WO2009050348A1 - Dérivés de λ/-hétéroaryl-carboxamides tricycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de λ/-hétéroaryl-carboxamides tricycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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Yannick Evanno
André MALANDA
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Definitions

  • Tricyclic ⁇ / heteroaryl carboxamide derivatives their preparation and their therapeutic application.
  • WO2006 / 024776, WO2006 / 072736, WO2007 / 010144 and WO2007 / 010138 disclose bicyclic N-heteroaryl carboxamide derivatives having in vitro and in vivo antagonistic activity for TRPV1 (or VR1) type receptors.
  • TRPV1 (or VR1).
  • a first subject of the invention relates to the compounds corresponding to the general formula (I) below.
  • Another subject of the invention relates to processes for the preparation of the compounds of general formula (I).
  • Another subject of the invention relates to the use of compounds of general formula
  • A represents, with the link Z 2 -Z 3 of the bicycle to which it is fused, a group
  • Z 1 , Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 represent, independently of one another, a nitrogen atom, a carbon atom or a CR 2 group;
  • Z 2 , Z 3 , Z 4 and Z 9 represent, independently of one another, a nitrogen atom or a carbon atom and Z 1 , Z 2 , Z 3, Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z g together form a bicyclic heteroaryl bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (I) through the Z 5 , Z 6 , Z 7 or Z 8 positions when these positions correspond to a carbon atom, at least one of Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 corresponding to a nitrogen atom;
  • W represents an oxygen or sulfur atom
  • P represents an indolyl, pyrrolo [2,3-c] pyridinyl, pyrrolo [2,3- ⁇ ] pyridinyl, pyrrolo [3,2-b] pyridinyl or pyrrolo [3,2-c] pyridinyl group as shown below bonded at the C-2 position to the carbonyl of the amide or thiocarbonyl of the thioamide of formula (I):
  • Xi, X2, X3, X 4 independently of one another, a nitrogen atom or CR 1; when one of X 11 X 2 , X 3 or X 4 represents a nitrogen atom, then the other three represent a CR 1 group;
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, dC 6 alkyl,
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • Y represents aryl or heteroaryl optionally substituted by one or more groups selected from a halogen atom, a dC 6 alkyl group, C 3 -C 7 - cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene the dC 6 fluoroalkyl, hydroxy, dC 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-Ci-C 6 -alkylene-O-, dC 6 -fluoroalkoxy, cyano, C ( O) NR 4 R 5 , nitro, NR 4 R 5 , dC 6 -thioalkyl, thiol, -S (O) -C 1 -C 6 -alkyl, -S (O) 2 -C 1 -C 6 -alkyl, SO 2 NR 4 R 5 ,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 3 -alkylene, dC 6 -fluoroalkyl group; , C 1 -C 6 - alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C r C 3 -alkylènoxy, thiol, -S (O) -C 1 -C 6 - alkyl, -S (O) 2 -CRC 6 -alkyl, hydroxy, C r -C 6 -fluoroalkoxy;
  • R 3 and R 3 ' represent, independently of one another, when they are borne by a nitrogen atom, a hydrogen atom, a d-Ce-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl group; , C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene, CrCe-fluoroalkyl, aryl-C (O) -, C 1 -C 6 -alkyl-C (O) -, C 3 -C 7 -cycloalkyl -C (O) -, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene-C (O) -,
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a d-Ce-alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 5 -C 5 cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkylene, aryl group; -
  • R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a d-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-d-C 5 -alkylene group, aryl-d-Ce-alkylene or aryl; the aryl group being optionally substituted by one or more substituents selected from a halogen atom, a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalloyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 3 -alkylene, dC 6 -fluoroalkyl, dC 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 3 -alkylenoxy, dC 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano; or R 6 and R 7 together form
  • R 8 is dC 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-d-C 3 -alkylene, aryl-dC 6 -alkylene or aryl; the aryl group being optionally substituted by one or more substituents chosen from a halogen atom, a dC 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 3 -alkylene, d-Ce group; -fluoroalkyl, dC 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 3 -alkenoxy, d 6 -fluoroalkoxy, nitro or cyano; or R 6 and R 8 together form a 4- to 7-membered sultam comprising the nitrogen
  • R 9 represents a halogen atom, a d 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 3 -alkylene, dC 6 -fluoroalkyl, dC 6 -alkoxy, C 3 - -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl-dC 3 -alkylénoxy, C r -C 6 -fluoroalkoxy, nitro, cyano, NR 4 R 5, R 4 R 5 NC 1 - C 3 -alkylene.
  • the sulfur atom (s) of the heterocycle A may be in oxidized form (S (O) or S (O) 2 );
  • the nitrogen atom or atoms may optionally be in oxidized form (N-oxide).
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • a halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • - C 1 -C 2 a carbon chain may have from t to z carbon atoms where t and z can take the values from 1 to 7; for example C 1 -C 3 is a carbon chain which may have from 1 to 3 carbon atoms; an alkyl: a saturated linear or branched aliphatic group.
  • alkylene a saturated divalent linear or branched alkyl group, for example a C 1-3 -alkylene group, represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, more particularly a methylene, ethylene, 1-methylethylene propylene; cycloalkyl: a cyclic alkyl group, saturated or partially unsaturated.
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like
  • a cycloalk-1,1-diyl a group of the type
  • D represents a cycloalkyl group
  • a fluoroalkyl an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom; an alkoxy: an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined;
  • a fluoroalkoxy an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a fluorine atom
  • a thioalkyl or alkyl-thio a -S-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined
  • aryl a mono- or bicyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms.
  • aryl group mention may be made of phenyl or naphthyl groups; a heterocycle: a saturated or partially unsaturated 4 to 8-membered monocyclic group comprising from 1 to 5 heteroatoms chosen from O, S or N.
  • heterocycle there may be mentioned azetidinyl, pyrrolidinyl and piperidinyl groups; , azepinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrrolyl or tetrahydropyridinyl, tetrahydro [1,2] oxazine tetrahydro [1,3] oxazine, tetrahydro [1,4] oxazine, [1,3] oxazepine or [1, 4] oxazepine.
  • heteroaryl a 5- to 12-membered aromatic mono- or bicyclic group containing from 1 to 5 heteroatoms chosen from O, S or N.
  • monocyclic heteroaryl include imidazolyl, pyrazolyl and thiazolyl groups. , oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, furanyl, thiophenyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl.
  • bicyclic heteroaryl there may be mentioned indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzothiazolyl, isobenzofuranyl, isobenzothiazolyl, pyrrolo [2,3-c] pyridinyl, pyrrolo [2,3 pyridinyl, pyrrolo [3,2-b] pyridinyl, pyrrolo [3,2-c] pyridinyl, pyrrolo [1,2-a] pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, pyrrolo [1, 2-a] imidazolyl, imidazo [1,2-a] pyridinyl, imidazo [1,2-a] pyridazinyl, imidazo [1, 2-a]
  • Z 6 , Z 7 and Z 8 represent, independently of one another, a carbon atom or a CR 2 group; one of Z 6 , Z 7 or Z 8 corresponds to a carbon atom and is bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (Ib);
  • Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 represent, independently of one another, a carbon atom bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (I) or a CR group 2 ; R 2 , R 3 ⁇ t R 3 'being as defined in the general formula (I).
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 3 ' are carried by a carbon atom and represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a (VC ⁇ -alkyl, hydroxyl, C r C 6 -alkyl-C (O) -O-, NR 4 R 5 , NR 6 C (O) R 7 or aryl;
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a CrC ⁇ -alkyl group
  • R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group.
  • a fifth group of compounds is constituted by the compounds of general formula (I) for which the group
  • Z 6 , Z 7 and Z 8 represent, independently of one another, a carbon atom bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (I) or a CR 2 group;
  • R 2 represents a hydrogen atom;
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a group ;
  • R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a CrCe-alkyl group.
  • a sixth group of compounds is constituted by the compounds of general formula (I) for which W represents an oxygen atom.
  • a seventh group of compounds is constituted by the compounds of general formula (I) for which P represents an indolyl or pyrrolo [2,3 - /)] pyridinyl group as represented below, bonded at the C-2 position to the amide carbonyl or the thiocarbonyl of the thioamide of formula (I):
  • Xi.X ⁇ , X3, X 4 represent, independently of one another, a CR 1 group; Ri, Y and n being as defined in general formula (I).
  • an eighth group of compounds consists of the compounds of general formula (I) wherein R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, Ci-C ⁇ -alkyl , C r C 6 fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkyl-S (O) 2 -.
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, Ci-C ⁇ -alkyl , C r C 6 fluoroalkyl, C 1 -C 6 -alkyl-S (O) 2 -.
  • a ninth group of compounds is constituted by the compounds of general formula (I) for which n is equal to 1.
  • a tenth group of compounds is constituted by the compounds of general formula (I) for which Y represents an aryl, more particularly a phenyl, optionally substituted by one or more halogen atoms, more particularly fluorine.
  • an eleventh group of compounds is constituted by the compounds of general formula (I) for which P represents an indolyl or pyrrolo [2,3-b] pyridinyl group as represented below, bound at the C-2 position at the carbonyl of the amide or at the thiocarbonyl of the thioamide of the formula (I):
  • Xi.X ⁇ , X3, X 4 represent, independently of one another, a CR 1 group
  • P M is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, CrC ⁇ -alkyl,
  • Ci-Ce-fluoroalkyl C 1 -C 6 -thioalkyl, C 1 -C 6 -alkyl-S (O) 2 -.
  • Z 6 , Z 7 and Z 8 represent, independently of one another, a carbon atom bonded to the nitrogen atom of the amide or thioamide of formula (I) or a CR 2 group;
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 3 ' are borne by a carbon atom and represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a CVCe-alkyl, hydroxyl or C 1 -C 6 group; IKyIe-C (O) -O-, NR 4 R 5 , NR 6 C (O) R 7 or aryl;
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 6 -alkyl group
  • R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a Ci-C 6 alkyl group.
  • W represents an oxygen atom
  • P represents an indolyl or pyrrolo [2,3-6] pyridinyl group as represented below, bonded at the C-2 position to the carbonyl of the amide or thiocarbonyl of the thioamide of formula (I):
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoro-C (C) -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl-S (O) 2 -.
  • a thirteenth group of compounds is constituted by compounds of general formula (I) in which both P and / or W and / or Z 1 and / or Z 2 and / or Z 3 and / or Z 4 and / or Z 5 and / or Z 6 and / or Z 7 and / or Z 8 and / or Z 9 and / or A and / or R 3 and / or R 3 'are as defined in the groups defined above.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of starter groups and references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
  • protective group in the following a group that can be momentarily incorporated into a chemical structure for the purpose of temporarily inactivating part of the molecule during a reaction and which can be easily removed at a later stage of the reaction. synthesis. Examples of protecting groups as well as references concerning their properties are given in T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the general scheme 1 which follows:
  • the compounds (I) can be obtained by reaction of a compound of the general formula (II) in which B represents a C 1 -CVa 1 CO 2, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy or C 3 -C 7 cycloalkyl-d-Cs group.
  • B represents a C 1 -CVa 1 CO 2, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy or C 3 -C 7 cycloalkyl-d-Cs group.
  • -alkylenoxy, aryl-CrCs-alkyleneoxy, and W and P are as defined in the general formula (I), with a compound of the general formula (III), wherein
  • D ' represents an amide group and A, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 , Z 8 , R 3 and R 3 ' are as defined in the general formula ( I) above, under reflux of a solvent such as toluene.
  • the aluminum amide of the compound of general formula (III) may be prepared by prior action of trimethylaluminium on the amines of general formula (III) wherein D 'represents an NH 2 group.
  • the carboxylic acid function can be converted into acid halide such as an acid chloride by action, for example, thionyl chloride, under reflux of a solvent such as dichloromethane or dichloroethane.
  • the compound of general formula (I) can then be obtained by reaction of the compounds of general formula (II), in which B represents a chlorine atom, W represents an oxygen atom, and P is as defined in the general formula ( I), with the compound of general formula (III), wherein A, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 , Z 9 , R 3 and R 3 ' are as defined in the general formula (I) above and D 'represents an NH 2 group, in the presence of a base such as triethylamine or sodium carbonate.
  • a base such as triethylamine or sodium carbonate.
  • the compounds of general formula (II), wherein B represents a hydroxyl group, W represents an oxygen atom, and P is as defined in general formula (I), may be coupled with compounds of general formula (III) wherein A, Z 1, Z 2, Z 3, Z 4, Z 5, Z 6, Z 7, Z 8, Z 9, R 3 and R 3 'are as defined in general formula ( I) above and D 'represents an NH 2 group, in the presence of a coupling agent such as a dialkylcarbodiimide, [(benzotriazol-1) hexafluorophosphate; yl) oxy] [tris (pyrrolidino)] phosphonium, diethylcyanophosphonate or any other coupling agent known to those skilled in the art, in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as for example dimethylformamide.
  • a coupling agent such as a dialkylcarbodiimide, [(benzotriazol-1) hexafluorophosphat
  • the compound of general formula (I) can be obtained by reaction with the compound of general formula (III), wherein A, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 , Z 9 , R 3 and R 3 'are as defined in the general formula (I) above and D' corresponds to a leaving group as defined above, such as a bromine atom or a triflate group, for example according to a method analogous to that described in J.Am.Chem.Soc.
  • the compounds of general formula (II) or (I), C-substituted on an aryl or heteroaryl group by an alkyl group can be obtained by a coupling reaction, catalyzed by a metal such as palladium or iron, carried out on compounds of the general formulas (II) or (I) corresponding, substituted by a halogen atom, such as a chlorine, in the presence for example of an alkylmagnesium halide or an alkylzinc halide, according to the methods described in the literature (A. Furstner et al JA Chem Soc 2002, 724 (46), 13856, G. Quéguiner et al J Org Chem 1998,
  • the compounds of general formula (II) or (I), C-substituted on an aryl or heteroaryl group by a cyano, aryl or heteroaryl group may be obtained by a coupling reaction, catalyzed by a metal such as palladium, carried out on the corresponding compounds of general formula (II) or (I), substituted, for example, by a bromine atom, in the presence of trimethylsilyl cyanide, arylboronic acid or heteroarylboronic acid, or by any other method described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (II) or (I), wherein P is N-substituted with a substituent R 1 corresponding to an aryl or heteroaryl group may be obtained by a coupling reaction, catalyzed by a metal such as copper , carried out on the amines of general formula (II) or (I) corresponding, in the presence of an aryl or heteroaryl halide, according to the method of Buchwald (SL Buchwald et al JA Chem Soc 2002, 124, 11684 ), or by any other method described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) C substituted on an aryl or heteroaryl group by a group NR 4 R 5 , NR 6 COR 7 or NR 6 SO 2 R 5 can be obtained from compounds of general formula (I) or (II) corresponding, substituted, for example, with a bromine atom, by coupling reaction respectively with an amine, an amide or a sulfonamide in the presence of a base, a phosphine and a catalyst based on palladium, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) substituted with a C (O) NR 4 R 5 group may be obtained from the corresponding compounds of general formula (I) or (II) substituted with a cyano group, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) substituted with a -S (O) -alkyl or -S (O) 2 -alkyl group can be obtained by oxidation of the compounds of general formula (II) or (I) corresponding, substituted by a thioalkyl group, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (II) or (I), substituted with a group NR 4 R 5 , NR 6 COR 7 or NR 6 SO 2 Re, can be obtained from compounds of general formula (II) or (I) corresponding, substituted by a nitro group, for example by reduction, and then acylation or sulfonylation, according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (II) or (I), substituted with a group SO 2 NR 4 R 5 may be obtained by a method analogous to that described in Pharmazie 1990, 45, 346, or according to methods described in the literature or known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) or (II) in which W represents a sulfur atom may, for example, be obtained by reaction of the corresponding compounds of general formula (I) or (II) in which W represents an atom of oxygen, with a reagent such as Lawesson's reagent.
  • the compounds of general formula (I) wherein R 3 and / or R 3 'is independently from each other, a fluorine atom may, for example, be obtained by reaction of compounds of general formula (I) corresponding in which R 3 and / or R 3 'represents, independently of one another, a hydroxy group, by reaction with a reagent such as diethylaminosulfur trifluoride or according to any other methods known to those skilled in the art art.
  • the compounds of general formula (I) in which R 3 and / or R ' 3 represent, independently of one another, a group C r C 6 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy or C 3 -C 7 -cycloalkyl-CrCs-alkyleneoxy can, for example, be obtained by reaction of the corresponding compounds of general formula (I) in which R 3 and / or R 3 'represents, independently of one another, a hydroxyl group by reaction with a reagent such as an alkyl halide or an alkyl sulphate in the presence of a base such as an aqueous sodium hydroxide solution or potassium carbonate or by any other methods known to those skilled in the art art.
  • various groups or atoms for example an alcohol or amine group or a nitrogen atom, may be protected by any method known to those skilled in the art.
  • the so-called groups or atoms can then be deprotected to yield the compound of general formula (I), (II) or (III) by any method known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) for which R 3 corresponds to a protective group borne by a nitrogen atom, such as an ethoxycarbonyl, terbutyloxycarbonyl or a benzyloxycarbonyl group may be deprotected, according to known chemical methods those skilled in the art, to lead to compounds of general formula (I) wherein R 3 is a hydrogen atom.
