WO2008152138A2

WO2008152138A2 - Verfahren zur herstellung difluormethylsubstituierter pyrazolverbindungen

Info

Publication number: WO2008152138A2
Application number: PCT/EP2008/057506
Authority: WO
Inventors: Markus Nett; Thomas Grote; Jan Klaas Lohmann; Jochen Dietz; Sebastian Peer Smidt; Michael Rack; Thomas Zierke
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2007-06-15
Filing date: 2008-06-13
Publication date: 2008-12-18
Also published as: CN101720317A; EP2158185B1; MX2009013059A; DK2158185T3; KR20100037101A; JP2010529976A; EP2158185A2; EA200901652A1; AU2008263883B2; CN101720317B; BRPI0812958A2; US8188295B2; WO2008152138A3; CA2690460A1; AU2008263883A1; ES2369215T3; IL202442A0; US20100184994A1; ATE520667T1; JP5559678B2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 3-difluormethylsubstituierter Pyrazolverbindungen der Formel (I) worin R1 für H, Halogen, Nitro, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl, Cyano, -C(=O)-OR1a, -C(=O)-NR1bR1c, -C(=O)-SR1d oder -C(=S)-SR1e steht; R2 für H, C1-C4-Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht; R3 für H, Halogen, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Haloalkoxy, C3-C8-Cycloalkoxy, C2-C8-Alkenyloxy, C1-C8-Alkylthio, C1-C8-Haloalkylthio, C3-C8-Cycloalkylthio oder C2-C8-Alkenylthio steht;Verbindungen der Formeln (II.a) oder (II.b), worin R1 und R3 eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweisen; R4 für Halogen, -OR4a, -SR4a , -O-SO2-R4a oder eine Gruppe -NR4bR4c steht; R5 und R6 für C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebunden sind, für einen 3-bis 8-gliedrigen Heterocyclus stehen; Lewissäure-Addukte von Verbindungen der Formel (II.b);die Verwendung von Verbindungen der Formel (II.a) oder (II.b) sowie der Lewissäure-Addukte, zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) oder (VI); sowie ein Verfahren zur Überführung solcher Verbindungen in die entsprechenden 3-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäuren.

Description

Verfahren zur Herstellung difluormethylsubstituierter Pyrazolverbindungen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 3-difluormethylsubstituierter Pyrazolverbindungen der Formel (I)

worin

R¹ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Ci -C₈-Al kyl, Ci-C₈-Haloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl, Cyano, -C(=O)-OR^1a, -C(=O)-NR^1bR^1c, -C(=O)-SR^1d oder -C(=S)-SR^1e steht, wobei die Gruppen Phenyl, Naphthyl und Hetaryl jeweils unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander aus- gewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy,

Ci-C₄-Haloalkoxy, Ci-C₄-Alkylthio, Ci-C₄-Haloalkylthio, -C(=O)-OR^1f, -C(=O)-NR¹9R^{1 h}, S(=O)-R¹¹ oder S(=θ)₂-R^1j aufweisen, wobei

R^1a, R^1d, R^1e, R^1f unabhängig voneinander für Ci-C₈-Al kyl, Ci-C₈-Haloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy-Ci-C₄-alkyl, C₃-C₈-Cycloalkoxy-Ci-C₄-alkyl,

C2-C₈-Alkenyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in Ben- zyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist,

R^1b für Wasserstoff, Ci-C₈-Al kyl, Ci-C₈-Haloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl oder Biphenylyl steht, wobei die Phenylgruppen in Benzyl, Phenyl und Biphenylyl jeweils unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweisen, wobei

Phenyl zusätzlichen als Substituenten C3-C₈-Cycloalkyl aufweisen kann, das unsubstituiert ist oder wenigstens einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen und C3-C₈-Cycloalkyl aufweist,

R^1c, R¹9 und R^1h unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl,

Ci-C₈-Haloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy-Ci-C₄-alkyl, C3-Cs-Cycloalkoxy-Ci-C₄-alkyl, C2-C₈-Alkenyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-AIkVl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist, und

R¹¹ und R¹J für Ci-C₈-Alkyl, d-Cs-Haloalkyl, Ci-C₈-Alkoxy oder Ci-C₈-Haloalkoxy stehen;

R² für Wasserstoff, Ci-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist und

R³ für Wasserstoff, Halogen, Ci-C₈-Alkoxy, d-Cs-Haloalkoxy, C3-C₈-Cycloalkoxy, C₂-C₈-Alkenyloxy, Ci-C₈-Alkylthio, Ci-C₈-Haloalkylthio, C₃-C₈-Cycloalkylthio oder

C₂-C₈-Alkenylthio steht;

sowie ein Verfahren zur Überführung solcher Verbindungen in die entsprechenden 3-Difluormethylpyrazol-4-ylcarbonsäuren der Formel (VI)

worin R² und R³ eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweisen.

