WO2009092358A1 - Induktion und förderung der arteriogenese - Google Patents

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WO2009092358A1
WO2009092358A1 PCT/DE2009/000066 DE2009000066W WO2009092358A1 WO 2009092358 A1 WO2009092358 A1 WO 2009092358A1 DE 2009000066 W DE2009000066 W DE 2009000066W WO 2009092358 A1 WO2009092358 A1 WO 2009092358A1
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arterial vascular
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arteriogenesis
nonoate
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Wolfgang Schaper
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Definitions

  • the present invention relates to the use of a Diazeniumdiolat- connection with NO donor property and a composition comprising at least two such NO donor (s) for the treatment of arterial vascular diseases by the induction and / or promotion of the formation of bypasses (collaterals) at the treatment of arterial vascular disease.
  • Arterial vascular disease or vascular disease is a common cause of illness and death.
  • the causes of arterial vascular disease are complex.
  • the occurrence of so-called stenoses usually plays a central role.
  • Arterial stenosis is the partial or complete occlusion of a blood-carrying vessel leading away from the heart.
  • the clinical diagnosis of arterial vascular disease includes all conditions indicative of infarction as a result of a complete stenosis, i. Complete vascular occlusion, or reduced arterial blood flow or ischemic conditions due to partial stenoses, i. incomplete vascular occlusions go back.
  • peripheral arterial, coronary arterial, cerebral arterial, intestinal arterial and retroperitoneal arterial vascular diseases are included in the generic term of arterial vascular diseases.
  • PAOD peripheral arterial disease
  • Coronary artery disease refers to the stenoses occurring in the vessels of the heart, for example in the case of a myocardial infarction or in the case of angina pectoris. Cerebral artery disease refers to the infarcts (cerebral infarction) occurring in the vessels of the brain, including the stenotic precursors, ie the stenoses in the arteries leading to the brain.
  • Intestinal vascular diseases affect the infarcts caused by stenoses in the mesenteric arteries (abdominal claudication) (intestinal infarctions, mesenteric infarctions).
  • Retroperitoneal, especially renal and genitourinary, vascular diseases affect the infarcts caused by stenoses in the urinary tract and in the kidneys.
  • Organism with the formation of bypasses are also referred to as collaterals.
  • Arteriogenesis plays a crucial role in the formation of bypasses or collaterals. Arteriogenesis should be distinguished from other known vascularization processes.
  • vasculogenesis In the processes of vessel formation or neovascularization, a distinction is generally made between vasculogenesis, angiogenesis and arteriogenesis. Current research shows more and more clearly that vasculogenesis, angiogenesis and arteriogenesis are processes that can be distinguished from each other.
  • Vasculogenesis describes the formation of simple blood vessel networks in the embryo, starting from non-differentiated precursor cells (angioblasts) and differentiating angioblasts into endothelial cells. That is, the vasculogenesis refers to the initial step of the formation of new blood vessels. In the context of infarction or ischemic conditions of the adult organism, vasculogenesis is irrelevant.
  • Arteriogenesis and angiogenesis differ from vasculogenesis, and also among themselves, in significant ways.
  • Angiogenesis involves the reformation of neovascular channels, typically capillaries, by sprouting new endothelial cells from existing functional vessels.
  • the capillaries newly formed by angiogenesis consist of endothelial cells but do not contain smooth muscle cells.
  • Angiogenesis plays an important positive role in wound healing. At the same time, it has been recognized that the process of angiogenesis undesirably promotes tumor growth as the tumor makes use of the blood supply to the cells of the healthy tissue surrounding it through the reformation of vascular capillaries and so on.
  • Oxygen content of the tissue either by an increased oxygen consumption or by a reduced supply in terms of reduced blood flow to the tissue (ischemia).
  • arteriogenesis in contrast to angiogenesis, does not focus on neovascularization.
  • the substrate of arteriogenesis are already pre-existing arterioles. These are characterized by the fact that they already smooth in addition to endothelial cells
  • arteriogenesis is thus the mechanism responsible for the expansion and growth of collateral circulation from pre-existing immature arterioles to fully functional blood-carrying channels.
  • Shear stress or shear forces are the main stimulator of arteriogenesis.
  • arteriogenesis the existing collaterals are expanded under the influence of shear forces. Due to the stimulation by the shearing forces, the proliferation of the endothelial cells and smooth muscle cells of the preexisting vessels is activated, thereby increasing their size and diameter. This cell proliferation-based process is called collateral formation through structural dilatation.
  • the strength of the stenosis in the feeding vessel determines the intensity of the collateral formation, i. the more severe the stenosis is, the more likely the bloodstream will be to avoid the preexisting collaterals.
  • Structural dilatation distinguishes functional dilatation. Functional dilatation is exclusively a relaxation (relaxation / relaxation) of the smooth
  • Muscle In functional dilation, a vessel only increases by 20%. In contrast, the respective vessel becomes larger in structural dilatation up to 20 times (i.e., 20 times).
  • endothelial cells respond to the influence of shear forces by the activation of endothelial NO synthetase (eNOS) and by the activation of genes for cytokines, of which the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), the granulocyte- macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), the tumor necrosis factor alpha and cell adhesion molecules are the most important.
  • eNOS endothelial NO synthetase
  • arteriogenesis unlike angiogenesis, is independent of tissue oxygenation (hypoxia, ischemia) (Heil M., Schaper W., Insight Into Pathways of Arteriogenesis, Curr. Pharm. Biotechnol., 2007 Feb; 8 (1): 35 -42).
  • Arteriogenesis-based collateral formation is not induced or promoted by the oxygen supply, but solely by the action of shear forces caused by the flow of blood flowing to the vessel walls (TNF-alpha) and cell adhesion molecules are the most important.
  • Matrix metalloproteases will be the matrix surrounding the vessels in their
  • Composition changed and degraded. This creates space in the tissue and the collaterals can expand and expand.
  • Arteriogenesis is possible at the molecular biological level based on transcription factors.
  • One specific for the arteriogenesis protein is the MCP-1 protein (monocyte chemoattractant protein-1). Supported by MCP-1 and by adhesion molecules, circulating monocytes attach to and penetrate the vessel walls (the ariols).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • PDGF platelet derived growth factor
  • Neoplasm of blood capillaries The respective inducing mechanisms (shear forces and matrix remodeling on the one hand and hypoxia on the other) in the organism can be switched one after the other in time or overlap one another.
  • Tissue are located, and thereby be able to prevent the death of the downstream tissue (tissue death).
