WO2009013202A1

WO2009013202A1 - Verfahren zur herstellung von durch pfropfpolymerisation in lösung erhaltenen copolymeren auf basis von polyethern in fester form

Info

Publication number: WO2009013202A1
Application number: PCT/EP2008/059299
Authority: WO
Inventors: Murat Mertoglu; Rainer Dobrawa; Kathrin MEYER-BÖHM; Norbert Güntherberg
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2007-07-26
Filing date: 2008-07-16
Publication date: 2009-01-29
Also published as: EP2173781A1; US20100204425A1; CN101765616A; JP2010534730A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Copolymeren in fester Form, wobei die Copolymeren durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus 30 bis 80 Gew.-% N- Vinyllactam,10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, in Gegenwart von mindestens einem Lösungsmittel erhalten werden, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel aus dem Polymerisationsgemisch mit Hilfe eines Extruders entfernt werden.

Description

Verfahren zur Herstellung von durch Pfropfpolymerisation in Lösung erhaltenen Copolymeren auf Basis von Polyethern in fester Form

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Copolymeren zur Verwendung als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslicheSubstanzen, die durch Polymerisation von Vinylacetat und N- Vinyllactamen in Gegenwart eines Polyethers als Lösungen erhalten werden. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von festen Lösungen aus den genannten Copolymeren und in Wasser schwerlöslichen Stoffen.

Die entsprechenden Copolymere eignen sich wie gesagt zur Verwendung als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche Stoffe.

Bei der Herstellung homogener Zubereitungen insbesondere von biologisch aktiven Substanzen hat die Solubilisierung von hydrophoben, also in Wasser schwerlöslichen Stoffen, eine sehr große praktische Bedeutung erlangt.

Unter Solubilisierung ist das Löslichmachen von in einem bestimmtem Lösungsmittel, insbesondere Wasser, schwer- oder unlöslichen Substanzen durch grenzflächenaktive Verbindungen, die Solubilisatoren, zu verstehen. Solche Solubilisatoren sind in der Lage, schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoffe in klare, höchstens opaleszierende wässrige Lösungen zu überführen, ohne dass hierbei die chemische Struktur dieser Stoffe eine Veränderung erfährt (Vgl. Römpp Chemie Lexikon, 9. Auflage, Bd.5. S. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992).

Die hergestellten Solubilisate sind dadurch gekennzeichnet, dass der schlecht wasserlösliche oder wasserunlösliche Stoff in den Molekülassoziaten der oberflächenaktiven Verbindungen, die sich in wässriger Lösung bilden, wie beispielsweise hydrophobe Domänen oder Mizellen, kolloidal gelöst vorliegt. Die resultierenden Lösungen sind stabile oder metastabile einphasige Systeme, die optisch klar bis opaleszent erscheinen.

Solubilisatoren können beispielsweise das Aussehen von kosmetischen

Formulierungen sowie von Lebensmittelzubereitungen verbessern, indem sie die Formulierungen transparent machen. Außerdem kann im Falle von pharmazeutischen Zubereitungen auch die Bioverfügbarkeit und damit die Wirkung von Arzneistoffen durch die Verwendung von Solubilisatoren gesteigert werden.

Als Solubilisatoren für pharmazeutische Arzneistoffe und kosmetische Wirkstoffe werden hauptsächlich Tenside wie ethoxyliertes Ricinusöl oder ethoxyliertes hydriertes Ricinusöl, ethoxylierte Sorbitanfettsäureester oder ethoxylierte Hydroxystearinsäure eingesetzt.

Die oben beschriebenen, bisher eingesetzten Solubilisatoren zeigen jedoch eine Reihe anwendungstechnischer Nachteile.

Die bekannten Solubilisatoren besitzen für einige schwerlösliche Arzneistoffe wie z.B. Clotrimazol nur eine geringe lösungsvermittelnde Wirkung.

In der EP-A 876 819 ist die Verwendung von Copolymeren aus mindestens 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und Amiden oder Estern mit langkettigen Alkylgruppen beschrieben.

In der EP-A 948 957 ist die Verwendung von Copolymerisaten aus monoethylenisch ungesättigten Carbonsäuren wie beispielsweise Acrylsäure und hydrophob modifizierten Comonomeren wie beispielsweise N-Alkyl- oder N,N-Dialkyl- Amiden ungesättigter Carbonsäuren mit Cs-Cso-Alkylresten beschrieben.

Aus der DE-A 199 350 63 sind Polyalkylenoxid-haltige Pfropfpolymere auf Basis von Vinyllactamen und Vinylacetat sowie deren Verwendung als Gashydratinhibitoren bekannt.

Aus der EP-A 953 347 ist die Verwendung von Polyalkylenoxid-haltigen Pfropfpolymerisaten als Solubilisatoren bekannt. Die dort beschriebenen Pfropfpolymerisate aus Vinylacetat und Polyalkylenoxiden stellen häufig keine Pulver sondern zähklebrige Flüssigkeiten dar, was anwendungstechnisch von Nachteil ist.

Eine weitere wünschenswerte Anforderung an Solubilisatoren ist die Fähigkeit, mit schwerlöslichen Substanzen sogenannte „feste Lösungen" auszubilden. Der Begriff „feste Lösung" bezeichnet einen Zustand, in dem eine Substanz mikrodispers oder im Idealfall molekulardispers in einer festen Matrix, beispielsweise einer Polymermatrix, verteilt ist. Solche festen Lösungen führen zum Beispiel bei Verwendung in festen pharmazeutischen Darreichungsformen eines schwerlöslichen Wirkstoffs zu einer verbesserten Freisetzung des Wirkstoffs. Eine wichtige Anforderung an solche feste Lösungen ist, dass sie auch bei Lagerung über längere Zeit stabil sind, d.h., dass der Wirkstoff nicht auskristallisiert. Weiterhin ist auch die Kapazität der festen Lösung, mit anderen Worten die Fähigkeit der Ausbildung von stabilen festen Lösungen mit möglichst hohen Wirkstoffgehalten, von Bedeutung.

Bei der Ausbildung von festen Lösungen spielt neben der grundsätzlichen Fähigkeit der Solubilisatoren zur Bildung von festen Lösungen auch die Hygroskopizität der Solubilisatoren eine bedeutende Rolle. Solubilisatoren, die aus der Umgebungsluft zuviel Wasser aufnehmen, führen zu einem Zerfließen der festen Lösung und der unerwünschten Kristallisation der Wirkstoffe. Auch bei der Verarbeitung zu Darreichungsformen kann eine zu große Hygroskopizität Probleme bereiten.

Viele bekannte polymere Solubilisatoren weisen die Nachteile auf, dass sie keine stabilen festen Lösungen ausbilden. Außerdem lassen sie noch Raum für Verbesserungen, was die Solubilisierung in wässrigen Systemen betrifft. Auch hinsichtlich der Verarbeitbarkeit weisen einige der bekannten Solubilisatoren aufgrund ihrer Neigung zu Klebrigkeit Nachteile auf, da sie keine ausreichend fließfähigen Pulver darstellen.