Die WO 92/12970 beschreibt (3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-yl)carboxamide und deren Verwendung als Fungizide. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von einem 4,4-Difluoracetessigester, der sukzessive mit Triethylorthoformiat und mit Methylhydrazin umgesetzt wird, wobei man den (3-Difluormethyl-1-methylpyrazol- 4-yl)carbonsäureester erhält. Dieser wird anschließend zur Carbonsäure verseift.

Die WO 2005/044804 beschreibt Carbonsäureester fluormethylsubstituierter Hetero- cyclen, wie unter anderem 3-(Difluormethyl)-1-methyl-1 H-pyrazol-4- carbonsäureethylester, sowie deren Herstellung durch Halogenaustausch an den entsprechenden Carbonsäureestern chlormethylsubstituierter Heterocyclen.

Die bislang aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung 3-difluormethylsubstituierter Pyrazolverbindungen gehen entweder von Ausgangsver- bindungen aus, deren Bereitstellung vergleichsweise aufwendig oder teuer ist oder verwenden zur Einführung der Difluormethylgruppe Reagenzien auf Fluorwasserstoffoder Fluorid-basis, die teilweise toxikologisch bedenklich sind und aufgrund ihrer Kor- rosivität eine großtechnische Umsetzung erschweren. Des Weiteren handelt es sich bei den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren um mehrstufige Verfahren, mit einer Vielzahl von Aufarbeitungen und Aufreinigungen der durchlaufenen Zwischenprodukte und damit verbundenen Ausbeuteverlusten.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Her- Stellung 3-difluormethylsubstituierter Pyrazolverbindungen bereitzustellen, das von

Ausgangsverbindungen ausgeht, die im großtechnischen Maßstab verfügbar sind oder deren Ausgangsverbindungen sich leicht aus großtechnisch verfügbaren Produkten herstellen lassen. Das Verfahren sollte die mit der Aufarbeitung und Aufreinigung von Zwischenprodukten verbundenen Ausbeuteverluste minimieren. Weiterhin sollte der Einsatz korrosiver Fluorreagenzien vermieden werden.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst wird, bei dem ein Reaktionsprodukt (II), welches durch Umsetzung eines 1-Amino- 1 ,1 ,2,2-tetrafluorethans der im Folgenden definierten Formel (III) mit einer Säure und anschließender Umsetzung des erhaltenen Zwischenproduktes mit einer Base und einer Ethylenverbindung der im Folgenden definierten Formel (IV) erhalten wird, mit einer Hydrazinverbindung umgesetzt wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie zuvor definiert,

umfassend

A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III),

worin

R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Ci -Ce-Al kyl, d-Cs-Haloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in

Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC₄-AIkOXy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebunden sind, für einen N-gebundenen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus stehen, der neben dem Stickstoffatom noch 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt unter N, O und S als Ringatome aufweisen kann und unsubstituiert ist oder 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, CrC₄-AIkVl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy, aufweist;

mit einer Säure und einer Verbindung der Formel (IV)

worin

R¹ und R³ eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und

R⁴ für Halogen, -OR^4a, -SR^4a, -O-SO₂-R^4a oder eine Gruppe -NR^4bR^4c steht, worin

R^4a, R^4b und R^4c unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-Cs-Alkyl, C-i-Cs-Haloalkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist, oder

R^4b und R^4c zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebunden sind, für einen N-gebundenen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus stehen, der neben dem Stickstoffatom noch 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt unter N, O und S als Ringatome aufweisen kann und unsubstituiert ist oder 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, d-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist,

wobei man ein Reaktionsprodukt (II) erhält, und

die Umsetzung des Reaktionsproduktes (II) mit einer Hydrazinverbindung der Formel H₂N-NHR², worin R² eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I). Das erfindungsgemäße Verfahren liefert die Verbindungen der Formel (I) in hohen Ausbeuten bezogen auf die Verbindungen der Formeln (III) und (IV). Der Einsatz korrosiver Reagenzien, wie beispielsweise Reagenzien auf Fluorwasserstoff- oder Fluo- ridbasis, kann auf diese Weise vermindert werden.

Man nimmt an, dass in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure zunächst durch Abstraktion eines Fluorid-Anions ein reaktives Iminium-Ion gebildet wird, das durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV) Verbindungen der Formel (II. a) oder (II. b),

als Reaktionsprodukt (II) bildet, die gegebenenfalls nebeneinander im Gleichgewicht vorliegen. Experimentell konnte das Lewissäure-Addukt der Verbindung (II. b), z.B. mit BF3 als Lewissäure in Form des Tetrafluororats, nachgewiesen werden. Verbindungen der Formel (I I. a) oder (I I. b) sowie Lewissäure-Addukte von Verbindungen der Formel (II. b) sind, soweit diese neu sind, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die bei der Definition der Variablen verwendeten Begriffe für organische Gruppen sind, wie beispielsweise der Ausdruck "Halogen", Sammelbegriffe, die stellvertretend für die einzelnen Mitglieder dieser Gruppen organischer Einheiten stehen. Das Präfix C_x-Cy bezeichnet im jeweiligen Fall die Anzahl möglicher Kohlenstoffatome.