  • angiogenesis develops completely new capillaries within the ischemic or hypoxic areas, the stenosis are downstream. Angiogenesis can not cause the blood flow in the ischemic region to increase and thus can not prevent the process of tissue death.
  • arteriogenesis is referred to the contents of the following two publications of Heil M., Schaper W., Insight Into Pathways of Arteriogenesis, Curr. Pharm. Biotechnol., 2007 Feb; 8 (1): 35-42 and Schaper W., Schaper J., Arteriogenesis, Kluwer Academic Press, Boston, 2004.
  • Collateral network is therefore a key target of current research (Hoefer IE, Piek JJ, Pasterkamp G. Pharmaceutical Interventions to Influence Arteriogenesis: Currents Chem. 2006; 13: 979-87).
  • the current treatments for improving anginal symptoms and coronary flow include anti-anginal drugs ( ⁇ -blockers, nitrates, calcium channel antagonists), angioplasty (ie, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), internal distension of a stenotic coronary vessel without open surgery), as well as the insertion of vasodilator stents or open heart bypass surgery.
  • nitric oxide (NO) produced in the body plays a fundamental role in vasodilation (vasodilatation).
  • NONOates (1-Subsituted Diazen-1-ium-1, 2-diolates) as Nitric Oxide Donors : Convenient Nitric Oxide Dosage Forms, Methods in Enzymology,
  • NO vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the object of the invention is to find a substance which is specifically suitable for the induction of arteriogenesis, in particular for the formation / activation of bypasses (collaterals), and in the provision of the substance which is suitable for use as an agent for the treatment of arterial vascular disease by increasing collateral conductance.
  • NO donor nitrogen oxide donor
  • NO donor (s) existing composition wherein the NO donors are selected from the group of Diazenium compounds for the treatment and for the preparation of an agent for the treatment of arterial vascular diseases by induction and / or promotion of arteriogenesis, in particular the induction and / or promotion of bypasses.
  • 1-substituted diazene-1-ium-1, 2-diolate - also referred to as NONOates - are salts as a functional unit, a [N (O) NO] "group contain This compound can be stabilized in the basic and are therefor. known to release nitric oxide (NO) in vitro and in vivo.
  • Dispensing the respective diazenium compound is based on the dissociation of the [N (O) NO] "- group in the presence of protons (H +) under physiological conditions:
  • DPTA NONOate () (2) -1 - ⁇ / V- (3-aminopropyl) - ⁇ - (3-ammoniumpropyl) amino] diazen-1-ium-1,2-diolate
  • dipropylenetriamine NONOate empirical formula: C 6 H 17 N 5 O 2
  • MAHMA NONOate (Z) -1- ⁇ / -methyl- ⁇ / - [6- ( ⁇ / -methylammoniumhexyl) amino] ⁇ diazen-1-ium-1,2-diolate, synonym: methylamine hexamethylene methylamine NONOate, empirical formula: C 8 H 20 N 4 O 2 .
  • OXI NONOate disodium diazene-1 -ium-1,2,2-triolate, synonym: Angeli 's Salt, general formula: Na 2 (ONNO 2 ).
  • PAPA NONOate (2) -1- [ ⁇ / - (3-ammoniumpropyl) - ⁇ / - (n-propyl) amino] diazene-1 -ium-1,2-diolate, synonym: propylamine propylamine NONOate, empirical formula: C 6 H 16 N 4 O 2 .
  • PROLI NONOate 1- (hydroxy-NNO-azoxy) -L-proline di sodium salt
  • an NO donor nitrogen oxide donor
  • Diazeniumdiolate is provided, which is selected from the group of Diazeniumdiolate, to
  • the 1-substituted diazene-1-ium-1,2-diolate can induce and promote the process of arteriogenesis in a targeted manner, it also being found that the administration of DETA NONOat does not lead to the formation of tolerances, as is the case with other NO
  • Donors e.g. Nitroglycerin, the case is.
  • composition consisting of at least two different NO donor (s), wherein the NO donors are selected from the group of the diazeniumdiolates and / or from the group of the diazenium triolates, for the preparation of an agent for the treatment of arterial vascular diseases by induction and / or by promoting the process of arteriogenesis, ie in particular by the formation of bypasses (collaterals) induced or promoted.
  • NO donors are selected from the group of the diazeniumdiolates and / or from the group of the diazenium triolates
  • diazeniumdiolates belonging to the group of the 1-substituted diazen-1-ium-1,2 diolates.
  • the or one of the 1-substituted diazene-i-ium-1,2-diolates is diethylenetriamine NONOate (DETA NONOate).
  • composition consisting of two different NO donor (s) selected from the group of the diazeniumdiolates and / or from the group of the diazenium triolates
  • disodium diazene-1-ium-1, as diazenium triolate, 2,2-triolate (Angeli's Salt) is used.
  • the scope of the invention is also directed to diazeniumdiolate compounds having NO donor property for treatment or for use in the manufacture of an agent for the treatment of arterial vascular diseases by induction and / or by promoting the process of arteriogenesis , wherein according to the invention in particular the formation of bypasses (collaterals) is induced or promoted.
  • Treatment or use for the manufacture of an agent for the treatment of arterial vascular diseases are 1-substituted diazen-1-ium-1,2 diolates.
  • nitric oxide donor NO donor
  • NO donor (s) composition which contains, inter alia, DETA NONOate
  • DETA NONOate nitric oxide donor
  • the invention is not limited solely to the explicitly mentioned diazenium compounds.
  • the compounds are used in their pharmaceutically acceptable form as active ingredients for a single or, in the case of the composition, for a mixture formulation in the context of the present invention.
  • the addition of conventional pharmaceutical Hufs- and additives is provided.
  • Ketamine hydrochloride 40 mg / kg
  • xylazine 4 mg / kg
  • both femoral arteries were dissected and ligated freely.
  • a PE10 tube connected to an Alzet implantable minipump which was either filled with the solvent alone or with a solution of the active substance, i. with diethylenetriamine NONOate (DETA NONOATE) (25 mg NONOate in
  • Iliac arteries from which the collateral vessels emanate were equipped with Transsonics Doppler flowmeters to measure collateral blood flow. From the difference of the pressures in the A. carotis and the A. saphena and from the Kollaterald gratuittung the Konduktanz of the collateral vessels was calculated. To determine the maximum conductance, the physiological vasodilator adenosine was infused via a catheter into the peripheral aorta below the exit of the renal arteries.
