WO2009080909A2 - Dispositif repulsif contre les parasites des animaux domestiques - Google Patents

Dispositif repulsif contre les parasites des animaux domestiques Download PDF

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    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Definitions

  • the present invention relates to a novel device for the differential storage and release of one or more mixed active compositions for the intensive control of the external parasites of domestic animals, insects and other undesirable living organisms.
  • the device according to the invention is prepared from a matrix consisting of the mixture of ethylene / vinyl acetate copolymer (EVA) with PEBAX (Polyether Block Amide), applied on the body, so that the device object of the invention can be described as "fit-on”.
  • EVA ethylene / vinyl acetate copolymer
  • PEBAX Polyether Block Amide
  • the curative treatment of the infestation of domestic animals by external parasites or other undesirable living organisms involves the use, in one or more applications, of a pest control product formulated in the form of shampoos, powders, aerosol lotions. or in the form of a concentrated solution to apply at one point of the epidermis ("spot-on") or along a line, usually the line of the back ("for on").
  • Shampoos, powders or lotions are “shock” treatments but have only a low remanence, of the order of a few hours.
  • Concentrated solutions, such as “spot on” or “for on” have, in addition to a “shock” effect, a residual effect of up to a few days.
  • the treatments with a concentrated solution called “spot-on” or “pour-on” consist in depositing on the skin a rather large quantity of active ingredient or active composition, that is to say a formulated composition containing several active molecules called active subtances.
  • This active composition is formulated to promote its dissolution in sebum, the lipid layer covering the skin.
  • the sebum ensures the diffusion of the active principles on the whole body of the animal.
  • the sebum, and to some extent the sebaceous glands, also act as a reservoir for the persistence of the device.
  • the diffusion in the sebum makes it possible to have to deposit the product only on a limited surface of the integument, generally on a zone that the animal can neither scratch nor lick.
  • the dose is delivered at once, which can pose a problem of toxicity;
  • the deposited asset is more or less rapidly degraded, the effect drops rapidly over time and the protection becomes almost zero after a few days;
  • the animal can not be washed without leaching at the same time the active composition still on its body; - even if the product is inaccessible to the animal itself, there is still a significant risk for the owners - especially that the dose is placed on the most caressed part of the animal - as well as for other animals, if the treated subject lives in a group;
  • Conventional anti-parasite collars are devices that deliver a small amount of active ingredients, but in a constant and prolonged manner over time.
  • the storage capacity is important in terms of what is released daily, it is possible to obtain remanence of the order of several weeks or months.
  • Conventional antiparasitic collars generally consist of a PVC or EVA matrix only in which the pest control active ingredient is incorporated in a very low active composition / matrix ratio.
  • the present invention is based on the accentuation of the small peak effect observed naturally in order to obtain a real shock effect in the early hours of the day. use of the collar.
  • This shock effect makes it possible to obtain a real therapeutic action that will be relayed over time by the residual diffusion of the active compositions inherent in conventional antiparasitic collars.
  • the present invention thus aims to provide a solution to the drawbacks of the prior art by means of a new device for storage and differential kinetic release of one or more mixed active compositions for the intensive fight against the external parasites of domestic animals.
  • a new device for storage and differential kinetic release of one or more mixed active compositions for the intensive fight against the external parasites of domestic animals prepared with a matrix consisting of Ethylene Copolymer / Vinyl Acetate (EVA) mixed with PEBAX (Polyether Block Polyamides).
  • EVA Ethylene Copolymer / Vinyl Acetate
  • PEBAX Polyether Block Polyamides
  • the "fit-on” according to the invention has, as the concentrated liquid forms ("spot ⁇ on” and “pour-on"), a curative "shock” effect that do not have the conventional antiparasitic collars, as well as a preventive effect prolonged in time but without the disadvantages peculiar to concentrated liquid forms.
  • the EVA / PEBAX mixture according to the invention makes it possible to deliver the active ingredients faster if EVA> PEBAX, and slower and longer if EVA ⁇ PEBAX.
  • a differential kinetic storage and release device for one or more antiparasitic active compositions, which mixtures can act according to complementary spectra and delays.
  • Said device being made with a matrix consisting of a mixture of Ethylene Copolymer / Vinyl Acetate (EVA) and PEBAX, capable of releasing all the stored substance.
  • EVA Ethylene Copolymer / Vinyl Acetate
  • the pest control device combines the advantages of the forms concentrates of the "spot-on" type and those of conventional antiparasitic collars, offering the capacity to store and release the dose adapted to each active composition.
  • the aforementioned aims are obtained through the use of a copolymer of Ethylene and Vinyl Acetate (EVA) mixed with a PEBAX, to form the matrix in which the antiparasitic principles are incorporated and stored, said matrix thus loaded. is put into a desired form by extrusion or injection molding.
  • EVA Ethylene and Vinyl Acetate
  • a device for applying antiparasitic principles comprising a polymer matrix loaded with antiparasitic principles characterized in that said antiparasitic principles are incorporated according to the following steps: a) - choose the antiparasitic principles as a function of both their individual spectrum and synergistic in the case where they are several and formulate them in antiparasitic compositions; b) - incorporate the liquid antiparasitic compositions in EVA / PEBAX granules, brought to the temperature appropriate for this purpose, in principle below 65 ° C., preferably at 63 ° C.
  • step (b) one proceeds to the preparation of the device for applying antiparasitic principles from the EVA / PEBAX granules, loaded with these antiparasitic compositions; said process consisting of an extrusion or injection molding of the granules obtained in step (b).
  • the final device has a shape adapted to its means of application, namely fixing to a collar or other support in order to place it in intimate contact with the animal's coat and skin, such a support being able to be made of leather, fabric or plastic; or in any other form suitable for ensuring an intimate contact between the device which is the subject of the invention and the animal's fur, such as, for example, a collar of the same shape as a conventional anti-parasitic collar.
  • the antiparasitic principles are dispersed organic phase using a vegetable oil - such as evening primrose oil, macadamia oil, sweet almond oil, coconut oil, etc. as an intra-matrix diffusion vector of the antiparasite principles.
  • a vegetable oil - such as evening primrose oil, macadamia oil, sweet almond oil, coconut oil, etc.
  • the oil, well chosen, is a softener also intended to prevent possible irritation of the skin. It is also an emollient that allows the passage of the dermal barrier and transfer to the adipose system that supports the active ingredients, without the se- bum is bothersome and without any other permeation agent. The operation of the device is thus realized in passive diffusion which obeys the law of Fick:
  • E thickness of the horny layer ( ⁇ m).
  • the transfer rate of the anti-parasitic compositions depends on several factors which are:
  • the thickness of the final device the dissolution rate of the active agent in the sebum.
  • the dissolution in the sebum is of the same nature as in the case of concentrated liquid formulations of the spot-on type seen previously.
  • Sebum and sebaceous glands also provide an asset storage function which is not essential to the operation of the device, as opposed to concentrated liquid forms. This storage in the sebum and sebaceous glands is however interesting in that it has a regulatory role of the asset flows.
  • the operation of the device which is the subject of the invention is characterized in that it takes place in two distinct phases: a first phase of important release of the antiparasitic principles which can last up to three days, making it possible to reach the sebum therapeutic concentration (expressed in mg / m2) of the active ingredient, without however reaching the extreme concentrations observed when using conventional concentrated liquid formulas, thanks to an active composition / matrix weight ratio of less than 0.66, up to three times higher than for a conventional pest control collar.
  • This higher ratio determines the actual functioning of the object: o Indeed, the higher the ratio, the greater the internal pressure; o This pressure will itself determine the strength and speed of release of the active ingredients; o
  • the nature of the matrix significantly influences the release rate.
  • the EVA and / ⁇ tt the PEBAX which constitute the matrix are polymers plasticized at "low temperature” and without plasticizer, between 95 and 120 0 C, which thus makes it possible to keep in good condition the porous micro-array of the favorable matrix fast transfer of the active principle from the core of the matrix to the surface where it is made available.
  • This phenomenon is, by way of comparison, different in the case of a PVC collar which is necessarily plasticized with "high temperature” plasticizers, between 140 and 170 ° C., which compromises the quality of the porous network and slows the migration. active ingredient. To accelerate the migration in this case, it is necessary to add to the formulation a transfer agent that is compatible with the active ingredients incorporated.
  • the collars made of EVA only do not make it possible to obtain the double effect, both shock and remanent, claimed in the present application. Only a shock effect is observed with this type of collar, no diffusion extended over time takes over after the rapid release of the active compositions. There can be no synergy of action; o The small thickness of the object of the invention, ie 2 to 10 mm, shortens the path of the active ingredient towards the release surface, which represents a significant transfer time gain, therefore a flow of active principles also more important and more regular; o The release of the active ingredients by the subject of the invention will be stronger and its speed greater than in the case of a conventional pest control collar for example; The amount of active ingredients released in a short time by the present invention will be greater than that released at the same time by a conventional pest control collar.
  • the internal pressure drops considerably, reducing the rate of availability and the flow of said active ingredients to lead to a second phase of moderate release. decreasing antiparasitic principles of at least seven days, making it possible to compensate for the loss due to the wear of the lipid film and the degradation of the active ingredient in the body of the animal.
  • the device according to the invention therefore makes it possible to rapidly reach the therapeutic dose and to maintain it over a much longer period than conventional systems, but using a lesser total amount of active ingredients.
  • the active composition stored in the matrix according to the invention is not mobilized and therefore does not present a toxic risk for the animal and its masters. It is also protected from damage (oxidation) that can occur when using a concentrated solution deposited directly on the skin of the animal, which further extends its duration of action.
  • Figure 1 shows the device of the invention, a fit-on, used in the tests presented below, alone (1) and mounted on a collar (2) for in vivo tests.