Der Begriff "Halogen" bezeichnet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder lod, speziell Fluor, Chlor oder Brom.

Der Begriff "d-Cs-Alkyl" bezeichnet eine gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, umfassend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, speziell 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylhexyl, 3-Methylhexyl, 4-Methylhexyl, 5-Methylhexyl, 1 ,1-Dimethylpentyl, 1 ,2-Dimethylpentyl, 1 ,3-Dimethylpentyl, 1 ,4-Dimethylpentyl, 2,2-Dimethylpentyl, 2,3-Dimethylpentyl, 2,4-Dimethylpentyl, 3,3-Dimethylpentyl, 3,4-Dimethylpentyl, 4,4-Dimethylpentyl, 1 ,1 ,2-Trimethylbutyl, 1 ,1 ,3-Trimethylbutyl, 1 ,2,2-Trimethylbutyl, 1 ,2,3-Trimethylbutyl, 1 ,3,3-Trimethylbutyl, 2,2,3-Trimethylbutyl, 2,3,3-Trimethylbutyl, 3,3,3-Trimethylbutyl, n-Octyl, 1-Methylheptyl, 2-Methylheptyl, 3-Methylheptyl, 4-Methylheptyl, 5-Methylheptyl, 6-Methylheptyl, 1 ,1-Dimethylhexyl, 1 ,2-Dimethylhexyl,

1 ,3-Dimethylhexyl, 1 ,4-Dimethylhexyl, 1 ,5-Dimethylhexyl, 2,2-Dimethylhexyl, 2,3-Dimethylhexyl, 2,4-Dimethylhexyl, 2,5-Dimethylhexyl, 3,3-Dimethylhexyl, 3,4-Dimethylhexyl, 3,5-Dimethylhexyl, 4,4-Dimethylhexyl, 4,5-Dimethylhexyl, 5,5-Dimethylhexyl und deren Isomere. Ci-C4-Alkyl umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1-Dimethylethyl.

Der Begriff "d-Cs-Haloalkyl", wie hierin und in den Haloalkyleinheiten von Ci-Cβ-Haloalkoxy verwendet, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei die Wasserstoffatome dieser Gruppen teilweise oder vollständig durch Halogenatome ersetzt sind. Ci-C4-Haloalkyl steht beispielsweise für Chlormethyl, Brommethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Fluormethyl, Difluor- methyl, Trifluormethyl, Chlorfluormethyl, Dichlorfluormethyl, Chlordifluormethyl, 1-Chlorethyl, 1-Bromethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl.

Der Begriff "C3-Ci2-Cycloalkyl", vorzugsweise C3-Cβ-Cycloalkyl, bezeichnet mono-, bi- oder tricyclische Kohlenwasserstoffradikale, umfassend 3 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome, speziell 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Beispiele monocyclischer Radikale umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Beispiele bicyclischer Radikale umfassen Bicyc- lo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[3.1.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl und Bicyclo[3.2.1]octyl. Beispiele tricyclischer Radikale sind Adamantyl und Homoadamantyl.

Der Begriff "C2-C8-Alkenyl", bezeichnet geradkettige und verzweigte ungesättigte Kohlenwasserstoffradikale, umfassend 2 bis 8 Kohlenstoff Atome und wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie beispielsweise Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methylethenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Pentenyl,

2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl- 1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl- 2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-