  • a barium gelatin suspension was injected at both pressures into the iliac arteries at a pressure of 80 mmHg to prepare angiograms on a Balteau X-ray machine.
  • the angiography allows the radiographic representation of the blood vessels (in the narrower sense of the arteries) after injection of a Röntgenkontraststoffs.)
  • the treated side was compared with the untreated opposite side of the same animal. Each animal served as its own control.
  • DETA NONOate diethylenetriamine NONOate
  • the second comparison i. administration of the solvent containing no DETA NONOate provides a collateral conductance of about 140
  • the result is also reflected in the number of collateral vessels detectable in post-mortem angiograms. Normally, the collateral count is 12. Under the influence of diethylenetriamine NONOate (DETA NONOate), the number of collateral vessels increases to approximately 20. This corresponds to an increase of more than 66
  • Results with NO donors not selected from the group of diazenium compounds confirm those previously described Results and prove that not every NO donor is suitable for the induction of collateral formation.
  • the NO donor SNAP (nitroprusside sodium) had no effect on collateral growth (141 vs. 136 KE).
  • the NO donor SIN-1 (molsidomine) had a markedly negative impact on collateral growth (101 treated side, control value 152).
  • FIG. 1 Increase of the collateral conductance after administration of DETA NONOate.
  • Fig. 2 Increase in the number of collaterals after administration of DETA NONOate
  • FIG. 3A Angiogram before NONOate administration.
  • FIG. 3B Angiogram after NONOate administration.
  • FIG. 1 shows the increase of the collateral conductance after the administration of DETA NONOate in comparison with the administration of the aqueous solvent.
  • Treatment with diethylenetriamine NONOate achieves a collateral conductance of approximately 225 units (ml / min / 100 mmHg).
  • Administration of the solvent containing no DETA NONOate as a control provides a collateral conductance of about 140 units.
  • the difference to the treatment with diethylenetriamine NONOate (DETA NONOate) is therefore about 85 units.
  • the maximum collateral conductance is about 250.
  • Fig. 2 shows the increase in the number of collaterals after administration of DETA NONOate compared to the administration of the solvent. The number of collateral vessels recognizable in post-mortem angiograms was counted.
  • DETA NONOate diethylenetriamine NONOate
  • Figures 3A and 3B each show angiograms after closure of the leg artery.
  • the leg artery runs along the upper edge of the picture in FIGS. 3A and 3B.
  • Figure 3A shows an angiogram made by injecting one at a pressure of 80 mmHg into both iliac arteries. You can see preformed collaterals that are not or hardly detectable.
  • Fig. 3B shows the middle region of Fig. 3A, with the arteries in their
  • the positive effect of the diazanium compound on collateral formation can be recognized in particular by comparing the transverse arterial lines in FIGS. 3A and 3B.

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Abstract

NO-Donor (Stickoxid-Donor) oder eine aus mindestens zwei verschiedenen NO-Donor(en) bestehenden Zusammensetzung, wobei die NO-Donoren ausgewählt sind aus der Gruppe der Diazenium-Verbindungen, zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder durch Förderung des Vorgangs der Arteriogenese.

Description

Induktion und Förderung der Arteriogenese
Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz einer Diazeniumdiolat- Verbindung mit NO-Donor-Eigenschaft und eine mindestens zwei verschiedene solcher NO-Donor(en) aufweisende Zusammensetzung zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch die Induktion und/oder Förderung der Ausbildung von Umgehungskreisläufen (Kollateralen) bei der Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen.
Arterielle Gefäßerkrankungen bzw. Gefäßleiden, sind eine häufige Krankheits- und Todesursache. Die Ursachen von arteriellen Gefäßleiden sind vielschichtig. Das Auftreten von sog. Stenosen spielt jedoch in der Regel eine zentrale Rolle. Als arterielle Stenose bezeichnet man den partiellen oder kompletten Verschluss eines blutführenden, vom Herzen wegführenden, Gefäßes. Entsprechend umfasst die klinische Diagnose arterieller Gefäßerkrankungen sämtliche Zustände, die auf einen Infarkt als Folge einer kompletten Stenose, d.h. ein vollständiger Gefäßverschluss, oder auf arterielle Minderdurchblutungen bzw. ischämische Zustände als Folge partieller Stenosen, d.h. unvollständige Gefäßverschlüsse zurückgehen.
Unter den Oberbegriff der arteriellen Gefäßerkrankungen fallen insbesondere periphere arterielle, koronare arterielle, zerebrale arterielle, intestinale arterielle sowie retroperitoneale arterielle Gefäßerkrankungen.
Periphere arterielle Gefäßerkrankungen werden auch als periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) bezeichnet. Die pAVK betrifft vor allem das Auftreten von Stenosen in den Gefäßen der Extremitäten, d.h. der Beine und der Arme.
Koronare arterielle Gefäßerkrankungen betreffen die in den Gefäßen des Herzens, z.B. bei einem Herzinfarkt oder im Fall der Angina pectoris, auftretenden Stenosen. Zerebrale arterielle Gefäßerkrankungen betreffen die in den Gefäßen des Gehirns auftretenden Infarkte (Hirninfarkt), einschließlich der stenösen Vorstufen, d.h. der Stenosen in den zum Hirn führenden Arterien.
Intestinale Gefäßerkrankungen betreffen die durch Stenosen in den Mesenterialarterien (Claudicatio intermittens abominalis) hervorgerufenen Infarkte (Darminfarkte, Mesenterialinfarkte).
Retroperitoneale, insbesondere renale und urogenitale, Gefäßerkrankungen betreffen die durch Stenosen im Harntrakt und in den Nieren hervorgerufenen Infarkte.
Zur Kompensation der durch eine Stenose verursachten Unterversorgung in dem der Stenose nachgeschalteten Organ bzw. Gewebe reagiert der
Organismus mit der Bildung von Umgehungskreisläufen. Diese Umgehungskreisläufe werden auch als Kollaterale bezeichnet.
Bei der Bildung der Umgehungskreisläufe, bzw. der Kollateralen, spielt die Arteriogenese die entscheidende Rolle. Die Arteriogenese ist von den anderen bekannten Gefäßbildungsprozessen zu unterscheiden.
Bei den Prozessen der Gefäßbildung bzw. Gefäßneubildung unterscheidet man allgemein zwischen der Vasculogenese, der Angiogenese und der Arteriogenese. Die aktuelle Forschung zeigt immer deutlicher, dass es sich bei der Vasculogenese, der Angiogenese und der Arteriogenese um gegeneinander abgrenzbare Vorgänge handelt.