  • Figure 2 shows the comparative curves of operation under in vitro conditions of compounds composed of an EVA matrix, impregnated with two different active compositions, GIN2 and GIN3, the compositions of which are defined below: GIN2: ⁇ -citronellol, nerol, geraniol, tetrahydrogeraniol, coconut and castor oil; GIN3: geraniol, 1-terpinen-4-ol, ⁇ -terpinene, ⁇ -terpinene, ⁇ -terpinolene, 1,8-cineole, ⁇ -pinene, ⁇ -terpineol, symene, aromadendrin and d-limonene.
  • GIN2 ⁇ -citronellol, nerol, geraniol, tetrahydrogeraniol, coconut and
  • FIG. 3 represents the different kinetic curves of the in vivo functioning of an object comprising an EVA matrix, with respect to another PVC matrix incorporating the same active composition, of GIN3.
  • FIG. 4 represents the kinetic curve of release of GIN3 by an object comprising an EVA matrix applied to a "German Shepherd" dog.
  • FIG. 5 represents the release curve of GIN3 of an object comprising an EVA matrix, placed in an oven at 38 ° C.
  • FIG. 6 represents the comparative curves of the kinetics of release at 38 ° C. of a pest control collar made of PVC and of an object comprising an EVA matrix, both loaded with GIN3.
  • FIG. 7 represents the compared curves of kinetics of release of GIN3 and DIAZINON incorporated into an EVA matrix.
  • FIG. 8 represents the compared curves of the release kinetics of GIN3 incorporated in an EVA matrix and another in PEBAX for the purpose of the invention.
  • FIG. 9 represents the compared curves of the release kinetics of delta-methrine used as an active composition incorporated into an EVA / PEBAX matrix and a PVC matrix.
  • FIG. 10 represents the compared curves of the release kinetics of a matrix according to the invention in EVA / PEBAX loaded with a complex active composition such as GIN5 and a PVC matrix loaded with another complex active composition, GIN4. .
  • FIG. 11 represents the compared curves of the release kinetics of linalool in a matrix according to the invention in EVA / PEBAX and a PVC matrix.
  • the carrier polymer used is preferably a copolymer of ethylene and vinyl acetate (EVA) having a vinyl acetate (VA) content of between 15 and 33% by weight. weight, preferably from 20% by weight, based on the weight of copolymer of ethylene and vinyl acetate, having a glass transition temperature (Tg) between 50 and 7O 0 C, preferably 58 ° C and a melting point at 80 ° C., to the advantage of the invention.
  • EVA vinyl acetate
  • Tg glass transition temperature
  • This copolymer is associated with a PEBAX, or Polyether Block Amide (PEBA) consisting of a linear and regular sequence of polyether segments (PE) and soft polyamide segments (PA) of PEBAX grade MX 1717 of the type marketed by ARKEMA, with a Point Vicat at 6O 0 C.
  • PEBA Polyether Block Amide
  • PA soft polyamide segments
  • PVC polyvinyl chloride
  • the polyvinyl chloride (PVC) used in flexible form is the LACOVYL ® SK 70 marketed by ARKEMA and whose glass transition temperature (Tg) is 85 ° C and the melting temperature at 130 ° C.
  • Tg glass transition temperature
  • the PVC is decomposes at 180 0 C in 2 minutes and already at 100 0 C in 1 h. For this, it requires a lot of technological additives to prevent and avoid both its toxicity and its instability by thermal decomposition.
  • plasticizers such as phthalates is required for its shaping by injection or extrusion
  • GIN preparations comprising a synergistic mixture of terpene alcohols, essential oils and non-active oil [Patent Application No. 06/08554 of 29/03/2006], those based on plant extracts still authorized by the European directive on biocides 98/8 / EC.
  • the active polymer is composed of an EVA / PEBAX matrix, in which an antiparasite is incorporated which is delivered by the matrix onto the skin or the coat in a specific manner.
  • Example 1 Manufacture of a Particular Device Comprising an EVA Matrix
  • the antiparasite composition chosen is GIN3 produced by AB7 Industries (composed of tea tree essential oil, geraniol, vandalin essential oil, grapefruit, mint, castor oil, coconut oil, trisodium citrate solution); firstly, GIN3 is incorporated into the EVA granules using a rapid mixer [Patent Application No. 06/04457 of 18/01/2006] at the rate of 30% GIN3 for 70% EVA;
  • the granules thus loaded are treated in an ARBOURG 221M350-75 injection press of 1.35 T, according to the following temperature diagram: 70 ° C. - 80 ° C. - 90 ° C. -120 ° C. and program the mold at 40 0 C;
  • the "fit-on" objects obtained according to the invention are 0 mm medallions, 2.5 mm thick, weighing 3 grams, are divided into three batches: a batch intended for testing in vitro o a batch intended for in vivo tests o a batch intended for the kinetic study
  • Example 2 diffusion test of several actives in an EVA matrix
  • the stored active composition migrates to the surface of the polymer. Once on the surface, in actual use, either the active ingredients (or a part of them) evaporate or they dissolve in the cutaneous sebum (case of use in necklace or patch).
  • the kinetics of the general release of the active ingredient is therefore the component of the migration rate of the active agent in the matrix and its elimination, by evaporation and / or by solubilization, of the surface of the object.
  • the resulting kinetics is, at a given moment, limited by the slowest of these phenomena.
  • the test below proposes to study the kinetics by limiting the elimination of the active ingredient to its solubilization in a lipid.
  • the experimental device is designed to limit the evaporation phenomena.
  • the samples will be placed in a petri dish, against a layer of absorbent material impregnated with a fatty substance (olive oil).
  • the absorbent material consists of a nonwoven layer or a filter paper type absorbent paper. This solution is adopted so that the sample rests on a solid support allowing a permanent contact of the surface (face verso) with the oil without all the sample being bathed there.
  • the active composition which is fat-soluble, at the end of its surface migration, is dissolved in the oil, thus simulating the ooze of the animal.
  • the amount of fat introduced is identical from one box to another.
  • the tested samples consist of an EVA PA-541 (57%) and PA-440 (43%) matrix in which two different active ingredients are incorporated as appropriate: GIN2 sample composed of ⁇ -citronellol, nerol, geraniol, tetrahydrogeraniol, copra and castor oil; and GIN3 sample composed of geraniol, 1-terpinene-4-ol, ⁇ -terpinene, ⁇ -terpinene, ⁇ -terpinolene, 1,8-cineole, ⁇ -pinene, ⁇ -terpineol, symene, aromadendrin and d-limonene.
  • the active compositions are each present in the two respective matrices at a level of 15%.
  • Samples are taken every 24 hours, wiped with a paper towel, and weighed to determine the amounts of active ingredients in the oil. The test is continued for the time necessary for a significant depletion of the samples in active principles. At the end of the test, an extraction can be carried out on the oil of the soaked boxes to validate the results of the weighings (reconciliations).
  • Table 1 Different constituents assayed in the olive oil contained in the nonwoven (extraction support) after the test time. Rate compared to initial quantities contained in the V sample matrix with an EVA matrix.
  • the profile of the release curves based on the weight loss of the objects, which represents the overall loss of active composition by considering the stable matrix, made from the daily weighings (FIG. 2), makes it possible to precisely visualize the impact of the principle antipa - rasites in spot mode on the first 3 days, and in support of this impact spot on the following days.
  • the spot on impact of GIN3 is more intense than that of GIN2 for the same matrix. This characteristic of operation is exploited by the invention; the fit allows to better target the antiparasite principles to use.
  • Example 2 The protocol of Example 2 is repeated with this time only one composition, but two different matrices namely: - an EVA matrix PA-541 (57%) and PA-440 (43%) for a first group of samples, - a PVC matrix as a reference for a second group of samples.
  • matrices namely: - an EVA matrix PA-541 (57%) and PA-440 (43%) for a first group of samples, - a PVC matrix as a reference for a second group of samples.
  • test uses the same parts as in Examples 2 and 3. These parts are subject to a canvas collar by means of an easily removable fastening system. The collar is placed around the neck of a group of dogs of similar size and type of hair and housed in a similar manner, so as to limit the variables of the test.
  • the results obtained confirm the kinetic profiles obtained in vitro.
  • the therapeutic dose is estimated at 50 mg / m 2 of surface or for dogs of this size (0.8 m 2 ) 40 mg of released active. It can be seen that despite the small size of the device having an EVA matrix, the therapeutic dose is reached as early as the twentieth hour.
  • the rate of flow after 50 hours is 18 mg / day. This value is closer to the rate of degradation of the asset on the animal.
  • the loss of active ingredient is estimated at 8 mg / day. It can be seen that this loss of assets by degradation and by evaporation is largely compensated by the amount of active material released by the device equipped with an EVA matrix.
  • the follow-up of the kinetic study consists in putting an object comprising an EVA matrix under operating conditions and measuring by weighing the quantities of antiparasite principles released daily.
  • the matrix used for this example is the EVA, while the antiparasite principle used is GIN3, charged at a rate of 30%.
  • the object in EVA fully fulfills its function.
  • the losses of active principle by oxidative degradation and by evaporation are eliminated, as are the risks of undesirable contact with the product for a child or another animal and even the animal itself.
  • the amount of active ingredient administered is optimized, which avoids any risk of overdose.
  • the object consisting of an EVA matrix is compared to a traditional Repul'7 collar composed of a PVC SK70 matrix which has been provided with a plasticizer and other forming aids.
  • the two objects compared are loaded with the same anti-parasitic principle namely GIN3 and are placed under operating conditions for 14 days: 38 ° C in a ventilated oven. Samples are weighed every 24 hours. At the end of this period, samples of 1 g are made on each object of the different batches subjected to the test in order to qualitatively and quantitatively analyze the active ingredient remanent.
  • the antiparasite principle is extracted and assayed by Gas Chromatography (GPC).
  • the EVA object releases up to 4 times more antiparasite principle for the first three days than the collar according to the antiparasite principle incorporated, during the next 7 days, the EVA object loses more intensely its antiparasite principle until exhaustion , while the collar releases less and tends to a regularity that can last another 27 days.