Aus der WO 2007/051743 ist die Verwendung von wasserlöslichen oder wasserdispergierbaren Copolymerisaten, die erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation, insbesondere Lösungspolymerisation, einer Mischung aus

i) 30 bis 80 Gew.-% N-Vinyllactam, ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers,

mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, als Solubilisatoren für pharmazeutische, kosmetische, lebensmitteltechnische, agrotechnische oder sonstige technische Anwendungen bekannt. Durch die Verwendung solcher Pfropfpolymerisate ist es gelungen, Solubilisatoren bereitzustellen, die die geschilderten Nachteile nicht aufweisen.

Bisher bekannte Methoden zur Entfernung des Lösungsmittels aus den Polymerisationslösungen waren entweder die Gefriertrocknung oder die Sprühtrocknung. Diese Verfahren sind aus verfahrenstechnischer und/oder ökonomischer Sicht im vorliegenden Fall nicht befriedigend. Vor allem bei Lösungspolymerisation in einem organischen Lösungsmittel muss entweder vor einer Sprühtrocknung das organische Lösungsmittel gegen Wasser ausgetauscht werden oder beim Sprühen aus organischer Lösung ein erhöhter sicherheitstechnischer Aufwand betrieben werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war ein verbessertes Verfahren zur Überführung der oben beschriebenen Pfropf-Copolymere aus den nach der Polymerisation erhaltenen Lösungen in die feste Form. Aufgabe war weiterhin, die Einarbeitung weiterer Komponenten, insbesondere schwerwasserlöslicher aktiver Substanzen, zu ermöglichen. Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von Copolymeren in fester Form gefunden, wobei die Copolymeren erhalten werden durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus

mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, in Gegenwart von mindestens einem Lösungsmittel, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Lösungsmittel aus dem Polymerisationsgemisch mit Hilfe eines Extruders entfernt werden.

Gemäß einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vor oder während der Entfernung des Lösungsmittels mindestens eine weitere Komponente, bevorzugt eine aktive Substanz, zugegeben.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden bevorzugte Polymerisate erhalten aus:

i) 30 bis 70 Gew.-% N-Vinyllactam ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und iii) 10 bis 35 Gew.-% eines Polyethers,

und besonders bevorzugte Polymerisate aus:

i) 40 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam ii) 15 bis 35 Gew.-% Vinylacetat iii) 10 bis 30 Gew.-% eines Polyethers

Ganz besonders bevorzugt sind Polymerisate aus

i) 50 bis 60 Gew.-% N-Vinyllactam ii) 25 bis 35 Gew.-% Vinylacetat, und iii) 10 bis 20 Gew.-% eines Polyethers,

Auch für die bevorzugten und besonders bevorzugten Zusammensetzungen gilt die Maßgabe, dass die Summe der Komponeten i), ii), und iii) gleich 100 Gew.-% beträgt.

Als N-Vinyllactam kommen N-Vinylcaprolactam oder N-Vinylpyrrolidon oder deren Mischungen in Betracht. Bevorzugt wird N-Vinylcaprolactam verwendet. Als Pfropfgrundlage dienen Polyether. Als Polyether kommen vorzugsweise Polyalkylenglykole in Betracht. Die Polyalkylenglykole können Molekulargewichte von 1000 bis 100000 D [Dalton], vorzugsweise 1500 bis 35000 D, besonders bevorzugt 1500 bis 10000 D, aufweisen. Die Molekulargewichte werden ausgehend von der gemäß DIN 53240 gemessenen OH-Zahl bestimmt.

Als besonders bevorzugte Polyalkylenglykole kommen Polyethylenglykole in Betracht. Weiterhin eignen sich auch Polypropylenglykole, Polytetrahydrofurane oder Polybutylenglykole, die aus 2-Ethyloxiran oder 2,3-Dimethyloxiran erhalten werden.

Geeignete Polyether sind auch statistische oder blockartige Copolymere von aus Ethylenoxid, Propylenoxid und Butylenoxiden gewonnenen Polyalkylenglykolen wie beispielsweise Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockcopolymere. Die Blockcopolymere können vom AB- oder vom ABA-Typ sein.

Zu den bevorzugten Polyalkylenglykolen gehören auch solche, die an einer oder an beiden OH-Endgruppen alkyliert sind. Als Alkylreste kommen verzeigte oder unverzweigte d- bis C22-Alkylreste in Betracht, bevorzugt Ci-Cis-Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- , Dodecyl-, Tridecyl- oder Octadecyl-Reste.

Allgemeine Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pfropf-Copolymerisate sind an sich bekannt. Die Herstellung erfolgt durch radikalisch initiierte Polymerisation, bevorzugt in Lösung, in nichtwässrigen, organischen Lösungsmitteln oder in gemischt nichtwässrigen/wässrigen Lösungsmitteln.

Geeignete nichtwässrige organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, und Isopropanol sowie Glykole, wie Ethylenglykol und Glycerin.

Weiterhin eignen sich als Lösungsmittel Ester wie beispielsweise Ethylacetat, n- Propylacetat, Isopropylacetat, Isobutylacetat oder Butylacetat, wobei Ethylacetat zu bevorzugen ist.

Die Polymerisation wird vorzugsweise bei Temperaturen von 60 bis 100⁰C durchgeführt.

Zur Initiierung der Polymerisation werden radikalische Initiatoren eingesetzt. Die verwendeten Mengen an Initiator bzw. Initiatorgemischen bezogen auf eingesetztes Monomer liegen zwischen 0,01 und 10 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,3 und 5 Gew.-%. Je nach Art des verwendeten Lösungsmittels eignen sich sowohl organische als auch anorganische Peroxide wie Natriumpersulfat oder Azostarter wie Azo-bis-isobutyronitril, Azo-bis-(2-amidopropan)dihydrochlorid oder 2,2'-Azo-bis-(2-methyl-butyronitril).

Peroxidische Initiatoren sind beispielsweise Dibenzoylperoxid, Diacetylperoxid, Succin- ylperoxid, tert.-Butylperpivalat, tert.-Butylperethylhexanoat, tert.-Butylperneodecanoat, tert.-Butylpermaleinat, Bis-(tert.-Butylper)-cyclohexan, tert.-Butylper-isopropylcarbonat, tert.-Butylperacetat, 2,2-Bis-(tert.-butylper)-butan, Dicumylperoxid, Di-tert.-amylperoxid, Di-tert.-butylperoxid, p-Menthanhydroperoxid, Pinanhydroperoxid, Cumolhydroperoxid, tert.-Butylhydroperoxid, Wasserstoffperoxid sowie Mischungen der genannten Initiatoren. Die genannten Initiatoren können auch in Kombination mit Redoxkomponenten wie Ascorbinsäure verwendet werden.

Besonders geeignet als Initiatoren sind tert.-Butylperneodecanoat, tert.-Butylperpivalat oder tert.-Butylperethyl-hexanoat.

Die radikalische Polymerisation kann gegebenenfalls in Gegenwart von Emulgatoren, gegebenenfalls weiteren Schutzkolloiden, gegebenenfalls Molekulargewichtsreglern, gegebenenfalls Puffersystemen und gegebenenfalls nachfolgender pH-Einstellung mittels Basen oder Säuren stattfinden.