Vasculogenese Die Vasculogenese beschreibt die Bildung von einfachen, aus Blutgefäßen bestehenden Netzwerken im Embryo, ausgehend von nicht-differenzierten Vorläuferzellen (Angioblasten) und die Differenzierung der Angioblasten zu Endothelzellen. D.h. die Vasculogenese betrifft den initialen Schritt der Neubildung von Blutgefäßen. Im Zusammenhang mit Infarkten oder ischämischen Zuständen des erwachsenen Organismus spielt die Vasculogenese keine Rolle.
Arteriogenese und Angiogenese unterscheiden sich von der Vasculogenese, und auch untereinander, in wesentlichen Punkten.
Angiogenese
Die Angiogenese betrifft die Neubildung von Gefäßkanälen (Neovaskularisation), typischerweise Kapillaren, durch Aussprossung sich neu bildender Endothelzellen aus bestehenden funktionsfähigen Gefäßen.
Die durch Angiogenese neu gebildeten Kapillaren bestehen aus Endothelzellen, enthalten jedoch keine glatten Muskelzellen.
Die Angiogenese spielt eine wichtige positive Rolle bei der Wundheilung. Zugleich wurde erkannt, dass der Vorgang der Angiogenese unerwünschterweise auch das Tumorwachstum fördert, indem sich der Tumor die Blutversorgung der Zellen des ihn umgebenden gesunden Gewebes durch Neubildung von Gefäßkapillaren und so zu Nutze macht.
Wesentlicher Triggerfaktor für die Angiogenese ist eine Verminderung des
Sauerstoffgehalts des Gewebes (Hypoxie), entweder durch einen vermehrten Sauerstoffverbrauch oder durch ein vermindertes Angebot im Sinne einer Minderdurchblutung des Gewebes (Ischämie).
Arteriogenese
Beim Vorgang der Arteriogenese steht, im Gegensatz zur Angiogenese, nicht die Gefäßneubildung im Vordergrund.
Das Substrat der Arteriogenese sind bereits vorbestehende Arteriolen. Diese zeichnen sich dadurch aus, dass sie neben Endothelzellen bereits glatte
Muskelzellen in ihren Gefäßwänden enthalten. Die Arteriolen werden als präexistent bezeichnet, da sie bereits im Organismus angelegt, aber noch nicht voll durchblutet sind. Arteriogenese ist somit der Mechanismus, der verantwortlich ist für die Erweiterung und das Wachstum von Kollateralkreisläufen aus vorbestehenden unreifen Arteriolen zu voll funktionsfähigen blutführenden Kanälen.
Scherbeanspruchung bzw. Scherkräfte (shear stress bzw. shear forces) sind der wichtigste Stimulator der Arteriogenese. Bei der Arteriogenese werden die bereits bestehenden Kollateralen unter dem Einfluss von Scherkräften, erweitert. Aufgrund der Stimulation durch die Scherkräfte wird die Proliferation der Endothelzellen und glatten Muskelzellen der vorbestehenden Gefäße aktiviert und dadurch deren Größe und Durchmesser erhöht. Dieser auf der Vermehrung von Zellen basierende Vorgang wird als Kollateralenbildung durch strukturelle Dilatation bezeichnet. Dabei bestimmt jeweils die Stärke der Stenose im zuführenden Gefäß die Intensität der Kollateralenbildung, d.h. je stärker eine Stenose ist, desto eher weicht der Blutstrom auf die vorbestehenden Kollateralen aus.
Von der strukturellen Dilatation ist die funktionelle Dilatation zu unterscheiden. Bei der funktionellen Dilatation handelt es sich ausschließlich um eine Relaxation (Erschlafung / Entspannung) der glatten
Gefäßmuskulatur. Bei der funktionellen Dilatation nimmt ein Gefäß nur um 20 % zu. Dagegen wird das jeweilige Gefäß wird bei der strukturellen Dilatation bis zu 20 mal (d.h. um das 20-fache) größer.
Mit dem zunehmenden Blutstrom in den Kollateralen treten in diesen auch erhöhte Scherkräfte auf. D.h. je stärker eine Stenose im zuführenden Gefäß ist, desto geringer ist der Widerstand in den vorbestehenden Arteriolen, welche den Kollateralkreislauf zu bilden bestimmt sind, desto größer ist wiederum der Blutstrom in denselben, verbunden mit dem Auftreten von stärkeren Scherkräften. Durch die Aktivierung der glatten Muskelzellen mit deren nachfolgender Zellteilung unter dem Einfluss der mechanischen Scherkräfte wird der Durchmesser der Kollateralen vergrößert (strukturelle Dilatation), um so die Erhöhung der Scherkräfte wieder auszugleichen. Im Einzelnen sind die Mechanismen und biochemischen Zusammenhänge, durch welche die Scherkräfte die Endothelzellen und glatten Muskelzellen bei der Arteriogenese aktivieren, noch nicht verstanden. Nachgewiesen ist, dass die Endothelzellen auf den Einfluss der Scherkräfte reagieren durch die Aktivierung der Endothel-NO-Synthetase (eNOS) und durch die Aktivierung von Genen für Cytokine, von denen das monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), der granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), der Tumornekrose-Faktor alpha und Zelladhäsionsmoleküle die wichtigsten sind.
Auch ist die Arteriogenese im Gegensatz zur Angiogenese von der Sauerstoffversorgung des Gewebes (Hypoxie, Ischämie) unabhängig (Heil M., Schaper W., Insight into pathways of arteriogenesis, Curr. Pharm. Biotechnol., 2007 Feb; 8(1): 35-42). Die auf der Arteriogenese beruhende Kollateralbildung wird nicht durch die Sauerstoffversorgung induziert oder gefördert/getriggert, sondern allein durch die Wirkung der Scherkräfte, die durch den Schub des fließenden Blutes auf die Gefäßwände hervorgerufen werden(TNF-alpha) und Zelladhäsionsmoleküle die wichtigsten sind.
Während die Arteriogenese durch die vom Blutfluss ausgehenden
Scherkräfte getriggert wird, ist die Angiogenese also von physikalischen Einflüssen völlig unabhängig.
Auch die Veränderung der extrazellulären Matrix (Matrixremodeling) scheint eine Rolle bei der Arteriogenese zu spielen. Unter normalen Umständen setzt das die Kollateralen umgebende Gewebe diesen eine äußere Kraft entgegen, welches die Kollateralen geschlossen hält. Durch
Matrixmetalloproteasen wird die die Gefäße umgebende Matrix in ihrer
Zusammensetzung verändert und abgebaut. Dadurch wird im Gewebe Raum geschaffen und die Kollateralen können sich erweitern und expandieren.