  • the EVA object thus delivers in a short time an effective amount of antiparasitic active ingredient, allowing a "shock" effect in the same way as concentrated “spot-on” solutions but without the disadvantages of the latter.
  • the active principles not released remain safe from degradation and evaporation. This limits the losses and allows or decreases the doses of active ingredients needed or to prolong the effectiveness. The remaining product is then progressively released at a slower rate and offsets losses due to evaporation and degradation of the asset. By this means, the therapeutic dose is maintained longer than in the case of spot type concentrated solutions where the entire dose is subjected at the same time to evaporation and degradation.
  • the EVA object Compared to the conventional pest control collar which is intended for long-term preventive treatment, the EVA object has the advantage of providing a therapeutic action of shock.
  • the two objects can also be used in a complementary way, the conventional pest control collar relaying the action of the object in EVA.
  • the present invention comprises two or more antiparasitic active ingredients with complementary effects and differential kinetics.
  • the GIN3 incorporated in the EVA already presented in Example 5 and the DIAZINON also incorporated in the EVA under the same conditions namely:
  • DIAZINON is incorporated into the EVA granules using a rapid mixer [Patent Application No. 06/04457 of 18/20172006] at a rate of 30% of DIAZINON for 70% EVA;
  • GIN3 is incorporated into the EVA granules using the same rapid mixer already mentioned at the rate of 30% GIN3 for 70% EVA;
  • DIAZINON granules are mixed with the granules loaded with GIN3 in the proportions of 40/60; and the mixed granules are processed in a injection molding machine, brand ARBOURG 221M350-75 to 1,35T, according to the following temperature pattern: 7O 0 C - 8O 0 C - 90 ° C - 120 0 C and is programmed the mold at 40 ° C;
  • the EVA objects obtained are medallions of 0 35 mm, 2.5 mm thick, weighing 3 grams, and are divided into three batches: o a batch intended for in vitro tests o a batch intended for testing in vivo o a batch intended for the kinetic study
  • DIAZINON is a much heavier molecule than GIN3, which is very volatile. Its intra-matrix transfer is therefore slower, which gives smaller amounts of antiparasites made available. The antiparasitic activity of DIAZINON will prolong that of GIN3 which will have stopped, knowing that the two compositions have different modes of action with DIAZINON which is an organophosphorus and GIN3 which acts both as an organochlorine and as an organophosphorus.
  • compositions with different effects and actions can therefore be incorporated in the same matrix to obtain a complementary operation with conjugated effects.
  • Example 8 Diffusion Test of a Device Comprising a Matrix Composed of Several Different Polymers
  • the object of the invention offers the advantage of a modulated operation by combining two polymers in the matrix: 1) "Polyether Block Amides” or PEBAX ® marketed by ARKEMA have the advantage of having a glass transition temperature (Tg) at 6O 0 C, but a melting point between 130 and 17O 0 C.
  • Tg glass transition temperature
  • the PEBAX ® decomposes between 300 and 350 ° C.
  • PA-541 having 20% vinyl acetate and PA-440 having 28% vinyl acetate, REPSOL YPF, in a ratio of 57/43.
  • the EVA has a glass transition temperature (Tg) around 60 ° C. and a melting point of 84 ° C., for a decomposition temperature of more than 200 ° C.
  • PEBAX and EVA are loaded separately into active compositions in the proportions of 25% GIN3 in EVA and 37.5% GIN3 in PEBAX, as already described. in the previous examples and then proceed as follows: • the granules loaded with GIN3 in the proportions of 60% EVA and 40% PEBAX are mixed;
  • the combination of the two polymers contributes to synergistically combining the two actions which are: a large amount of active ingredients released for the shock effect of the first days brought by the EVA, - a small amount of active ingredients regularly released for the first time. longer maintenance effect provided by the PEBAX.
  • the operation can be carried out in the same manner but with two or more different active compositions having a different mode of action, so as to obtain a therapeutic effect which is the resultant of the combined effects of the different active compositions.
  • Example 9 Diffusion Test of a Device Comprising a Matrix Composed of Several Different Polymers Compared to the Dispersion Test of a Trade Collar
  • the object of the invention is carried out identically to Example 8 in which the GIN3 is replaced by 98% minimum technical Deltamethrin, VETPHARMA, in the final proportions of 5.5% Deltamethrin for 94.5%. of composite matrix.
  • the distribution of Deltamethrin in the various components of the matrix is as follows:
  • the necklace of the chosen trade is SCALIBOR with 4% of Deltamethrin for 96% of matrix PVC.
  • results presented graphically in FIG. 9 show that the object of the invention has a deltamethrin release peak at the start of the application 9 times higher in absolute value than that of the SCALIBOR collar, ie for the first 3 hours. 1.58 mg of Deltamethrin salted out by the sample of the collar against 14.3 mg by the sample of the subject of the invention. In parallel, it has been observed in vivo that the SCALIBOR collar does not begin to be effective until about 48 hours after its application, much later than the subject of the invention, the effectiveness of which is observed only 4 hours after its application.
  • the 2- m ⁇ polymer in this case the PEBAX plays well its role of maintenance tank insofar as it prevents a brutal emptying of the object of the invention in Deltamethrin if we had only one matrix in EVA. The release becomes even equivalent to that of the necklace taken in comparison.
  • EXAMPLE 10 Diffusion Test of a Device According to the Invention Comprising Insect Repellent GIN5 in a Matrix Composed of Several Different Polymers Compared to a GIN4 Bracelet Dispersion Test
  • the bracelet chosen is a product of AB7 INDUSTRIES loaded with 15% GIN4 in 85% PVC matrix.
  • GIN4 is an insect repellent from AB7 INDUSTRIES made from geraniol, linolol, essential oils of peppermint, basilica, coconut oil, citric acid, perfumes of mure and litchee.
  • the object of the invention is identical to Example 8 in which GIN3 is replaced by GIN5, from AB7 INDUSTRIES, in the final proportions of 20% of GIN5 for 80% of compound matrix.
  • GIN5 is an improved GIN4 formula to promote the release rate while reducing the risk of toxicity that may be due to too much of the active ingredient released in a very short period of time.
  • the distribution of GIN5 in the various components of the matrix is as follows: - 60% of EVA at 17% of GIN5
  • the diffusion is observed in vitro by kinetic monitoring of the release of the active ingredient (which is volatile) by placing the samples in an oven at 38 ° C.
  • the samples are weighed daily to determine the amount of active ingredient lost.
  • results presented graphically in FIG. 10 show that the object of the invention has a GIN5 release peak at the beginning of the application that is 4 times higher in absolute value than that of the GIN4 bracelet.
  • the formulation of the active ingredient and that of the matrix obviously have an important influence in the operation of these two objects, taking into account that the levels of active ingredients incorporated in the matrices are not so far apart with 15% in the case of the bracelet and 20% in the case of the object of the invention.
  • the advantage of the object of the invention on the bracelet is obvious and largely justifies its interest.
  • EXAMPLE 11 Diffusion Test of a Device According to the Invention Comprising the Active Ingredient LINALOL in a Matrix Composed of Several Different Polymers Compared to a LINALOL Bracelet Dispersion Test
  • the bracelet chosen is a product of AB7 INDUSTRIES loaded with 15% LINALOL in 85% PVC matrix.
  • LINALOL is one of the main components of AB7 INDUSTRIES insect repellent, GIN4.
  • the object of the invention is carried out identically to Example 10 in which the GIN5 is replaced by LINALOL, in the final proportions of 30% of LINALOL for 70% of compound matrix.
  • the distribution of LINALOL in the different components of the matrix is as follows: "60% EVA at 25% LINALOL
  • Diffusion is observed in vitro by kinetic monitoring of the release of the active ingredient (which is volatile) by placing the samples in an oven at 3 ° C. The samples are weighed daily to determine the amount of active ingredient lost.
  • the object of the invention is therefore adaptable to the active ingredient and to the size of the action expected. The latter small thus be dosed according to demand.

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Abstract

La présente invention consiste en un dispositif de stockage et de libération d'une ou plusieurs compositions actives mélangées, destiné à la lutte intensive contre les parasites externes des animaux domestiques, les insectes et autres organismes vivants indésirables, composé d'une matrice polymère comprenant un copolymère d'éthylène/acétate de vinyle mélangé avec un polyéther block amide, ladite matrice polymère étant chargée dans un rapport de poids composition active/matrice inférieur à 0,66. Un procédé de fabrication d'un tel dispositif est également revendiqué.

Description

DISPOSITIF REPULSIF CONTRE LES PARASITES DES ANIMAUX DOMESTIQUES
La présente invention a pour objet un nouveau dispositif de stockage et de libération à ci- nétique différentielle d'une ou plusieurs compositions actives mélangées, destiné à la lutte intensive contre les parasites externes des animaux domestiques, les insectes et autres organismes vivants indésirables. Le dispositif selon l'invention est élaboré à partir d'une matrice constituée du mélange de copolymère Ethylène/Acétate de Vinyle (EVA) avec du PEBAX (Polyéther Block Amide), appliquée sur le corps, de sorte que le dispositif objet de l'invention peut être qualifié de «fit-on ».
Classiquement, le traitement curatif de l'infestation des animaux domestiques par des parasites externes ou autres organismes vivants indésirables passe par l'utilisation, en une ou plusieurs applications, d'un produit antiparasitaire formulé sous la forme de shampooings, poudres, lotions en aérosol ou encore sous la forme d'une solution concentrée à appliquer en un seul point de l'épiderme ("spot-on") ou le long d'une ligne, en général la ligne du dos ("pour on").
Les shampooings, poudres ou lotions sont des traitements "chocs" mais qui ne possèdent qu'une faible rémanence, de l'ordre de quelques heures. Les solutions concentrées, de type "spot on" ou "pour on" possèdent, en plus d'un effet "choc", un effet rémanent pouvant aller jusqu'à quelques jours.