  • R 3 corresponds to a hydroxyl group
  • R 3 corresponds to an aryl-C (O) -O-, C r C 6 -alkyl-C (O) -O-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C (O) -O-, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene-C (O) -O or d-Ce-fluoroalkyl-CtOJ-O-.
  • the compounds of general formula (I), for which R 3 corresponds to a hydroxyl group carried by an asymmetric carbon of determined configuration can be converted into compounds of general formula (I), for which R 3 corresponds to a hydroxyl group carried by an asymmetric carbon of inverted configuration, by a two-step reaction sequence known to those skilled in the art.
  • the hydroxy group can be converted into an ester group by reaction with a carboxylic acid such as benzoic acid or acetic acid, in the presence of a reagent, such as ethyl azodicarboxylate, and a phosphine such as triphenylphosphine, all in solution in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • ester group thus obtained may be hydrolyzed, for example in the presence of an aqueous sodium hydroxide solution, to give the compounds of general formula (I), for which R 3 corresponds to a hydroxyl group carried by a asymmetric carbon of inverted configuration.
  • Z 6 , Z 7 and Z 8 independently of one another represent a carbon atom or a CR 2 group; one of Z 6 , Z 7 and Z 8 corresponds to a carbon atom and carries the group D;
  • D represents a halogen atom or an NH 2 group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 3 ' represent, independently of one another, a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C group; 7 -CyClOaIKyI-C 1 -C 3 - alkylene, RCJC-fluoroalkyl, hydroxyl, thiol, C r C 6 alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, C 3 -C 7 - cycloalkyl-C 1 -C 5 -alkenyloxy, aryl-C (O) -O-, C 1 -C 6 -alkyl-C (O) -O-, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C (O) -O-, C 3 - C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene-
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a C 1 -C 7 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 -alkylene group, 8IyIe-C 1 -C 5 -alkylene or aryl, or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom carrying them, azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopiperazine, the group NR 4 R 5 being optionally substituted by a group d-C ⁇ -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 8 -alkylene, 8Iy-C 1 -C 6 -alkylene, aryl, heteroaryl, aryl-S (O) 2 -, Cr
  • R 6 and R 7 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl-C 3 -C 7 -cycloalkyl or a C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 3 group; -alkylene, 8IyIe-C 1 -C 6 -alkylene or aryl; the aryl group being optionally substituted by one or more substituents selected from a halogen atom, a C r C 6 -alkyl, C 3 -C 7 - cycloalkyl, Cs-d-Crcycloalkyl-Cralkylène, d-Ce-fluoroalkyl, C 1 -C 6 -SlCOXy, C 3 -C 7 - cycloalkyloxy, Cs-d-cycloalkyl-d-Cralkylénoxy, C r -C 6 -fluoroalkoxy, nitro or
  • Z 6 , Z 7 and Z 8 represent, independently of one another, a carbon atom or a CR 2 group; one of Z 6 , Z 7 and Z 8 corresponds to a carbon atom and carries the group D;
  • D represents a halogen atom or an NH 2 group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 3 ' represent, independently of one another, a hydrogen atom, a CrCe-alkyl, hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl-CCOJ-O-, NR 4 R 5 or aryl group;
  • R 4 and R 5 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a CVC ⁇ -alkyl group.
  • the compounds of formula (IV) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (IV) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • Scheme 2 illustrates the preparation of the compounds of general formula (VIII), that is to say compounds of general formula (IV), in which group D is bonded to group Z 7 which represents a carbon atom, and Z 6 and Z 8 represent a CH group.
  • the compounds of general formula (VIII) can be obtained, for example, by the action of an amino ester of general formula (V), in which the alkyl chain is optionally substituted with R 3 and / or R 3 'as defined in US Pat.
  • R represents a C 1 -C 6 -alkyl, phenyl or benzyl group, with a reagent of general formula (Vb), in which R 'represents a halogen atom, for example a bromine atom, or a nitro group to give a substituted product of general formula (VI).
  • the reduction of the nitro groups of the compound of general formula (VI) to amino groups for example in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, under a hydrogen atmosphere, in suspension in a solvent such as ethanol, or according to any reduction method known to those skilled in the art, provides access to the product of general formula (VII) wherein D represents an amino group.
  • the reduction of the nitro group of the compound of general formula (VI) to amino groups can be carried out under more chemoselective conditions such as, for example, in the presence of iron powder and an acidic aqueous solution such as ammonium chloride solution or by any other method allowing access to the product of general formula (VII) wherein D represents a halogen atom.
  • the compound of general formula (VII) can finally be converted into a tricyclic compound of general formula (VIII) by cyclization, for example at the reflux of an acidic solution such as an aqueous solution of hydrochloric acid.
  • nitro group of compound of general formula (IX) can then be reduced to yield the amine of general formula (IV-b), for example in the presence of a catalyst such as palladium on carbon, under a hydrogen atmosphere, in suspension in a solvent such as ethanol, or according to any reduction method known to those skilled in the art.
  • a catalyst such as palladium on carbon
  • a solvent such as ethanol
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of intermediate compounds of formula (IV) according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of intermediate compounds of formula (IV) according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of intermediate compounds of formula (IV) according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of intermediate compounds of formula (IV) according to the invention.
  • A.3 7,8-Dihydro-6 ⁇ -pyrrolo [2 ', 1': 2,3] imidazo [4,5 - /)] pyridin-3-ylamine hydrochloride (2: 1) A solution of 3 g (11, 26 mmol) of tert-butyl 4- (3,5-diaminopyridin-2-yl) aminobutanoate, obtained in the previous step, in 100 ml of 6N hydrochloric acid is refluxed for 12 hours. .
  • the mixture is poured into 100 g of ice and then extracted three times with 50 ml of ethyl acetate.
  • the organic phases are combined and then washed twice with 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, once with 20 ml of water and then once with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate. sodium and then concentrated under reduced pressure.
  • the product obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of ethyl acetate and n-heptane.
  • the resulting product is recrystallized from a mixture of diisopropyl ether and isopropanol. 0.29 g of the expected compound are thus isolated.
  • step C.1 Ethyl D.1 5 - [(3,5-dinitropyridin-2-yl) amino] pentanoate
  • the procedure described in step C.1 is carried out analogously to the procedure described in step C.1, starting from 1.2 g (5, 9 mmol) of 2-chloro-3,5-dinitropyridine, 1.03 g (7.07 mmol) of ethyl 5-aminovalerate and 0.9 g (8.84 mmol) of triethylamine in 20 ml of dioxane. 1.4 g of the expected product are thus isolated.
  • step C.2 Ethyl 5 - [(3,5-diaminopyridin-2-yl) amino] pentanoate
  • the procedure described in step C.2 is carried out analogously to the procedure described in step C.2, starting from 1.35 g (4, 32 mmol) of the compound prepared in the previous step and 100 mg of 10% palladium on carbon suspended in 100 ml of methanol. Is thus isolated 1, 1 g of the expected product, used as such in the following synthesis.
  • step C.3 The procedure described in step C.3 is repeated analogously to the method described in 1.1 g (4.36 mmol) of the product obtained in the previous step, dissolved in 30 ml of 6N hydrochloric acid.
  • the product obtained is purified by column chromatography on neutral alumina, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 60 mg of the expected product used as such is then isolated in the following synthesis.
  • MS: [MH] + 189
  • the amine (IV-e) in base form was obtained conventionally from a solution of the hydrochloride in water, adjusting the pH by successive additions of an aqueous ammonia solution, then by extraction with ethyl acetate solution and concentration under reduced pressure.
  • Example F 6-Phenyl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo [2 ', r: 2,3] imidazo [4,5-j] pyridin-3-amine
  • step C.1 The procedure described in step C.1 is carried out analogously to 0.8 g (3.93 mmol) of 2-chloro-3,5-dinitropyridine and 1 g (4.32 mmol). methyl 4-amino-2-phenyl-butyrate. 1 g of the expected product are isolated.
  • step C.2 Methyl 4- (3,5-diaminopyridin-2-ylamino) -2-phenyl-butyrate
  • step C.2 The procedure described in step C.2 is carried out analogously to the procedure described in step C.2, starting from 1.1 g (3 g). , 05 mmol) of methyl 4- (3,5-dinitropyridin-2-ylamino) -2-phenyl-butyrate. 0.9 g of the expected product are prepared and used as such in the rest of the synthesis.
  • MS: [MH] + 301
  • Example G 6,6-dimethyl-7,8-dihydro-6W-pyrrolo [2 ', 1': 2,3] imidazo [4,5-b] pyridin-3-amine (IV- boy Wut)
  • step F.1 The procedure described in step F.1 is carried out analogously to 1 g (5.97 mmol) of 4-amino-2,2'-dimethylbutyric acid. This gives 1.04 g of expected product.
  • Step C-1 Methyl 4- (3,5-dinitropyridin-2-yl) aryl] -2,2'-dimethylbutyrate
  • the procedure described in Step C-1 is carried out analogously to the method described in Step C-1, starting from 0.9 g. (4.42 mmol) 2-chloro-3,5-dinitropyridine and 0.96 g (5.31 mmol) of methyl 4-amino-2,2'-dimethylbutyrate hydrochloride, prepared in the previous step.
  • Step C2 Methyl 4 - [(3,5-Diaminopyridin-2-yl) amino] -2,2'-dimethylbutyrate
  • the procedure described in Step C2 is carried out analogously to the method described in Step 2.1, starting from 1.05 g. (3.36 mmol) of methyl 4- (3,5-dinitropyridin-2-yl) amino] -2,2'-dimethylbutyrate obtained in the previous step. 1 g of the expected product are thus isolated.
  • step C.3 The procedure described in step C.3 is carried out analogously to 1 g (3.96 mmol) of 4 - [(3,5-diaminopyridin-2-yl) amino] -2,2 '. methyl dimethylbutyrate obtained in the previous step. 0.400 g of expected product is isolated.
  • 0.516 g (2.09 mmol) of compound IV-a and 0.29 ml (2.09 mmol) of triethylamine are then added to the reaction medium.
  • the organic phases are combined and then washed twice with 20 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate, once with 20 ml of water and then once with 50 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate. sodium and then concentrated under reduced pressure.
  • the product obtained is purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol.
  • the product thus purified is finally triturated in hot diisopropyl ether and 0.27 g of the expected product is collected by hot filtration.
  • step 1.2 The procedure described in step 1.2 is carried out analogously to 0.4 g (1.18 mmol) of 5-trifluoromethyl-1- (3-fluorobenzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid.
  • step 1.2 (6,7,8,9-Tetrahydroimidazo [1,2-a: 5,4- [5] dipyridin-3-yl) -5-trifluoromethyl-1- (3-fluorobenzyl) -1H- indole-2-carboxamide
  • step 1.2 The procedure described in step 1.2 is followed analogously to 0.06 g (0.18 mmol) of 5-trifluoromethyl-1- (3-fluorobenzyl) -1H- indole-2-carboxylic acid (WO2006072736), 0.05 g (0.27 mmol) of compound (IV-d), 0.038 g (0.2 mmol) of ⁇ / - (3-dimethylaminopropyl) - ⁇ hydrochloride ethylcarbodiimide and 0.027 g (0.2 mmol) of ⁇ -1-hydroxybenzotriazole in 2 mL of dimethylformamide. This gives 70 mg of the expected product.
  • PF 262 -
  • the resulting product is then purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of dichloromethane and methanol. 75 mg of the expected product are thus isolated.
  • Example 9 (Compound No. 33) (-) - ⁇ / - (6-Dimethylamino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo [2 ', 1': 2,3] imidazo [4,5 - /)] pyridin 3-yl) -5-trifluoromethyl-1- (3-fluorobenzyl) -1H-indole-2-carboxamide
  • step 1.2 The procedure described in step 1.2, starting from 0.3 g, is carried out in a similar manner.
  • step 1.2 The procedure described in step 1.2 is followed analogously to 0.3 g (0.89 mmol) of 6-trifluoromethyl-1- (3-fluorobenzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid.
  • Table 2 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 2 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention. In this table :
  • the column "Configuration” indicates, when appropriate, the value of the rotatory power of the compound in degree, measured at a temperature of 20 ° C., as well as the solvent employed and the concentration in g / 100 ml of the sample ; or the enantiomeric purity measured by chiral phase chromatography. "(+ / -)" indicates that the compound is a racemic mixture.
  • the compounds are in free base form; - "Ac” corresponds to an acetyl group; “OH” is a hydroxy group; “Ph” corresponds to a phenyl group.
  • the compounds according to the invention have been the subject of in vitro and in vivo pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities. These compounds exhibit an antagonist or agonist activity with respect to TRPV1 (or VR1) receptors.
  • DRGs Primary culture of rat dorsal root ganglia (DRG) cells: DRG neurons naturally express the TRPV1 receptor. Primary DRG cultures of newborn rats are prepared from 1 day old pups. Briefly, after dissection, the ganglia are trypsinized and the cells dissociated mechanically by gentle trituration.
  • DRG dorsal root ganglia
  • the cells are resuspended in an Eagle culture medium containing 10% fetal calf serum, 25 mM KCl, 2 mM glutamine, 100 ⁇ g / mL gentamicin and 50 ng / mL NGF, then deposited on glass coverslips coated with laminin (0.25 x 10 6 cells per coverslip) which are then placed in Corning 12-well dishes.
  • the cells are incubated at 37 ° C. in a humidified atmosphere containing 5% CO 2 and 95% air.
  • Cytosine ⁇ -D-arabinoside (1 ⁇ M) is added 48 hours after culturing, to prevent the development of non-neuronal cells.
  • the slides are transferred to the experimental chambers for patch-clamp studies after 7-10 days of culture.
  • the measuring chambers (volume 800 ⁇ l) containing the cell preparation are placed on the stage of an inverted microscope (Olympus IMT2) equipped with Hoffman optics (Modulation Contrast, New York) and observed at 400X magnification.
  • the chambers are continuously perfused by gravity (2.5 mL / min) using an 8-way solution distributor whose single outlet, consisting of a polyethylene tube (500 ⁇ m opening) is placed within 3 mm of the studied cell.
  • the "whole cell" configuration of the patch-clamp technique was used.
  • Borosilicate glass pipettes (5-10 MOhms resistance) are approached from the cell using a 3D piezoelectric micromanipulator (Burleigh, PC1000).
  • the global currents (membrane potential set at -60 mV) are recorded with an Axopatch 1D amplifier (Axon Instruments, Foster city, California), connected to a PC controlled by Pclamp ⁇ software (Axon Instrument).
  • the current traces are recorded on paper and simultaneously digitalised (sampling frequency 15 to 25 Hz) and acquired on the hard disk of the PC.
  • the application of a 300 nM capsaicin solution causes the DRG cells (voltage set at -70 mV) to produce an incoming cationic current.
  • the interval of one minute minimum between two Capsaicin applications are respected.
  • the compounds of the invention to be tested are applied alone at a given concentration (concentration of 10 nM or 1 nM) for a period of 4 to 5 minutes, during which several "capsaicin + compound" tests are performed (obtaining the maximum inhibition). The results are expressed as percentage inhibition of the control capsaicin response.
  • the percentages of inhibition of the capsaicin response (1 .mu.M) are between 20% and 100% for the most active compounds of the invention tested at concentrations of 0.1 to 10 nM. They are therefore effective antagonists of TRPV1 type receptors. Table 3 gives an example of percentage inhibition obtained with the compounds of the invention.
  • (E) -capsaicin is initially diluted to 3 mg / ml in DMSO, and then diluted again for its end use to 1.5 ⁇ g / 20 ⁇ l in saline.
  • Solvent administration has no effect on the behavior of the mouse. Capsaicin is injected into one of the rear legs of the animal, at the level of the upper face.
  • the compounds to be tested are administered orally 120 minutes before the capsaicin injection. Two hours after the administration of the compounds, the mice are placed in a glass beaker. The nociceptive behavior of the animals is then immediately evaluated by the experimenter and the duration of the events behavioral levels induced by capsaicin is timed during a period of
  • an inhibition corresponding to the average of the nociceptive responses induced by capsaicin is determined, in response to a dose of product studied (expressed in mg / kg) administered orally on a sample of a determined number of mice (not).
  • Table 4 gives an example of percentage inhibition obtained with the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved.
  • the compounds of the invention may be useful for preventing or treating diseases in which TRPV1 receptors are involved.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise at least one compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, or a hydrate or a solvate of said compound.
  • These drugs find their therapeutic use, in particular in the prevention and / or treatment of pain and inflammation, chronic pain, neuropathic (traumatic, diabetic, metabolic, infectious, toxic, induced by anticancer or iatrogenic treatment). osteo-, rheumatic, fibromyalgia, back pain, cancer pain, facial neuralgia, headache, migraine, dental pain, burn, sun, bite or sting, postherpetic neuralgia, muscle pain, nerve compression (central and / or periphery), trauma to the spinal cord and / or brain, ischemia (bone marrow and / or brain), neurodegeneration, hemorrhagic (marrow and / or brain) vascular post-stroke pain.
  • the compounds of the invention can also be used to prevent and / or treat metabolic disorders such as diabetes and obesity.