1-pentenyl, 2-Methyl-1-pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl- 2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1 -Methyl- 3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl- 4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,2-Dimethyl- 2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-1-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1 -butenyl, 2,3-Dimethyl- 2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1 -butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 -Ethyl-1 -butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1 -butenyl, 2-Ethyl- 2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl-2-propenyl, 1 -Ethyl-1 -methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Methyl-1-hexenyl, 1-Methyl- 2-hexenyl, 1-Methyl-3-hexenyl, 1-Methyl-4-hexenyl, 1-Methyl-5-hexenyl, 2-Methyl- 1-hexenyl, 2-Methyl-2-hexenyl, 2-Methyl-3-hexenyl, 2-Methyl-4-hexenyl, 2-Methyl- 5-hexenyl, 3-Methyl-1-hexenyl, 3-Methyl-2-hexenyl, 3-Methyl-3-hexenyl, 3-Methyl- 4-hexenyl, 3-Methyl-5-hexenyl, 4-Methyl-1-hexenyl, 4-Methyl-2-hexenyl, 4-Methyl- 3-hexenyl, 4-Methyl-4-hexenyl, 4-Methyl-5-hexenyl, 5-Methyl-1-hexenyl, 5-Methyl- 2-hexenyl, 5-Methyl-3-hexenyl, 5-Methyl-4-hexenyl, 5-Methyl-5-hexenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, 1-Methyl-1-heptenyl, 1-Methyl-2-heptenyl, 1-Methyl-3-heptenyl, 1-Methyl-4-heptenyl, 1-Methyl-5-heptenyl, 1-Methyl-6-heptenyl, 2-Methyl-1-heptenyl, 2-Methyl-2-heptenyl, 2-Methyl-3-heptenyl, 2-Methyl-4-heptenyl, 2-Methyl-5-heptenyl, 2-Methyl-6-heptenyl, 3-Methyl-1-heptenyl, 3-Methyl-2-heptenyl, 3-Methyl-3-heptenyl, 3-Methyl-4-heptenyl, 3-Methyl-5-heptenyl, 3-Methyl-6-heptenyl, 4-Methyl-1-heptenyl, 4-Methyl-2-heptenyl, 4-Methyl-3-heptenyl, 4-Methyl-4-heptenyl, 4-Methyl-5-heptenyl, 4-Methyl-6-heptenyl, 5-Methyl-1-heptenyl, 5-Methyl-2-heptenyl, 5-Methyl-3-heptenyl, 5-Methyl-4-heptenyl, 5-Methyl-5-heptenyl, 5-Methyl-6-heptenyl, 6-Methyl-1-heptenyl, 6-Methyl-2-heptenyl, 6-Methyl-3-heptenyl, 6-Methyl-4-heptenyl, 6-Methyl-5-heptenyl, 6-Methyl-6-heptenyl und deren Isomere.

Der Begriff "Ci-Cs-Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Al- kylgruppen, umfassend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, die über ein Sauerstoffatom gebun- den sind. Beispiele umfassen d-Cβ-Alkoxy wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, OCH₂-C₂H₅, OCH(CHs)₂, n-Butoxy, OCH(CHs)-C₂H₅, OCH₂-CH(CHs)₂, OC(CHs)₃, n-Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 1 ,1-Dimethylpropoxy, 1 ,2-Dimethylpropoxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Ethylpropoxy, n-Hexoxy, 1-Methylpentoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 4-Methylpentoxy, 1 ,1-Dimethylbutoxy, 1 ,2-Dimethylbutoxy, 1 ,3-Dimethylbutoxy, 2,2-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 2-Ethylbutoxy, 1 ,1 ,2-Trimethylpropoxy, 1 ,2,2-Trimethylpropoxy, 1 -Ethyl-1 -methylpropoxy, 1-Ethyl- 2-methylpropoxy, n-Heptyloxy, 1-Methylhexyloxy, 2-Methylhexyloxy, 3-Methylhexyloxy, 4-Methylhexyloxy, 5-Methylhexyloxy, 1 ,1-Dimethylpentyloxy, 1 ,2-Dimethylpentyloxy, 1 ,3-Dimethylpentyloxy, 1 ,4-Dimethylpentyloxy, 2,2-Dimethylpentyloxy, 2,3-Dimethylpentyloxy, 2,4-Dimethylpentyloxy, 3,3-Dimethylpentyloxy, 3,4-Dimethylpentyloxy, 4,4-Dimethylpentyloxy, 1 ,1 ,2-Trimethylbutyloxy, 1 ,1 ,3-Trimethylbutyloxy, 1 ,2,2-Trimethylbutyloxy, 1 ,2,3-Trimethylbutyloxy, 1 ,3,3-Trimethylbutyloxy, 2,2,3-Trimethylbutyloxy, 2,3,3-Trimethylbutyloxy, 3,3,3-Trimethylbutyloxy, n-Octyloxy, 1-Methylheptyloxy, 2-Methylheptyloxy, 3-Methylheptyloxy, 4-Methylheptyloxy, 5-Methylheptyloxy, 6-Methylheptyloxy, 1 ,1-Dimethylhexyloxy, 1 ,2-Dimethylhexyloxy, 1 ,3-Dimethylhexyloxy, 1 ,4-Dimethylhexyloxy, 1 ,5-Dimethylhexyloxy, 2,2-Dimethylhexyloxy, 2,3-Dimethylhexyloxy, 2,4-Dimethylhexyloxy, 2,5-Dimethylhexyloxy, 3,3-Dimethylhexyloxy, 3,4-Dimethylhexyloxy, 3,5-Dimethylhexyloxy, 4,4-Dimethylhexyloxy, 4,5-Dimethylhexyloxy, 5,5-Dimethylhexyloxy und deren Isomere. d-C4-Alkoxy umfasst beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1 -Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1 ,1-Dimethylethoxy.