Les traitements par solution concentrée dits "spot-on" ou "pour-on" consistent à déposer sur la peau une quantité assez importante de principe actif ou de composition active, c'est- à-dire une composition formulée contenant plusieurs molécules actives appelées principes actifs. Cette composition active est formulée de façon à favoriser sa dissolution dans le sébum, la couche lipidique recouvrant la peau. Le sébum assure la diffusion des principes actifs sur tout le corps de l'animal. Le sébum, et dans une certaine mesure les glandes séba- cées, jouent également le rôle de réservoir assurant la rémanence du dispositif. La diffusion dans le sébum permet de n'avoir à déposer le produit que sur une surface limitée du tégument, en général sur une zone que l'animal ne peut ni gratter, ni lécher.
Plusieurs marques de spot-on sont actuellement disponibles sur le marché telles que : - Equi-Spot™ Spot-On pour le contrôle des mouches pour les chevaux,
- Melaflon gouttes anti puces & parasites,
- Mo wgli pipettes insectifuges,
- Spot on Frontline® des Laboratoires Mérial, - Tiguvon® des laboratoires Bayer.
Ce mode de traitement n'est pas sans présenter quelques inconvénients :
- la dose est délivrée d'un seul coup, ce qui peut poser un problème de toxicité ; - l'actif déposé est plus ou moins rapidement dégradé, l'effet baisse rapidement dans le temps et la protection devient quasi nulle au bout de quelques jours ;
- une partie de la composition active est perdue par évaporation ;
- l'animal ne peut être lavé sans lessiver en même temps la composition active encore sur son corps ; - même si le produit est inaccessible pour l'animal lui-même, il subsiste un risque non négligeable pour les propriétaires - surtout que la dose est placée sur la partie la plus caressée de l'animal - ainsi que pour les autres animaux, si le sujet traité vit en groupe ;
- par dégradation et par "usure" du film séborrhéique, la concentration d'actif diminue progressivement, obligeant à un fort surdosage initial de façon à compenser cette perte. En toute logique, le produit doit être renouvelé dès que la dose résiduelle dans le sébum devient inférieure à la dose thérapeutique. La période où l'animal porte une dose réellement adaptée est donc très brève ;
- on ne peut évidemment augmenter indéfiniment les doses délivrées en une fois, au risque de nuire à l'animal et à ses maîtres. La rémanence de ces systèmes est donc nécessai- rement limitée.
Si les produits précités sont surtout destinés au traitement curatif, il existe des dispositifs dont l'objet est d'assurer une protection préventive contre les infestations. Les dispositifs les plus courants de cette catégorie sont les colliers antiparasitaires, ci-après dénommés "colliers antiparasitaires classiques".
Les colliers antiparasitaires classiques sont des dispositifs qui délivrent une faible quantité d'actif mais de façon constante et prolongée dans le temps. Les capacités d'emmagasinage étant importantes au regard de ce qui est libéré quotidiennement, il est possible d'obtenir des rémanences de l'ordre de plusieurs semaines, voire plusieurs mois.
Les colliers antiparasitaires classiques sont généralement constitués d'une matrice en PVC ou en EVA uniquement dans laquelle est incorporé l'actif antiparasitaire suivant un rapport composition active/matrice très faible.
Un très léger effet pic de libération peut être observé sur de tels dispositifs colliers les premiers jours d'application. Celui-ci est généralement considéré comme un désavantage car il représente une perte en composition active sans permettre réellement d'obtenir un effet significatif au niveau de l'action antiparasitaire. Malgré cette libération non désirée, on ne peut pas considérer qu'il y ait un véritable effet choc, les doses relarguées n'étant pas assez importantes ; il n'y a pas d'action thérapeutique choc obtenue dans le cas des traitements curatifs susmentionnés. Les laboratoires ont donc plutôt cherché jusqu'à maintenant à limi- ter au maximum ce phénomène assimilé à une perte. Le véritable effet des dispositifs colliers n'est obtenu que plusieurs jours après leur mise en place sur l'animal et se prolonge dans le temps pendant plusieurs semaines.
De manière inattendue, contrairement à l'approche classique des laboratoires fabriquant de tels dispositifs antiparasitaires à effet rémanent, la présente invention repose sur l'accentuation du petit effet pic observé naturellement dans le but d'obtenir un véritable effet choc dès les premières heures d'utilisation du collier. Cet effet choc permet d'obtenir une réelle action thérapeutique qui va être relayée dans le temps par la diffusion rémanente des compositions actives inhérente aux colliers antiparasitaires classiques.
La présente invention vise ainsi à apporter une solution aux inconvénients de l'art antérieur grâce à un nouveau dispositif de stockage et de libération à cinétique différentielle d'une ou plusieurs compositions actives mélangées, destiné à la lutte intensive contre les parasites externes des animaux domestiques, élaboré avec une matrice constituée de Copolymère Ethylène/Acétate de Vinyle (EVA) mélangé à un PEBAX (Polyéther Block Polyamides). Par extension, on comprendra dans la suite de la présente demande que l'action du dispositif objet de l'invention ne se limite pas à la lutte des parasites externes des animaux domestiques, mais concerne également les insectes et autres organismes vivants indésirables. Le «fit-on » selon l'invention présente, comme les formes liquides concentrées ("spot~on" et "pour-on"), un effet curatif "choc" que n'ont pas les colliers antiparasitaires classiques, ainsi qu'un effet préventif prolongé dans le temps mais sans les inconvénients propres aux formes liquides concentrées. Le mélange EVA/PEBAX selon l'invention permet de délivrer les principes actifs plus vite si EVA>PEBAX, et moins vite et plus longtemps si EVA<PEBAX.
Selon un premier aspect de l'invention, on se propose de réaliser un dispositif de stockage et de libération à cinétique différentielle d'une ou plusieurs compositions actives anti parasites, mélangées pouvant agir selon des spectres et des délais d'efficacité complémentaires. Ledit dispositif étant élaboré avec une matrice constituée d'un mélange de Copolymère Ethylène/Acétate de Vinyle (EVA) et de PEBAX, capable de relarguer toute la substance stockée.
Le dispositif de lutte antiparasitaire selon l'invention associe les avantages des formes Ii- quides concentrées de type "spot-on" et ceux des colliers antiparasitaires classiques, offrant la capacité de stocker et de libérer la dose adaptée à chaque composition active.
Les buts précités sont obtenus grâce à l'utilisation, d'un copolymère d'Ethylène et d'Acétate de Vinyle (EVA) mélangé avec un PEBAX, pour former la matrice dans laquelle sont incorporés et stockés les principes antiparasitaires, ladite matrice ainsi chargée est mise sous une forme voulue par extrusion ou injection moulage.
Plus précisément, on préconise selon l'invention un dispositif d'application de principes antiparasitaires, étant rappelé que l'action du ou des principes actifs n'est pas seulement limitée aux parasites, comprenant une matrice polymère chargée de principes antiparasitaires caractérisé en ce que lesdits principes antiparasitaires sont incorporés selon les étapes suivantes : a)- choisir les principes antiparasitaires en fonction tant de leur spectre individuel que synergique dans le cas où ils seraient plusieurs et les formuler en compositions antiparasitaires; b)- incorporer les compositions antiparasitaires liquides dans des granulés d'EVA/PEBAX, portés à température opportune à cet effet, en principe inférieure à 65°C, de préférence à 63°C dans un rapport de poids composition active/matrice inférieur à 0,66 ; c)- selon l'invention, on procède à la préparation du dispositif d'application de principes antiparasitaires à partir des granulés d'EVA/PEBAX, chargés de ces compositions antiparasitaires ; ledit procédé consistant en une extrusion ou injection moulage des granulés obtenus à l'étape (b).
Le dispositif final présente une forme adaptée à son moyen d'application, soit la fixation à un collier ou tout autre support afin de le placer en contact intime avec le pelage et la peau de l'animal, un tel support pouvant être en cuir, en tissu ou en matière plastique ; soit sous toutes autres formes propres à assurer un contact intime entre le dispositif objet de l'invention et le pelage de l'animal, comme par exemple un collier de même forme qu'un collier antiparasitaire classique.
Dans ce dispositif, les principes antiparasites sont mis en phase organique dispersée en utilisant une huile végétale - telle l'huile d'onagre, l'huile de macadamia, l'huile d'amande douce, l'huile de coprah, etc. - comme vecteur de diffusion intra-matricielle des principes antiparasites.
L'huile, bien choisie, est un adoucissant destiné aussi à prévenir une éventuelle irritation de la peau. Elle est également un émollient qui permet le passage de la barrière dermique et le transfert vers le système adipeux qui prend en charge les principes actifs, sans que le se- bum ne soit gênant et sans nul autre agent de perméation. Le fonctionnement du dispositif se réalise ainsi en diffusion passive qui obéit à la loi de Fick :
U^ (Km x Dm /E) x S x AC]
avec J :flux d' actif (μg/cm2 Ih),
AC : différence de concentration de part et d'autre de la membrane, Km : coefficient de partage stratum corneum/véhicule, Dm : coefficient de diffusion (cm2 /S), S : surface d'application (cm2) et
E : épaisseur de la couche cornée (μm).
Le débit de transfert des compositions anti-parasites dépend de plusieurs facteurs qui sont :
- la nature des composants des principes anti-parasites, le volume de principes anti-parasites par rapport au volume de la matrice, - les conditions d'obtention du dispositif final, la nature des composants de la matrice,
- l'épaisseur du dispositif final, la vitesse de dissolution de l'actif dans le sébum.
La dissolution dans le sébum est de même nature que dans le cas des formules liquides concentrées de type spot-on vues précédemment.
Le sébum assure la diffusion de l'actif sur toute la surface de la peau. Le sébum et les glandes sébacées assurent également une fonction de stockage de l'actif qui n'est pas essentielle au fonctionnement du dispositif, contrairement à ce qui se passe pour les formes liquides concentrées. Ce stockage dans le sébum et les glandes sébacées est toutefois intéressant en ce qu'il présente un rôle régulateur des flux d'actif.