  • the compounds of the invention can also be used to prevent and / or treat urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, emergency urination, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • urological disorders such as overactive bladder, bladder hyperflexia, bladder instability, incontinence, emergency urination, urinary incontinence, cystitis, renal colic, pelvic hypersensitivity and pelvic pain.
  • the compounds of the invention may be useful for preventing and / or treating gynecological disorders such as vulvodynia, pain related to salpingitis, dysmenorrhoea.
  • One can also use these products for preventing and / or treating gastrointestinal disorders such as gastrointestinal disorder esophagique reflex, the stomach ulcer, duodenal ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS I 1, Crohn's disease, pancreatitis, oesophagitis, hepatic colic.
  • gastrointestinal disorders such as gastrointestinal disorder esophagique reflex, the stomach ulcer, duodenal ulcer, functional dyspepsia, colitis, IBS I 1, Crohn's disease, pancreatitis, oesophagitis, hepatic colic.
  • the products of the present invention may be useful in the prevention and / or treatment of respiratory disorders such as asthma, cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchoconstriction and inflammatory disorders.
  • respiratory disorders such as asthma, cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), bronchoconstriction and inflammatory disorders.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • These products can also be used to prevent and / or treat psoriasis, pruritis, dermal irritations, eyes or mucous membranes, herpes, shingles.
  • the compounds of the invention can also be used to treat depression.
  • the compounds of the invention can also be used to treat diseases of the central nervous system such as multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Huntington's disease.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention can be administered orally, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, topically, locally, intratracheally, intranasally, transdermally or rectally.
  • These compositions may be administered in unit form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients. They are intended to be administered to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • Said unitary forms are dosed to allow daily administration of
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the compounds of the invention may also be used for the preparation of medicaments, in particular for the preparation of a medicament intended to prevent or treat pathologies in which the TRPV1 type receptors are involved, as mentioned above.
  • the present invention also relates to a method for treating the pathologies indicated above, which comprises the administration to a patient of an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate or solvate thereof.

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Abstract

L'invention concerne les dérivés de Λ/-hétéroaryl-carboxamides tricycliques, de formule générale (I) dans laquelle A représente, avec la liaison Z2-Z3 du bicycle auquel il est fusionné, un groupe C4-C7-cycloalkyle, un hétéroaryle monocyclique ou un hétérocycle monocyclique de 4 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N, y compris les atomes Z2 et Z3; Z1, Z5, Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2; Z2, Z3, Z4 et Z9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un atome de carbone et Z1, Z9, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 et Z9 forment ensemble un hétéroaryle bicyclique lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) par les positions Z5, Z6, Z7 ou Z8 quand ces positions correspondent à un atome de carbone, l'un au moins des Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 et Z9 correspondant à un atome d'azote; W représente un atome d'oxygène ou de soufre; P représente un groupe indolyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-6]pyridinyle, pyrrolo[3,2- /}]pyridinyle ou pyrrolo[3,2-c]pyridinyle, ce groupe étant substitué. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

Dérivés de Λ/-hétéroaryl-carboxamides tricycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les documents WO2006/024776, WO2006/072736, WO2007/010144 et WO2007/010138 décrivent des dérivés de N-hétéroaryl-carboxamides bicycliques, présentant une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Il existe toujours un besoin de trouver de nouveaux antagonistes pour les récepteurs de type TRPVl La présente invention répond à ce besoin en fournissant des dérivés de Λ/-hétéroaryl- carboxamides tricycliques qui présentent une activité antagoniste in vitro et in vivo pour les récepteurs de type TRPV1 (ou VR1).
Un premier objet de l'invention concerne les composés répondant à la formule générale (I) ci-après.
Un autre objet de l'invention concerne des procédés de préparation des composés de formule générale (I).
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule générale
(I) notamment dans des médicaments ou dans des compositions pharmaceutiques.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
(i) dans laquelle :
A représente, avec la liaison Z2-Z3 du bicycle auquel il est fusionné, un groupe
C4-C7-cycloalkyle, un hétéroaryle monocyclique ou un hétérocycle monocyclique de 4 à
7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N, y compris les atomes Z2 et Z3 ; Z1, Z5, Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2 ;
Z2, Z3, Z4 et Z9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un atome de carbone et Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 et Zg forment ensemble un hétéroaryle bicyclique lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) par les positions Z5, Z6, Z7 ou Z8 quand ces positions correspondent à un atome de carbone, l'un au moins des Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 et Z9 correspondant à un atome d'azote ;
W représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
P représente un groupe indolyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3- ύ]pyridinyle, pyrrolo[3,2-Jb]pyridinyle ou pyrrolo[3,2-c]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000004_0001
Xi, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-R1 ; quand l'un des X11 X2, X3 ou X4 représente un atome d'azote, alors les trois autres représentent un groupe C-R1 ;
R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, d-C6-alkyle,
C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, aryloxy-d-Ce- alkyle, hétéroaryloxy-d-C6-alkyle, aryl-d-Cs-alkylènoxy-d-Ce-alkyle, hétéroaryl- d-Cs-alkylènoxy-d-Cβ-alkyle, arylthio-d-C6-alkyle, hétéroarylthio-CrC6-alkyle, aryl- CrCs-alkylène-thio-CrCβ-alkyle, hétéroaryl-d-Cs-alkylène-thio-d-Ce-alkyle, d-Ce-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylènoxy, C1-C6- fluoroalcoxy, cyano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, d-C6-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène-thio, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(0)-C3-C7-cycloalkyle, -S(O)-C1-C3-alkylène-C3-C7-cycloalkyle,
Figure imgf000004_0002
CrC6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-S(O)2-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, aryle, hétéroaryle, aryl-d-Cg- alkylène, hétéroaryl-d-C5-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio, les groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants R9, identiques ou différents l'un de l'autre ;
n est égal à 0, 1 , 2 ou 3 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylènel d-C6-fluoroalkyle, hydroxy, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C6-alkylène-O-, d-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(O) NR4R5, nitro, NR4R5, d-C6-thioalkyle, thiol, -S(O)-C1-C6-alkyle, -S(O)2-C1-C6- alkyle, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, aryle-d-C5- alkylène ou aryle, hétéroaryl-d-Cs-alkylène ou hétéroaryle, les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-Cβ-fluoroalkyle, C1-C6-BlCOXy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, d-Ce-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, C1-C6- alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylènoxy, thiol, -S(O)-C1-C6- alkyle, -S(O)2-CrC6-alkyle, hydroxy, CrC6-fluoroalcoxy ;
R3 et R3' représentent les substituants de A à l'exclusion des substituants des atomes Z2 et Z3 ; R3 et R3', représentent, indépendamment l'un de l'autre, lorsqu'ils sont portés par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, CrCβ-fluoroalkyle, hydroxyle, thiol, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylénoxy, aryle-C(O)-O-, d-C6-alkyle-C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-0-, C3-C7-cycloalkyl-d-C3- alkylène-C(O)-O, d-C6-fluoroalkyle-C(O)-O-, oxo, thio, NR4R5, NR6C(O)R7, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, d-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou bien R3 et R3' forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe
C3-C7-cycloalk-1 ,1-diyle ; ou
R3 et R3', représentent indépendamment l'un de l'autre, lorsqu'ils sont portés par un atome d'azote, un atome d'hydrogène, un groupe d-Ce-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, aryle-C(O)-, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkylène-C(O)-,
C1-C6-fluoroalkyle-C(O)-, aryle-S(O)-, C1-C6-B^yIe-S(O)-, C1-C6-fluoroalkyle-S(0)-I C3- C7-cycloalkyl-S(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-S(O)-, aryle-S(O)2-, d-Ce-alkyle- S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3- alkylène-S(O)2-, CrC6-alkyle-O-C(O)-, aryle-C1-C3-alkyle-O-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-O- C(O)-, Cs-C^cycloalkyl-CrCs-alkylène-O-C^)-, C1-C6-fluoroalkyle-O-C(O)-, aryle-O- C(O)-, hétéroaryl-O-C(O)-, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyl-d-Cs-alkylène, CrCe-fluoroalkyle, d-Ce-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, Cs-C^cycloalkyl-d-Cs- alkylénoxy, CrCβ-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe d-Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyl-CrCs-alkylène, aryle-
CrCs-alkylène ou aryle, ou R4 et Re forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe d-Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyl-d-Cs-alkylène, aryle-CrCe- alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(O)2-, C1-C6-BIk^e-S(O)2-, C1-C6-fluoroalkyle-S(O)2,
C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-S(O)2-, aryle-C(O)-, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-C(O)-,
C1-C6-fluoroalkyle-C(O)-, hydroxy, d-Ce-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-d-Cs-alkylénoxy,
Figure imgf000006_0001
aryloxy, hétéroaryloxy-CrCβ-alkylène, hétéroaryloxy ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe d-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyl-d-Cs-alkylène, aryle- d-Ce-alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7-cycloall<yle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylénoxy, d-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(O) qui les portent ;
R8 représente un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d- C3-alkylène, aryle-d-C6-alkylène ou aryle; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3- alkylénoxy, d-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R8 forment ensemble un sultame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe S(O)2 qui les portent ;
R9 représente un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylénoxy, CrC6-fluoroalcoxy, nitro, cyano, NR4R5, R4R5N-C1- C3-alkylène.
Dans les composés de formule générale (I) : le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A peuvent être sous forme oxydée (S(O) ou S(O)2) ;
- le ou les atomes d'azote peuvent éventuellement être sous forme oxydée (N- oxyde).
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - C1-C2 : une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7 ; par exemple C1-C3 est une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; un alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, etc ; un alkylène : un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, 1- méthyléthylène, propylène ; un cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique, saturé ou partiellement insaturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un cycloalk-1 ,1-diyle: un groupe du type
Figure imgf000008_0001
dans lequel D représente un groupe cycloalkyle;
- un fluoroalkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - un alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un fluoroalcoxy : un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; un thioalkyle ou alkyle-thio : un radical -S-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; un aryle : un groupe aromatique mono- ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbones. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer les groupes phényle ou naphthyle ; un hétérocycle : un groupe monocyclique saturé ou partiellement insaturé, de 4 à 8 chaînons, comprenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétérocycle, on peut citer les groupes azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, dihydrooxazolyle, dihydrothiazolyle, dihydroimidazolyle, dihydropyrrolyle ou tétrahydropyridinyle, tétrahydro[1 ,2]oxazine tétrahydro[1 ,3]oxazine, tétrahydro[1 ,4]oxazine, [1 ,3]oxazépine ou [1 ,4]oxazépine. - un hétéroaryle : un groupe mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 12 chaînons contenant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. A titre d'exemples d'hétéroaryle monocyclique, on peut citer les groupes imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle, furanyle, thiophényle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, triazinyle.
A titre d'exemples d'hétéroaryle bicyclique, on peut citer les groupes indolyle, isoindolyle, benzofuranyle, benzothiophényle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, indazolyle, benzothiazolyle, isobenzofuranyle, isobenzothiazolyle, pyrrolo[2,3- c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-/)]pyridinyle, pyrrolo[3,2-Jb]pyridinyle, pyrrolo[3,2-c]pyridinyle, pyrrolo[1 ,2-a]pyridinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, pyrrolo[1 ,2-a]imidazolyle, imidazo[1 ,2-a]pyridinyle, imidazo[1 ,2- a]pyridazinyle, imidazo[1 ,2-c]pyrimidinyle, imidazo[1 ,2-a]pyrimidinyle, imidazo[1 ,2- a]pyrazinyle, imidazo[4,5-Jb]pyrazinyle, imidazo[4,5-ό]pyridinyle, imidazo[4,5- c]pyridinyle, pyrazolo[2,3-a]pyridinyle, pyrazolo[2,3-a]pyrimidinyle, pyrazolo[2,3- ajpyrazinyle.
« oxo » signifie « =0 »; - « thio » signifie « =S ». Parmi les composés de formule générale (I), un premier groupe de composés est constitué par les composés qui répondent à la formule générale (la) :
Figure imgf000010_0001
(la) A, Z5, Z6, Z7, Z8, P, W, R3 et R3' étant tels que définis dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I), un second groupe de composés est constitué par les composés qui répondent à la formule générale (Ib) :
Figure imgf000010_0002
<"»>
Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone ou un groupe C-R2 ; l'un des Z6, Z7 ou Z8 correspond à un atome de carbone et est lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (Ib) ;
A, P, W, R2, R3 et R3' étant tels que définis dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I), un troisième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels le groupe
Figure imgf000010_0003
est choisi parmi :
Figure imgf000011_0001
Z5, Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ou un groupe C-R2 ; R2, R3βt R3' étant tels que définis dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I), un quatrième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 et R3' sont portés par un atome de carbone et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (VCβ-alkyle, hydroxyle, CrC6-alkyle-C(O)-O-, NR4R5, NR6C(O)R7 ou aryle ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCβ-alkyle ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I), un cinquième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels le groupe
Figure imgf000011_0002
est choisi parmi :
Figure imgf000012_0001
Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ou un groupe C-R2 ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 et R3' sont portés par un atome de carbone et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C^Ce-alkyle, hydroxyle, Ci-C6-alkyle-C(O)-O-, NR4R5, NR6C(O)R7 ou aryle ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe
Figure imgf000012_0002
; R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle.
Parmi les composés de formule générale (I), un sixième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels W représente un atome d'oxygène.
Parmi les composés de formule générale (I), un septième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels P représente un groupe indolyle ou pyrrolo[2,3-/)]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000012_0003
Xi.X∑, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-R1 ; Ri, Y et n étant tels que définis dans la formule générale (I).
Parmi les composés de formule générale (I), un huitième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, Ci-Cβ-alkyle, CrC6-fluoroalkyle,
Figure imgf000012_0004
C1-C6-alkyle-S(O)2-. Parmi les composés de formule générale (I), un neuvième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels n est égal à 1.
Parmi les composés de formule générale (I), un dixième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels Y représente un aryle, plus particulièrement un phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, plus particulièrement de fluor.
Parmi les composés de formule générale (I), un onzième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels P représente un groupe indolyle ou pyrrolo[2,3-Jb]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000013_0001
Xi.X∑, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-R1 ;
PM est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, CrCβ-alkyle,
Ci-Ce-fluoroalkyle, Ci-Ce-thioalkyle, Ci-C6-alkyle-S(O)2-.
Parmi les composés de formule générale (I), un douzième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) pour lesquels le groupe
Figure imgf000013_0002
est choisi parmi :
Figure imgf000014_0001
Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) ou un groupe C-R2 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 et R3' sont portés par un atome de carbone et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CVCe-alkyle, hydroxyle, C1-C6^IKyIe-C(O)-O-, NR4R5, NR6C(O)R7 ou aryle ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle.
W représente un atome d'oxygène ;
P représente un groupe indolyle ou pyrrolo[2,3-6]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000014_0002
X1 X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-R1 ;
R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, C^Ce-alkyle, CrCe-fluoroalkyle, C^Ce-thioalkyle, C1-C6-alkyle-S(O)2-.