So ist eine weitere Abgrenzung der beiden gefäßbildenden Vorgänge Angiogenese vs. Arteriogenese ist auf molekularbiologischer Ebene auf der Grundlage von Transkriptionsfaktoren möglich. Ein für die Arteriogenese spezifisches Protein ist das MCP-1 -Protein (monocyte chemoattractant protein-1). Unterstützt durch MCP-1 und durch Adhäsionsmoleküle haften sich zirkulierende Monocyten an den Gefäßwänden (der Ariolen) an und dringen in diese ein. Nach der
Umwandlung in Makrophagen erzeugen die Monocyten Fibronektin und Proteoglykane, sowie Protease, welche die extrazelluläre Matrix remodelieren.
Dagegen spielen die Angiogenesefaktoren VEGF (vascular endothelial growth factor) und PDGF (platelet derived growth factor) bei der Arteriogenese keine Rolle. Bei der Angiogenese wird durch Gewebehypoxie TF-hif (Transkriptionsfaktor- hypoxia inducible factor) aktiviert, VEGF transkribiert, was zur Mitose und Proliferation des kapillaren Endotheliums und damit zur Kapillarneubildung führt. Einen Einfluss auf die Arteriogenese, insbesondere auf die Bildung der Kollateralen, haben die Angiogenesefaktoren nicht.
Somit sind die Prozesse der Angiogenese und der Arteriogenese als verschiedene regulatorische Mechanismen zur Verbesserung der
Gefäßversorgung von Geweben (Ausweitung von Kollateralkreisläufen,
Neubildung von Blutkapillaren) zu bewerten. Dabei können die jeweiligen induzierenden Mechanismen (Scherkräfte und Matrixremodeling auf der einen sowie Hypoxie auf der anderen Seite) im Organismus zeitlich nacheinander geschaltet sein oder ineinander übergreifen.
Zusammenfassend kann im Hinblick auf die begriffliche Abgrenzung zwischen Angiogenese und Arteriogenese festgestellt werden, dass sich der Vorgang der Arteriogenese an bereits vorbestehenden Arteriolen manifestiert, die sich außerhalb des ischämischen bzw. hypoxischen
Gewebes befinden, und dadurch das Absterben des nachgeschalteten Gewebes (Tissue Death) zu verhindern in der Lage sind. Demgegenüber entwickeln sich bei der Angiogenese vollkommen neue Kapillaren innerhalb der ischämischen bzw. hypoxischen Bereiche, die der Stenose nachgeschaltet sind. Die Angiogenese kann dabei nicht bewirken, dass sich der Blutfluss in der ischämischen Region erhöht und kann somit den Vorgang des Absterbens des Gewebes nicht verhindern.
Zur weiteren Abgrenzung zwischen dem Vorgang der Angiogenese und dem
Vorgang der Arteriogenese wird Bezug genommen auf den Inhalt der die beiden folgenden Druckschriften von Heil M., Schaper W., Insight into pathways of arteriogenesis, Curr. Pharm. Biotechnol., 2007 Feb; 8(1): 35-42 sowie von Schaper W., Schaper J., Arteriogenesis, Kluwer Academic Press, Boston, 2004.
Aus dem Stand der Technik sind therapeutische Strategien bekannt, die auf Prozessen der Angiogenese basieren, und seit einigen Jahren in der Wundheilung und in der Tumortherapie zur Anwendung kommen. Bei chronischen Wunden zielt der Einsatz proangiogenetischer Medikamente auf die Förderung der Kapillarneubildung (Rosen PS. Using recombinant platelet-derived growth factor to facilitate wound healing. Compend Contin Educ Dent. 2006; 27: 520-5 / Saaristo A, Tammela T, Farkkilä A, Kärkkäinen M, Suominen E, Yla-Herttuala S, Alitalo K. Vascular endothelial growth factor-C accelerates diabetic wound healing. Am J Pathol. 2006; 169: 1080-
7.), in der Tumortherapie dagegen auf die Hemmung des Tumorwachstums durch anti-angiogenetisch wirksame Pharmaka (Shih T, Lindley C. Bevacizumab: an angiogenesis inhibitor for the treatment of solid malignancies. Clin Ther. 2006; 28:1779-802.).
Bei koronaren Gefäßerkrankungen schreitet die Ausbildung größerer kollateraler Versorgungsgefäße als Umgehungskreisläufe in den meisten Fällen weniger schnell voran als die Stenose zunimmt. Infarkt und Gewebsnekrose sind daher die Folge. Die pharmakologische Stimulation der Arteriogenese im Sinne einer Förderung eines gut entwickelten
Kollateralnetzwerks ist daher ein entscheidendes Ziel aktueller Forschung (Hoefer IE, Piek JJ, Pasterkamp G. Pharmaceutical interventions to influence arteriogenesis: new concepts to treat ischemic heart disease. Curr Med Chem. 2006; 13: 979-87). Bei koronaren arteriellen Gefäßerkrankungen beinhalten die gegenwärtigen Behandlungsmethoden zur Verbesserung der anginösen Symptome und des koronaren Flusses antianginöse Medikamente (ß-Blocker, Nitrate, Calciumkanal-Antagonisten), die Angioplastie (d.h. die perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA), als Aufdehnung eines verengten Herzkranzgefäßes von innen ohne offene Operation), sowie den Einbau von gefäßerweiternden Stents oder Bypass-Operationen am offenen Herzen.
Im Körper erzeugtes Stickoxid (NO) spielt nach aktuellem Kenntnisstand eine grundlegende Rolle bei der Gefäßerweiterung (Vasodilatation). Auch der Einsatz von synthetisch erzeugten NO-Donoren zum Zweck der Vasodilatation, insbesondere deren Dosierung, ist bekannt (L.K. Keefer et al., „NONOates" (1-Subsituted Diazen-1-ium-1 ,2-diolates) as Nitric Oxide Donors: Convenient Nitric Oxide Dosage Forms, Methods in Enzymology,
Vol. 268 : 281-293).
Ähnlich dem vascular endothelial growth factor (VEGF) verstärkt NO die Proliferation und die Migration von Endothelzellen. Weiterhin ist bekannt, dass NO die Expression von αvß3 Integrin, einem Transmembranrezeptor bei der Aktivierung von Matrixmetalloproteasen und bei der Zellmigration durch Anhaften an Fibronektin, eine Rolle spielt. Schließlich ist bekannt, dass NO die Substanz Angiostatin, einen Inhibitor der Angiogenese blockieren kann.