Le fonctionnement du dispositif objet de l'invention se caractérise en ce qu'il se déroule en deux phases distinctes : - une première phase de libération importante des principes antiparasites pouvant durer jusqu'à trois jours, permettant d'atteindre rapidement dans le sébum la concentration thérapeutique (exprimée en mg/m2) de l'actif, sans toutefois atteindre les concentrations extrêmes observées lors de l'utilisation des formules liquides concentrées classiques, grâce à un rapport de poids composition ac- tive/matrice inférieur à 0,66, soit jusqu'à trois fois plus élevé que pour un collier antiparasitaire classique. Ce rapport plus élevé détermine le fonctionnement même de l'objet : o En effet, plus ce rapport est élevé, plus la pression interne est grande ; o Cette pression va elle-même déterminer la force et la vitesse de relar- gage des principes actifs ; o La nature de la matrice influence considérablement la vitesse de relargage. Dans un exemple particulier de réalisation de l'invention, l'EVA et/θtt le PEBAX qui en constituent la matrice sont des polymères plastifiés à « basse température » et sans plastifiant, entre 95 et 1200C, ce qui de ce fait permet de conserver en bon état le micro-réseau poreux de la matrice favorable à un transfert rapide du principe actif du cœur de la matrice vers la surface où il est rendu disponible. Ce phénomène est, à titre comparatif, différent dans le cas d'un collier en PVC qui est plastifié obligatoirement avec des plastifiants à « haute température », entre 140 et 17O0C, ce qui compromet la qualité du réseau poreux et ralentit la migration du principe actif. Pour accélérer la migration dans ce cas, il faut ajouter à la formulation un agent de transfert qui soit compatible avec les principes actifs incorporés. Les colliers constitués d'EVA uniquement ne permettent pas d'obtenir le double effet, à la fois choc et rémanent, revendiqué dans la présente demande. Seul un effet choc est observé avec ce type de collier, aucune diffusion prolongée dans le temps ne prend le relais après le relargage rapide des compositions actives. Il ne peut pas y avoir de synergie d'action ; o La faible épaisseur de l'objet de l'invention, soit 2 à 10 mm, raccourcit le trajet du principe actif vers la surface de libération, ce qui représente un gain de temps de transfert important, donc un flux de principes actifs également plus important et plus régulier; o Le relargage des principes actifs par l'objet de l'invention sera plus fort et sa vitesse plus grande que dans le cas d'un collier antiparasitaire classique par exemple ; o La quantité de principes actifs libérée en un temps court par la présente invention sera plus importante que celle libérée dans le même temps par un collier antiparasitaire classique.
Après le relargage par le dispositif objet de l'invention d'une grande quantité de principes actifs, la pression interne baisse considérablement, diminuant la vi- tesse de mise à disposition et le flux desdits principes actifs pour conduire à une deuxième phase de libération modérée décroissante des principes antiparasites d'au moins sept jours, permettant de compenser la perte due à l'usure du film lipidique et à la dégradation de l'actif dans l'organisme de l'animal.
Le dispositif selon l'invention permet donc d'atteindre rapidement la dose thérapeutique et de s'y maintenir sur une durée beaucoup plus longue que les systèmes classiques mais en utilisant une quantité totale de principes actifs moindre. Par ailleurs la composition active stockée dans la matrice selon l'invention n'est pas mobilisée et ne présente donc pas de risque toxique pour l'animal et ses maîtres. Elle est également protégée des dégradations (oxydations) qui peuvent survenir dans le cas de l'utilisation d'une solution concentrée déposée directement sur la peau de l'animal, ce qui prolonge encore sa durée d'action.
La figure 1 représente le dispositif objet de l'invention, un fit-on, utilisé lors des tests présentés ci-après, seul (1) et monté sur un collier (2) pour les tests in vivo. La figure 2 représente les courbes comparées du fonctionnement en conditions in vitro d'objets composés d'une matrice en EVA, imprégnés de deux compositions actives différentes, le GIN2 et le GIN3 dont les compositions sont définies ci-après : GIN2 : β-citronellol, nérol, géraniol, tétrahydrogéraniol, coprah et huile de ricin ; GIN3 : géraniol, l-terpinène-4-ol, γ-terpinène, α-terpinène, α-terpinolène, 1,8-cinéole, α- pinène, α-terpinéol, symène, aromadendrine et d-limonène.
La figure 3 représente les courbes cinétiques différentes du fonctionnement in vivo d'objet comprenant une matrice en EVA, par rapport à une autre matrice en PVC incorporant la même composition active, du GIN3.
La figure 4 représente la courbe cinétique de libération du GIN3 par un objet compre- nant une matrice en EVA appliqué sur chien « berger allemand ».
La figure 5 représente la courbe de relargage de GIN3 d'un objet comprenant une matrice en EVA, placé dans une étuve à 38° C.
La figure 6 représente les courbes comparées des cinétiques de relargage à 380C d'un collier antiparasitaire en PVC et d'un objet comprenant une matrice en EVA, tous deux chargés en GIN3.
La figure 7 représente les courbes comparées des cinétiques de relargage du GIN3 et du DIAZINON incorporés dans une matrice en EVA.
La figure 8 représente les courbes comparées des cinétiques de relargage du GIN3 incorporé dans une matrice en EVA et une autre en PEBAX pour l'objet de l'invention. La figure 9 représente les courbes comparées des cinétiques de relargage de la delta- méthrine utilisée comme composition active incorporée dans une matrice en EVA/PEBAX et une matrice en PVC.
La figure 10 représente les courbes comparées des cinétiques de relargage d'une matrice selon l'invention en EVA/PEBAX chargée d'une composition active complexe telle que le GIN5 et une matrice en PVC chargée d'une autre composition active complexe, le GIN4.
La figure 11 représente les courbes comparées des cinétiques de relargage du linalol dans une matrice selon l'invention en EVA/PEBAX et une matrice en PVC.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, on utilise comme polymère porteur, de préférence un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) ayant une teneur en acétate de vinyle (VA) comprise entre 15 et 33 % en poids, de préférence de 20 % en poids, par rapport au poids du copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, avec une température de transition vitreuse (Tg) comprise entre 50 et 7O0C, de préférence 58°C et un point de fusion à 8O0C, à l'avantage de l'invention. Ce copolymère est associé à un PEBAX, ou Polyéther Block Amide (PEBA) constitué d'un enchaînement linéaire et régulier de segments polyéthers (PE) et de segments polyamides (PA) souples de grade PEBAX MX 1717 du type commercialisé par ARKEMA, avec un Point Vicat à 6O0C. En comparaison, le Polychlorure de Vinyle (PVC) utilisé sous forme souple est le LACOVYL® SK 70 commercialisé par ARKEMA et dont la température de transition vitreuse (Tg) est de 85°C et la température de fusion à 1300C. Le PVC se décompose à 1800C en 2 minutes et déjà à 1000C en 1 h. Pour cela, il nécessite beaucoup d'adjuvants technologiques pour prévenir et éviter tant sa toxicité que son instabilité par décomposition thermique. L'utilisation de plastifiants comme les phtalates est obligée pour sa mise en forme par injection ou par extrusion.
Parmi les principes antiparasites naturels qui sont utilisés selon l'invention on peut men- tionner les préparations de GIN comprenant un mélange synergique d'alcools terpéniques, d'huiles essentielles et d'huile non active [Demande de brevet n° 06/08554 du 29/09/2006], celles à base d'extraits de plantes encore autorisés par la directive européenne sur les biocides 98/8/EC.
D'autres anti-parasites dits de synthèse ont été utilisés selon l'invention à savoir : du chlor- pyrifos, du diazinon, des pyrethrinoïdes telle que la deltaméthrine, etc. L'incorporation d'un principe actif dans une matrice polymère de manière à ce que celle-ci puisse relarguer le dit principe actif dans le temps et dans certaines conditions fait de la dite matrice un polymère actif. Selon l'invention, le polymère actif est composé d'une ma- trice en EVA/PEBAX, dans laquelle on incorpore un antiparasite qui est délivré par la matrice sur la peau ou le pelage de manière spécifique.
Les exemples donnés ici pour illustrer l'invention ne sont pas exhaustifs et ne limitent en rien la portée de la présente demande et les applications alternatives qui en découlent.
Exemple 1 : fabrication d'un dispositif particulier comprenant une matrice en EVA
La mise en forme de l'objet de l'invention passe par plusieurs étapes déjà énumérées dans la demande de brevet n° 06/04455 du 18/05/2006, permettant également d'obtenir une ma- trice en EVA uniquement, à savoir : on a choisi de travailler pour cet exemple avec une matrice en copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA). On a choisi de mélanger deux grades d'EVA à savoir : EVA ALCUDIA® PA-541 ayant 20% d'acétate de vinyle et PA-440 ayant 28% d'acétate de vinyle, de REPSOL YPF, dans un rapport de 57/43 ;
- la composition antiparasite choisie est le GIN3 produit par AB7 Industries (composé d'huile essentielle de tea tree, géraniol, huile essentielle de Ia- vandin, pamplemousse, menthe, huile de ricin, huile de coprah, solution de citrate trisodique); - dans un premier temps on incorpore le GIN3 dans les granulés d'EVA à l'aide d'un mélangeur rapide [demande de brevet n° 06/04457 du 18/05/2006] à raison de 30% de GIN3 pour 70% d'EVA;
- les granulés ainsi chargés sont traités dans une presse à injecter, de marque ARBOURG 221M350-75 de 1,35T, selon le diagramme de températures suivant: 700C - 800C - 900C - 12O0C et l'on programme le moule à 400C ;
- les objets «fit-on » obtenus selon l'invention (figure 1) sont des médaillons de 0 35 mm, de 2,5 mm d'épaisseur, pesant 3 grammes, sont répartis en trois lots : o un lot destiné aux tests in vitro o un lot destiné aux tests in vivo o un lot destiné à l'étude cinétique
Exemple 2 : test de diffusion de plusieurs actifs dans une matrice en EVA
But du test et principes généraux :
II est établi que dans les polymères actifs, la composition active stockée migre à la surface du polymère. Une fois arrivés en surface, en utilisation réelle, soit les principes actifs (ou une partie de ceux-ci) s'évaporent, soit ils se solubilisent dans le sébum cutané (cas de l'uti- lisation en collier ou en patch).