Parmi les composés de formule générale (I), un treizième groupe de composés est constitué par les composés de formule générale (I) dans laquelle à la fois P et/ou W et/ou Z1 et/ou Z2 et/ou Z3 et/ou Z4 et/ou Z5 et/ou Z6 et/ou Z7 et/ou Z8 et/ou Z9 et/ou A et/ou R3 et/ou R3' sont tels que définis dans les groupes définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : • Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyriclin-6-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(3-acétoxy-2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-6]pyridin-6-yl)-5- fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-3-hydroxy-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-/9]pyridin-6-yl)-5- fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-3-oxo-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-£»]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1 - (3-fluorobenzyl)-1/7-indole-2-carboxamide
• (1 ,2,3,4-tétrahydropyrido[1 ',2':1 ,2]imidazo[5,4-ό]pyridin-7-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• (1 ,2-dihydro-4H-oxazino[1 ,4][4',3':1 ,2]imidazo[5,4-6]pyridin-7-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• (1 ,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl-pyrazino[4',3': 1 ,2]imidazo[5,4-Jb]pyridin-7-yl)-5- fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide • (3,4-dihydro-2-oxo-1A7-pyrazino[4',3':1 ,2]imidazo[5,4-/?]pyridin-7-yl)-5-fluoro-1-
(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• (1 ,2-dihydro-3-oxo-4H-pyrimido[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyridin-7-yl)-5-fluoro-1- (3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• (1 ,2-dihydro-4-oxo-3H-pyrazino[4',3': 1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyridin-7-yl)-5-fluoro-1 (3- fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-3-diméthylamino-1 H-pyrrolo[1 ',2', 1 ,2]imidazo[5,4-£»]pyridin-6-yl)- 5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-3-phényl-1 /-/-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-to]pyridin-6-yl)-5-fluoro- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1 -phényl-1 H-pyrrolo[1 ',2:1 ,2]imidazo[5,4-/9]pyridin-6-yl)-5-fluoro-
1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-[2,3-dihydro-1 -(pyridin-3-yl)-1 H-pyrrolo[1 ',2:1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyridin-6-yl}-5- fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-2-hydroxy-1-méthyl-1H-pyrrolo[1',2:1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyridin-6- yl)-5-fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1/-/-pyrrolo[1',2:1 ,2]imidazo[4,5-/)]pyrazin-6-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[r,2':1 ,2]imidazo[4,5-/)]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1/-/-pyrrolo[1',2I:1 ,2]imidazo[5,4-c]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 /-/-cyclopenta[4,5]imidazo[1 ,2-a]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1 H-cyclopenta[4,5]imidazo[1 ,2-Jb]pyridazin-6-yl)-5-fluoro-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-cyclopenta[4,5]imidazo[1 ,2-a]pyrimidin-6-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/7-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1W-cyclopenta[4,5]pyrazolo[2,3-a]pyridin-7-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1H-cyclopenta[4,5]pyrazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-cyclopenta[4,5]pyrazolo[2,3-a]pyrazin-7-yl)-5-fluoro-1 -(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyridin-6-yl)-4-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1 ',2':1 ,2]imidazo[5,4-Jb]pyridin-6-yl)-6-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-7-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-b]pyridin-6-yl)-6-trifluorométhyl- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1I,2l:1 ,2]imidazo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-4-chloro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• Λ/^.S-dihydro-IH-pyrroloIl'^M ^limidazolS^-blpyridin-e-yO-e-chloro-i-CS- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxarrιide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 /-/-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-ύ]pyridin-6-yl)-5-chloro-1 -(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-b]pyridin-6-yl)-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-d]pyridin-6-yl)-4-méthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-d]pyridin-6-yl)-6-méthyl-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-d]pyridin-6-yl)-5-méthyl-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyιïdin-6-yl)-6-éthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-/)]pyridin-6-yl)-5-isopropyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 /-/-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-b]pyridin-6-yl)-6-isopropyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/^.S-dihydro-IH-pyrroloIl'^'il .^imidazoIδ^-ùlpyridin-δ-yO-δ-terbutyl-i-CS- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 *,2':1 ,2]imidazo[5,4-ύ]pyridin-6-yl)-6-terbutyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',21Ii ,2]imidazo[5,4-ό]pyridin-6-yl)-4,7-diméthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 /-/-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-_)]pyridin-6-yl)-5-méthylsulfonyl- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2l:1 ,2]imidazo[5,4-b]pyridin-6-yl)-6-méthylthio-1-(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-/9]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-[(4- pyridyl)méthyl]-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-/?]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl- 1 -[(4-pyridyl)méthyl]-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxamide • Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2':1 ,2]imidazo[5,4-/î]pyridin-6-yl)-5-trifluoroπnéthyl-
1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-d]pyridine-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ^limidazoIS^-dlpyridin-β-yO-θ-trifluorométhyl- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-/)]pyιïdine-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1',2l:1 ,2]imidazo[5,4-/9]pyridin-6-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
• Λ/-(2,3-dihydro-1 H-pyrrolo[1 ',2': 1 ,2]imidazo[5,4-6]pyridin-6-yl)-5-trifluorométhyl- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[3,2-ό]pyridine-2-carboxamide Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-ύ]pyridin-3-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(6-Acétoxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-ϋ]pyridin-3-yl)-5- fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-5- fluoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-4-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-7-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6/-/-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/î]pyridin-3-yl)-6-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide • Λ/-(7,8-Dihydro-6/-/-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-6-trifluorométhyl-
1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-4-chloro-1 -(3- fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-6-chloro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',r:2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-5-chloro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-4-méthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-ύ]pyridin-3-yl)-6-méthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-5-méthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 l:2,3]imidazo[4,5-/?]pyridin-3-yl)-6-éthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(7,8-Dihydro-6/-/-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/j]pyridin-3-yl)-6-isopropyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/5]pyridin-3-yl)-5-tertbutyl-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide • Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-6-tertbutyl-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-3-yl)-4,7-diméthyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6/-/-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/j]pyridin-3-yl)-5-nnéthylsulfonyl- 1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-6-méthylthio-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[21, 1 ':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-3-yl)-6-trifluorométhyl- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide • Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 '^.Slimidazoμ.S-jblpyridin-S-yO-S-trifluorométhyl-
1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide
• Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxamide
• Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(6,7,8,9-tétrahydro-imidazo[1 ,2-a :5,4-ύ]dipyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
• (-)-Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2M1:2,3]imidazo[4,5-ύ]pyridin-3-yl)-6- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide • Λ/-(6-Phényl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/9]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(6,6-Diméthyl-7,8-dihydro-6/-/-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/î]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 A7-indole-2-carboxamide
• (-)-Λ/-(6-Diméthylamino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3- yl)-5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(6-amino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-5-fluoro- 1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
• Λ/-(6-Acétylamino-7,8-dihydro-6/-/-pyrrolo[2')1':2,3]imidazo[4,5-/5]pyridin-3-yl)-5- fluoro-1 -(3-f luorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide • (-)-Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/5]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3--j]pyridine-2-carboxamide
• (+)-Λ/-(6-Fluoro-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/?]pyridin-3-yl)-6- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide • Λ/-(6-Amino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001.
On entend par groupe protecteur, dans ce qui suit, un groupe pouvant être momentanément incorporé à une structure chimique dans le but d'inactiver temporairement une partie de la molécule lors d'une réaction et qui peut être facilement être enlevé à une étape ultérieure de la synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des références concernant leurs propriétés sont donnés dans T.W. Greene, P.G.M. Wutz, 3rd Edition, Wiley Interscience 1999.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma général 1 qui suit :
Schéma 1
Figure imgf000021_0001
(I)
Les composés (I) peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule générale (II) dans laquelle B représente un groupe C1-CVaIcOXy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-d-Cs-alkylénoxy, aryle-CrCs-alkylénoxy, et W et P sont tels que définis dans la formule générale (I), avec un composé de formule générale (III), dans laquelle
D' représente un groupe amidure et A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Zg, R3 et R3' sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amidure d'aluminium du composé de formule générale (III) peut être préparé par action préalable du triméthylaluminium sur les aminés de formule générale (III) dans laquelle D' représente un groupe NH2.
En partant de composés de formule générale (II), dans laquelle B représente un groupe hydroxyle, W représente un atome d'oxygène, et P est tel que défini dans la formule générale (I), la fonction acide carboxylique peut préalablement être transformée en halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide par action, par exemple, du chlorure de thionyle, au reflux d'un solvant tel que le dichlorométhane ou le dichloroéthane. Le composé de formule générale (I) peut alors obtenu par réaction des composés de formule générale (II), dans laquelle B représente un atome de chlore, W représente un atome d'oxygène, et P est tel que défini dans la formule générale (I), avec le composé de formule générale (III), dans laquelle A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 et R3' sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et D' représente un groupe NH2, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou le carbonate de sodium.
Alternativement, les composés de formule générale (II), dans laquelle B représente un groupe hydroxyle, W représente un atome d'oxygène, et P est tel que défini dans la formule générale (I), peuvent être couplés avec les composés de formule générale (III), dans laquelle A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 et R3' sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et D' représente un groupe NH2, en présence d'un agent de couplage tel qu'un dialkylcarbodiimide, l'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-1- yl)oxy][tris(pyrrolidino)]phosphonium, le diéthylcyanophosphonate ou tout autre agent de couplage connu de l'homme du métier, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant tel que par exemple le diméthylformamide.
En partant de composés de formule générale (II), dans laquelle B représente un groupe NH2, W représente un atome d'oxygène, et P est tel que défini dans la formule générale (I), le composé de formule générale (I) peut être obtenu par réaction avec le composé de formule générale (III), dans laquelle A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 et R3' sont tels que définis dans la formule générale (I) ci-dessus et D' correspond à un groupe partant tel que défini ci-dessus, tel qu'un atome de brome ou un groupe triflate, par exemple selon une méthode analogue à celle décrite dans J.Am.Chem.Soc. 2001, 123 (31), 7727, ou selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier, en présence d'un sel de cuivre en quantité catalytique, en présence d'une quantité catalytique d'un ligand du cuivre, tel qu'une diamine, le tout en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le dioxane.
Dans le schéma 1 , les composés de formule générale (II) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à des procédés décrits dans la littérature (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 ; T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291 ; JP2001151771A2 ; WO2006024776 ; WO2007010138 par exemple).
Les composés de formule générale (II) ou (I), C-substitués sur un groupe aryle ou hétéroaryle par un groupe alkyle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium ou le fer, réalisée sur les composés de formules générales (II) ou (I) correspondants, substitués par un atome d'halogène, tel qu'un chlore, en présence par exemple d'un halogénure d'alkylmagnésium ou d'un halogénure d'alkylzinc, selon les méthodes décrites dans la littérature (A. Furstner et al J Am Chem Soc 2002, 724(46), 13856 ; G. Quéguiner et al J Org Chem 1998,
63(9), 2892) par exemple, ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (II) ou (I), C-substitués sur un groupe aryle ou hétéroaryle par un groupe cyano, aryle ou hétéroaryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le palladium, réalisée sur les composés de formule générale (II) ou (I) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, en présence de cyanure de triméthylsilyle, d'acide arylboronique ou d'acide hétéroarylboronique, ou par toute autre méthode décrite dans la littérature ou connue de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (II) ou (I), dans laquelle P est N-substitué par un substituant R1 correspondant à un groupe aryle ou hétéroaryle, peuvent être obtenus par une réaction de couplage, catalysée par un métal tel que le cuivre, réalisée sur les aminés de formule générale (II) ou (I) correspondantes, en présence d'un halogénure d'aryle ou d'hétéroaryle, selon la méthode de Buchwald ( S. L. Buchwald et al J Am Chem Soc 2002, 124, 11684), ou par toute autre méthode décrite dans la littérature ou connue de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) ou (II) C-substitués sur un groupe aryle ou hétéroaryle par un groupe NR4R5, NR6COR7 ou NR6SO2Rs, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (II) correspondants, substitués, par exemple, par un atome de brome, par réaction de couplage respectivement avec une aminé, un amide ou une sulfonamide en présence d'une base, d'une phosphine et d'un catalyseur à base de palladium, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) ou (II) substitués par un groupe C(O)NR4R5, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (I) ou (II) correspondants substitués par un groupe cyano, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (I) ou (II) substitués par un groupe -S(O)-alkyle ou - S(O)2-alkyle, peuvent être obtenus par oxydation des composés de formule générale (II) ou (I) correspondants, substitués par un groupe thioalkyle, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (II) ou (I), substitués par un groupe NR4R5, NR6COR7 ou NR6SO2Re, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale (II) ou (I) correspondants, substitués par un groupe nitro, par exemple par réduction, puis acylation ou sulfonylation, selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule générale (II) ou (I), substitués par un groupe SO2NR4R5 peuvent être obtenus par une méthode analogue à celle décrite dans Pharmazie 1990, 45, 346, ou selon des méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) ou (II) dans laquelle W représente un atome de soufre peuvent, par exemple, être obtenus par réaction des composés de formule générale (I) ou (II) correspondants dans lesquels W représente un atome d'oxygène, avec un réactif tel que le réactif de Lawesson. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R3 et/ou R3' représente, indépendamment l'un de l'autre, un atome de fluor peuvent, par exemple, être obtenus par réaction des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R3 et/ou R3' représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydroxy, par réaction avec un réactif tel que le trifluorure de diéthylaminosoufre ou selon toutes autres méthodes connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R3 et/ou R'3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy ou C3-C7- cycloalkyl-CrCs-alkylénoxy, peuvent, par exemple, être obtenus par réaction des composés de formule générale (I) correspondants dans laquelle R3 et/ou R3' représente, indépendamment l'un de l'autre, un groupe hydroxy, par réaction avec un réactif tel qu'un halogénure d'alkyle ou un sulfate d'alkyle en présence d'une base telle qu'une solution aqueuse de soude ou du carbonate de potassium ou selon toutes autres méthodes connues de l'homme de l'art. A chaque étape de la synthèse, on peut protéger divers groupes ou atomes, par exemple un groupe alcool ou aminé ou un atome d'azote, selon toutes méthodes connues de l'homme de l'art. On peut ensuite déprotéger les dits-groupes ou atomes pour conduire au composé de formule générale (I), (II) ou (III) selon toutes méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe protecteur porté par un atome d'azote, tel qu'un groupe éthoxycarbonyle, terbutyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle, peuvent être déprotégés, selon des méthodes chimiques connues de l'homme de l'art, pour conduire à des composés de formule générale (I) où R3 est un atome d'hydrogène. Les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxy peuvent être transformés, selon des méthodes chimiques connues de l'homme de l'art, pour conduire à des composés de formule générale (I) où R3 correspond à un groupe aryle-C(O)-O-, CrC6-alkyle-C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-O- , C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-C(O)-O ou d-Ce-fluoroalkyle-CtOJ-O-. De même les composés de formule générale (I) pour lesquelles R3 correspond à un groupe NH2 peuvent être transformés, selon des méthodes chimiques connues de l'homme de l'art, pour conduire à des composés de formule générale (I) où R3 correspond à un groupe NR6C(O)R7 avec R6 et R7 tels que définis dans la formule générale de (I).
Les composés de formule générale (I), pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxy porté par un carbone asymétrique de configuration déterminé, peuvent être transformés en composés de formule générale (I), pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxy porté par un carbone asymétrique de configuration inversé, par une séquence réactionnelle en deux étapes connue de l'homme de l'art. Dans un premier temps, le groupe hydroxy peut être transformé en groupe ester par réaction avec un acide carboxylique tel que l'acide benzoïque ou l'acide acétique, en présence d'un réactif, tel que l'azodicarboxylate d'éthyle, et d'une phosphine telle que la triphénylphosphine, le tout en solution dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. Dans un second temps, le groupe ester ainsi obtenu, peut être hydrolyse, par exemple en présence d'une solution aqueuse de soude, pour conduire aux composés de formule générale (I), pour lesquelles R3 correspond à un groupe hydroxy porté par un carbone asymétrique de configuration inversé.
Les composés de formule générale (III) sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Parmi les composés de formule générale (III), l'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule générale (IV)
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone ou un groupe C-R2 ; l'un des Z6, Z7 et Z8 correspond à un atome de carbone et porte le groupe D ;
D représente un atome d'halogène ou un groupe NH2 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 et R3', représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Ci-Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-CyClOaIKyI-C1-C3- alkylène, CrCe-fluoroalkyle, hydroxyle, thiol, CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-Ci-Ca-alkylénoxy, aryle-C(O)-O-, CrC6-alkyle-C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyl- C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyI-C1-C3-alkylène-C(0)-0, C1-C6-fluoroalkyle-C(0)-0-, oxo, thio, NR4R5, NR6C(O)R7, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe Ci-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyl-CrCs-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, d-Ce-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, Cs-C^cycloalkyl-d-Cs- alkylénoxy, CrCβ-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou bien R3 et R3' forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe C3-C7-cycloalk-1 , 1 -diyle. R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCe-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, 8IyIe-C1-C5- alkylène ou aryle, ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe d-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyl-C^Cs-alkylène, 8IyIe-C1-C6- alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(O)2-, CrC6-alkyle-S(O)2-, CrC6-fluoroalkyle-S(0)2, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-S(O)2-, aryle-C(O)-, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(0)-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-C(0)-,
C1-C6-fluoroalkyle-C(O)-, hydroxy, C^Ce-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-CrCs-alkylénoxy, d-Cβ-fluoroalkyle, aryloxy-C^Ce-alkylène, aryloxy, hétéroaryloxy-CrCe-alkylène, hétéroaryloxy ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C^Ce-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkylène, 8IyIe-C1-C6- alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, Cs-Crcycloalkyl-d-Cralkylène, d-Ce-fluoroalkyle, C1-C6-SlCOXy, C3-C7- cycloalkyloxy, Cs-d-cycloalkyl-d-Cralkylénoxy, CrC6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(O) qui les portent.
Parmi les composés de formule générale (IV), un groupe de composés est constitué par les composés qui répondent à la formule générale (IV ') :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle
Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone ou un groupe C-R2 ; l'un des Z6, Z7 et Z8 correspond à un atome de carbone et porte le groupe D ;
D représente un atome d'halogène ou un groupe NH2 ; R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 et R3', représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe CrCe-alkyle, hydroxyle, Ci-Ce-alkyle-CCOJ-O-, NR4R5 ou aryle ; R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CVCβ-alkyle.
Les composés de formule (IV) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (IV) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Le schéma 2 illustre la préparation des composés de formule générale (VIII), c'est-à- dire les composés de formule générale (IV), dans laquelle le groupe D est lié au groupe Z7 qui représente un atome de carbone, et Z6 et Z8 représentent un groupe CH. Les composés de formule générale (VIII) peuvent être obtenus, par exemple, par action d'un aminoester de formule générale (V), dans laquelle la chaîne alkyle est éventuellement substituée par R3 et /ou R3' tels que définis dans la formule générale (IV) et R représente un groupe CrCe-alkyle, phényle ou benzyle, avec un réactif de formule générale (Vb), dans laquelle R' représente un atome d 'halogène, par exemple un atome de brome, ou un groupe nitro, pour conduire à un produit substitué de formule générale (Vl). Lorsque le groupe R' représente un groupe nitro, la réduction des groupes nitro du composé de formule générale (Vl) en groupes amino, par exemple en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, sous atmosphère d'hydrogène, en suspension dans un solvant tel que l'éthanol, ou selon toutes méthodes de réduction connues de l'homme du métier, permet d'accéder au produit de formule générale (VII) dans laquelle D représente un groupe amino.