Die Aufgabe der Erfindung besteht vor diesem Hintergrund im Auffinden eines Stoffes, der sich gezielt zur Induktion der Arteriogenese, insbesondere zur Bildung/ Aktivierung von Umgehungskreisläufen (Kollateralen), eignet sowie in der Bereitstellung des Stoffes, der sich eignet zur Verwendung als Mittel zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Erhöhung der kollateralen Konduktanz.
Diese Aufgabe wird gelöst durch den Einsatz eines NO-Donors (Stickoxid- Donors) oder einer aus mindestens zwei verschiedenen (NO-Donor(en) bestehenden Zusammensetzung, wobei die NO-Donoren ausgewählt sind aus der Gruppe der Diazenium-Verbindungen zur Behandlung sowie zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder Förderung der Arteriogenese, insbesondere der Induktion und/oder Förderung von Umgehungskreisläufen.
1 -substituierte Diazen-1-ium-1 ,2-diolate - auch als NONOate bezeichnet - sind Salze, die als funktionelle Einheit eine [N(O)NO]" -Gruppe enthalten. Diese Verbindung können im basischen stabilisiert werden und sind dafür bekannt, dass sie in vitro und in vivo Stickoxid (NO) abgeben. Die NO-
Abgabe der jeweiligen Diazenium-Verbindung basiert auf der Dissoziation der [N(O)NO]" - Gruppe in Gegenwart von Protonen (H+) unter physiologischen Bedingungen:
X-[N(O)NO] ~→ 2 NO + X ~
Im Folgenden sind einige ausgewählte Diazeniumdiolat-Verbindungen sowie eine Diazeniumtriolat-Verbindung, die jeweils als NO-Donoren wirken, zusammengestellt:
DEA NONOate Natrium-(Z)-1-[/V,Λ/-diethyl)amino]-diazen-1-ium-1 ,2- diolat,
Synonym: Diethylamin NONOate, Summenformel: C4H10N3O2 C4H12N.
DETA NONOate (Z)-1-[Λ/-(2-Aminoethyl)-Λ/-(2-ammoniumethyl)amino]- diazen-1-ium-1 ,2-diolat, Synonym: Diethylentriamin NONOate, Summenformel: C4H13N5O2.
DPTA NONOate () (2)-1-{/V-(3-Aminopropyl)-Λ/-(3-ammoniumpropyl) amino]diazen-1-ium-1 ,2-diolat, Synonym: Dipropylentriamin NONOate, Summenformel: C6H17N5O2. MAHMA NONOate (Z)-1-{Λ/-Methyl-Λ/-[6-(Λ/-methylammoniumhexyl) amino]}diazen-1-ium-1 ,2-diolat, Synonym: Methylamine hexamethylene methylamine NONOate, Summenformel: C8H20N4O2.
OXI NONOate Dinatriumdiazen-1 -ium-1 ,2,2-triolat, Synonym: Angeli's Salt, Sυmmenformel: Na2(ONNO2).
PAPA NONOate (2)-1-[Λ/-(3-Ammoniumpropyl)-Λ/-(n-propyl)amino] diazen-1 -ium-1 ,2-diolat, Synonym: Propylamine Propylamin NONOate, Summenformel: C6H16N4O2.
PROLI NONOate 1-(Hydroxy-NNO-azoxy)-L-proline di Natriumsalz
Synonym: Propylamine Propylamine NONOate, Summenformel:C5H7N3O42Na.
Spermine NONOate (Z)-1-{Λ/-[(3-Aminopropyl)]-Λ/-[4-(3-aminopropyl ammonium)butyl]-amino}diazen-1 -ium-1 ,2-diolat, Summenformel: C10H26N6O2.
ß-Gal-NONOate ß-galactosidase NONOate
Summenformel: C10H19N3O7.
Weitere Merkmale, Vorteile und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung ergeben sich auch aus der nachfolgenden Beschreibung.
Dabei bilden alle beschriebenen und/oder dargestellten Merkmale für sich oder in beliebiger Kombination den Gegenstand der Erfindung, unabhängig von ihrer Zusammenfassung in den Ansprüchen oder deren Rückbeziehung.
Erfindungsgemäß ist die Verwendung eines NO-Donors (Stickoxid-Donors) vorgesehen, der ausgewählt ist aus der Gruppe der Diazeniumdiolate, zur
Herstellung eines Mittels zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder durch Förderung des Vorgangs der Arteriogenese, d.h. insbesondere durch die Ausbildung von Umgehungskreisläufen (Kollateralen) induziert oder gefördert wird.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde überraschend gefunden, dass insbesondere das 1 -substituierte Diazen-1-ium-1,2-diolat (DETA NONOat) gezielt den Vorgang der Arteriogenese induzieren und fördern kann, wobei außerdem gefunden wurde, dass die Verabreichung von DETA NONOat nicht zur Ausbildung von Toleranzen führt, so wie dies bei anderen NO-
Donoren, wie z.B. Nitroglycerin, der Fall ist.
Weiterhin ist Verwendung einer aus mindestens zwei verschiedenen NO- Donor(en) bestehenden Zusammensetzung vorgesehen, wobei die NO- Donoren ausgewählt sind aus der Gruppe der Diazeniumdiolate und/oder aus der Gruppe der Diazeniumtriolate, zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder durch Förderung des Vorgangs der Arteriogenese, d.h. insbesondere durch die Ausbildung von Umgehungskreisläufen (Kollateralen) induziert oder gefördert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verwendung von Diazeniumdiolaten, die zur Gruppe der 1 -substituierten Diazen-1-ium-1 ,2 diolate gehören, vorgesehen. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem bzw. bei einem der 1 -substituierten Diazen-i-ium-1 ,2 diolate um Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate).
In einer bevorzugten Ausführungsform, welche die aus zwei verschiedenen NO-Donor(en), ausgewählt aus der Gruppe der Diazeniumdiolate und/oder aus der Gruppe der Diazeniumtriolate, bestehende Zusammensetzung betrifft, ist vorgesehen, dass als Diazeniumtriolat Dinatriumdiazen-1-ium- 1 ,2,2-triolat (Angeli's Salt) eingesetzt wird.