Der Begriff "Ci-C4-Alkoxy-Ci-C4-alkyl" bezeichnet Ci-C4-Alkyl-Radikale, wobei ein Kohlenstoffatom an ein CrC₄-AIkOXy- Radikal gebunden ist. Beispiele hierfür sind CH₂-OCH₃, CH₂-OC₂H₅, n-Propoxymethyl, CH₂-OCH(CHs)₂, n-Butoxymethyl,

(I-Methylpropoxy)methyl, (2-Methylpropoxy)methyl, CH₂-OC(CH₃)S, 2-(Methoxy)ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(n-Propoxy)ethyl, 2-(1-Methylethoxy)ethyl, 2-(n-Butoxy)ethyl, 2-(1-Methylpropoxy)ethyl, 2-(2-Methylpropoxy)ethyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)ethyl, 2-(Methoxy)propyl, 2-(Ethoxy)propyl, 2-(n-Propoxy)propyl, 2-(1-Methylethoxy)propyl, 2-(n-Butoxy)propyl, 2-(1-Methylpropoxy)propyl, 2-(2-Methylpropoxy)propyl, 2-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 3-(Methoxy)propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(n-Propoxy)propyl, 3-(1 -Methylethoxy)propyl, 3-(n-Butoxy)propyl, 3-(1-Methylpropoxy)propyl, 3-(2-Methylpropoxy)propyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)propyl, 2-(Methoxy)butyl, 2-(Ethoxy)butyl, 2-(n-Propoxy)butyl, 2-(1-Methylethoxy)butyl, 2-(n-Butoxy)butyl, 2-(1-Methylpropoxy)butyl, 2-(2-Methylpropoxy)butyl,

2-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, 3-(Methoxy)butyl, 3-(Ethoxy)butyl, 3-(n-Propoxy)butyl, 3-(1 -Methylethoxy)butyl, 3-(n-Butoxy)butyl, 3-(1 -Methylpropoxy)butyl, 3-(2-Methylpropoxy)butyl, 3-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl, 4-(Methoxy)butyl, 4-(Ethoxy)butyl, 4-(n-Propoxy)butyl, 4-(1-Methylethoxy)butyl, 4-(n-Butoxy)butyl, 4-(1-Methylpropoxy)butyl, 4-(2-Methylpropoxy)butyl oder 4-(1 ,1-Dimethylethoxy)butyl.

Der Begriff "Hetaryl" umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung unsubstituierte oder substituierte, heteroaromatische, mono- oder bicyclische Gruppen, mit 5 bis 10 Ringatomen, vorzugsweise monocyclische Gruppen mit 5 oder 6 Ringatomen, in denen 1 , 2, 3 oder 4 der Ringkohlenstoffatome durch Heteroatome, ausgewählt unter O, N, und S ersetzt sind. Beispiele für Hetaryl sind Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thia- zolyl, Isothiazolyl, Benzofuranyl, Benzthiazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Chinolinyl, Ac- ridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Puri- nyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, 1 ,2,3-Triazolyl, 1 ,3,4-Triazolyl und Carbazolyl, wobei die- se heterocycloaromatischen Gruppen im Falle einer Substitution im Allgemeinen 1 , 2 oder 3 Substituenten, tragen können. Die Substituenten sind in der Regel ausgewählt unter Halogen, Cyano, Nitro, Ci-C4-Alkyl, CrC₄-AIkOXy, Ci-C4-Haloalkyl, oder Ci-C4-Haloalkoxy.

Der Begriff "N-gebundener 3- bis 8-gliedriger Heterocyclus" bezeichnet stickstoffhaltige cyclische Gruppen mit 3 bis 8 Ringatomen, bevorzugt mit 5 oder 6 Ringatomen, die über ein Stickstoffringatom an den übrigen Teil der Verbindung gebunden sind, wobei der Ring neben dem Stickstoffringatom, über das dieser gebunden ist, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome als Ringatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und wobei der Ring unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C4-Haloalkoxy aufweist.

Beispiele N-gebundener Heterocyclen sind Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Pipera- zinyl, Morpholinyl, die jeweils über ein Ringstickstoffatom an die restliche Verbindung gebunden sind und unsubstituiert sind oder 1 , 2, oder 3 Substituenten ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci -C₄-Al kyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und CrC₄- Haloalkoxy aufweisen.

Im Hinblick auf das erfindungsgemäße Verfahren weist wenigstens einer der Reste R¹, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^1e, R^1f, R¹9, Rm, RH, RU, R2, RS, R4_ _R4_{3I R}4b, R₄C_{1 R5 oder R}e _bevor. zugt eine der im Folgenden gegebenen Bedeutung auf. Besonders bevorzugt weisen alle der zuvor genannten Reste eine der im Folgenden gegebenen Bedeutungen auf.