Lorsque le groupe R' représente un atome d'halogène, par exemple un atome de brome, la réduction du groupe nitro du composé de formule générale (Vl) en groupes amino peut être réalisée dans des conditions plus chimiosélectives comme, par exemple, en présence de poudre de fer et d'une solution aqueuse acide telle qu'une solution de chlorure d'ammonium ou selon toutes autres méthodes permettant d'accéder au produit de formule générale (VII) dans lequel D représente un atome d'halogène.
Le composé de formule générale (VII) peut finalement être transformé en composé tricyclique de formule générale (VIII) par cyclisation, par exemple au reflux d'une solution acide telle qu'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.
Schéma 2
Figure imgf000028_0001
Les composés de formule générale (IV) dans lasquelle le groupe D est lié soit au groupe Z6 soit au groupe Z8, lorsque respectivement soit le groupe Z6 soit le groupe Z8 représente un atome de carbone, peuvent être obtenus par analogie à la méthode décrite dans le schéma 2.
D'autre part, certains composés de formule générale (IV) peuvent également être obtenus, par exemple, par réaction de la 2-(pyrrolidin-1-yl)-3,5-dinitropyridine (Org. & Biomol. Chem. 2003, 1(6), 1004 - 1011) avec un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, en présence d'un réactif tel que l'anhydride acétique (voir schéma 3). Dans ces conditions, le composé tricyclique de formule générale (IX) est isolé. Le groupe nitro du composé de formule générale (IX) peut ensuite être réduit pour conduire à l'aminé de formule générale (IV-b), par exemple en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, sous atmosphère d'hydrogène, en suspension dans un solvant tel que l'éthanol, ou selon toutes méthodes de réduction connues de l'homme du métier.
Schéma 3
Figure imgf000029_0001
(IX) (IV-b)
Dans les schémas 2 et 3, les composés de formule générale (V) et (Vb) et les autres réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce, décrits dans la littérature ou préparés par analogie à des procédés décrits dans la littérature.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés intermédiaires de formule (IV) selon l'invention. Dans ce tableau :
- dans la colonne « Sel/base », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide : base)
Tableau 1
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés intermédiaires de formule (IV) conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau 1. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) les spectres LR. ou R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les préparations des composés comportant un carbone chiral ont été mise en œuvre à partir des réactifs chiraux commerciaux de formule (V) et le pouvoir rotatoire des composés finaux a été mesuré. Exemple A (composé IV-a)
Chlorhydrate (2 :1) de 7,8-dihydro-6W-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/j]pyridin-3- ylamine
A.1 4-(3,5-Dinitropyridin-2-yl)aminobutanoate de tert-butyle
A une suspension de 3 g (14,74 mmoles) de 2-chloro-3,5-dinitropyridine dans le dioxane, on ajoute 3,46 g (17,69 mmoles) du chlorhydrate de 4-aminobutanoate de tert-butyle puis 4,21 ml_ (22,11 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 600C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, on verse le mélange sur 100 g de glace et on agite vigoureusement jusqu'à fusion complète de la glace. Le précipité jaune formé est recueilli par filtration, rincé plusieurs fois à l'eau puis séché à l'étuve sous pression réduite. On obtient 4,65 g de produit sous la forme d'une poudre jaune. R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 8,3 (s, 1H) ; 9,25 (s, 1H) ; 8,95 (s, 1H) ; 3,7 (q, 2H); 2,3 (t, 2H) ; 1 ,85 (quint, 2H) ; 1 ,4 (s, 9H).
A.2. 4-(3,5-Diaminopyridin-2-yl)aminobutanoate de tert-butyle
Une suspension de 4,2 g (12,87 mmoles) de 4-(3,5-dinitropyridin-2-yl)aminobutanoate de tert-butyle, obtenu dans l'étape précédente, et de 1 g de palladium sur charbon 10% dans 50 mL d'éthanol est agitée vigoureusement à température ambiante pendant 3 heures sous 5 atm d'hydrogène.
Après ce temps, le mélange est filtré sur célite en rinçant à l'éthanol. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite et permet ainsi d'obtenir le 4-(3,5-diamino- pyridin-2-ylamino)butanoate de tert-butyle qui sera utilisé tel quel dans l'étape suivante. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 6,9 (s, 1 H) ; 6,2 (s, 1H) ; 4,7 (m, 1H) ; 4,5 (m, 2H) ; 3,35 (m, 2H) ; 3,2 (m, 2H) ; 2,3 (m, 2H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1 ,4 (s, 9H).
A.3 Chlorhydrate (2 :1) de 7,8-dihydro-6/-/-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3- ylamine Une solution de 3 g (11 ,26 mmoles) de 4-(3,5-diaminopyridin-2-yl)aminobutanoate de tert-butyle, obtenu à l'étape précédente, dans 100 mL d'acide chlorhydrique 6N est portée à reflux pendant 12 heures.
Après ce temps, le mélange est refroidi à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu gommeux résultant est repris dans 50 mL d'éthanol puis concentré sous pression réduite. On répète 3 fois cette opération jusqu'à l'obtention d'une poudre que l'on reprend avec 100 ml_ d'éther diisopropylique bouillant. La suspension est filtrée à chaud et séchée pour donner 2,56 g de produit sous forme de chlorhydrate.
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 8,25 (s, 1 H) ; 7,7 (s, 1H) ; 6,2 (s large, NH2) ; 4,3 (t, 2H) ; 3,3 (t, 2H) ; 2,8 (quint, 2H).
Exemple B (composé IV-b)
Acétate de 3-amino-7,8-dihydro-6W-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/î]pyridin-6-yle
B.1 Acétate de 3-nitro-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/5]pyridin-6-yle On chauffe six heures à reflux un mélange de 1 g (4,2 mmoles) de 2-(pyrrolidin-1-yl)- 3,5-dinitropyridine (Org. & Biomol. Chem. 2003, 7(6), 1004 - 1011) et de 0,584 g (4,2 mmoles) de chlorure de zinc dans 10 mL d'anhydride acétique. Après ce temps, on additionne 0,584 g (4,2 mmoles) de chlorure de zinc supplémentaire et on maintient l'agitation à reflux durant dix-huit heures. Après ce temps, le mélange est versé sur 100 g de glace puis extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées deux fois par 20 mL d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec 20 mL d'eau puis une fois avec 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de n-heptane. Le produit résultant est recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique et d'isopropanol. On isole ainsi 0,29 g du composé attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 9,28 (s, 1H) ; 8,91 (s, 1H) ; 6,27 (m, 1 H) ; 4,42 (m, 1 H); 4,3 (m, 1H) ; 3,18 (m, 1H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,11 (s, 3H).
B.2 Acétate de 3-amino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-6-yle On agite, 3 heures à 200C et sous 5 atmosphères d'hydrogène, une suspension de 0,25 g (0,95 mmole) d'acétate de 3-nitro-7,8-dihydro-6/-/-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5- 6]pyridin-6-yle, obtenue à l'étape précédente et de 0,21 g de Palladium sur charbon à 10% dans 60 mL d'éthanol. Après ce temps, le mélange est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite. On obtient 0,22 g du produit attendu qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,85 (s, 1H) ; 7,2 (s, 1H) ; 6,1 (m, 1H) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,2 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) ; 3,1 (m, 1H) ; 2,55 (m, 1H) ; 2,11 (s, 3H). Exemple C (composé IV-c) (-)-3-Amino-7,8-dihydro-6W-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/j]pyridin-6-ol
C.1 4-[(3,5-Dinitropyridin-2-yl)amino]-2-hydroxybutyrate de méthyle On chauffe quatre heures à 65°C un mélange de 2,8 g (13,48 mmoles) de 2-chloro-3,5- dinitropyridine, 2,75 g (16,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-amino-2- hydroxybutyrate de méthyle et 3,41 g (2,5 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml_ de dioxane. Après ce temps, on concentre sous pression réduite le milieu réactionnel que l'on reprend avec 50 ml_ d'eau. On extrait le mélange avec deux fois 50 ml_ de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 ml d'une solution saturée en carbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 2,1 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse. MS: [MH]+ = 301
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,33 (d, 1 H) ; 9,3 (d, 1 H) ; 9,21 (singulet élargi, 1 H) ; 4,42 (m, 1 H) ; 4,01 (m, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,21 (d, 1 H) ; 2,37 (m, 1H) ; 2,12 (m, 1H).
C.2 4-[(3,5-Diaminopyridin-2-yl)amino]-2-hydroxybutyrate de méthyle On agite vigoureusement, pendant 7 heures à 20°C sous 5 atmosphère d'hydrogène une suspension de 1,9 g (6,33 mmoles) de 4-[(3,5-Dinitropyridin-2-yl)amino]-2- hydroxybutyrate de méthyle, obtenu à l'étape précédente et 0,1 g de palladium sur charbon à 10% dans 100 mL de méthanol. Après ce temps, le mélange est filtré sur un tampon de célite puis concentré sous pression réduite. On récupère ainsi 1 ,45 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse.
C.3 (-)-3-Amino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-jb]pyridin-6-ol On agite quinze heures à reflux une solution de 1 ,4 g (5,83 mmoles) de 4-[(3,5- diaminopyridin-2-yl)amino]-2-hydroxybutyrate de méthyle, obtenu à l'étape précédente, dans 50 mL d'acide chlorhydrique 6N. Après ce temps, le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 10 mL. Le pH de la solution est ajusté à pH 10 par ajouts successifs de carbonate de sodium puis le mélange est concentré sous pression réduite et le solide résultant est trituré avec 100 mL d'une solution à 10% de méthanol dans le dichlorométhane. Le mélange est filtré et l'opération est répétée trois fois. Les filtrats sont réunis, concentrés sous pression réduite et le produit résultant est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 0,3 g du produit attendu. PF = 229 - 230 0C
[α]D 20 = -17,43°, c = 0,175 g/100 mL ; DMSO
MS: [MH]+ = 191
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,77 (s, 1H) ; 7,19 (s, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 5,08 (m, 1H)
; 4,93 (pic élargi, 2H) ; 4,17 (m, 1H) ; 3,99 (m, 1H) ; 2,91 (m, 1 H) ; 2,39 (m, 1 H).
Exemple D (composé IV-d)
6,7,8,9-Tétrahydroimidazo[1 ,2-a ^^-ϋidipyridin-S-amine
D.1 5-[(3,5-Dinitropyridin-2-yl)amino]pentanoate d'éthyle On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.1 , à partir de 1 ,2 g (5,9 mmoles) de 2-chloro-3,5-dinitropyridine, de 1 ,03 g (7,07 mmoles) de 5-aminovalérate d'éthyle et de 0,9 g (8,84 mmoles) de triéthylamine dans 20 mL de dioxane. On isole ainsi 1 ,4 g de produit attendu.
PF = 70 — 72°C MS: [MH]+ = 313
R.M.N. 1 H (CDCI3), δ (ppm): 9,18 (m, 2H) ; 8,73 (pic élargi, 1 H) ; 4,08 (q, 2H) ; 3,70 (m,
2H) ; 2,32 (m, 2H) ; 1 ,70 (m, 4H) ; 1,19 (t, 3H).
D.2 5-[(3,5-Diaminopyridin-2-yl)amino]pentanoate d'éthyle On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.2, à partir de 1 ,35 g (4,32 mmoles) du composé préparé à l'étape précédente et 100 mg de palladium sur charbon à 10% en suspension dans 100 mL de méthanol. On isole ainsi 1 ,1 g du produit attendu, utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
D.3 6,7, 8,9-Tétrahydroimidazo[1 ,2-a :5,4-6]dipyridin-3-amine
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.3, à partir de 1 ,1 g (4,36 mmoles) du produit obtenu à l'étape précédente, en solution dans 30 mL d'acide chlorhydrique 6N. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine neutre en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 60 mg du produit attendu utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. MS: [MH]+ = 189
R.M.N. 1 H (CDCI3), δ (ppm): 7,79 (s, 1 H) ; 7,20 (s, 1H) ; 4,09 (t, 2H) ; 3,49 (pic élargi,
2H) ; 2,88 (t, 2H) ; 1 ,99 (m, 4H)
Exemple E (composé IV-e)
Chlorhydrate de S-Bromo^δ-dihydro-βH-pyrroloβSI'^.SJimidazo^S-ϋlpyridin- 6-amine
E.1 4-[(5-Bromo-3-nitropyridin-2-yl)amino]-2-tert-butoxycarbonylamino-butanoate de tert-butyle.
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.1 , à partir de 2 g (8,42 mmoles) de 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine, 3,14 g (10,11 mmoles) de chlorhydrate de (S)-4-amino-2-tert-butoxycarbonylamino-butanoate de tert-butyle et 2,31 g (16,85 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml_ de dioxane. On chauffe cette fois le mélange durant 12 heures. On isole ainsi 3,71 g du produit attendu utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. MS: [MH]+ = 475
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,59 (s, 2H) ; 8,52 (m, 1 H) ; 7,18 (d, 1 H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 3,68 (m, 2H) ; 1 ,94 (m, 2H) 1 ,4 (s, 18H).
E.2 4-[(3-amino-5-bromo-pyridin-2-yl)amino]-2-tert-butoxycarbonylamino-butanoate de tert-butyle
On chauffe à reflux deux heures une suspension de 3,5 g de 4-[(5-Bromo-3-nitro- pyridin-2-yl)amino]-2-tert-butoxycarbonylamino-butanoate de tert-butyle, 1 ,23 g (22 mmoles) de poudre de fer et 20 g (0,373 mole) de chlorure d'ammonium dans 40 mL d'un mélange 1 :1 d'éthanol et de tétrahydrofurane. Après ce temps, le mélange réactionnel est filtré sur un tampon de célite que l'on rince avec 100 mL d'éthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite puis on reprend avec 20 mL d'eau. Le mélange est alors extrait avec trois fois 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 50 mL d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On récupère une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole le ainsi 2,93 g du produit attendu sous la forme d'un solide, utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. MS: [MH]+ = 445
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 7,39 (s, 1 H) ; 7,21 (d, 1 H) ; 6,81 (s, 1H) ; 5,70 (pic élargi, 1H) ; 5,07 (pic élargi, 2H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 3,32 (m, 2H) ; 1 ,98 (m, 1H) ; 1 ,81 (m, 1 H) ; 1 ,4 (s, 18H).
E.3 Chlorhydrate de (+)-3-Bromo-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5- -5]pyridin-6-amine (IV-e)
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.3, à partir de 2,75 g (5,56 mmoles) de 4-(3-amino-5-bromo-pyridin-2-ylamino)-2-tert-butoxycarbonylamino- butanoate de tert-butyle et de 40 ml_ d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement à 200C, le mélange réactionnel est successivement concentré sous pression réduite, repris avec 50 ml_ d'éthanol et concentré sous pression réduite pour obtenir un solide que l'on triture avec de l'éther isopropylique chaud. On récupère, par filtration, 1 ,31 g d'une poudre que l'on utilise telle quelle dans la suite de la synthèse. MS: [MH]+ = 253
[α]D 20 = +23,81°, c = 0,113 g/100 mL ; MeOH
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 9,11 (pic élargi, 2H) ; 8,49 (s, 1 H) ; 8,43 (s, 1 H) ; 4,96
(m, 1H) ; 4,4 (m, 1 H) ; 4,23 (m, 1 H) ; 3,12 (m, 1 H) ; 2,73 (m, 1H).
(+)-3-Bromo-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-6-amine (IV-e)
L'aminé (IV-e) sous forme de base a été obtenue de façon classique, à partir d'une solution du chlorhydrate dans l'eau, en ajustant le pH par ajouts successifs d'une solution aqueuse d'ammoniaque, puis par extraction avec une solution d'acétate d'éthyle et concentration sous pression réduite. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,4 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,25 (m, 1 H) ; 4,1 (m, 1 H) ; 2,9 (m, 1 H) ; 2,3 (m, 1H) ; 2,2 (pic élargi, 2H). [α]D 20 = +0,568°, c = 1 ,004 g/100 mL ; MeOH
Exemple F (composé IV-f) 6-Phényl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',r:2,3]imidazo[4,5-J!j]pyridin-3-amine
F.1 Chlorhydrate de 4-amino-2-phényl-butyrate de méthyle Un mélange de 1 g (4,64 mmoles) de chlorhydrate d'acide 4-amino-2-phényl-butyrique et de 0,67 mL (5,1 mmoles) de chlorure de triméthylsilyle dans 50 mL de méthanol est chauffé 2 heures à reflux. Le mélange est ensuite agité 12 heures à 20°C puis concentré sous pression réduite, trituré dans 50 ml_ d'éther éthylique puis filtré. On recueille ainsi 0,9 g du produit attendu sous la forme d'un solide blanc. MS: [MH]+ = 194
F.2 4-(3,5-Dinitropyridin-2-ylamino)-2-phényl-butyrate de méthyle
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.1 , à partir de 0,8 g (3,93 mmoles) de 2-chloro-3,5-dinitropyridine et de 1 g (4,32 mmoles) de 4-amino-2- phényl-butyrate de méthyle. On isole 1 ,1 g de produit attendu.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,29 (m, 2H) ; 8,79 (pic élargi, 1 H) ; 7,38 (m, 5H) ; 3,8 (m, 3H) ; 3,74 (s, 3H) ; 2,6 (sext, 1H) ; 2,31 (sext., 1 H).