Der Klarheit halber wird betont, dass der Schutzumfang der Erfindung auch auf Diazeniumdiolat-Verbindungen mit NO-Donor-Eigenschaft zur Behandlung bzw. zur Verwendung zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder durch Förderung des Vorgangs der Arteriogenese gerichtet ist, wobei erfindungsgemäß insbesondere die Ausbildung von Umgehungskreisläufen (Kollateralen) induziert oder gefördert wird.
Bevorzugte Diazeniumdiolat-Verbindungen mit NO-Donor-Eigenschaft zur
Behandlung, bzw. zur Verwendung zur Herstellung eines Mittel zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen sind 1 -substituierte Diazen- 1-1-ium-1 , 2 diolate.
Ein ganz besonders bevorzugtes Diazeniumdiolat zur Behandlung bzw. zur
Verwendung zur Herstellung eines Mittel zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen ist Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate). Die erfindungsgemäße Verwendung eines Stickoxid-Donors (NO-Donors) oder eines aus mindestens zwei verschiedenen Stickoxid-Donor(en) (NO- Donor(en) Zusammensetzung, welche u.a. DETA NONOate enthält, ist auf die Behandlung von peripheren arteriellen Gefäßerkrankungen und/oder von koronaren arteriellen Gefäßerkrankungen und/oder von zerebralen arteriellen Gefäßerkrankungen und/oder von retroperitonealen arteriellen und/oder die Behandlung von intestinalen arteriellen Gefäßerkrankungen gerichtet. Die Erfindung ist nicht allein auf die explizit genannten Diazenium- Verbindungen beschränkt ist. Prinzipiell kommen die Verbindungen in ihrer pharmazeutisch verträglichen Form als Wirkstoffe für eine Einzel- oder im Fall der Zusammensetzung für eine Mischungsformulierung im Sinne der vorliegenden Erfindung zum Einsatz. Auch der Zusatz von üblichen pharmazeutischen Hufs- und Zusatzstoffen ist vorgesehen.
BEISPIELE
Methoden
Alle Experimente wurden an männlichen New Zealand White Kaninchen mit einem Körpergewicht von 2,5 kg ausgeführt. Sie wurden narkotisiert mit
Ketamin Hydrochlorid (40 mg/kg) und mit Xylazine (4 mg/kg), beides intramuskulär.
In einer ersten Operation wurden beide Femoralarterien frei präpariert und ligiert. In die rechte Femoralarterie wurde ein PE10-Schlauch eingeführt, der an eine implantierbare Alzet Minipumpe angeschlossen war, welche entweder mit dem Solvent allein oder mit einer Lösung der aktiven Substanz, d.h. mit Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) (25 mg NONOate in
2,1 ml wässriger Lösung) gefüllt worden war. Danach wurden die Wunden verschlossen, die Tiere erhielten Antibiotika und Analgetika für drei Tage.
Am Tag 7 nach der ersten Operation erfolgte das terminale Experiment. Die Tiere wurden erneut narkotisiert wie oben beschrieben. Die rechte A. carotis und beide Saphena-Arterien wurden freigelegt und mit Kathetern zur Druckmessung mittels Statham Pressure Transducer versehen. Beide
Iliakalarterien, von denen die Kollateralgefäße ausgehen, wurden mit Doppler-Flowmetern der Firma Transsonics bestückt zur Messung der Kollateraldurchblutung. Aus der Differenz der Drücke in der A. carotis und der A. saphena und aus der Kollateraldurchblutung wurde die Konduktanz der Kollateralgefäße berechnet. Zur Bestimmung der maximalen Konduktanz wurde der physiologische Vasodilatator Adenosin über einen Katheter in die periphere Aorta unterhalb des Abgangs der Nierenarterien infundiert.
Nach Beendigung des Versuchs durch eine Überdosis der Narkosemittel wurde eine Barium-Gelatine Suspension bei einem Druck von 80 mmHg in beide Iliakalarterien injiziert zur Anfertigung von Angiogrammen mit einem Röntgengerät der Firma Balteau. (Die Angiographie erlaubt die röntgenologische Darstellung der Blutgefäße (im engeren Sinne der Arterien) nach Injektion eines Röntgenkontrastmittels.) Bei der Auswertung der Experimente wurde jeweils die behandelte Seite (Pumpenseite) mit der unbehandelten Gegenseite desselben Tieres verglichen. Jedes Tier diente also als seine eigene Kontrolle.
Ergebnisse
Um die durch die Behandlung mit Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) erzielte Wirkung auf die Kollateralenbildung in ihrer Bedeutung zu erkennen ist Folgendes zu bedenken: Bei maximalen Werten für Scherbelastung (maximal fluid shear stress values), wie sie durch den chirurgisch hergestellten „Kurzschluss" zwischen Arterie und Vene in einem Vergleichsexperiment künstlich erreicht werden können, beträgt die maximale Kollateral-Konduktanz (collateral conductance, CCmax) etwa 250. Bei Behandlung mit Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) wird eine Kollateral-Konduktanz von etwa 225 erzielt. Der Unterschied von 25
Einheiten gegenüber der maximalen Kollateral-Konduktanz ist statistisch signifikant (p<0.01).
Der zweite Vergleich, d.h. die Verabreichung des Lösungsmittels, das kein DETA NONOate enthielt, liefert eine Kollateral-Konduktanz von etwa 140
Einheiten. Der Unterschied zur Behandlung mit Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate), welche eine Kollateral-Konduktanz von etwa 225 Einheiten erzielt, beträgt demnach etwa 85 Einheiten. Dies entspricht einer Steigerung von über 60 %. (Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt.)
Das Ergebnis spiegelt sich auch in der Zahl der in post-mortem Angiogrammen erkennbaren Kollateralgefäßen wieder. Normalerweise liegt die Zahl der Kollateralgefäße (Collateral count) bei 12. Unter dem Einfluss von Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) erhöht sich die Zahl der Kollateralgefäße auf etwa 20. Dies entspricht einer Steigerung von über 66
%. (Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt.)
Resultate mit NO-Donoren, die nicht aus der Gruppe der Diazenium- Verbindungen ausgewählt sind, bestätigen die vorher beschriebenen Ergebnisse und belegen damit, dass nicht jeder NO-Donor für die Induktion der Kollateralenbildung geeignet ist.
Der NO-Donor SNAP (Nitroprussid Natrium) hatte keinen Einfluss auf das Kollateralwachstum (141 gegen 136 KE).
Der NO-Donor SIN-1 (Molsidomin) hatte einen deutlich negativen Einfluss auf das Kollateralwachstum (101 behandelte Seite, Kontrollwert 152).