Bevorzugt steht R¹ in den Verbindungen der Formeln (I) und in den zu deren Bereitstellung verwendeten Ausgangsverbindungen für Wasserstoff, Ci -Ce-Al kyl, Phenyl, Cyano oder eine Gruppe -C(=O)-OR^1a, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder 1 oder 2 Substituenten ausgewählt unter Halogen, Nitro, Ci-C₄-Al kyl, Ci-C₄-Haloalkyl oder Ci-C₄-Alkoxy aufweist. Besonders bevorzugt steht R¹ für eine Gruppe -C(=O)-OR^1a.

R^1a, R^1d, R^1e, und R^1f stehen bevorzugt für Ci-C₈-Al kyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl.

R^1b steht bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C₈-Al kyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl.

R^1c, R¹9 und R^1h stehen bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C₈-Al kyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl.

R¹¹ und R¹J stehen bevorzugt für Ci-C₈-Al kyl oder Ci-C₈-Alkoxy.

R² steht in den erfindungsgemäß verwendeten Hydrazinverbindungen und demzufolge in den Verbindungen der Formel (I) bevorzugt für Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe in den beiden letztgenannten Gruppen unsubstituiert ist oder 1 oder 2 Substituenten ausgewählt unter Halogen, Nitro, Ci-C4-Alkyl oder Ci-C₄-AIkOXy aufweist. Besonders bevorzugt steht R² für Methyl.

Bevorzugt steht R³ in den Verbindungen der Formel (I) und in den zu deren Bereitstel- lung verwendeten Ausgangsverbindungen für Wasserstoff, Halogen oder CrC₄-AIkOXy. Besonders bevorzugt steht R³ für Wasserstoff.

Bevorzugt steht R⁴ in den Verbindungen der Formel (IV) und folglich in den daraus hergestellten Reaktionsprodukten (II) für -OR^4a, -SR^4a oder eine Gruppe -NR^4bR^4c, wor- in R^4a, R^4b und R^4ceine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen. Ebenso bevorzugt steht R⁴ in den Verbindungen der Formel (IV) und folglich in den daraus hergestellten Reaktionsprodukten (II) für Halogen, -OR^4a, -SR^4a oder -O-SO₂-R^4a, worin R^4a eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt. Besonders bevorzugt steht R⁴ für - OR^4a oder eine Gruppe -NR^4bR^4c, worin R^4a, R^4b und R^4ceine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen. Ganz besonders bevorzugt steht R⁴ in den Verbindungen der Formel (IV) und folglich in den daraus hergestellten Reaktionsprodukten (II) für -OR^4a, worin R^4a eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt.

Bevorzugt stehen R^4a, R^4b und R^4c in den Verbindungen der Formeln (IV) und folglich in den daraus hergestellten Reaktionsprodukten (II) für Wasserstoff, Ci-C₄-Alkyl,

Ci-C₄-Haloalkyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 oder 2 Substituenten ausgewählt unter Halogen, Nitro, Ci-C₄-Alkyl und Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy aufweist; oder R^4b und R^4c stehen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebunden sind, für einen 5- bis 6-gliedrigen N-gebundenen Heterocyclus, der neben dem Stick- stoffatom noch 1 weiteres N- oder O-Ringatome aufweisen kann und unsubstituiert ist oder 1 oder 2 Substituenten ausgewählt unter Halogen, Nitro, Ci-C₄-Alkyl oder Ci-C₄-Haloalkyl aufweist.

Bevorzugt stehen R⁵ und R⁶ in den Verbindungen der Formeln (III) und folglich in den hergestellten Reaktionsprodukten (II) unabhängig voneinander für Ci -Ce-Al kyl,

Cs-Cs-Cycloalkyl oder Phenyl oder R⁵ und R⁶ stehen zusammen mit dem Stickstoffatom an das diese gebunden sind für einen N-gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, wie zuvor definiert. Besonders bevorzugt stehen R⁵ und R⁶ für Ci-C₄-Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom für einen N-gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus. Ganz besonders bevorzugt stehen R⁵ und R⁶ für Methyl oder Ethyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom für Piperidin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl oder Morpholin-4-yl.

Bei der Umsetzung eines Reaktionsproduktes (II) mit einer Hydrazinverbindung der Formel R²HN-NH₂ in Schritt B) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird man in der Regel so vorgehen, dass man das Reaktionsprodukt (II), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel oder als Reaktionsgemisch enthaltend das Reaktionsprodukt (II), vorlegt und die Hydrazinverbindung, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, hinzugibt.

Alternativ kann man die Hydrazinverbindung, gegebenenfalls in einem geeigneten Lö- sungsmittel, vorlegen und das Reaktionsprodukt (II), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel oder als Reaktionsgemisch enthaltend das Reaktionsprodukt (II), hinzugeben.