Als Molekulargewichtsregler eignen sich Schwefelwasserstoffverbindungen wie Alkyl- mercaptane, z.B. n-Dodecylmercaptan, tert.-Dodecylmercaptan, Thioglykolsäure und deren Ester, Mercaptoalkanole wie Mercaptoethanol. Weitere geeignete Regler sind z.B. in der DE 197 12 247 A1 , Seite 4, genannt. Die erforderliche Menge der Molekulargewichtsregler liegt im Bereich von 0 bis 5 Gew.-% bezogen auf die zu polymerisierenden (Co-)Monomerenmenge. Im Falle, dass Regler verwendet werden, liegt die eingesetzte Menge insbesondere im Bereich von 0,05 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 bis 1 ,5 Gew.-%. Ganz besonders bevorzugt ist jedoch die Polymerisation in Abwesenheit eines Reglers.

Gegebenenfalls können auch Emulgatoren verwendet werden, beispielsweise ionische oder nichtionische Tenside, deren HLB-Wert üblicherweise im Bereich von 3 bis 13 liegt. Zur Definition des HLB-Werts wird auf die Veröffentlichung von W.C. Griffin, J. Soc. Cosmetic Chem., Band 5, 249 (1954) hingewiesen. Die Menge an Tensiden bezogen auf das Polymerisat kann 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0 bis 5 Gew.-%, betragen.

Das Monomere bzw. die Monomerenmischung oder die Monomer(en)emulsion werden zusammen mit dem Initiator, der i.a. in Lösung vorliegt, in einem Rührreaktor bei der Polymerisationstemperatur vorlegt (Batch-Prozess), oder gegebenenfalls kontinuierlich oder in mehreren aufeinanderfolgenden Stufen in den Polymerisationsreaktor zudosiert (Zulaufverfahren). Beim Zulaufverfahren ist es üblich, dass der Reaktor vor Beginn der eigentlichen Polymerisation neben dem Lösungsmittel (um eine Rührung des Reaktionsgemisches zu ermöglichen) bereits mit Teilmengen, selten der gesamten für die Polymerisation vorgesehenen Menge, der Einsatzstoffe wie Emulgatoren, Schutzkolloiden, Monomeren, Regler usw. oder Teilmengen der Zuläufe (i.a. Monomer- oder Emulsionszulauf sowie Initiatorzulauf) befüllt wird.

Die Polymersation kann sowohl bei Normaldruck als auch in geschlossenem Reaktor bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Dabei kann entweder bei dem Druck polymerisiert werden, der sich während der Reaktion einstellt, oder der Druck kann durch Aufpressen eines Gases oder Evakuieren eingestellt werden. Weiterhin kann der Druck auch durch zeitweises Entspannen des Reaktors in den Kühler kontrolliert werden.

Ein für die Polymerisation verwendetes nicht-wässriges Lösungsmittel kann anschließend mittels Wasserdampfdestillation entfernt und gegen Wasser ausgetauscht werden. Dabei wird üblicherweise zunächst das nicht-wässrige Lösungsmittel soweit wie möglich rein abdestilliert und anschließend durch Einleiten von Wasserdampf komplett gegen Wasser ausgetauscht.

Nach der Polymerisation können die Polymerisationsgemische durch allgemein bekannte Verfahren zur Restmonomerabsenkung behandelt werden. Solche Verfahren sind beispielsweise die weitere Zugabe von Initiator am Ende der Polymerisation, die Hydrolyse von Vinyllactam-Monomeren durch Zugabe von Säuren, Behandeln der Polymerlösung mit festen Phasen wie Ionenaustauschern, Zulauf eines gut copolymerisierenden Monomers, Membranfiltration und weitere übliche Methoden.

Der Feststoffgehalt der so erhaltenen Polymerisationsgemische in Form von Polymerisat-Dispersionen oder Lösungen kann 10 bis 80 Gew.-% betragen. Die Dispersionen oder Lösungen des Polymerisats werden erfindungsgemäß durch Entfernung des Dispersions- oder Lösemittels mittels eines Extruders, bevorzugt im schmelzeflüssigen Zustand und Abkühlen der Schmelze, in feste Form überführt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren mit Lösungen des Wirkstoffs in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Dabei werden bevorzugt Lösungen mit Feststoffgehalten von 50-80Gew%, besonders bevorzugt 60-70 Gew.-% eingesetzt.

In einer Ausführungsform des beanspruchten Verfahrens wird die Polymerlösung oder Polymerdispersion in einen Extruder eingebracht, wobei unter Erwärmung und Kneten das Lösemittel verdampft und sich bei fortlaufendem Transport durch den Extruder eine weitgehend lösemittelfreie Schmelze bildet. In einer weiteren bevorzugten

Variante wird diese Schmelze durch Einbringen geringer Mengen Wasser auch noch von verbliebenen Mengen Lösemittel und Restmonomerer und anderer flüchtiger Substanzen befreit. Das so isolierte Polymer fällt als Schmelze an und kann dann abgekühlt und granuliert werden. Da das Polymer im allgemeinen wasserlöslich ist, kommen die üblichen Verfahren der Granulierung von Thermoplastschmelzen durch Abkühlen mittels Wasser weniger in Betracht. Vielmehr erfolgt ein sogenannter Heißabschlag oder Abkühlung unter Luft oder Schutzgas beispielsweise auf ein Teflonoder Kettenband und anschließende Granulierung des erkalteten Schmelzestranges. In einer anderen bevorzugten Ausführung kann das schmelzeflüssige Polymer in einem weiteren Schritt weiterverarbeitet werden. Beispielsweise kann diese Schmelze in ein geeignetes Mischorgan eingebracht und mit Wirkstoffen und Additiven versehen werden. Geeignete Mischorgane sind beispielsweise ein zweiter Extruder, Kneter, dynamische und statische Mischer, auch deren Kombinationen.

Eine übliche Verfahrensvariante ist das Aufschmelzen des oben beschriebenen isolierten und verfestigten Polymeren und Vermischen mit pulverförmigen oder flüssigen Wirkstoffen oder Additiven. Dabei kann man so vorgehen, dass man alle Komponenten einzeln oder als Mischung in eine oder mehrere Zuführöffnungen des Extruders eindosiert und diese gemeinsam unter Mischen aufschmilzt und danach wieder abkühlt und granuliert. Oder aber man schmilzt nur das Polymer auf und dosiert den oder die Wirkstoffe und Additive an einer oder mehreren Stellen über eine Seitendosierung (Seitenförderschnecke) in die flüssige Polymerschmelze. Flüssige Additive lassen sich auch gut mittels einer geeigneten Pumpe in den Extruder einpumpen (Kolbenpumpe, Membranpumpe,Zahnradpumpe,

Excenterschneckenpumpe). Die Extruderschnecke sollte entsprechend mit geeigneten Mischelementen versehen sein. Geeignete Mischelemente können beispielsweise sein fördernde und nichtfördernde Knetblöcke, Zahnmischelemente, Elemente mit durchbrochenen Stegen, Turbinenmischelemente, Igel, Zahnblöcke etc. Im Prinzip sind alle handelsüblichen Mischelemente geeignet, insbesonders diejenigen, die für das Einmischen von Flüssigkeiten vorgesehen sind.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden Polymerschmelze und aktive Substanz bereits vor der Granulierung miteinander vermischt .