Tab. 1: Gegenüberstellung der Ergebnisse zur Messung der Kollateral- Konduktanz
Figure imgf000017_0001
Im Folgenden werden die Abbildungen erläutert. Die Abbildungen sollen die Erfindung beispielhaft veranschaulichen ohne diese zu beschränken.
Es zeigen:
- Fig. 1 : Steigerung der Kollateral-Konduktanz nach Gabe von DETA NONOate
- Fig. 2: Steigerung der Zahl der Kollateralen nach Gabe von DETA NONOate
- Fig. 3A: Angiogramm vor NONOate-Gabe
- Fig. 3B: Angiogramm nach NONOate-Gabe
Fig. 1 zeigt die Steigerung der Kollateral-Konduktanz nach Gabe von DETA NONOate im Vergleich zur Gabe des wässrigen Lösungsmittels.
Bei Behandlung mit Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) wird eine Kollateral-Konduktanz von etwa 225 Einheiten (ml/min/100 mmHg) erzielt. Die Verabreichung des Lösungsmittels, das kein DETA NONOate enthielt, als Kontrolle liefert eine Kollateral-Konduktanz von etwa 140 Einheiten. Der Unterschied zur Behandlung mit Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) beträgt demnach etwa 85 Einheiten. Zum Vergleich: Bei maximalen Werten für Scherbelastung (maximal fluid shear stress values), wie sie durch den chirurgisch hergestellten „Kurzschluss" zwischen Arterie und Vene in einem Vergleichsexperiment künstlich erreicht werden können, beträgt die maximale Kollateral-Konduktanz etwa 250.
Fig. 2 zeigt die Steigerung der Zahl der Kollateralen nach Gabe von DETA NONOate im Vergleich zur Gabe des Lösungsmittels. Gezählt wurde die Zahl der in post-mortem Angiogrammen erkennbaren Kollateralgefäßen.
Normalerweise liegt die Zahl der Kollateralgefäße (Collateral count) bei 12.
Unter dem Einfluss von Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) erhöht sich die Zahl der Kollateralgefäße auf etwa 20. Dies entspricht einer Steigerung von über 66 %.
Die Figuren 3A und 3B zeigen jeweils Angiogramme nach Verschluss der Beinarterie. Die Beinarterie verläuft in Fig. 3A und 3B am oberen Bildrand entlang.
Fig. 3A zeigt ein Angiogramm, das durch Injektion einer bei einem Druck von 80 mmHg in beide Iliakalarterien angefertigt wurde. Zu sehen sind vorgebildete Kollateralen, die nicht oder kaum erkennbar durchblutet sind.
Fig. 3B zeigt den mittleren Bereich aus Fig. 3A, wobei die Arterien in ihrer
Lage im Vergleich zu 3A leicht verschoben sind, nach der Behandlung mit einer DETA NONOat-haltigen Barium-Gelatine Suspension unter gleichen Bedingungen. In Fig. 3B ist zu sehen, dass die Kollateralen nach der Behandlung aufgrund ihrer Vergrößerung mit einer größeren Menge Kontrastmittel gefüllt sind, so dass diese Aufnahme insgesamt durch eine höher Dichte gekennzeichnet ist.
Die verstärkte Durchblutung, aufgrund zahlreicherer und größerer Kollateralgefäße, in Fig. 3B, ist auf die Behandlung mit DETA NONOat zurückzuführen. Die positive Wirkung der Diazaniumverbindung auf die Kollateralenbildung lässt sich insbesondere durch den Vergleich der in Fig. 3A und Fig. 3B querverlaufenden Arteriollen erkennen.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines NO-Donors (Stickoxid-Donors), der ausgewählt ist aus der Gruppe der Diazeniumdiolate, zur Behandlung von arteriellen
Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder durch Förderung des Vorgangs der Arteriogenese.
2. Verwendung einer aus mindestens zwei verschiedenen NO-Donor(en) bestehenden Zusammensetzung, wobei die NO-Donoren ausgewählt sind aus der Gruppe der Diazeniumdiolate und/oder aus der Gruppe der Diazeniumtriolate, zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder durch Förderung des Vorgangs der Arteriogenese.
3. Verwendung eines NO-Donors oder einer aus mindestens zwei verschiedenen NO-Donor(en) bestehenden Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den Diazeniumdiolaten um 1 -substituierte Diazen-1-ium-1 ,2 diolate handelt.
4. Verwendung eines NO-Donors oder eines aus mindestens zwei verschiedenen NO-Donor(en) bestehenden Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem bzw. bei einem der 1 -substituierten Diazen-1-ium-1 ,2 diolate um Diethylentriamin NONOate (DETA NONOate) handelt.
5. Verwendung eines NO-Donors oder einer aus mindestens zwei verschiedenen NO-Donor(en) bestehenden Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei einem der Diazeniumtriolate um Dinatriumdiazen-1-ium-1 ,2,2-triolat (Angeli's Salt) handelt.
6. Verwendung eines Stickoxid-Donors (NO-Donors) oder einer aus mindestens zwei verschiedenen Stickoxid-Donor(en) (NO-Donor(en)) bestehenden Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die Behandlung von peripheren arteriellen Gefäßerkrankungen, von koronaren arteriellen
Gefäßerkrankungen, von zerebralen arteriellen Gefäßerkrankungen, von retroperitonealen arteriellen und/oder um die Behandlung von intestinalen arteriellen Gefäßerkrankungen handelt.
7. Diazeniumdiolat-Verbindungen mit NO-Donor-Eigenschaft (zur Verwendung als Mittel) zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen durch Induktion und/oder durch Förderung des Vorgangs der Arteriogenese.
8. Diazeniumdiolat-Verbindungen mit NO-Donor-Eigenschaft (zur Verwendung als Mittel) zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen nach
Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei einer der
Diazeniumdiolat-Verbindungen um ein 1 -substituiertes Diazen-1-1-ium-1 ,2 diolat handelt.
9. Diazeniumdiolat-Verbindungen (zur Verwendung als Mittel) zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem 1 -substituierten Diazen-1-1-ium-1,2 diolat um Diethylentriamine NONOate (DETA NONOate) handelt.
10. Diazeniumdiolat-Verbindungen (zur Verwendung als Mittel) zur Behandlung von arteriellen Gefäßerkrankungen nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei den arteriellen Gefäßerkrankungen um periphere arterielle Gefäßerkrankungen, um koronare arterielle Gefäßerkrankungen, um zerebrale arterielle Gefäßerkrankungen, um retroperitoneale arterielle und/oder um intestinale arterielle Gefäßerkrankungen handelt.
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