Üblicherweise wird man in Schritt B) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Hydrazin- Verbindung der Formel R²HN-NHb in einer Menge von 0,5 bis 3 Mol, bevorzugt 0,7 bis 1 ,5 Mol und besonders bevorzugt 0,9 bis 1 ,2 Mol, bezogen auf ein Mol des Reaktionsproduktes (II) bzw. auf ein Mol der zu dessen Herstellung verwendeten Verbindungen der Formel (III) oder (IV) verwenden.

Vorzugsweise führt man die Umsetzung des Reaktionsproduktes (II) mit einer Hydrazinverbindung der Formel R²HN-NH2 bei Temperaturen von -80 bis 30 ⁰C und insbesondere bei Temperaturen von - 50 bis 10 ⁰C durch.

Die Hydrazinverbindungen der Formel R²HN-NH2, können in Schritt B) des erfindungs- gemäßen Verfahrens in reiner Form oder in Form ihrer Solvate, z.B. in Form ihrer Hydrate, eingesetzt werden.

Bevorzugt verwendet man die Hydrazinverbindungen der Formel R²HN-NH2 oder deren Solvat in Schritt B) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Lösung in einem geeig- neten inerten Lösungsmittel. Bevorzugt wird man eine Lösung der Hydrazinverbindung in dem für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittel einsetzen. Geeignete Lösungsmittel sind die im Folgenden Genannten:

Wasser, wässrige Basen, wie Natronlauge oder Kalilauge, oder organische Lösungs- mittel, insbesondere Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol, Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon oder Methyl-tert-butylketon, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert-Butanol, Dimethylsul- foxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon (NMP), 1 ,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), Dimethylacetamid, Dimethylethylenharnstoff, Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Tetramethylharnstoff oder Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Ci-C4-Alkohole, wässrige Basen oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Geeignete Hydrazinverbindungen der Formel R²HN-NH2 Sind insbesondere Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat, Methylhydrazin, Ethyl hydrazin, Phenylhydrazin, Chlorphenyl- hydrazin, Bromphenylhydrazin, Nitrophenylhydrazin, Dinitrophenylhydrazin, ToIyI- hydrazin, Benzylhydrazin oder Nitrobenzylhydrazin. Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren Methyl hydrazin als Hydrazinverbindungen der Formel R²H N-N H₂ verwendet.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise mit einer Broensted-Säure erfolgen. Geeignete Broensted-Säuren sind beispielsweise HF, HCl, HBr, H2SO4, Sulfonsäuren, wie Me- thansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Tetrafluorethansulfonsäure, oder fluorierte Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure .

Üblicherweise wird man in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure so vorgehen, dass man die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel oder als Reaktionsgemisch enthaltend die Verbindung der Formel (III), vorlegt und die Säure, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, hinzu gibt.

Üblicherweise wird man in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Säure in einer Menge von 0,01 bis 4 Mol, bevorzugt 0,5 bis 3 Mol, besonders bevorzugt 0,8 bis 2,5 Mol und ganz besonders bevorzugt 0,9 bis 2,2 Mol, bezogen auf ein Mol der Verbindung der Formel (III) verwenden.

Vorzugsweise führt man die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure bei Temperaturen von -80 bis 100 ⁰C und insbesondere bei Temperaturen von -10 bis 30 ⁰C durch.

Bevorzugt wird man die Verbindung der Formel (III) in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens jedoch mit einer Lewis-Säure umsetzen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Lewis-Säure unter Abstraktion eines Fluorid-Anions ist an sich bekannt und wird beispielsweise in Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 1975, 956 beschrieben.

Üblicherweise wird man bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Lewis-Säure in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens so vorgehen, dass man die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel oder als Reaktionsgemisch enthaltend die Verbindung der Formel (III), vorlegt und die Lewis-Säure, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, hinzu gibt.

Üblicherweise wird man in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Lewis- Säure in einer Menge von 0,01 bis 4 Mol, bevorzugt 0,5 bis 3 Mol, besonders bevor- zugt 0,8 bis 2,5 Mol und ganz besonders bevorzugt 0,9 bis 2,2 Mol, bezogen auf ein Mol der Verbindung der Formel (III) verwenden.

Vorzugsweise führt man die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Lewis-Säure bei Temperaturen von -80 bis 100 ⁰C und insbesondere bei Temperaturen von -10 bis 30 ⁰C durch.