F.3 4-(3,5-Diaminopyridin-2-ylamino)-2-phényl-butyrate de méthyle On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.2, à partir de 1 ,1 g (3,05 mmoles) de 4-(3,5-dinitropyridin-2-ylamino)-2-phényl-butyrate de méthyle. On prépare ainsi 0.9 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse. MS: [MH]+ = 301
F.4 6-Phényl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-3-amine (IV-f) On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.3, à partir de 0.9 g (3,3 mmoles) de 4-(3,5-Diaminopyridin-2-ylamino)-2-phényl-butyrate de méthyle. On isole ainsi 0,88 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse.
MS: [MH]+ = 251
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 7,78 (d, 1 H) ; 7,2 (m, 6H) ; 4,43 (m, 1 H) ; 4,29 (m, 1 H) ; 4,11 (m, 1H) ; 3,5 (pic élargi, 2H) ; 3,09 (m, 1H) ; 2,62 (m, 1 H).
Exemple G (composé IV-g) 6,6-Diméthyl-7,8-dihydro-6W-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-3-amine (IV-g)
G.1 Chlorhydrate de 4-amino-2,2'-diméthylbutyrate de méthyle
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape F.1, à partir de 1 g (5,97 mmoles) d'acide 4-amino-2,2'-diméthylbutyrique. On obtient ainsi 1 ,04 g de produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,03 (pic élargi, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 2,71 (m, 2H) ; 1 ,8 (m, 2H) ; 1,15 (s, 6H). G.2 4-|(3,5-Dinitropyridin-2-yl)arπino]-2,2'-diméthylbutyrate de méthyle On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C-1 , à partir de 0.9 g (4,42 mmoles) de 2-chloro-3,5-dinitropyridine et 0,96 g (5,31 mmoles) de chlorhydrate de 4-amino-2,2'-diméthylbutyrate de méthyle, préparé à l'étape précédente. Après 5 heures d'agitation à 700C, le mélange réactionnel refroidi est versé sur 100 ml_ d'eau glacée. La solution résultante est extraite trois fois ave 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 50 mL d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,5 g du composé attendu que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,33 (d, 1 H) ; 9,29 (d, 1 H) ; 8,82 (pic élargi, 1H) ; 3,87 (m, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 2,08 (m, 2H) ; 1 ,35 (s, 6H).
G.3 4-[(3,5-Diaminopyridin-2-yl)amino]-2,2'-diméthylbutyrate de méthyle On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C2, à partir de 1 ,05 g (3,36 mmoles) de 4-|(3,5-Dinitropyridin-2-yl)amino]-2,2'-diméthylbutyrate de méthyle obtenu à l'étape précédente. On isole ainsi 1 g du produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 6,79 (d, 1H) ; 6,31 (d, 1H) ; 5,5-4,2 (pic élargi, 5H) ;
3,61 (s, 3H) ; 3,15 (m, 2H) ; 1 ,82 (m, 2H) ; 1 ,19 (s, 6H).
G.4 6,6-Diméthyl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-amine (I V-
9)
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape C.3, à partir de 1 g (3,96 mmoles) de 4-[(3,5-Diaminopyridin-2-yl)amino]-2,2'-diméthylbutyrate de méthyle obtenu à l'étape précédente. On isole 0,400 g de produit attendu.
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 8,04 (d, 1 H) ; 7,47 (d, 1H) ; 4,11 (m, 1 H) ; 2,48 (m, 2H) ; 1 ,41 (s, 6H). MS: [MH]+ = 203
Exemple H (composé IV-h)
N,N-Diméthyl-3-Bromo-7,8-dihydro-6W-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-6- amine (IV-h)
Une solution de 0,5 g (1,5 mmole) de composé IV-e sous forme de chlorhydrate dans
10 mL de méthanol est éluée sur une cartouche échangeuse d'ions. On isole, après concentration sous pression réduite de la solution éluée, 0,37 g de 3-Bromo-7,8- dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/9]pyridin-6-amine que l'on reprend dans 10 mL d'acétonitrile. On ajoute ensuite 0,52 ml_ (6,91 mmoles) d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37%. Le mélange réactionnel est agité 20 minutes puis on ajoute 0,183 g (2,77 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Après 20 minutes d'agitation supplémentaire, on additionne 0,5 ml_ d'acide acétique glacial et on agite à 2O0C pendant trois heures. La solution est ensuite diluée avec 30 mL d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol. La phase organique est séparée, lavée trois fois avec 20 mL de soude 1M, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,292 g du produit attendu que l'on utilise tel quel dans la suite de la synthèse. MS: [MH]+ = 281
[α]D 20 = non déterminé
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau 2. Les microanalyses élémentaires, les analyses LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) et / ou les spectres I. R. ou R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Le pouvoir rotatoire ou la pureté énantiomérique associée à un temps de rétention des composés finaux comportant un carbone chiral ont été mesurés.
Exemple 1 (Composé N°1)
Λ/-(7,8-Dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-fe]pyridin-3-yl)-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxamide
1.1 Acide 5-fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique On ajoute une solution aqueuse de soude, préparée à partir de 1 ,15 g (28,92 mmoles) de pastille de soude dans 50 mL d'eau, à une solution de 7,6 g (24,10 mmoles) de 5- fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle (WO2006/024776) dans 241 mL d'éthanol. Le mélange est chauffé durant deux heures puis concentré sous pression réduite. Le solide résultant est repris dans 200 mL d'eau. La solution est lavée avec deux fois 100 mL d'éther éthylique, acidifiée par ajouts successifs de petites quantités d'acide chlorhydrique concentré puis extraite avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est finalement lavée deux fois avec 100 mL d'eau, une fois avec 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient, après séchage à 500C sous pression réduite, 6,4 g du produit attendu sous la forme d'un solide qui sera utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
1.2 Λ/-(7.8-Dihvdro-6H-pvrrolor2'.1':2.31imidazof4.5-/?1pvridin-3-vn-5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide (Composé n°1)
On agite durant 15 minutes à 200C une solution de 0,5 g (1 ,74 mmole) d'acide 5-fluoro- 1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique, préparé à l'étape 1.1 , de 0,33 g (1 ,74 mmole) de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'-éthylcarbodiimide et de 0,23 g (1 ,74 mmole) de Λ/-1-hydroxybenzotriazole dans 10 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite au milieu réactionnel 0,516 g (2,09 mmoles) du composé IV-a ainsi que 0,29 mL (2,09 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est ensuite agité 12 heures à 200C puis concentré sous pression réduite, versé sur 50 mL d'eau et extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées deux fois par 20 mL d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec 20 mL d'eau puis une fois avec 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 0,31 g du composé attendu. Point de fusion: 227 - 229 °C MS: [MH]+ = 444
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,6 (s, 1H) ; 8,63 (s, 1H) ; 8,3 (s, 1H) ; 7,59 (m, 2H) ; 7,48 (s, 1H) ; 7,33 (m, 1H) ; 7,18 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,15 (t, 2H) ; 3 (t, 2H) ; 2,68 (m, 2H).
Exemple 2 (Composé N°2)
Λ/-(6-Acétoxy-7,8-dihydro-6/-/-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-ύ]pyridin-3-yl)-5-fluoro-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
On agite durant 15 minutes à 200C une solution de 0,25 g (0,87 mmole) d'acide 5- fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1A7-indole-2-carboxylique, préparé à l'étape 1.1 , de 0,166 g (0,87 mmole) de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'-éthylcarbodiimide et de 0,117 g (0,87 mmole) de Λ/-1-hydroxybenzotriazole dans 3 mL de diméthylformamide. On ajoute ensuite au milieu réactionnel 0,245 g (1 ,04 mmole) de 6-acétoxy-7,8-dihydro-6/-/- pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-3-arnine (composé IV-b), solubilisé dans 3 mL de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est ensuite agité 16 heures à 2O0C puis concentré sous pression réduite, versé sur 50 mL d'eau et extrait trois fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies puis lavées deux fois par 20 ml_ d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec 20 ml_ d'eau puis une fois avec 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. Le produit ainsi purifié est finalement trituré dans l'éther diisopropylique chaud et on recueille par filtration à chaud 0,27 g du produit attendu.
Point de fusion: 139 - 141 0C MS: [MH]+ = 502
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,69 (s, 1H) ; 8,69 (s, 1 H) ; 8,44 (s, 1H) ; 7,61 (m, 2H); 7,5 (s, 1 H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 6,92 (m, 2H) ; 6,18 (m, 1 H) ; 5,91 (s, 2H) ; 4,33 (m, 1H) ; 4,22 (t, 1 H) ; 3,17 (m, 1 H) ; 2,6 (m, 1 H) ; 2,1 (s, 3H).
Exemple 3 (Composé N°3)
Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-ύ]pyridin-3-yl)-5-fluoro-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
On agite deux heures à 2O0C une suspension de 0,2 g (0,4 mmole) de composé n°2, préparé dans l'exemple n°2, et de 0,225 g (1 ,6 mmole) de carbonate de césium dans 5 mL de méthanol. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, versé sur 50 mL d'eau et extrait trois fois avec 20 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies puis lavées une fois avec 20 mL d'eau puis une fois avec 50 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol puis recristallisé avec un mélange d'éthanol et d'eau. On isole ainsi 110 mg du produit attendu.
Point de fusion: 288 - 290 0C
MS: [MH]+ = 460 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,62 (s, 1H) ; 8,42 (s, 1H) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,48 (s, 1H)
; 7,34 (m, 1 H) ; 7,19 (m, 1 H) ; 7,06 (m, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 5,99 (d, 1H) ; 5,91 (s, 2H) ;
5,17 (m, 1H) ; 4,29 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 2,45 (m, 1H). Exemple 4 (Composé N°26)
Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/3]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape 1.2, à partir de 0,4 g (1 ,18 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique
(WO2006072736), de 0,29 g (1,54 mmole) de composé (IV-c), de 0,25 g (1 ,3 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'-éthylcarbodiimide et de 0,18 g (1 ,3 mmole) de Λ/-1-hydroxybenzotriazole dans 12 mL de diméthylformamide. On obtient ainsi 460 mg du produit attendu. PF = 267 - 268 0C
MS: [MH]+ = 510
Pureté énantiomérique = 94% ; Temps de rétention = 14,5 mn
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,79 (s, 1H) ; 8,61 (s, 1 H) ; 8,41 (s, 1 H) ; 8,24 (s, 1 H)
; 7,81 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,61 (m, 1H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,09 (m, 1H) ; 6,96 (d, 2H) ; 6 (s, 2H) ; 5,18 (m, 1H) ; 4,29 (m, 1 H) ; 4,12 (m, 1 H) ; 2,97 (m, 1H) ; 2,43 (m, 1 H).
Exemple 5 (Composé N°27)
Λ/-(6,7,8,9-tétrahydro-imidazo[1 ,2-a :5,4-/5]dipyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape 1.2, à partir de 0,06 g (0,18 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique (WO2006072736), de 0,05 g (0,27 mmole) de composé (IV-d), de 0,038 g (0,2 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'-éthylcarbodiimide et de 0,027 g (0,2 mmole) de Λ/-1-hydroxybenzotriazole dans 2 mL de diméthylformamide. On obtient ainsi 70 mg du produit attendu. PF = 262 - 263 0C MS: [MH]+ = 508
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1 H) ; 8,56 (d, 1H) ; 8,30 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1 H) ; 7,81 (d, 1 H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,59 (dxd, 1 H) ; 7,34 (q, 1 H) ; 7,07 (txd, 1 H) ; 6,94 (d, 2H) ; 5,99 (s, 2H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,01 (m, 2H) ; 2,09 (m, 2H) ; 1 ,95 (m, 2H). Exemple 6 (Composé N°30)
Λ/-(6-Phényl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
On agite 30 minutes à 200C un mélange de 50 mg (0,15 mmole) d'acide 5- trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique (WO2006072736), de 44,5 mg (0,18 mmole) de composé (IV-f) et de 29 mg (0,18 mmole) de diéthylcyanophosphonate en solution dans 6 ml_ de diméthylformamide. On ajoute ensuite 22,5 mg (0,22 mmole) de triéthylamine puis on agite le mélange 12 heures à
200C. Après ce temps, le mélange est concentré sous pression réduite, repris dans 50 ml_ d'eau puis extrait trois fois avec 50 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 20 ml_ d'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite.
Le produit résultant est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 75 mg du produit attendu.
PF = 129 - 130 °C
MS: [MH]+ = 570
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,75 (s, 1 H) ; 8,62 (s, 1 H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,21 (s, 1 H)
; 7,81 (d, 1 H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,61 (d, 1 H) ; 7,4 (m, 5H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,08 (m, 1H) ; 6,93 (d, 2H) ; 5,98 (s, 2H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 4,41 (m, 1 H) ; 4,22 ( m, 1H) ; 3,2 (m, 1H) ;
2,68 (m, 1 H).
Exemple 7 (Composé N°31)
Λ/-(6,6-Diméthyl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
On procède de façon similaire à l'exemple 6 à partir de 0,2 g (0,59 mmole) d'acide 5- trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique (WO2006072736) et de
0,17 g (0,71 mmole) de composé (IV-h). On isole ainsi 25 mg du produit attendu.
PF = 212 - 213 °C MS: [MH]+ = 522
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,7 (s, 1 H) ; 8,58 (d, 1 H) ; 8,29 (d, 1H) ; 8,22 (s, 1 H) ;
7,83 (d, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,07 (m, 1 H) ; 6,96 (m, 2H) ;
5,96 (s, 2H) ; 4,2 (m, 2H) ; 3,2 (m, 1H) ; 2,49 (m, 1 H) ; 1 ,39 (s, 6H). Exemple 8 (Composé N°32)
Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6/-/-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
8.1 Pyridine-2-carboxylate de 3-[[[1-(3-fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1H-indol-2- yl]carbonyl]amino]-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-6-yle A un mélange, agité à -200C sous atmosphère inerte, de 0,12 g (0,24 mole) de (-)-Λ/-(6- hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-6]pyridin-3-yl)-5-trifluorométhyl-1 - (3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide (composé n°26), de 0,116 g (0,94 mole) d'acide picolinique et de 0,247 g (0,94 mole) de triphénylphosphine dans 5 ml_ de tétrahydrofurane, sont ajoutés goutte à goutte 0,19 g (0,94 mmole) d'azodicarboxylate de diisopropyle. Après 16 heures d'agitation à 2O0C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, puis repris dans 20 ml_ de dichlorométhane et 20 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'acétone et de méthanol. On récupère ainsi 0,1 g de produit attendu. MS: [MH]+ = 615 R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,8 (s, 1H) ; 8,75 (m, 1H) ; 8,7 (m, 1H) ; 8,48 (m, 1 H) ; 8,25 (s, 1H) ; 8,15 (dd, 1 H) ; 8,05 (m, 1H) ; 7,82 (dd, 1H) ; 7,7 (ddd, 1H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,6 (dd, 1H) ; 7,35 (ddd, 1H) ; 7,08 (ddd, 1 H) ; 6,95 (m, 2H) ; 6,5 (dd, 1 H) ; 6,0 (s, 2H) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,3 (m, 1H) ; 3,3 (m, 1H) ; 2,8 (m, 1H).
8.2 Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide (Composé N°32) A une solution de 0,065 g (0,07 mmole) de pyridine-2-carboxylate de 3-[[[1-(3- fluorobenzyl)-5-trifluorométhyl-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]-7,8-dihydro-6H- pyrroloβ'.r^.Slimidazoμ.S-blpyridin-e-yle préparé à l'exemple 8.1 dans 10 mL de chloroforme est ajoutée 0,022 g (0,7 mmole) de méthanol et 0,0127 g (0,07 mmole) d'acétate de cuivre. Après sept heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec 10 mL de dichlorométhane et 10 mL d'ammoniaque aqueux en agitant. La phase organique est séparée, lavée avec 10 mL d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit résultant est ensuite purifié par chromatographie successive sur colonne de silice puis sur colonne d'alumine neutre. On isole ainsi 0,012 g du produit attendu. MS: [MH]+ : 510
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 8,6 ( s , 1H) ; 8,4 ( s , 1H) ; 8,2 (s, 1 H) ; 7,8 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1 H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,1 (m, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,0 (pic élargi, 2H+ 1 H) ; 5,15 (m, 1 H) ; 4,3 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1 H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 2,4 (m, 1 H). Pureté énantiomérique = 92% ; Temps de rétention = 8,7 mn
Exemple 9 (Composé N°33) (-)-Λ/-(6-Diméthylamino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
9.1 5-trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une suspension, agitée à 2O0C, de 8 g (23,72 mmoles) d'acide 5-trifluorométhyl-1-(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique (WO2006072736), dans 150 ml_ de toluène sec, sont ajoutés 17,3 ml_ (237,2 mmoles) de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à reflux puis est concentré sous pression réduite. Le produit résultant est repris par 25 mL de dichlorométhane et on verse cette solution, goutte à goutte, sur une solution de 9,32 mL d'ammoniaque à 30% dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité 14 heures à 200C. Après ce temps, on recueille, par filtration, un solide que l'on triture dans 50 mL de pentane. On recueille après filtration et séchage sous pression réduite 5,87 g de produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 8,28 (pic élargi, 1 H) ; 8,13 (s, 1 H) ; 7,77 (d, 1 H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,41 (s, 1 H) ; 7,32 (m, 1 H) ; 7,05 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6 (s, 2H).