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Gewinnung des trockenen Polymers in Gegenwart einer aktiven Substanz sowie gegebenenfalls weiterer Komponenten. Dabei kann die aktive Substanz sowie die weiteren Komponenten entweder gleich in die Lösung oder Dispersion des Polymers oder in das geschmolzene Polymer gegeben und die resultierende Mischung einem Extruder zugeführt erden, oder man führt die aktive Substanz sowie die optionalen weiteren Komponenten separat in den Extruder ein. Beispielsweise kann man die aktive Substanz kalt als Feststoff, Aufschlämmung oder Dispersion in den Extruder vorlegen und die Polymerlösung dazupumpen, und beide gemeinsam entgasen, oder man legt die Polymerlösung vor, d.h. pumpt diese in den beheizten Extruder und verdampft erst einen gewissen Anteil des Lösemittels (beispielsweise 50-95%) und gibt dann in einer späteren Stufe den Wirkstoff fest oder als Slurry dazu und verdampft gemeinsam Lösemittel und Suspensionsmittel, oder man reinigt die Polymerschmelze noch weiter durch strippen mit Wasser und gibt erst dann den Wirkstoff als Feststoff hinzu. Oder man setzt eine Aufschlämmung des Wirkstoffes in Wasser hinzu und nimmt dieses Wasser zugleich als Strippmittel. Je nach angewandter Verfahrensweise muß der Extruder unterschiedlich aufgebaut und die Schneckenwellen und Peripherie unterschiedlich ausgestattet sein. Dies wird weiter unten anhand ausgewählter Beispiele erläutert.

Methoden zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Polymeren:

Die folgenden Methoden I oder Il können grundsätzlich verwendet werden:

I Polymerlösung mit Wasser oder Ethylacetat mit darin dispergiertem Wirkstoff in teilentgaste Polymerschmelze; Polymer aus Lösung extrudiert

Zuführung des Wirkstoffes über einen Seitendosierung ins geschmolzene Polymer (Polymer aus Lösung extrudiert)

Für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich prinzipiell die üblichen, dem

Fachmann bekannten Extrudertypen. Diese umfassen üblicherweise ein Gehäuse, eine Antriebseinheit mit Getriebe sowie eine Verfahrenseinheit, die aus der oder den mit den Schneckenelementen bestückten Extruderwellen besteht, wobei in diesem Falle modularer Aufbau vorausgesetzt wird.

Der Extruder besteht aus mehreren Abschnitten, die jeweils bestimmten Verfahrenseinheiten zuzuordnen sind. Jeder dieser Abschnitte besteht aus einem oder mehreren Zylindern (Schüssen ) als kleinste unabhängige Einheit -und den zugehörigen Schneckenabschnitten mit den der Verfahrensaufgabe entsprechenden Schneckenelementen.

Das Verfahren kann in einem Einschneckenextruder, einem Zweischneckenextruder oder in Mehrschneckenextrudern , beispielsweise einem Zwölfwellen-Extruder erfolgen, bevorzugt aber in einem Zweischneckenextruder. Mehrere Schnecken können gleichsinnig oder gegensinnig drehend, kämmend oder dicht kämmend ausgeführt sein. Der Extruder ist vorzugsweise gleichsinnig drehend dicht kämmend ausgelegt. Die einzelnen Zylinder sollen beheizbar sein. Weiterhin können die Zylinder auch für eine Kühlung ausgelegt sein, beispielsweise für Kühlung mit Wasser. Bevorzugt sind die einzelnem Extruderschüsse voneinander unabhängig heiz- und kühlbar, so dass auch längs der Extrusionsrichtung unterschiedliche Temperaturzonen eingestellt werden können Die Schnecken können aus allen in der Extrusion üblichen Elementen aufgebaut sein. Sie können neben üblichen Förderelementen auch Knetscheiben, Stauscheiben oder Rückförderelemente enthalten. Welche Schneckenkonfiguration im Einzelfall geeignet ist, richtet sich nach der Komplexität der Aufgabenstellung Für die vorhandene Aufgabe, die Entfernung größerer Mengen Lösemittel, kann es sinnvoll sein, Schnecken mit einem bestimmten Volumen zu verwenden. Übliche Kompoundierschnecken sind gekennzeichnet durch das Verhältnis von Innendurchmesser zu Außendurchmesser und liegen im Bereich 1 ,1 bis 1 ,8, wobei für die vorliegende Aufgabe D,/D_a 1 ,4 bis 1 ,8 bevorzugt ist, besonders bevorzugt 1 ,45 bis 1 ,8

Der erfindungsgemäß verwendete Extruder gliedert sich im wesentlichen in folgende Abschnitte auf:

Für die Entgasung der Polymerlösung gliedert sich der Extruder beispielhaft in folgende Abschnitte:

Eine erste Zone mit einem oben offenen Schuß, der einerseits der Entgasung oder der Begasung mit Schutzgas dienen kann, oder aber auch dem Zuführen von Wirkstoff oder Additiven oder einem neutralen Polymer zum Absperren des

Extruderinnenraumes nach außen. Die Schnecke ist in diesem Bereich mit normalen Förderelementen und einer Sperr und Aufschmelzzone aus einem Knetblock und einem rückfördernden Schneckenelement bestückt. An diese erste Zone schließt sich die Zuführungszone für die Polymerlösung an. Diese besteht aus mehreren Schüssen mit obenliegender Öffnung, die durch entfrenbare Deckel verschlossen sind. Je nach Aufgabenstellung und Entgasungsverhalten der Lösung, wird auf eine dieser Öffnungen ein mit einem Einspritzventil versehener Deckel gesetzt, durch den die Polymerlösung mittels einer Pumpe eingespritzt wird. Die Schnecke weist in diesem Bereich reine Förderelemente oder auch Misch-und Knetelemente auf, um die Oberflächenerneuerung zur Begünstigung der Verdampfung zu fördern. Das Lösemittel verdampft hierbei und wird in dem folgenden ersten Entgasungsabschnitt über 1 bis 2 beispielsweise oben offene Schüsse mit schwachem Unterdruck entfernt, (beispielsweise atm bis 400 mbar) Prinzipiell sind natürlich auch Schüsse mit seitlichen Öffnungen geeignet, sofern die Produkteigenschaften dies erlauben (Produktaustritt).

In einer besonderen Ausfürungsform kann es auch sinnvoll und förderlich sein, rückwärts zu der Einspritzdüse eine Entgasungsöffnung vorzusehen, um die Fahrsicherheit des Verfahrens zu verbessern. Die Dosierung der Polymerlösung in den Extruder erfolgt mittels Pumpen über eine beheizbare Leitung. Die Polymerlösung kann kalt dosiert werden, oder zu besseren Fließfähigkeit beheizt werden, oder aber auf eine Temperatur deutlich oberhalb des Siedepunktes des Lösemittels der Lösung überhitzt werden, so dass das Lösemittel bei Eintritt in den Extruder mehr oder weniger schlagartig verdampft. Letztere

Verfahrensweise ist bevorzugt.