Il est également constaté qu'une accumulation de principe actif à la surface gène considérablement la migration de cet actif du cœur de la matrice vers la surface.
Partant de l'hypothèse que seul le principe actif migre, la cinétique de libération générale de l'actif est donc la composante de la vitesse de migration de l'actif dans la matrice et de son élimination, par évaporation et/ou par solubilisation, de la surface de l'objet. La cinétique résultante est, à un moment donné, limitée par le plus lent de ces phénomènes. Le test ci-dessous se propose d'étudier la cinétique en limitant l'élimination de l'actif à sa solubilisation dans un lipide. A cet effet, le dispositif expérimental est conçu pour limiter les phénomènes évaporatoires.
Matériel d'expérience :
a) échantillons II est nécessaire que les échantillons aient un poids et une surface comparables. Nous nous proposons d'utiliser des échantillons moulés dans le moule "médaille" produisant des disques de 35 mm de 0 et de 2,5 mm d'épaisseur (figure 1). Ce moule présente sur une face des initiales MI gravée en creux. Le moule présente également un trou de 2,5 mm de 0 en périphérie. Il est convenu que ces échantillons seront toujours utilisés face gravée (par convention la face recto) vers le haut. b) supports
Les échantillons seront disposés dans une boîte de pétri, verso contre une couche de matière absorbante imbibée d'un corps gras (huile d'olive). La matière absorbante est constituée d'une couche de non-tissé ou d'un papier absorbant du type papier filtre. Cette solution est adoptée pour que l'échantillon repose sur un support solide permettant un contact permanent de la surface (face verso) avec l'huile sans pour autant que tout l'échantillon y baigne. La composition active qui est liposoluble, à la fin de sa migration en surface, est dissoute dans l'huile, simulant ainsi le suint de l'animal. La quantité de corps gras introduite est identique d'une boîte à l'autre.
Protocole :
Les échantillons testés sont constitués d'une matrice en EVA PA- 541 (57%) et PA-440 (43%) dans laquelle sont incorporés selon le cas deux actifs différents : échantillon au GIN2 composé de β-citronellol, nérol, géraniol, tétrahydrogéraniol, coprah et huile de ricin ; et échantillon au GIN3 composé de géraniol, l-terpinène-4-ol, γ-terpinène, α-terpinène, α- terpinolène, 1,8-cinéole, α-pinène, α-terpinéol, symène, aromadendrine et d-limonène. Les compositions actives sont présentes chacune dans les deux matrices respectives à hauteur de 15 %.
Les échantillons de chaque couple GIN2/Matrice et GIN3/Matrice sont pesés exactement puis disposés chacun dans une boîte de test que l'on couvre d'un couvercle.
Les échantillons sont prélevés toutes les 24 heures, essuyés à l'aide d'un papier absorbant, puis pesés pour déterminer les quantités de principes actifs passées dans l'huile. Le test est poursuivi le temps nécessaire pour un épuisement significatif des échantillons en principes actifs. A la fin du test, une extraction peut être effectuée sur l'huile des boîtes imbibées pour vali- der les résultats des pesées (réconciliations).
Les résultats obtenus démontrent bien que les principes actifs incorporés dans la matrice migrent bien dans le milieu lipidique selon un régime reproductible (Tableau 1), quel que soit la composition antiparasitaire utilisée (ici par exemple GIN2 à base d'alcools terpéni- ques et GIN3 à base d'extraits de plantes).
Tableau 1 : Différents constituants dosés dans l'huile d'olive contenue dans le nontissé (support d'extraction) après le temps du test. Taux par rapport aux quantités initiales contenues dans la matrice de V échantillon avec une matrice en EVA.
A : GIN 3
PRINCIPE α-teipinène linalol Acétate de linalyle l-terpinène-4-ol Géraniol ACTIF
GIN3 91,6 62,7 74,6 63,7 56,5
B : GIN2
PRINCIPE Tétrahydrogéraniol β-citronellol nérol géraniol ACTIF
GIN2 74,2 71,4 73,9 71,9
Le profil des courbes de relargage, basées sur la perte de poids des objets qui représente la perte globale en composition active en considérant la matrice stable, réalisé à partir des pesées quotidiennes (figure 2), permet de visualiser précisément l'impact du principe antipa- rasites en mode spot on les 3 premiers jours, et en soutien de cet impact spot on les jours suivants. L'impact spot on du GIN3 est plus intense que celui du GIN2 pour la même matrice. Cette caractéristique du fonctionnement est exploitée par l'invention ; le fit on permet de mieux cibler les principes antiparasites à utiliser.
Exemple 3 : test de diffusion d'une composition dans une matrice en EVA comparée à une matrice en PVC
Le protocole de l'exemple 2 est repris avec cette fois-ci une seule composition, mais deux matrices différentes à savoir : - une matrice en EVA PA-541 (57%) et PA-440 (43%) pour un premier groupe d'échantillons, - une matrice en PVC comme référence pour un deuxième groupe d'échantillons.
La comparaison entre les deux matrices, EVA et PVC (figure 3), peut être réalisée aisément en notant que pour le même principe actif antiparasitaire, en l'occurrence ici le GIN3, l'impact spot on obtenu avec la matrice EVA est nettement plus intense que celui obtenu avec le PVC.
Exemple 4 : test de diffusion in vivo d'une composition dans une matrice en EVA comparée à une matrice en PVC
Les tests in vivo permettent de valider sur un exemple représentatif l'utilisation pratique d'une matrice en EVA. Le principe de cette expérimentation consiste à doser la quantité d'actif libéré en condition réelle, l'échantillon étant appliqué sur un animal.
Le test utilise les mêmes pièces que dans les exemples 2 et 3. Ces pièces sont assujetties à un collier de toile au moyen d'un système de fixation facilement démontable. Le collier est placé au cou d'un lot de chiens de format et de type de poil comparables et hébergés de façon similaire, de manière à limiter les variables du test.
Protocole :
Pour ce test l'on a utilisé deux types d'échantillons au GIN3 : un échantillon sur polymère EVA d'environ 2,0 g dosé à 15% d'actif et un sur base PVC d'environ 3,0 g dosé à 13,5% d'actif. Ces échantillons sont exactement pesés puis montés comme ci-dessus et placés sur des chiens bergers allemands adultes mâles.
La date et l'heure de pose sont notées avec précision. A intervalles réguliers, les colliers sont ôtés du cou des chiens, l'échantillon est démonté, nettoyé à l'aide d'un papier absorbant imbibé d'alcool puis pesés exactement.
Les résultats sont exprimés en perte de poids et donc en actif libéré en fonction du temps.
Résultats :
Les résultats obtenus (figure 4) confirment les profils cinétiques obtenus in vitro. L'on ob- serve dans les 20 premières heures un débit moyen de l'ordre de 2 mg/heure qui chute ensuite vers une valeur de régime de l'ordre de 0,75 mg/heure. La dose thérapeutique est estimée à 50 mg/m2 de surface soit pour des chiens de cette taille (0,8 m2) 40 mg d'actif libéré. On voit que malgré la faible taille du dispositif présentant une matrice en EVA, la dose thérapeutique est atteinte dès la vingtième heure. Le débit de régime, après 50 heures est de 18 mg/jour. Cette valeur est à rapprocher de la vitesse de dégradation de l'actif sur l'animal. Selon les mesures réalisées avec les formes liquides concentrées, on estime la perte d'actif à 8 mg/jour. On voit que cette perte d'actif par dégradation et par évaporation est largement compensée par la quantité d'actif libérée par le dispositif doté d'une matrice en EVA.
Exemple 5 : test de diffusion in vivo d'une composition dans une matrice en EVA
Le suivi de l'étude cinétique a été réalisé en se rapprochant des conditions de température des animaux, à savoir 380C, et créer ainsi les éléments d'appréciation obtenus exactement sans les aléas des variables que sont les facteurs pouvant influencer le régime de fonctionnement de l'objet de l'invention.
Le suivi de l'étude cinétique consiste à mettre un objet comprenant une matrice en EVA en conditions de fonctionnement et à mesurer par pesées les quantités de principes antiparasites libérées quotidiennement.
La matrice retenue pour cet exemple est l'EVA, tandis que le principe antiparasites utilisé est le GIN3, chargé à un taux de 30 %.
Les résultats obtenus (figure 5) confirment ceux déjà décrits dans l'exemple 2. En effet dès le premier jour l'objet en EVA relargue 45% de GIN3 incorporé, pour descendre à 18% le 2e jour et 7% le 3e jour. L'effet spot on est ainsi obtenu pendant les trois premiers jours avec 70% de principe antiparasites. La période de soutien de l'impact spot on est assurée avec 28% de principe antiparasites délivrés sur une période au moins égale à la période de rémanence des solutions concentrées type "spot-on", compte tenu du pouvoir d'emmagasinage du tissu adipeux, qui permet d'obtenir une efficacité dépassant largement le temps de relargage apparent (7 jours).
L'objectif dans ce cas étant de faire au moins aussi bien que le « spot on » liquide concentré du point de vue thérapeutique mais sans les inconvénients liés à cette forme de traitement, l'objet en EVA remplit pleinement sa fonction. Les pertes de principe actif par dégradation oxydative et par évaporation sont éliminées, tout comme les risques de contact indésirable avec le produit pour un enfant ou un autre animal et voire l'animal lui-même. La quantité de principe actif administrée est optimisée, ce qui évite tout risque de surdose.
Exemple 6 : test de comparaison d'un dispositif en EVA avec un collier antiparasitaire en PVC
L'avantage thérapeutique d'un objet comprenant une matrice en EVA sur un collier antiparasites classique se démontre aisément dans cet exemple.
