， 可计算出半数最大效应量 （ED50)。 结果如表 所示。 表 2 小鼠醋酸扭体实验的止痛活性
ED50 ( mg/Kg)
供 试 品 灌 胃 皮 下 （S.C) 实施例 1 20 15
实施例 2 5 2
实施例 3 30 20
实施例 4 80 36
实施例 5 50 18
实施例 7 60 20
实施例 8 120 80
实施例 9 3 2
实施例 10 5 10
实施例 11 200 120
实施例 12 180 100
实施例 14 152 78
实施例 16 132 100
阿司匹林 100 80
吗 啡 4 1
由表 2的结果显示， 本发明的化合物可以明显抑制小鼠的扭体次数， 改善临床症状， 具有良好的镇痛效果。 实验例 2: 小鼠热刺激实验
小鼠热刺激模型也是常用的生理性疼痛模型之一。 小鼠在受到热刺激 时， 表现为舔后足、 跳起等动作。 作用于中枢神经系统的镇痛药物可以提 高小鼠的热痛阈， 延长其保护性反射的潜伏期。
采用 18-22g的雌性昆明小鼠， 实验前首先进行初筛， 将反应过于迟钝 (>30s)或过于敏感（<6s)动物去除。将初筛合格的小鼠分为阴性对照组、 吗啡对照组以及本发明化合物给药组。 各组小鼠灌胃或静注给予相应剂量 的药物 30分钟后进行热板实验， 记录第一次出现舔后足和跳起的时间（超 过 60s者记为 60)， 与对照组动物的潜伏期进行比较， 在每个剂量下计算 出止痛活性， 利用所得结果计算 ED50值。 结果如表 3所示。 表 3 小鼠热板实验的止痛活性
成年 SD大鼠， 雄性， 体重 200-250g， 饲养 1周适应环境后进行实验。 首先进行大鼠鞘内置管， 3-4天后， 观察动物状态良好者用于蜂毒实验。将 动物分为鞘内 DMSO对照组、 鞘内吗啡组、 鞘内本发明化合物给药组。 给 药后 5分钟各组大鼠于左侧后肢皮下注入蜜蜂毒 50 ul，立即观察并记录 60 分钟内每 5分钟自发缩足反射次数及 1小时内总的缩足次数； 并分别于鞘 内给药前和蜜蜂毒注射后 2小时测定各组大鼠双侧足底热刺激潜伏期和机 械刺激阈值。 实验结果如表 4所示。 表 4 小鼠蜂毒实验中的止痛活性
神经源性病理性疼痛 (neuropathic pain)简称神经痛， 是一种常见的慢性
痛， 是由创伤或疾病致外周或中枢神经受损所引起的异常的疼痛状态， 目 前尚缺乏有效的治疗措施。坐骨神经分支选择损伤模型 (spared nerve injury, SNI)是 2000年建立的一种神经痛动物模型 （参见： Spared nerve injury: an animal model of persistent peripheral neuropathic pain, Pain. 2000 Aug; 87(2): 149-58)， 该模型能产生显著的异常机械痛敏， 可以较好的模拟临床神经病 理性疼痛。
成年 SD大鼠 （徐州医学院实验动物中心）， 雄性， 体重 220〜280g。 饲养 1周适应环境后进行实验。首先，复制坐骨神经分支选择性损伤（SNI) 模型。 造模成功的大鼠于手术后第 12、 13、 14天灌胃给药 （Bid, 9AM和 3PM) o 每天上午给药后 60分钟测定其机械痛敏情况 （von Frey纤毛仪， 中国医学科学院生物工程研究所生产）。 实验结果如表 5所示。
Claims
1、 一种通式 I所示的芳基哌嗪化合物或其药学上可接受的盐在制备 治疗包括人类在内的哺乳动物的急性疼痛、 神经疼痛、 感受伤害性疼痛的 药物中的用途，
其中
Ar为未取代的或者被选自以下组中的取代基在一个或者多个位置上取代的 芳基或杂芳基： 卤素、 垸基、 d—4垸氧基和卤代 d—4垸基。
2、 权利要求 1所述的用途， 其中 Ar为被以下取代基一取代或二取代 的苯基： 氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基或三氟甲基。
3、 权利要求 1所述的用途， 其中 Ar为未取代或被一或二取代的杂芳 基。
4、权利要求 3所述的用途，其中所述杂芳基为苯并噻唑、吡啶或嘧啶。
5、 权利要求 3所述的用途， 其中所述杂芳基上的取代基选自氟、 氯、 溴、 甲基、 甲氧基和三氟甲基。
6、 权利要求 1所述的用途， 其中所述化合物选自以下组中：
1) 2- [4- (2-甲氧基苯基） 哌嗪 -1-基]小苯基乙酮
2) 2- [4- (3-甲氧基苯基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
3) 2- [4- (4-甲氧基苯基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
4) 2-[4- (2-氯苯基） 哌嗪 -1-基]- 1-苯基乙酮
5) 2-■[4- (3- .氯苯基） 哌嗪 -1-基]— 1-苯基乙酮
6) 2- ■[4- (4- .氯苯基） 哌嗪 -1-基]— 1-苯基乙酮
7) 2- ■[4- (2： ， 3-二氯苯基） 哌嗪 -1-基]- 1-苯基乙酮
8) 2- ■[4- (4- .氟苯基） 哌嗪 -1-基]— 1-苯基乙酮
9) 2- ■[4- (3- .三氟甲基苯基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
10) 2- ■[4- (2： ， 3-二甲基苯基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
11) 2- ■[4- (6- .甲氧基 -2-苯并噻唑基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
12) 2- ■[4- (6- .甲基 2-苯并噻唑基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
13) 2- ■[4- (4- .甲基 -2-苯并噻唑基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
14) 2- ■[4- (6- .氯-2-苯并噻唑基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
15) 2- ■[4- (4- .氯-2-苯并噻唑基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
16) 2- ■[4- (2- .嘧啶基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
17) 2- ■[4- (6- .氯-2-吡啶基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮
18) 2- ■[4- (3- .甲基吡啶基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮以及
19) 2- ■[4- (2- .甲基吡啶基） 哌嗪 -1-基] - 1-苯基乙酮。
7、权利要求 1的用途， 其中所述式 I的化合物或其药学上可接受的盐 可与另一种常用的止痛剂一起使用。
8、权利要求 1的式 I化合物， 其是用于治疗包括人类在内的哺乳动物 的急性疼痛、 神经疼痛或感受伤害性疼痛药物。
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