Die aus der ersten Entgasungszone entfernten Brüden (Lösemitteldämpfe)werden abgezogen, kondensiert und einer Wiederverwertung zugeführt. Anschließend an diese erste Entgasungszone folgt ein Bereich mit geschlossenen

Gehäuseeinheiten, die neben Fördernden Schneckenelementen auch stauende und rückfördernde Elemente aufweisen, um den Extruderraum gegen die folgende zweite

Entgasungszone abzusperren. Diese besteht aus mehreren Schüssen mit einer oder mehreren Entgasungsöffnungen, die unter Vacuum betrieben werden . Üblicherweise liegt der Druck in diesem Bereich zwischen 600 und 20 mbar. Die Schnecke weist in diesem Bereich bevorzugt Förderelemente auf, kann aber auch Knet- oder

Mischelemente enthalten.

Nach diesem zweiten Entgasungsabschnitt können sich im Bedarfsfall weitere

Entgasungsabschnitte anschließen, die in ihrem Aufbau ähnlich gestaltet sind. Dies kann beispielsweise notwendig sein, wenn man wegen der Entgasungseigenschaften der Lösungen Temperatur und Vacuum nur langsam steigern kann.

Nach dem letzten der soeben erwähnten Entgasungsabschnitte folgt ein Abschnitt, in dem der Extruder mit einer oder mehreren Einspritzöffnungen und gegebenenfalls auch der Möglichkeit zur Zufuhr von festen oder flüssigen, auch schmelzeflüssigen Zuschlagstoffen versehen ist. Hier können beispielsweise Additive, aber auch

Wirkstoffe in die fast vollständig entgaste Polymerschmelze eingearbeitet werden. Die

Schnecke weist hier Misch- und Knetelemente auf.

Die hierfür geigneten Schneckenelemente sind fördernde und nicht fördernde

Knetblöcke verschiedenster Ausführungsform, ebenso Kombinationen aus fördernden und Rückfördernden Schneckenelementen und spezielle Mischelementen wie

Zahnmischelemente, Turbinenmischelemente, Zahnblöcke und Spezialknetblöcke, wie sie vom Handel angeboten werden.

In vielen Fällen ist die Entgasung der Polymerlösung/Polymerdispersion hier schon besser als 99 %, aber immer noch nicht ausreichend. So ist es vorgesehen, durch Bohrungen im Gehäuse oder in Verschlussplatten offener Gehäuse über ein Einspritzvertil und eine geeignete Pumpe (Kolbenpumpe, Membranpumpe) ein Strippmittel, bevorzugt Wasser, in Mengen von 0,1 bis 5%, bevorzugt 0,3 bis 2 % bezogen auf den Polymerdurchsatz einzuspritzen. Die Schneckenelemente in diesem Bereich ermöglichen eine intensive Durchmischung. Geeignete Schneckenelemente sind beispielsweise Zahnmischelemente, Schmale fördernde und nichtfördernde Knetscheiben, SME, Turbinenmischelemente, sog. Igel und andere, die in geeigneter Weise abgestaut sein müssen, um einen hohen Füllgrad in diesem Bereich zu gewährleisten.

An diese Einmischzone schließt sich mindestens eine letzte Entgasungszone an, in der das Strippmittel und die restlichen flüchtigen Substanzen entfernt werden. Das Vacuum in diesem bereich sollte besonders gut sein und bewegt sich im bereich 50 mbar bis 2 mbar, erreichbar beispielsweise mittels eines Dampfstrahlers. Nach dieser letzten Entgasungszone erfolgt der Austrag aus dem Extruder , beispielsweise durch eine Düsenleiste. Prinzipiell ist es aber auch möglich, an dieser Stelle Wirkstoffe und Additive in die Schmelze einzuarbeiten, sofern der Extruder hier noch eine Zufuhröffnung und entsprechende Mischelemente auf der Schnecke aufweist.

Die Temperaturführung ist für den Extruder im Idealfall so, dass eine ausreichende Temperatur für das Verdampfen des Lösemittels vorliegt, dass eine thermische

Schädigung des Polymers und ggf der Additive und Wirkstoffe ausgeschlossen wird. Dabei wird sowohl Wärme über die Gehäuseheizung, die Lösung als solche als auch als mechanische Energie über die Extruderschnecken eingeführt. Für die erfindungsgemäß behandelten Copolymere liegt die Temperatur zwischen 100 und 220⁰C, bevorzugt 110 bis 180⁰C, besonders bevorzugt 120 bis 160°C. Der ideale Temperaturbereich ist abhängig vom Polymeren.

Will man das isolierte Polymer in einem zweiten Verarbeitungsschritt mit Additiven und Wirkstoffen versehen, so genügt im allgemeinen eine weitaus einfachere Maschine. Das Polymer wird entweder allein oder bereits mit den Zuschlagstoffen gemischt oder zeitgleich mit den Zuschlagstoffen in die Einzugsöffnung eines Extruders eindosiert (coldfeed), dann durch Förderelemente in die mit Knetblöcken versehene Aufschmelzzone gefördert und hier durch intensives Kneten plastifiziert und gemischt. In einer anderen bevorzugten Variante wird das reine Polymer aufgeschmolzen und das Additiv beispielsweise über eine Seitenbeschickung als Pulver oder in anderer Form fest in die heiße Schmelze dosiert und hier mit dem Polymerstrom innig vermischt und dabei ebenfalls homogen vermischt. Möglich und in manchen Fällen bevorzugt ist auch die Dosierung der Wirkstoffe und Additive nach der Dosierung des Polymeren noch vor der Aufschmelzzone kalt in den Extruder. Diese Vorgehensweise vermeidet bestimmte Arten von Einzugsproblemen.

Der Durchsatz richtet sich nach dem Polymer-Lösemittel-System, der zu entfernenden Lösemittelmenge, der gewünschten Entgasungsleistung und dem verwendeten Extrudertyp und kann vom Fachmann entsprechend durch einige Versuche ermittelt werden.

Die noch plastische Mischung wird vorzugsweise durch eine Düse extrudiert, abgekühlt und zerkleinert. Zur Zerkleinerung eignen sich grundsätzlich alle üblichen hierfür bekannten Techniken wie Heiss- oder Kaltabschlag.

Das Extrudat wird beispielsweise mit rotierenden Messer oder mit einem Luftstrahl abgeschlagen und anschließend mit Luft oder unter Schutzgas abgekühlt. Es ist auch möglich, das Extrudat als Schmelzestrang auf einem gekühlten Band (Edelstahl, Teflon, Kettenband) abzulegen und nach Erstarrung zu granulieren.

Anschließend kann das Extrudat gegebenenfalls gemahlen werden. Die Copolymerisate werden als riesel- und fließfähige wasserlösliche Pulver gewonnen. Bevorzugt werden Partikelgrößem von 20 bis 250 μm eingestellt.

Die Polymerisate weisen K-Werte nach Fikentscher im Bereich von 10 bis 60, vorzugsweise 15 bis 40, gemessen in einer 1 gew.-%igen ethanolischen Lösung, auf. Anwendungen:

Die erfindungsgemäß erhaltenen Copolymere lassen sich grundsätzlich auf allen Gebieten einsetzen, bei denen in Wasser nur schwerlösliche oder unlösliche Substanzen entweder in wässrigen Zubereitungen zum Einsatz kommen sollen oder ihre Wirkung in wässrigem Milieu entfalten sollen. Die Copolymere finden demgemäß Verwendung als Solubilisatoren von in Wasser schwerlöslichen Substanzen, insbesondere biologisch aktiven Substanzen.