L'objet constitué d'une matrice en EVA est comparé à un collier classique Répul'7 com- posé d'une matrice en PVC SK70 auquel on a apporté un plastifiant et autres adjuvants de mise en forme. Les deux objets comparés sont chargés avec le même principe anti parasites à savoir le GIN3 et sont placés en conditions de fonctionnement pendant 14 jours : 38°C en étuve ventilée. Les échantillons sont pesés toutes les 24 heures. A la fin de cette période, des prélèvements de 1 g sont effectués sur chaque objet des différents lots soumis au test afin d'en analyser qualitativement et quantitativement le principe actif rémanent. Le principe antiparasites en est extrait et dosé par Chromatographie en Phase Gazeuse (CPG).
Les résultats obtenus (figure 6) montrent que l'objet en EVA a relargué 89 mg/j soit 10% du GIN3 incorporé et le collier classique seulement 34 mg/j soit 0,7% du GIN3 incorporé. En effet, l'objet en EVA pèse 3 grammes et contient 900 mg de GIN3 tandis que le collier pèse 30 grammes et contient 4500 mg de GIN3.
Le suivi des cinétiques de relargage de ces deux types d'objet permet de mettre en évidence une différence de fonctionnement, en ce sens que :
- l'objet en EVA relargue jusqu'à 4 fois plus de principe antiparasites les trois premiers jours que le collier selon le principe antiparasites incorporé, pendant les 7 jours suivants, l'objet en EVA perd plus intensément son principe antiparasites jusqu'à épuisement, tandis que le collier en libère moins et tend vers une régularité qui peut durer encore 27 jours.
L'objet en EVA délivre ainsi en peu de temps une quantité efficace de principe actif antiparasitaire, permettant un effet "choc" au même titre que les solutions concentrées type "spot-on" mais sans les désavantages de ces dernières.
En effet, contrairement aux solutions concentrées, dans le cas d'un objet en EVA seule la dose thérapeutique est libérée et non la totalité de la dose. Ceci limite les risques de surdosage et les risques toxiques liés à un contact accidentel avec les principes actifs par l'animal lui-même, un autre animal de son entourage ou même ses maîtres.
Les principes actifs non libérés restent à l'abri des dégradations et de l'évaporation. Cela limite les pertes et permet ou de diminuer les doses de principes actifs nécessaires ou de prolonger l'efficacité. Le produit restant est ensuite libéré de façon progressive à un rythme plus lent et compense les pertes dues à l'évaporation et à la dégradation de l'actif. Par ce moyen, la dose thérapeutique est maintenue plus longtemps que dans le cas des solutions concentrées type spot on où la totalité de la dose est soumise au même moment à l'évaporation et à la dégradation.
Par rapport au collier antiparasitaire classique qui est destiné au traitement préventif de longue durée, l'objet en EVA présente l'avantage d'apporter une action thérapeutique de choc. Les deux objets peuvent d'ailleurs être utilisés de façon complémentaire, le collier antiparasitaire classique venant relayer l'action de l'objet en EVA. Exemple 7 : test de diffusion d'un dispositif en EVA comprenant plusieurs compositions actives dans une même matrice
Dans un mode particulier de réalisation, la présente invention comprend deux ou plusieurs principes actifs antiparasites à effets complémentaires et à cinétiques différentielles. Pour illustrer cet aspect de l'invention, il a été retenu de comparer le GIN3 incorporé dans l'EVA déjà présenté dans l'exemple 5 et le DIAZINON également incorporé dans l'EVA selon les mêmes conditions à savoir :
§ mise en forme de l'objet conformément aux étapes déjà énumérées dans la demande de brevet n° 06/04455 du 18/05/2006 citée dans l'exemple 1 : on a choisi de travailler pour cet exemple avec une matrice en copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA). On a choisi de mélanger deux grades d'EVA à savoir : EVA ALCUDIA® PA-541 ayant 20% d'acétate de vinyle et PA-440 ayant 28% d'acétate de vinyle, de REPSOL YPF, dans un rapport de
57/43 ;
- les principes antiparasites choisis sont le DIAZINON et le GIN3;
- dans un premier temps on incorpore le DIAZINON dans les granulés d'EVA à l'aide d'un mélangeur rapide [demande de brevet n° 06/04457 du 18/05/2006] à raison de 30% de DIAZINON pour 70% d'EVA;
- dans un deuxième temps on incorpore le GIN3 dans les granulés d'EVA à l'aide du même mélangeur rapide déjà cité à raison de 30 % de GIN3 pour 70 % d'EVA ;
- puis les granulés au DIAZINON sont mélangés aux granulés chargés au GIN3 dans les proportions de 40/60 ; les granulés ainsi mélangés sont traités dans une presse à injecter, de marque ARBOURG 221M350-75 de 1,35T, selon le diagramme de températures suivant: 7O0C - 8O0C - 90°C - 1200C et l'on programme le moule à 40°C ;
- les objets en EVA obtenus (figure 1) sont des médaillons de 0 35 mm, de 2,5 mm d'épaisseur, pesant 3grammes, sont répartis en trois lots : o un lot destiné aux tests in vitro o un lot destiné aux tests in vivo o un lot destiné à l'étude cinétique
II ressort que le comportement au relargage des deux compositions actives n'est pas le même (Figure 7). En effet, le diazinon va être relargué en plus petite quantité les trois premiers jours, soit 28% contre 68% de GIN3 pour la même période, pour se stabiliser dès le quatrième jour à 1,30% par jour pour les 70% restant, alors que le GIN3 va s'épuiser très vite car il se sera relargué 80% en 12 jours.
Le DIAZINON est une molécule bien plus lourde que le GIN3 qui est du reste très volatile. Son transfert intra-matriciel est donc plus lent, ce qui donne des quantités plus faibles d'antiparasites mises à disposition. L'activité antiparasites du DIAZINON va prolonger celle du GIN3 qui se sera arrêtée, tout en sachant que les deux compositions ont des modes d'action différents avec le DIAZINON qui est un organophosphoré et le GIN3 qui agit à la fois comme un organo- chloré et comme un organophosphoré.
Deux compositions à effets et actions différents peuvent donc être incorporées dans la même matrice pour obtenir un fonctionnement complémentaire à effets conjugués.
Exemple 8 : test de diffusion d'un dispositif comprenant une matrice composée de plusieurs polymères différents
L'objet de l'invention offre l'avantage d'un fonctionnement modulé en associant dans sa matrice deux polymères : 1) Les « Polyéther Block Amides » ou PEBAX® commercialisés par ARKEMA présentent l'avantage d'avoir une température de transition vitreuse (Tg) basse à 6O0C, mais un point de fusion compris entre 130 et 17O0C. Le PEBAX® se décompose entre 300 et 350°C. 2) On a choisi de travailler pour ce cas avec un mélange de deux grades de copo- lymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) à savoir : EVA ALCUDIA®
PA-541 ayant 20% d'acétate de vinyle et PA-440 ayant 28% d'acétate de vinyle, de REPSOL YPF, dans un rapport de 57/43. L'EVA a une température de transition vitreuse (Tg) autour de 6O0C et un point de fusion de 84°C, pour une température de décomposition de plus de 2000C.
A cause de leurs différences du point de vue des caractéristiques, le PEBAX et l'EVA sont chargés séparément en compositions actives dans les proportions de 25% de GIN3 dans l'EVA et 37,5% de GIN3 dans le PEBAX, comme déjà décrit dans les exemples précédents puis on procède comme suit : • on mélange les granulés chargés de GIN3 dans les proportions de 60 % d'EVA pour 40 % de PEBAX ;
• les granulés d'EVA et de PEBAX chargés ainsi mélangés sont traités dans une presse à injecter, de marque ARBOURG 221M350-75 de 1.35T, selon le diagramme de températures suivant: 700C - 800C - 11O0C - 14O0C et l'on programme le moule à 400C ;
• les objets «fit on » obtenus (figure 1) sont des médaillons de 0 35 mm, de 2,5 mm d'épaisseur, pesant 3grammes, sont répartis en trois lots : o un lot destiné aux tests in vitro o un lot destiné aux tests in vivo o un lot destiné à l'étude cinétique
Les études de relargage de GIN3 préalablement menées séparément sur les deux polymères (Figure 8) montrent que l'EVA relargue 73 % de GIN3 en 4 jours alors que le PEBAX n'en relargue que 31%. Au final, l'EVA relargue la presque totalité du principe actif incorporé alors que le PEBAX continue à relarguer des petites quantités pendant longtemps encore.
L'association des deux polymères contribue à conjuguer de manière synergique les deux actions qui sont : une grande quantité de principes actifs relarguée pour l'effet choc des premiers jours apporté par l'EVA, - une petite quantité de principes actifs régulièrement relarguée pour l'effet d'entretien de plus longue durée apporté par le PEBAX.
On peut ainsi obtenir deux effets thérapeutiques avec une même composition active, en agissant sur la composition de la matrice, notamment en associant un polymère à action rapide (ex : EVA) et un autre à action lente (ex : PEBAX) dans des proportions allant de 90 à 50 % pour l'EVA, de préférence 60 % en poids.
L'opération peut être réalisée de la même manière mais avec deux ou plusieurs compositions actives différentes ayant un mode d'action différent, de manière à obtenir un effet thérapeutique qui est la résultante des effets conjugués des différentes compositions acti- ves.
Exemple 9 : test de diffusion d'un dispositif comprenant une matrice composée de plusieurs polymères différents comparé au test de diffusion d'un collier du commerce
L'objet de l'invention est réalisé identiquement à l'exemple 8 dans lequel le GIN3 est remplacé par de la Deltaméthrine technique à 98% minimum, de VETPHARMA, dans les proportions finales de 5,5% de Deltaméthrine pour 94,5% de matrice composée. La répartition de la Deltaméthrine dans les différents composants de la matrice se présente comme suit :
- 60% d'EVA à 4,58% de Deltaméthrine " 40% de PEBAX à 6,88% de Deltaméthrine
Le collier du commerce choisi est SCALIBOR à 4% de Deltaméthrine pour 96% de matrice PVC.