9.2 (-)-Λ/-(6-Diméthylamino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3- yl)-5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide (Composé N°33)
On introduit successivement, sous atmosphère inerte dans un tube à pression, 0,4 g ( 1 ,19 mmole) de 5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide, préparé à l'exemple 9.1 , 0,068 g (0,36 mmole) d'iodure de cuivre, 0,36 g (1 ,31 mmole) de composé IV-h 0,328 g (2,38 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,044 g (0,39 mmole) de trans-1 ,2-diaminocyclohexane dans 10 mL de dioxane. Le tube est fermé puis agité à 1300C durant 12 heures. Après ce temps, le mélange est repris dans 60 mL d'un mélange 1 :1 d'acétate d'éthyle et d'eau. La phase aqueuse est séparée puis lavée trois fois avec 20 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées deux fois avec 20 m L d'eau, puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit résultant est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On isole ainsi 87 mg du produit attendu. PF = 203-2050C MS: [MH]+ = 537
[α]D 20 = -0,86°; c = 0,558 g/100 ml_ (méthanol)
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,19 (pic élargi, 1 H) ; 8,37 (s, 1 H) ; 8,15 (s, 1 H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,32 (m, 2H) ; 7,16 (s, 1 H) ; 7,08 (m, 1 H) ; 6,78 (m, 2H) ; 6,64 (m, 1H) ; 5,72 (s, 2H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,91 (m, 1 H) ; 2,74-2,4 (m, 2H) ; 2,21 (s, 6H).
Exemple 10 (Composé N°34)
Λ/-(6-amino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-5-fluoro-1 -(3- fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
10.1 5-f luoro-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide
A une suspension, agitée à 200C, de 2 g (6,96 mmoles) d'acide 5-fluoro-1-(3- fluorobenzyl)-1/-/-indole-2-carboxylique préparé selon le protocole décrit à l'étape 1.1 , dans 80 ml_ de toluène sec, sont ajoutés 5,08 ml_ (69,62 mmoles) de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à reflux puis est concentré sous pression réduite. Le produit résultant est repris par 10 mL de dichlorométhane et on verse cette solution, goutte à goutte, sur une solution de 9,12 mL (69,62 mmoles) d'ammoniaque à 30% dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité 14 heures à 200C.
Après ce temps, on recueille, par filtration, un solide que l'on triture dans 50 mL d'éther diisopropylique. On recueille après filtration et séchage sous pression réduite 0,58 g de produit attendu.
R.M.N. 1H (DMSO-D6), δ ppm : 8,11 (pic élargi, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ; 7,32 (m, 1H) ; 7,25
(s, 1 H) ; 7,09 (m, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 5,91 (s, 2H).
10.2 Λ/-(6-amino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-ύ]pyridin-3-yl)-5-fluoro- 1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide (Composé N°34)
On procède de façon similaire à l'exemple 9.2 à partir de 0,5 g (1 ,75 mmole) de 5- fluoro-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide décrit à l'étape précédente et de 0,659 g (1 ,92 mmole) de composé IV-e. On isole ainsi 208 mg du produit attendu. PF = 218-22O0C MS: [MH]+ = 459
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 10,61 (s, 1 H) ; 8,6 (s, 1H) ; 8,4 (m, 1 H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,5
(s, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,45 (m, 1H)
; 4,25 (m, 1 H) ; 4,0 (m, 1H) ; 2,9 (m, 1 H) ; 2,3 (m, 1 H).
Exemple 11 (Composé N°35)
Λ/-(6-acétylamino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-/j]pyridin-3-yl)-5-fluoro-1-
(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxamide
A une solution, agitée à 400C, de 0,05 g (0,11 mmole) de composé n°34, préparé à l'étape 10.2, dans 10 ml_ de dichlorométhane, est ajoutée une solution de 0,013 g
(0,13 mmole) d'anhydride acétique dans 5 ml_ de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à 400C puis est concentré sous pression réduite. Le produit résultant est repris par 10 mL d'éther isopropylique, porter à ébullition puis filtré à chaud et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 53 mg du produit attendu PF = 282-2830C
MS: [MH]+ = 501
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 10,61 (s, 1 H) ; 8,6 (m, 2H) ; 8,4 (s, 1H) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,5
(s, 1 H) ; 7,3 (s, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 5,4 (q, 1 H) ;
4,3 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 2,4 (m, 1H) ; 1 ,9 (s, 3H).
Exemple 12 (Composé N°36)
(-)-Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-/3]pyridine-2-carboxamide
12.1 5-Trifluorométhyl-1H-pyrrolo[2,3-6]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Dans un ballon de 100 mL, muni d'un agitateur magnétique, est introduit 0,3 g (1 ,3 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1 H-pyrrolo[2,3-ύ]pyridine-2-carboxylique (Angew Chem lnt Ed 2004, 43(34), 4526-4528) et 50 mL d'éthanol. A cette solution, on ajoute 0,5 mL d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 18 heures. La solution refroidie est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris au dichlorométhane (100 mL), on lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse de soude normale (30 mL), avec de l'eau (20 mL) puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On isole 0,29 g (1 ,12 mmole) du produit attendu sous forme d'une poudre jaune. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 12,95 (s, NH) ; 8,8 (d, 1H) ; 8,6 (d, 1 H) ; 7,3 (s, 1 H) ; 4,4 (q, 2H) ; 1 ,35 (t, 3H).
12.2 5-Trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-pyrrolo[2,3-/)]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
A une solution de 0,3 g (1 ,16 mmole) de produit obtenu à l'étape 12.1 , dans 20 ml_ de tétrahydrofurane sec, maintenue sous atmosphère inerte, sont ajoutés successivement sous agitation, 0,23 g (1 ,74 mmole) d'alcool 3-fluorobenzylique puis 0,46 g (1 ,74 mmole) de triphénylphosphine. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 0,31 g (1 ,74 mmole) d'azodicarboxylate de diéthyle. Le mélange réactionnel est alors agité pendant 20 h à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle. On isole 0,34 g (0,93 mmole) du produit attendu. R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm) : 8,9 (d, 1 H) ; 8,7 (d, 1 H) ; 7,5 (s, 1 H) ; 7,4-6,95 (m, 2H) ; 6,85 (m, 2H) ; 5,9 (s, 2H) ; 4,3 (q, 2H) , 1 ,3 (t, 3H).
12.3 Acide 5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylique
Une solution de 3,15 g (8,6 mmoles) de 5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H- pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate d'éthyle obtenu à l'étape 12.2 dans 100 ml_ d'éthanol et de 26 m L de soude 2N est agitée quatre heures à reflux. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite puis repris dans 40 ml_ d'eau. Le milieu est acidifié à pH 3 par ajouts successifs d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On isole ainsi 2,9 g du produit attendu, sous la forme d'une poudre blanche, qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 13,5 (pic élargi, 1 H) ; 8,81 (d, 1 H) ; 8,63 (d, 1 H) ; 7,47 (s, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,1-6,8 (m, 3H) ; 5,94 (s, 2H).
12.4 (-)-Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1":2,3]imidazo[4,5-d]pyridin-3-yl)-5- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxamide (Composé N°36)
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape 1.2, à partir de 0,3 g
(0,89 mmole) d'acide 5-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2- carboxylique, préparé à l'étape 12.3, de 0,25 g (1 ,33 mmoles) du composé IV-c, de 0,19 g (0,98 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'- éthylcarbodiimide et de 0,13 g (0,98 mmole) de Λ/-1-hydroxybenzotriazole dans 10 mL de diméthylformamide. On obtient ainsi 0,350 g de produit attendu. PF : 279-2800C MS : [MH]+ : 511
[α]D 20 : - 3,367 ; c = 0,398 g/100 mL (DMSO)
RMN1H (CDCI3), δ (ppm) : : 8,8 (s, 1 H) ; 8,7 (s, 1H) ; 8,5 (s, 1H) ; 8,4 (s, 1H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,3 (m, 1 H) ; 7,1 (m, 3H) ; 6,0 (pic élargi, 2H+ 1H) ; 5,2 (m, 1 H) ; 4,25 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) ; 3,0 (m, 1H) ; 2,4 (m, 1 H).
Exemple 13 (Composé N°28)
(-)-Λ/-(6-Hydroxy-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-ό]pyridin-3-yl)-6- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 A7-indole-2-carboxamide
On procède de façon analogue à la méthode décrite à l'étape 1.2, à partir de 0,3 g (0,89 mmole) d'acide 6-trifluorométhyl-1-(3-fluorobenzyl)-1H-indole-2-carboxylique
(WO2006072736), de 0,25 g (1 ,33 mmoles) du composé IV-c, de 0,19 g (0,98 mmole) de chlorhydrate de Λ/-(3-diméthylaminopropyl)-Λ/'-éthylcarbodiimide et de 0,13 g (0,98 mmole) de Λ/-1-hydroxybenzotriazole dans 10 mL de diméthylformamide. On obtient
0,30 g de produit attendu. PF = 269-2710C
MS: [MH]+ = 510
[α]D 20 = -2,614°, c = 0,306 g/100 mL ; DMSO
R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm) : 8,6 (d, 1 H) ; 8,4 (d, 1 H) ; 8,1 (m, 2H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,5 (d,
1 H) ; 7,35 (m, 1H) ; 7,1 (m, 3H) ; 6,9 (pic élargi, 2H+ 1H) ; 6,0 (s, 2H) ; 5,2 (m, 1H) ; 4,3 (m, 1H) ; 4,1 (m, 1H) ; 2,9 (m, 1H) ; 2,4 (m, 1 H).
Selon une méthode analogue aux méthodes décrites dans les exemples ci-dessus, on peut préparer les composés n°37 et 38.
Exemple 14 (Composé N°37)
(+)-Λ/-(6-Fluoro-7,8-dihydro-6/-/-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-6- trifluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 H-indole-2-carboxamide [α]D 20 =+33,10°, c = 0,113 g/100 mL ; MeOH R.M.N. 1H (DMSO D6), δ (ppm): 10,8 (s, 1H) ; 8,7 (s, 1 H) ; 8,5 (s, 1 H) ; 8,1 (s, 1 H) ; 8 (d, 1 H) ; 7,6 (s, 1 H) ; 7,5 (d, 1 H) ; 7,35 (m, 1 H) ; 7,1 (m, 1 H) ; 6,9 (m, 2H) ; 6,25 - 6,1 (m, 1H) ; 6 (s, 2H) ; 4,4 (m, 1H) ; 4,3 (m, 1 H) ; 3,15 (m, 1 H) ; 2,8 (m, 1 H).
Exemple 15 (Composé N°38)
Λ/-(6-Amino-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[2',1':2,3]imidazo[4,5-/)]pyridin-3-yl)-5- tιïfluorométhyl-1 -(3-fluorobenzyl)-1 /-/-indole-2-carboxamide [α]D 20 : non déterminé R.M.N. 1H (CDCI3), δ (ppm): 9,1 (s, 1H) ; 8,3 (d, 1 H) ; 8,1 (s, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,15 (m, 1H) ; 6,7 (m, 4H) ; 5,8 (s, 2H) ; 4,4 (t, 1 H) ; 4,2 (m, 1H) ; 3,95 (m, 1 H) ; 2,9 (m, 1H) ; 2,3 (m, 1H) ; 2.0 (pic élargi, 2H).
Le tableau 2 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- la colonne « Configuration » indique, quand il y a lieu, la valeur du pouvoir rotatoire du composé en degré, mesuré à la température de 2O0C, ainsi que le solvant employé et la concentration en g/100 ml_ de l'échantillon ; ou bien la pureté énantiomérique mesurée par chromatographie phase chirale. « (+ / -) » indique que le composé est un mélange racémique.
- la colonne « PF (°C)» renseigne les points de fusion des produits en degrés Celsius (0C) ;
- les composés sont sous forme de base libre ; - « Ac » correspond à un groupe acétyle ; « OH » correspond à un groupe hydroxy ; « Ph » correspond à un groupe phényle.
Tableau 2
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000052_0001
** Valeur [MH]+ mesurée par spectrométrie de masse
* Les temps de rétention (Tr) ont été mesurés par HPLC chirale sur une colonne Chiralpak AD-H (250*4,6 mm ; 3,5 μM), en utilisant une solution d'éthanol et de Diéthylamine 1000 / 1 comme éluant , à température ambiante, avec un débit de 0,8 mL/mn , détection à 220 nM, en injectant 10 μL d'une solution dans l'éthanol.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques in vitro et in vivo qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ces composés présentent une activité antagoniste ou agoniste vis-à-vis des récepteurs TRPV1 (ou VR1 ).
Test d'inhibition du courant induit par la capsaïcine sur les DRG de rat - Culture primaire de cellules de ganglions de racine dorsale (DRG) de rat : Les neurones du DRG expriment naturellement le récepteur TRPV1. Les cultures primaires de DRG de rats nouveaux nés sont préparées à partir de ratons de 1 jour. Brièvement, après dissection, les ganglions sont trypsinés et les cellules dissociées mécaniquement par trituration ménagée. Les cellules sont re-suspendues dans un milieu de culture basai Eagle contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 25 mM KCI, 2 mM glutamine, 100 μg/mL gentamicine et 50 ng/mL de NGF, puis déposées sur des lamelles de verre recouvertes de laminine (0,25 x 106 cellules par lamelle) qui sont ensuite placées dans des boîtes 12 puits Corning. Les cellules sont incubées à 37°C en atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2 et 95% d'air. De la cytosine β-D- arabinoside (1 μM) est ajoutée 48 h après la mise en culture, pour prévenir le développement des cellules non neuronales. Les lamelles sont transférées dans les chambres expérimentales pour les études de patch-clamp après 7-10 jours de culture. - Electrophysiologie : Les chambres de mesure (volume 800 μl) contenant la préparation cellulaire sont placées sur la platine d'un microscope inversé (Olympus IMT2) équipé d'optiques Hoffman (Modulation Contrast, New York) et observées au grossissement de 400X. Les chambres sont continuellement perfusées par gravité (2,5 mL/min) à l'aide d'un distributeur de solutions acceptant 8 entrées et dont la sortie unique, constituée par un tube de polyéthylène (ouverture 500μm) est placée à moins de 3 mm de la cellule étudiée. La configuration "cellule entière" de la technique de patch-clamp a été utilisée. Les pipettes en verre borosilicaté (résistance 5-10 MOhms) sont approchées de la cellule grâce à un micromanipulateur piézoélectrique 3D (Burleigh, PC1000). Les courants globaux (potentiel de membrane fixé à -60 mV) sont enregistrés avec un amplificateur Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Californie), connecté à un PC piloté par les logiciels de Pclampδ (Axon Instrument). Les traces de courant sont enregistrées sur papier et simultanément digitalisées (fréquence d'échantillonnage 15 à 25 Hz) et acquises sur le disque dur du PC.
L'application d'une solution de capsaïcine 300 nM provoque sur les cellules de DRG (voltage fixé à -70 mV) un courant cationique entrant. Afin de minimiser la désensibilisation des récepteurs, l'intervalle d'une minute minimum entre deux applications de capsaïcine est respecté. Après une période contrôle (stabilisation de la réponse capsaïcine seule), les composés de l'invention à tester sont appliqués seuls à une concentration donnée (concentration de 10 nM ou de 1 nM) pendant une durée de 4 à 5 minutes, au cours desquelles plusieurs tests « capsaïcine + composé » sont réalisés (obtention de l'inhibition maximale). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de la réponse capsaïcine contrôle.
Dans le cas des composés antagonistes VR1 , les pourcentages d'inhibition de la réponse capsaïcine (1μM) sont compris entre 20% et 100% pour les composés les plus actifs de l'invention testés à des concentrations de 0,1 à 10 nM. Ce sont donc des antagonistes efficaces des récepteurs de type TRPV1. Le tableau 3 donne un exemple de pourcentage d'inhibition obtenu avec les composés de l'invention.
Tableau 3
Figure imgf000054_0001
Douleur induite par l'administration intraplantaire de capsaicine chez la souris.
L'injection intraplantaire de capsaicine chez la souris produit rapidement un comportement nociceptif de courte durée, qui se traduit par des léchages, des mordillements et un fléchissement de la patte administrée. Ces réponses nociceptives sont probablement liées à activation des récepteurs TRPV1 locaux par la capsaicine.
Méthodologie :
La (E)-capsaicine est initialement diluée à 3 mg/ml dans du DMSO, puis diluée à nouveau pour son utilisation finale à 1 ,5 μg / 20μl dans du sérum physiologique.
L'administration de solvant n'a aucun effet sur le comportement de la souris. La capsaicine est injectée dans une des pattes arrière de l'animal, au niveau de la face supérieure.
Les composés à tester sont administrés par voie orale 120 minutes avant l'injection de capsaicine. Deux heures après l'administration des composés, les souris sont placées dans un bêcher en verre. Le comportement nociceptif des animaux est alors immédiatement évalué par l'expérimentateur et la durée des manifestations comportementales induites par la capsaicine est chronométrée pendant une période de
2 minutes (léchages et mordillements, fléchissement total ou partiel de la patte injectée).