Der Begriff „in Wasser schwerlöslich" umfasst erfindungsgemäß auch praktisch unlösliche Substanzen und bedeutet, dass für eine Lösung der Substanz in Wasser bei 20 ⁰C mindestens 30 bis 100 g Wasser pro g Substanz benötigt wird. Bei praktisch unlöslichen Substanzen werden mindestens 10.000 g Wasser pro g Substanz benötigt.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter in Wasser schwerlösliche aktive Substanzen beispielsweise biologisch aktive Substanzen wie pharmazeutische Wirkstoffe für Mensch und Tier, kosmetische oder agrochemische Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel oder diätetische Wirkstoffe zu verstehen.

Weiterhin kommen als zu solubilisierende schwerlösliche aktive Substanzen auch Farbstoffe wie anorganische oder organische Pigmente in Betracht.

Im Rahmen dieser Erfindung werden all in Betracht kommenden aktiven Substanzen auch als Wirkstoffe bezeichnet.

Durch die vorliegende Erfindung werden insbesondere amphiphile Verbindungen für die Anwendung als Lösungsvermittler für pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen sowie für Lebensmittelzubereitungen zur Verfügung gestellt. Sie besitzen die Eigenschaft, schwer lösliche Wirkstoffe auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik, schwerlösliche Nahrungsergänzungsmittel, beispielsweise Vitamine und Carotinoide aber auch schwerlösliche Wirkstoffe für den Einsatz in

Pflanzenschutzmitteln sowie veterinärmedizinische Wirkstoffe zu solubilisieren. Solubilisatoren für Kosmetik:

Die Copolymere können als Solubilisatoren in kosmetischen Formulierungen eingesetzt werden. Beispielsweise eignen sie sich als Solubilisatoren für kosmetische Öle. Sie besitzen ein gutes Solubilisierungsvermögen für Fette und Öle wie Erdnussöl, Jojobaöl, Kokosnussöl, Mandelöl, Olivenöl, Palmöl, Ricinusöl, Sojaöl oder Weizenkeimöl oder für ätherische Öle wie Latschenkiefernöl, Lavendelöl, Rosmarinöl, Fichtennadelöl, Kiefernnadelöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl, Bergamottöl, Terpentinöl, Melissenöl, Wacholderöl, Zitronenöl, Anisöl, Kardamonöl; Campheröl etc. oder für Mischungen aus diesen Ölen.

Weiterhin können die Polymere als Solubilisatoren für in Wasser schwerlösliche oder unlösliche UV-Absorber wie beispielsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (Uvinul® M 40, Fa. BASF), 2,2',4,4'-Tetrahydroxybenzophenon (Uvinul® D 50), 2,2'- Dihydroxy-4,4'-dimethoxybenzophenon (Uvinul®D49), 2,4-Dihydroxybenzophenon (Uvinul® 400), 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (Uvinul® N 539), 2,4,6-Trianilino-p-(carbo-2-ethylhexyl-1-oxi)-1 ,3,5-triazin (Uvinul^® T 150), 3-(4- Methoxybenzyliden)-campher (Eusolex^® 6300, Fa. Merck), N,N-Dimethyl-4- aminobenzoesäure-2-ethylhexylester (Eusolex® 6007), Salicylsäure-3,3,5- trimethylcyclohexylester, 4-lsopropyl-dibenzoylmethan (Eusolex® 8020), p-

Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester und p-Methoxyzimtsäureisoamylester sowie Mischungen davon verwendet werden. Weiterhin eigen sich auch die von der Firma L'Oreal unter den Markennamen Mexoryl® SX, SL, SO und SW vermarkteten Kampferderivate oder Mexoryl XL(Drometrizoltrisiloxan).

Bei diesen Formulierungen handelt es sich um Solubilisate auf Wasser oder Wasser/Alkohol Basis. Die erfindungsgemäßen Solubilisatoren werden im Verhältnis von 0,2:1 bis 20:1 , bevorzugt 1 :1 bis 15:1 , besonders bevorzugt 2:1 bis 12:1 zum schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff eingesetzt.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der kosmetischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%.

Zusätzlich können dieser Formulierung weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise nichtionische, kationische oder anionische Tenside wie Alkylpolyglycoside, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholethersulfate, Alkansulfonate, Fettalkoholethoxilate, Fettalkoholphosphate, Alkylbetaine, Sorbitanester, POE- Sorbitanester, Zuckerfettsäureester, Fettsäurepolyglycerinester, Fettsäurepartialglyceride, Fettsäurecarboxylate, Fettalkoholsulfosuccinate,

Fettsäuresarcosinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuretaurinate, Zitronensäureester, Silikon-Copolymere, Fettsäurepolyglykolester, Fettsäureamide, Fettsäurealkanolamide, quartäre Ammoniumverbindungen, Alkylphenoloxethylate, Fettaminoxethylate, Cosolvenzien wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin u.a..

Als weitere Bestandteile können natürliche oder synthetische Verbindungen, z.B. Lanolinderivate, Cholesterinderivate, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Elektrolyte, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Säuren (z.B. Milchsäure, Zitronensäure) zugesetzt werden.

Diese Formulierungen finden beispielsweise in Badezusatzpräparaten wie Badeölen, Rasierwässern, Gesichtswässern, Haarwässern, Eau de Cologne, Eau de Toilette sowie in Sonnenschutzmitteln Verwendung. Ein weiteres Einsatzgebiet ist der Bereich Oral Care, beispielsweise in Mundwässern, Zahnpasten, Haftcremes für Zahnprothesen und dergleichen.

Weiterhin eignen sich die Copolymerisate auch für technische Anwendungen, beispielsweise für Zubereitungen von schwerlöslichen Farbmitteln, in Tonern, Zubereitungen von Magnetpigmenten und dergleichen.

Beschreibung der Solubilisierungsmethode:

Bei der Herstellung der Solubilisate für kosmetische Formulierugen können die erfindungsgemäßen Copolymere als 100%ige Substanz oder bevorzugt als wässrige Lösung eingesetzt werden.

Üblicherweise wird der Solubilisator in Wasser gelöst und mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt.

Es kann aber auch der Solubilisator mit dem jeweils zu verwendenden schwerlöslichen kosmetischen Wirkstoff intensiv vermischt werden und anschließend unter ständigem Rühren mit demineralisiertem Wasser versetzt werden.

Solubilisatoren für pharmazeutische Anwendungen:

Die Copolymerisate eignen sich ebenso für die Verwendung als Solubilisator in pharmazeutischen Zubereitungen jeder Art, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen oder mehrere in Wasser schwer lösliche oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie Vitamine und/oder Carotinoide enthalten können. Insbesondere handelt es sich dabei um wässrige Lösungen bzw. Solubilisate zur oralen Applikation. So eignen sich die beanspruchten Copolymere zum Einsatz in oralen Darreichungsformen wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen. Hier können Sie den schwerlöslichen Arzneistoff mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur Verfügung stellen. Insbesondere finden feste Lösungen aus Wirkstoff und Solubilisator Verwendung.