Protocole :
La diffusion est observée in vitro de manière accélérée comme suit :
" Prélèvement de 5 g d'échantillon avec 3 répétitions pour chaque objet (objet de l'invention et collier à comparer), ce qui représente 200 mg de Deltaméthrine pour le col- lier et 275 mg pour l'objet de l'invention) " Mise en diffusion de chaque échantillon dans un bêcher contenant 50 ml d'huile d'olive sous agitation continue
- Prélèvement d'huile à TO, T3, T5, T72 (heures) pour en doser la quantité de Delta- méthrine relarguée " Dosage par extraction la Deltaméthrine dans les échantillons à TO et à T72 pour confirmer les quantités relarguées
Résultats :
Les résultats présentés graphiquement dans la figure 9 montrent que l'objet de l'invention a un pic de relargage de la deltaméthrine du début de l'application 9 fois plus élevé en valeur absolue que celui du collier SCALIBOR, soit pour les 3 premières heures 1,58 mg de Deltaméthrine relargués par l'échantillon du collier contre 14,3 mg par l'échantillon de l'objet de l'invention. II a été observé parallèlement in vivo que le collier SCALIBOR ne commence à être efficace qu'environ 48 heures après son application, beaucoup plus tard que l'objet de l'invention dont l'efficacité est observée 4 heures seulement après son application. Par ailleurs, le 2àmε polymère, en l'occurrence le PEBAX joue bien son rôle de réservoir d'entretien dans la mesure où il empêche une vidange brutale de l'objet de l'invention en Deltaméthrine si on n'avait qu'une matrice en EVA. Le relargage devient même équivalent à celui du collier pris en comparaison.
L'avantage de l'objet de l'invention sur le collier pris en comparaison est donc consacré dans cet exemple, ainsi que le rôle joué par chacun des polymères composant sa matrice.
Exemple 10 : test de diffusion d'un dispositif selon l'invention comprenant l'insectifuge GIN5 dans une matrice composée de plusieurs polymères différents comparé au test de diffusion d'un bracelet au GIN4
Le bracelet choisi est un produit d'AB7 INDUSTRIES chargé de 15% de GIN4 dans 85% de matrice PVC. Le GIN4 est un insectifuge d'AB7 INDUSTRIES à base de géraniol, lina- lol, huiles essentielles de menthe poivrée, basilique, huile de coprah, acide citrique, parfums de mure et litchee.
L'objet de l'invention est réalisé identiquement à l'exemple 8 dans lequel le GIN3 est rem- placé par le GIN5, de AB7 INDUSTRIES, dans les proportions finales de 20% de GIN5 pour 80% de matrice composée. Le GIN5 est une formule de GIN4 améliorée pour favoriser la vitesse de relargage tout en en atténuant le risque de toxicité pouvant être dû à une trop grande quantité de principe actif libérée en un laps de temps très court. La répartition de GIN5 dans les différents composants de la matrice se présente comme suit : - 60% d'EVA à 17% de GIN5
" 40% de PEBAX à 25% de GIN5
Protocole :
La diffusion est observée in vitro par suivi cinétique du relargage du principe actif (qui est volatil) par placement des échantillons dans une étuve à 38°C.
Les échantillons sont pesés quotidiennement pour en déterminer la quantité de principe actif perdue.
Résultats :
Les résultats présentés graphiquement dans la figure 10 montrent que l'objet de l'invention a un pic de relargage de GIN5 du début de l'application 4 fois plus élevé en valeur absolue que celui du bracelet au GIN4.
La formulation du principe actif et celle de la matrice ont visiblement une influence importante dans le fonctionnement de ces deux objets, si l'on tient compte du fait que les taux de principes actifs incorporés dans les matrices ne sont pas si éloignés avec 15% dans le cas du bracelet et 20% dans le cas de l'objet de l'invention. L'avantage de l'objet de l'invention sur le bracelet est évident et justifie largement son intérêt.
Exemple 11 : test de diffusion d'un dispositif selon l'invention comprenant le principe actif LINALOL dans une matrice composée de plusieurs polymères différents comparé au test de diffusion d'un bracelet au LINALOL
Le bracelet choisi est un produit d'AB7 INDUSTRIES chargé de 15% de LINALOL dans 85% de matrice PVC. Le LINALOL est l'un des composants principaux de l'insectifuge d'AB7 INDUSTRIES, le GIN4.
L'objet de l'invention est réalisé identiquement à l'exemple 10 dans lequel le GIN5 est remplacé par le LINALOL, dans les proportions finales de 30% de LINALOL pour 70% de matrice composée. La répartition de LINALOL dans les différents composants de la matrice se présente comme suit : " 60% d'EVA à 25% de LINALOL
- 40% de PEBAX à 37,5% de LINALOL Protocole :
La diffusion est observée in vitro par suivi cinétique du relargage du principe actif (qui est volatil) par placement des échantillons dans une étuve à 3δ°C. Les échantillons sont pesés quotidiennement pour en déterminer la quantité de principe actif perdue.
Résultats :
Les résultats présentés graphiquement dans la figure 11 montrent que l'objet de l'invention a un pic de relargage de LINALOL du début de l'application 16 fois plus élevé en valeur absolue que celui du bracelet.
Cette énorme différence vient confirmer les résultats d'efficacité observés dans l'exemple précédent et in vivo. L'avantage de l'objet de l'invention sur le bracelet est donné ici par la combinaison composition de la matrice et concentration de l'actif.
L'objet de l'invention est donc adaptable au principe actif et à la dimension de l'action escomptée. Cette dernière petit de ce fait être dosée en fonction de la demande.

Claims

REVENDICATIONS
1- Dispositif de stockage et de libération d'une ou plusieurs compositions actives mélangées, destiné à la lutte intensive contre les parasites externes des animaux domestiques, les insectes et autres organismes vivants indésirables, caractérisé en ce qu'il est composé d'une matrice polymère comprenant un mélange de copolymère d'éthylène/acétate de vi- nyle avec un polyéther block amide, ladite matrice polymère étant chargée dans un rapport de poids composition active/matrice inférieur à 0,66.
2- Dispositif selon la revendication 1 caractérisé en ce que la matrice polymère comprend un ou plusieurs grades d'éthylène/acétate de vinyle présentant des concentrations d'acétate de vinyle comprises entre 15 et 33 % en poids d'éthylène/acétate de vinyle.
3- Dispositif selon la revendication 2 caractérisé en ce que la matrice polymère comprend deux grades d'éthylène/acétate de vinyle, l'un comprenant 20 % d'acétate de vinyle en poids d'éthylène/acétate de vinyle, l'autre comprenant 28 % d'acétate de vinyle en poids d'éthylène/acétate de vinyle.
4- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le copolymère d'éthylène/acétate de vinyle présente une température de transition vitreuse comprise entre 50 et 70° C.
5- Dispositif selon la revendication précédente caractérisé en ce que le copolymère d'éthylène/acétate de vinyle présente une température de transition vitreuse égale à 580C.
6- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'épaisseur de la matrice est comprise entre 2 à 10 mm.
7- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la ou les compositions actives comprennent des principes antiparasites naturels et/ou des principes antiparasites de synthèse.
8- Dispositif selon la revendication précédente caractérisé en ce que les principes antiparasites naturels comprennent un mélange synergique d'alcools terpéniques et/ou des huiles essentielles et/ou des huiles non actives. 9- Dispositif selon la revendication 7 caractérisé en ce que les principes antiparasites de synthèse comprennent du chlorpyrifos et/ou du diazinon et/ou des pyrethrinoïdes.
10- Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est fixé à un collier ou tout autre support placé en contact intime avec l'animal en cuir, tissu ou matière plastique.
11- Procédé de fabrication d'un dispositif de stockage et de libération d'une ou plusieurs compositions actives mélangées, destiné à la lutte intensive contre les parasites externes des animaux domestiques, les insectes et autres organismes vivants indésirables, composé d'une matrice polymère comprenant un copolymère d'éthylène/acétate de vinyle seul -ou mélangé avec un polyéther block amide comprenant les étapes suivantes : a)- choisir les principes antiparasitaires en fonction tant de leur spectre individuel que synergique dans le cas où ils seraient plusieurs et les formuler en compositions antipa- rasitaires; b)- incorporer les compositions antiparasitaires liquides dans des granulés d'EVA/PEBAX, portés à température opportune à cet effet, en principe inférieure à 650C, de préférence à 63°C dans un rapport de poids composition active/matrice inférieur à 0,66; c)- préparer le dispositif d'application de principes antiparasitaires à partir des gra- nulés d'EVA/PEBAX, chargés de ces compositions antiparasitaires par extrusion ou injection moulage des granulés obtenus à l'étape (b).
12- Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que les principes antiparasites sont mis en phase organique dipersée en utilisant une huile végétale.
13- Procédé selon la revendication 11 ou 12 caractérisé en ce que les principes antiparasites sont incorporés dans des granulés différents pour chaque principe antiparasites utilisé à l'étape b).
14- Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13 caractérisé en ce que les granulés d'EVA utilisés à l'étape b) peuvent comprendre un ou plusieurs grades selon les concentrations d'acétate de vinyle comprises entre 15 et 33 % en poids d'éthylène/acétate de vinyle.
15- Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 caractérisé en ce que le copolymère d'éthylène/acétate de vinyle présente une température de transition vitreuse égale à 580C. 16- Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 15 caractérisé en ce que la ou les compositions actives comprennent des principes antiparasites naturels et/ou des principes antiparasites de synthèse.
17- Utilisation d'un dispositif fabriqué selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisée en ce qu'elle permet de délivrer les principes actifs plus vite si EVA > PEBAX et moins vite et plus longtemps si EVA < PEBAX.
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