Pour chaque composé, est déterminée une inhibition correspondant à la moyenne des réponses nociceptives induites par la capsaicine, en réponse à une dose de produit étudié (exprimée en mg/kg) administrée par voie orale sur un échantillon d'un nombre déterminée de souris (n).
Le tableau 4 donne un exemple de pourcentage d'inhibition obtenu avec les composés de l'invention.
Tableau 4
Figure imgf000055_0001
Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir ou traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
Ainsi, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent au moins un composé de formule (I), ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate dudit composé.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prévention et/ou le traitement de la douleur et de l'inflammation, de la douleur chronique, neuropathique (traumatique, diabétique, métabolique, infectieuse, toxique, induite par un traitement anticancéreux ou iatrogène), (ostéo-) arthritique, rhumatismale, des fibromyalgies, de la douleur du dos, de la douleur liée au cancer, de la névralgie faciale, des céphalées, de la migraine, de la douleur dentaire, de la brûlure, du coup de soleil, de la morsure ou de la piqûre, de la névralgie postherpétique, de la douleur musculaire, de la compression nerveuse (centrale et/ou périphérique), des traumatismes de la moelle et/ou du cerveau, de l'ischémie (de la moelle et/ou du cerveau), de la neurodégénérescence, des accidents vasculaires hémorragiques (de la moelle et/ou du cerveau), de la douleur post-stroke. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres métaboliques tels que le diabète et l'obésité.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter les désordres urologiques tels que l'hyperactivité de la vessie, l'hyperéflexie vésicale, l'instabilité vésicale, l'incontinence, la miction d'urgence, l'incontinence urinaire, la cystite, la colique néphrétique, l'hypersensibilité pelvienne et la douleur pelvienne. Les composés de l'invention peuvent être utiles pour prévenir et/ou traiter les désordres gynécologiques comme la vulvodynie, les douleurs liées aux salpingites, aux dysménorrhées.
On peut également utiliser ces produits pour prévenir et/ou traiter les désordres gastrointestinaux tels que le désordre du réflexe gastro-esophagique, l'ulcère de l'estomac, l'ulcère du duodénum, la dyspepsie fonctionnelle, la colite, I1IBS, la maladie de Crohn, la pancréatite, l'oesophagite, la colique hépatique.
De même, les produits de la présente invention peuvent être utiles dans la prévention et/ou le traitement des désordres respiratoires tels que l'asthme, la toux, la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), la bronchoconstriction et les désordres inflammatoires.
Ces produits peuvent également être utilisés pour prévenir et/ou traiter le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter la dépression. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés pour traiter les maladies du système nerveux central telles que la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, et la maladie de Huntington.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être administrées par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale. Ces compositions peuvent être administrées sous forme unitaire, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques. Elles sont destinées à être administrées aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies citées ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraocuiaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de
0,001 à 30 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour la préparation de médicaments, notamment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués, telles que mentionnées précédemment.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées ci-dessus, qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I)
Figure imgf000059_0001
(I) dans laquelle :
A représente, avec la liaison Z2-Z3 du bicycle auquel il est fusionné, un groupe C4-C7- cycloalkyle, un hétéroaryle monocyclique ou un hétérocycle monocyclique de 4 à 7 chaînons comprenant de un à trois hétéroatomes choisi parmi O, S ou N, y compris les atomes Z2 et Z3 ;
Z1, Z5, Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote, un atome de carbone ou un groupe C-R2 ; Z2, Z3, Z4 et Z9 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un atome de carbone et Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 et Z9 forment ensemble un hétéroaryle bicyclique lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I) par les positions Z5, Z6, Z7 ou Z8 quand ces positions correspondent à un atome de carbone, l'un au moins des Z4, Z5, Z6, Z7, Z8 et Z9 correspondant à un atome d'azote ; W représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
P représente un groupe indolyle, pyrrolo[2,3-c]pyridinyle, pyrrolo[2,3-/j]pyridinyle, pyrrolo[3,2-ό]pyridinyle ou pyrrolo[3,2-c]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000059_0002
X1, X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'azote ou un groupe C-R1 ; quand l'un des X11 X2, X3 ou X4 représente un atome d'azote, alors les trois autres représentent un groupe C-R1 ; Ri est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, CrC6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, aryloxy-d-Cβ-alkyle, hétéroaryloxy-CrCe-alkyle, aryl-d-Cs-alkylènoxy-d-Ce-alkyle, hétéroaryl-d-C3- alkylènoxy-d-C6-alkyle, arylthio-d-C6-alkyle, hétéroarylthio-d-C6-alkyle, 817!-C1-C3- alkylène-thio-d-C6-alkyle, hétéroaryl-d-Cs-alkylène-thio-d-Ce-alkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylènoxy, CrC6-fluoroalcoxy, cyano, C(O)NR4R5, nitro, NR4R5, d-C6-thioalkyle, C3-C7-cycloalkylthio, C3-C7-cycloalkyl-d-C3- alkylène-thio, -S(O)-C1 -C6-alkyle, -S(O)-C3-C7-cycloalkyle, -S(O)-C1-C3-alkylène-C3-C7-cycloalkyle, C1-C6-alkyle-S(O)2-, C1-C6-fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, d-d-cycloalkyl-d-Ca-alkylène-S^-, SO2NR4R5, SF5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, aryle, hétéroaryle, aryl-d-C5- alkylène, hétéroaryl-d-C5-alkylène, aryloxy, arylthio, hétéroaryloxy ou hétéroarylthio, les groupes hétéroaryle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants Rg, identiques ou différents l'un de l'autre ; n est égal à O, 1 , 2 ou 3 ;
Y représente un aryle ou un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, hydroxy, d-C6-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C6-alkylène-0-, d-C6-fluoroalcoxy, cyano, C(O) NR4R5, nitro, NR4R5, d-C6-thioalkyle, thiol, -S(O)-d-C6-alkyle, -S(O)2-d-C6-alkyle, SO2NR4R5, NR6C(O)R7, NR6SO2R8 , C(O)NR4R5, OC(O)NR4R5, aryle-d-C5-alkylène ou aryle, hétéroaryl-Ci-C5-alkylène ou hétéroaryle, les groupes aryle et hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3- alkylénoxy, d-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylènoxy, thiol, -S(O)-CrC6-alkyle, - S(O)2-C1-C6-alkyle, hydroxy, CrC6-fluoroalcoxy ;
R3 et R3' représentent les substituants de A à l'exclusion des substituants des atomes Z2 et Z3 ;
R3 et R3', représentent, indépendamment l'un de l'autre, lorsqu'ils sont portés par un atome de carbone, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, hydroxyle, thiol, C1-C6-BlCOXy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylénoxy, aryle-C(O)-O-, C1-C6-BlKyIe-C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyl-d-C3- alkylène-C(O)-O, C1-C6-fluoroalkyle-C(0)-0-, oxo, thio, NR4R5, NR6C(O)R7, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylénoxy, CrC6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou bien R3 et R3' forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe C3-C7-cycloalk-1 , 1 -diyle ; ou
R3 et R3', représentent indépendamment l'un de l'autre, lorsqu'ils sont portés par un atome d'azote, un atome d'hydrogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3- C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, aryle-C(O)-, C1-C6-alkyle-C(O)-, C3-C7- cycloalkyl-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylène-C(O)-, C1-C6-fluoroalkyle-C(O)-, aryle-S(O)-, C1-C6-alkyle-S(O)-, CrC6-fluoroalkyle-S(O)-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)-, C3- C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène-S(O)-, aryle-S(O)2-, CrC6-alkyle-S(O)2-, C1-C6- fluoroalkyle-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-S(O)2-, C1-C6-alkyle-O-C(O)-, aryle-C1-C3-alkyle-O-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-O-C(O)-, C3-C7- cycloalkyl-C1-C3-alkylène-0-C(0)-I d-C6-fluoroalkyle-0-C(0)-, aryle-O-C(O)-, hétéroaryl-O-C(O)-, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-C6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3- alkylénoxy, d-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, aryle-d-C5- alkylène ou aryle, ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, aryle-d-C6- alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(O)2-, C1-C6-alkyle-S(O)2-, C1-C6-fluoroalkyle-S(O)2, C3-C7-cycloalkyl-S(O)2-, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène-S(0)2-, aryle-C(O)-, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-C(0)-l d-C6-fluoroalkyle-C(0)-, hydroxy, CrCe-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-d-Ca-alkylénoxy, CrCβ-fluoroalkyle, aryloxy-CrCβ-alkylène, aryloxy, hétéroaryloxy-Ci-C6-alkylène, hétéroaryloxy ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe d-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-Cy-cycloalkyl-CrCs-alkylène, 817Ie-C1-C6- alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-Cβ-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, Crd-cycloalkyl-d-Cs-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, d-Ce-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkylénoxy, d-Ce-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(O) qui les portent ;
R8 représente un groupe d-Cβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-C^cycloalkyl-d-Cs- alkylène, aryle-CrCβ-alkylène ou aryle; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe C1-C6- alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-d-cycloalkyl-d-Cs-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-Ce-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, Cs-Crcycloalkyl-d-Cr-alkylénoxy, C1-C6- fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R8 forment ensemble un sultame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe S(O)2 qui les portent ;
R9 représente un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7- cycloalkyl-d-C3-alkylène, CrC6-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-Ci-Cs-alkylénoxy, d-Ce-fluoroalcoxy, nitro, cyano, NR4R5, R4R5N-Ci-C3- alkylène ; le ou les atomes de soufre de l'hétérocycle A pouvant être sous forme oxydée (S(O) ou
S(O)2) ; le ou les atomes d'azote pouvant éventuellement être sous forme oxydée (N-oxyde) à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (la) :
Figure imgf000063_0001
(la) A, Z5, Z6, Z7, Z8, P, W, R3 et R3' étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (Ib) :
Figure imgf000063_0002
(Ib)
Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone ou un groupe C-R2 ; l'un des Z6, Z7 ou Z8 correspond à un atome de carbone et est lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (Ib) ; A, P, W, R2, R3 et R3' étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le groupe
Figure imgf000063_0003
est choisi parmi :
Figure imgf000064_0001
Z5, Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I), ou un groupe C-R2 ;
R2, Rββt R3' étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que
R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 et R3' sont portés par un atome de carbone et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CrCe-alkyle, hydroxyle, C1-C6^IKyIe-C(O)-O-, NR4R5, NR6C(O)R7 ou aryle ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-Ce-alkyle ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrC6-alkyle.
6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le groupe
Figure imgf000064_0002
est choisi parmi :
Figure imgf000064_0003
Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I), ou un groupe C-R2 ; R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 et R3' sont portés par un atome de carbone et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (VCβ-alkyle, hydroxyle, d-Ce-alkyle-CCOJ-O-, NR4R5, NR6C(O)R7 ou aryle ;
R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C6-alkyle.
7. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que W représente un atome d'oxygène.
8. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que
P représente un groupe indolyle ou pyrrolo[2,3-fc]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000065_0001
Xi1X2, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-R1 ;
R1, Y et n étant tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
9. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, CrCe-alkyle, C^Ce-fluoroalkyle, CrCe-thioalkyle, C1-C6-alkyle-S(O)2-.
10. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que n est égal à 1.
11. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que Y représente un aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène.
12. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 11 , caractérisé en ce que
P représente un groupe indolyle ou pyrrolo[2,3-b]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000066_0001
Xi, X2> X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-R1 ;
R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, CrCβ-alkyle, CrCe-fluoroalkyle, CrCe-thioalkyle, CrC6-alkyle-S(O)2-.
13. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que le groupe
Figure imgf000066_0002
est choisi parmi :
Figure imgf000066_0003
Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone lié à l'atome d'azote de l'amide ou du thioamide de formule (I), ou un groupe C-R2 ; R2 représente un atome d'hydrogène ;
R3 et R3' sont portés par un atome de carbone et représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CrCβ-alkyle, hydroxyle, CrC6-alkyle-C(O)-O-, NR4R5, NR6C(O)R7 ou aryle ; R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe CrCδ-alkyle ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (VCe-alkyle.
W représente un atome d'oxygène ;
P représente un groupe indolyle ou pyrrolo[2,3-ύ]pyridinyle tel que représenté ci dessous, lié en position C-2 au carbonyle de l'amide ou au thiocarbonyle du thioamide de formule (I) :
Figure imgf000067_0001
Xi.X∑, X3, X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C-R1 ;
R1 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, CrCβ-alkyle, CrCe-fluoroalkyle, CrCe-thioalkyle, C1-C6-alkyle-S(O)2-.
14. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (II) :
Figure imgf000067_0002
(H) dans laquelle P et W sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 , avec un composé de formule générale (III),
Figure imgf000067_0003
dans laquelle A, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6, Z7, Z8, Z9, R3 et R3' sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1 ,
- quand B représente un groupe CrC6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl- CrC3-alkylénoxy, aryle-Ci-Cs-alkylénoxy, avec un amidure du composé de formule générale (III), au reflux d'un solvant, l'amidure d'aluminium du composé de formule générale (III) étant préparé par action préalable du triméthylaluminium sur le composé de formule générale (III), dans laquelle D' représente un groupe NH2 ;
- quand B représente un groupe hydroxyle et W représente un atome d'oxygène, soit par transformation de la fonction acide carboxylique en halogénure d'acide puis par réaction du composé de formule générale (II), dans laquelle B représente un atome de chlore et W représente un atome d'oxygène, avec le composé de formule générale (III), dans laquelle D' représente un groupe NH2, en présence d'une base ; soit par couplage du composé de formule générale (II) avec les composés de formule générale (III), dans laquelle D' représente un groupe NH2, en présence d'un agent de couplage et d'une base dans un solvant ;
- quand B représente un groupe NH2 et W représente un atome d'oxygène, par réaction du composé de formule générale (II) avec le composé de formule générale (III), dans laquelle D' correspond à un groupe partant, en présence d'un sel de cuivre en quantité catalytique, en présence d'une quantité catalytique d'un ligand du cuivre, le tout en présence d'une base dans un solvant.
15. Composé de formule (IV)
Figure imgf000068_0001
dans laquelle Z6, Z7 et Z8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome de carbone ou un groupe C-R2 ; l'un des Z6, Z7 et Z8 correspond à un atome de carbone et porte le groupe D ;
D représente un atome d'halogène ou un groupe NH2 ;
R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 et R3', représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe CrCβ-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-CrC3- alkylène, CrCe-fluoroalkyle, hydroxyle, thiol, d-Ce-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-d-C3-alkylénoxy, aryle-C(O)-O-, d-C6-alkyle-C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyl- C(O)-O-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-C(0)-0, C1-C6-fluoroalkyle-C(O)-O-, oxo, thio, NR4R5, NR6C(O)R7, hétéroaryle ou aryle ; les groupes hétéroaryle et aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-Ci-C3-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-d-C3- alkylénoxy, d-Cβ-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou bien R3 et R3' forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un groupe C3-C7-cycloalk-1 , 1 -diyle. R4 et R5, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, aryle-d-C5- alkylène ou aryle, ou R4 et R5 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe azétidine, pyrrolidine, pipéridine, azépine, morpholine, thiomorpholine, pipérazine, homopipérazine, le groupe NR4R5 étant éventuellement substitué par un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, Cs-d-cycloalkyl-d-Cs-alkylène, aryle-d-C6- alkylène, aryle, hétéroaryle, aryle-S(O)2-, C1-C6-alkyle-S(O)2-, C1-C6-fluoroalkyle-S(0)2, C3-C7-cycloalkyl-S(0)2-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-S(O)2-, aryle-C(O)-, C1-C6- alkyle-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C(O)-, C3-C7-cycloalkyl-C1-C3-alkylène-C(0)-l
C1-C6-fluoroalkyle-C(O)-, hydroxy, d-C6-alkyloxy, C3-C7-cycloalkyloxy, C3-C7- cycloalkyl-d-C3-alkylénoxy, CrC6-fluoroalkyle, aryloxy-d-C6-alkylène, aryloxy, hétéroaryloxy-d-Ce-alkylène, hétéroaryloxy ;
R6 et R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, aryle-d-C6- alkylène ou aryle ; le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe d-C6-alkyle, C3-C7- cycloalkyle, C3-C7-cycloalkyl-d-C3-alkylène, d-Ce-fluoroalkyle, d-C6-alcoxy, C3-C7- cycloalkyloxy, C3-C7-cycloalkyl-CrC3-alkylénoxy, d-C6-fluoroalcoxy, nitro ou cyano ; ou R6 et R7 forment ensemble un lactame de 4 à 7 chaînons comprenant l'atome d'azote et le groupe C(O) qui les portent.
16. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
17. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvate de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13 pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et au traitement des pathologies dans lesquelles les récepteurs de type TRPV1 sont impliqués.
19. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 13 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter la douleur, l'inflammation, les désordres métaboliques, les désordres urologiques, les désordres gynécologiques, les désordres gastro-intestinaux, les désordres respiratoires, le psoriasis, le pruritis, les irritations dermiques, des yeux ou des muqueuses, l'herpès, le zona, la dépression, les maladies du système nerveux central.
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