Bei der parenteralen Applikation können neben Solubilisaten auch Emulsionen, beispielsweise Fettemulsionen eingesetzt werden. Auch für diesen Zweck eignen sich die beanspruchten Copolymere um einen schwerlöslichen Arzneistoff zu verarbeiten.

Pharmazeutische Formulierungen der oben genannten Art können durch Verarbeiten der beanspruchten Copolymere mit pharmazeutischen Wirkstoffen nach herkömmlichen Methoden und unter Einsatz bekannter und neuer Wirkstoffe erhalten werden. Die Formulierung kann zusätzlich pharmazeutische Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Als Hilfsstoffe werden Cosolvenzien, Stabilisatoren, Konservierungsmittel besonders aufgeführt.

Die verwendeten pharmazeutischen Wirkstoffe sind in Wasser unlösliche bzw. wenig lösliche Substanzen. Gemäß DAB 9 (Deutsches Arzneimittelbuch) erfolgt die

Einstufung der Löslichkeit pharmazeutischer Wirkstoffe wie folgt: wenig löslich (löslich in 30 bis 100 Teilen Lösungsmittel); schwer löslich (löslich in 100 bis 1000 Teilen Lösungsmittel); praktisch unlöslich (löslich in mehr als 10000 Teilen Lösungsmittel). Die Wirkstoffe können dabei aus jedem Indikationsbereich kommen.

Als Beispiele seien hier Benzodiazepine, Antihypertensiva, Vitamine, Cytostatika - insbesondere Taxol, Anästhetika, Neuroleptika, Antidepressiva, antiviral wirksame Mittel wie beispielsweise Anti-HIV wirksame Mittel, Antibiotika, Antimykotika, Antidementiva, Fungizide, Chemotherapeutika, Urologika, Thrombozytenaggregationshemmer, Sulfonamide, Spasmolytika, Hormone, Immunglobuline, Sera, Schilddrüsentherapeutika, Psychopharmaka, Parkinsonmittel und andere Antihyperkinetika, Ophthalmika, Neuropathiepräparate, Calciumstoffwechselregulatoren, Muskelrelaxantia, Narkosemittel, Lipidsenker, Lebertherapeutika, Koronarmittel, Kardiaka, Immuntherapeutika, regulatorische Peptide und ihre Hemmstoffe, Hypnotika, Sedativa, Gynäkologika, Gichtmittel, Fibrinolytika, Enzympräparate und Transportproteine, Enzyminhibitoren, Emetika, Durchblutungsfördernde Mittel, Diuretika, Diagnostika, Corticoide, Cholinergika, Gallenwegstherapeutika, Antiasthmatika, Broncholytika, Betarezeptorenblocker, Calciumantagonisten, ACE-Hemmer, Arteriosklerosemittel, Antiphlogistika, Antikoagulantia, Antihypotonika, Antihypoglykämika, , Antihypertonika, Antifibrinolytika, Antiepileptika, Antiemetika, Antidota, Antidiabetika, Antiarrhythmika, Antianämika, Antiallergika, Anthelmintika, Analgetika, Analeptika, Aldosteronantagonisten, Abmagerungsmittel genannt. Eine mögliche Herstellvariante ist das Auflösen des Solubilisators in der wässrigen Phase, gegebenenfalls unter leichtem Erwärmen und das anschließende Lösen des Wirkstoffs in der wässrigen Solubilisatorlösung. Das gleichzeitige Auflösen von Solubilisator und Wirkstoff in der wässrigen Phase ist ebenfalls möglich.

Die Verwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator kann beispielsweise auch in der Weise erfolgen, dass der Wirkstoff in dem Solubilisator, gegebenenfalls unter Erwärmen, dispergiert wird und unter Rühren mit Wasser vermischt wird.

Weiterhin können die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen festen Solubilisatoren auch in einem späteren Extrusionsschritt in der Schmelze mit den Wirkstoffen verarbeitet werden. Insbesondere können auf diese Weise feste Lösungen erhalten werden. Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung von festen Lösungen ist auch, Lösungen von Solubilisator und Wirkstoff in geeigneten organischen

Lösungsmitteln herzustellen und das Lösungsmittel anschließend durch übliche Verfahren zu entfernen.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch allgemein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eines der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisator enthalten. Bevorzugt sind solche Zubereitungen, die neben dem Solubilisator einen in Wasser schwerlöslichen oder wasserunlöslichen pharmazeutischen Wirkstoff, beispielsweise aus den oben genannten Indikationsgebieten enthalten.

Besonders bevorzugt sind von den oben genannten pharmazeutischen Zubereitungen solche, bei denen es sich um oral applizierbare Formulierungen handelt.

Der Gehalt an erfindungsgemäßem Solubilisator in der pharmazeutischen Zubereitung liegt, abhängig vom Wirkstoff, im Bereich von 1 bis 75 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 50 Gew.-%.

Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf pharmazeutische Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe und der Solubilisator als feste Lösung vorliegen, wobei die Entfernung des Lösungsmittels und die Einarbeitung der aktiven Substanz in einem Verfahrensschritt erfolgen. Hierbei beträgt das Gewichtsverhältnis von Solubilisator zu Wirkstoff vorzugsweise von 1 :1 bis 4:1 , kann jedoch bis100:1 , insbesondere bis 15:1 betragen. Es kommt nur darauf an, dass bei Einsatz in der fertigen Arzneiform zum einen eine wirksame Menge Wirkstoff in der Arzneiform enthalten ist, und zum anderen bei oralen Arzneiformen die Formen nicht zu groß werden. Solubilisatoren für Lebensmittelzubereitungen:

Neben der Anwendung in der Kosmetik und Pharmazie eignen sich die erfindungsgemäßen Copolymeren auch als Solubilisatoren im Lebensmittelbereich für schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Nähr-, Hilfs- oder Zusatzstoffe, wie z.B. fettlösliche Vitamine oder Carotinoide. Als Beispiele seien mit Carotinoiden gefärbte Getränke genannt.

Solubilisatoren für Pflanzenschutzzubereitungen:

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Copolymere als Solubilisatoren in der Agrochemie kann u.a. Formulierungen umfassen, die Pestizide, Herbizide, Fungizide oder Insektizide enthalten, vor allem auch solche Zubereitungen von Pflanzenschutzmitteln, die als Spritz- oder Gießbrühen zum Einsatz kommen.

Die so erhaltenen Copolymere zeichnen sich durch eine besonders gute solubilisierende Wirkung aus. Sie sind auch in der Lage, sogenannte feste Lösungen mit schwerlöslichen Substanzen auszubilden. Als feste Lösungen werden erfindungsgemäß Systeme bezeichnet, in denen bei visueller Begutachtung keine kristallinen Anteile der schwerlöslichen Substanz zu erkennen sind. Weiterhin sind bei visueller Begutachtung der stabilen festen Lösungen auch keine amorphen Bestandteile zu erkennen. Die visuelle Begutachtung erfolgt mit einem Lichtmikroskop bei 40facher Vergrößerung.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt auf einfache Weise die Entfernung des

Lösungsmittels der Polymerisation und Überführung des Pfropf-Copolymerisats in feste Form. Weiterhin erlaubt das Verfahren die gleichzeitige Einarbeitung einer aktiven Substanz unter Erhalt einer festen Lösung.

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.

Verwendete Abkürzungen: VCap: N-Vinylcaprolactam VP: N-Vinylpyrrolidon VAc: Vinylacetat

PEG: Polyethylenglykol

Herstellung der Polymerlösung

In einer Rührapparatur wurde die Vorlage ohne die Teilmenge von Zulauf 2 unter einer N2-Atmosphäre auf 77°C aufgeheizt. Wenn die Innentemperatur von 77°C erreicht war, wurde die Zugabe der Zuläufe gestartet. Dabei wurden Zulauf 1 in 5h, Zulauf 2 in 2 h und Zulauf 3 in 5.5 h zudosiert. Nachdem alle Zuläufe zudosiert waren, wurde das Reaktionsgemisch noch 3h nachpolymerisiert. Nach der Nachpolymerisation wurde die Lösung auf einen Feststoffgehalt von 50 Gew.-% eingestellt.

Vorlage: 25 g Ethylacetat

104,0 g PEG 6000, 1 ,0 g von Zulauf 2

Zulauf 1 : 240 g Vinylacetat

Zulauf 2: 456 g Vinylcaprolactam 240 g Ethylacetat

Zulauf 3: 10,44 g tert-Butylperpivalat (75 gew.%-ig in Aliphatengemisch) 67,90 g Ethylacetat

Trocknung der Polymerlösungen

Methode I: Polymerlösung mit Wasser oder Ethylacetat mit darin dispergiertem Wirkstoff

Als Wirkstoff wurde Carbamazepin eingesetzt.

Die Behandlung erfolgte in einem Zweischneckenextruder ZSK 30der Firma Coperion Werner & Pfleiderer. Der Schneckendurchmesser betrug 30 mm bei einem l/d- verhältnis von 42. Der Extruder bestand aus insgesamt 12 Schüssen und 6

Zwischenplatten , was einer Gesamtlänge von 13,5 Schüssen entsprach.

Schuß 1 : oben offenes Gehäuse , Schnecke Fördergewinde und links abgesperrter neutraler Knetblock, Schuß 2: seitlich offenes Gehäuse, Möglichkeit zur Pulverdosierung über ZSB,

Schnecke nur Förderelemente

Schuß 3: oben offenes Gehäuse, verschlossen mit Platte und Einspritzdüse, Anschluß einer Zahnradpumpe; Gehäuse seitlich zu öffnen für Anschluß einer

Excenterschneckenpumpe. Die Schnecke warin diesem Bereich fördernd angelegt, mit schmalen fördernden Knetblöcken.

Schuß 4 und 5: oben offen, mit reiner Förderschnecke; Entgasungszone 1

Schuß 6 und eine Zwischenplatte 1 D: geschlossen; Schnecke fördernde und neutrale

Knetblöcke, links abgestaut.

Schuß 7 und 8: oben offen, Schnecke fördernd= Entgasungszone 2 Zwischenplatte mit Bohrung, Verschlossen; Schnecke links abgestaute Knetblöcke

Schuß 8 : Offenes Gehäuse, verschlossen mit durchbohrtem Deckel, Einspritzung für

VE-Wasser , Schnecke: Zahnmischelemente. Schuß 9: Offen, Entgasung

Zwischenplatte, geschlossen, Schnecke: abgestauter KB Schuß 10 und 1 1 : offen, Entgasung mittels Dampfstrahl-Vakuum Düsenkopf und Austrag; Schnecke : Förderelemente

Tabelle:

Eingesetzt wurde eine 60 Gew.-%ige Polymerlösung, Zusammensetzung wieoben beschrieben, eingepumpt über eine Zahnradpumpe mit auf 140⁰C beheizter Zuleitung in Schuß 3

Trocknung in Gegenwart eines Wirkstoffs: Herstellung von festen Lösungen

Methode II: Zuführung des Wirkstoffs über einen separate Seitendosierung ins geschmolzene

Polymer

Als Wirkstoff wurde Carbamazepin eingesetzt.

Schuß 1 : oben offenes Gehäuse , Schnecke Fördergewinde und links abgesperrter neutraler Knetblock,

Schuß2: seitlich offenes Gehäuse, Möglichkeit zur Pulverdosierung über ZSB,

Schnecke nur Förderelemente

Schuß 3: oben offenes Gehäuse, verschlossen mit Platte und Einspritzdüse, Anschluß einer Zahnradpumpe; Gehäuse seitlich zu öffnen für Anschluß einer Excenterschneckenpumpe.

Schnecke in diesem Bereich fördernd, mit schmalen fördernden Knetblöcken.

Schuß 4 und 5: oben offen, mit reiner Förderschnecke; Entgasungszone 1

Schuß 6 und eine Zwischenplatte 1 D; geschlossen; Schnecke fördernde und neutrale

Knetblöcke, links abgestaut. Schuß 7 : oben offen, Schnecke fördernd= Entgasungszone 2

Schuß 8: geschlossenes Gehäuse Zwischenplatte mit Bohrung, Verschlossen; Schnecke links abgestaute KB

Schuß 9 : Offenes Gehäuse, verschlossen mit Deckel, seitlich offen,

Anschlussmöglichkeit Seitendosierung , Schnecke: Förderelemente, KB. Zwischenplattemit Wassereinspritzung, SchneckeZME

Schuß 10: geschlossen , Schnecke ZSB, Abgestaut

Schuß 1 1 und 12: Entgasungszone, Düsenkopf und Austrag;

Schnecke: Förderelemente

Eingesetzt wurde eine 60 gew.-%ige Lösung des Polymers + 40 Gew.-% zusätzliches Ethylacetat, , eingepumpt über eine Zahnradpumpe mit auf 140⁰C beheizter Zuleitung in Schuß 3

Die Beurteilung der erzeugten festen Lösungen des Wirkstoffs im Polymer erfolgte mittels Röntgenpulverdiffraktometrie (XRD) und DSC.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Copolymeren in fester Form, wobei die Copoly- meren durch radikalisch initiierte Polymerisation einer Mischung aus (i) 30 bis

80 Gew.-% N-Vinyllactam, (ii) 10 bis 50 Gew.-% Vinylacetat und (iii) 10 bis 50 Gew.-% eines Polyethers, in Gegenwart von mindestens einem Lösungsmittel erhalten werden, mit der Maßgabe, dass die Summe von i), ii) und iii) gleich 100 Gew.-% ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel aus dem Polyme- risationsgemisch mit Hilfe eines Extruders entfernt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationslösung vor der Entfernung des Lösungsmittels mit einer in Wasser schwerlöslichen aktiven Substanz versetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass eine in Wasser schwerlösliche aktive Substanz während der Entfernung der Lösungsmittel in den Extruder eingebracht wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche I bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die

Copolymeren während der Entfernung des Lösungsmittels im Extruder aufgeschmolzen werden.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernung der Lösungsmittel bei Temperaturen von 100 bis 220 ⁰C erfolgt.