Die Lewis-Säuren, können in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens in reiner Form oder in Form ihrer Komplexe, z. B. in Form ihrer Etherate, eingesetzt werden. Geeignete Lewis-Säuren sind beispielsweise Verbindungen der Formeln LiX, MgX2, CaX₂, BX₃, R^LS-BX₂, (R^LS)₂BX, (R^LS)₃B, AIX₃, R^LS-AIX₂, (R^LS)₂AIX, (R^LS)₃AI, ScX₃, TiX₄, R^LSOTiX₃, (R^LSO)₂TiX₂, (R^LSO)₃TiX, (R^LSO)₄Ti, ZrX₄, FeX₃, NiX₂, CuX, CuX₂, ZnX₂, SiX₄, R^LSOSiX₃, (R^LSO)₂SiX₂, (R^LSO)₃SiX, SnX₄, GeX₄, PX₅, AsX₅, SbX₅, BiX₃, worin X für Halogen, CN, Trifluormethylsulfonat oder OH steht und R^LS für Ci-C₄-Alkyl steht, oder Gemische der zuvor genannten Lewis-Säuren. Bevorzugt steht X für F, Cl oder Trifluormethylsulfonat. R^LS steht bevorzugt für Methyl (Me), Ethyl oder Isopropyl. Bevorzugte Lewis-Säuren sind MgF₂, MgCI₂, CaCI₂, BF₃, B(OH)₃, AICI₃, MeAICI₂, Me₂AICI, SiCI₄, Me₃SiCI, TiCI₄ und ZnCI₂. Eine besonders bevorzugte Lewis-Säure ist BF₃. Beispiele bevorzugter Komplexe sind BF₃-Diethyletherat, BF₃-Dimethyletherat, BF₃- Tetrahydrofuranat oder BF₃-Aminkomplexe, wie der BF₃-Pyridinkomplex.

Bevorzugt verwendet man die Lewis-Säure oder deren Solvat in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Lösung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Bevorzugt wird man eine Lösung der Lewis-Säure in dem für die Umsetzung verwen- deten Lösungsmittel einsetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind die im Folgenden Genannten.

Geeignete Lösungsmittel für Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind in der Regel aprotische organische Lösungsmittel. Beispiele sind aromatische Kohlenwasser- Stoffe, wie Toluol, o-Xylol, m-Xylol oder p-Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Chlorbenzol, Ether, wie Diethylether, Diisopropy- lether, Methyl-tert-butylether, Cyclopentylmethylether, Tetrahydrofuran, 2- Methyltetrahydrofuran, Dioxan oder Anisol, Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Ke- tone, wie Aceton, Methylethylketon, Diethylketon oder Methyl-tert-butylketon, Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon (NMP), 1 ,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMI), Dimethylacetamid, Dimethylethylenharnstoff, Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder Tetramethylharnstoff oder Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Ether, insbesondere Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan sowie deren Gemische.

Vorzugsweise führt man Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens in weitgehender Abwesenheit von Wasser, d. h. in einem trockenen organischen Lösungsmittel, durch. Hier und im Folgenden bedeutet "trocken", dass das Lösungsmittel einen Wassergehalt von höchstens 500 ppm und insbesondere von höchstens 100 ppm aufweist. Zudem kann es vorteilhaft sein, zum Ausschluss von Wasser Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Schutzgasatmosphäre, beispielsweise unter Stick- Stoffatmosphäre, durchzuführen.

Man nimmt an, dass bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Abstraktion eines Fluo- rid-Anions ein reaktives Iminium-Ion der folgenden Formel,

gebildet wird. Dieses reaktive Umsetzungsprodukt wird bevorzugt ohne vorherige Isolierung in dem darauf folgenden Umsetzungsschritt eingesetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird daher das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure erhaltene Reaktionsgemisch, enthaltend ein reaktives Umsetzungsprodukt, ohne vorherige Isolierung mit einer Verbindung der Formel (IV) umgesetzt.

Üblicherweise wird man das bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure erhaltene Produkt, gegebenenfalls als Reaktionsgemisch vorlegen und die Verbindung der Formel (IV), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, hin- zugeben.

Üblicherweise wird man in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindung der Formel (IV) in einer Menge von 0,5 bis 3 Mol, bevorzugt 0,7 bis 2 Mol und besonders bevorzugt 0,8 bis 1 ,2 Mol, bezogen auf ein Mol des Reaktionsproduktes (II) oder bezogen auf ein Mol der eingesetzten Verbindung der Formel (III) verwenden. Bezüglich der Gesamtausbeute des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich als besonders vorteilhaft erwiesen, die Verbindung der Formel (IV) im Unterschuss bezogen auf die Verbindung der Formel (III) einzusetzen, d.h. weniger als 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) bezogen auf ein Mol der Verbindung (III).

Vorzugsweise führt man die Umsetzung des durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure erhaltenen Produktes mit einer Verbindung der Formel (IV) in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens bei Temperaturen von -10 bis 100 ⁰C und insbesondere bei Temperaturen von 0 bis 40 ⁰C durch.

Insbesondere eignen sich Verbindungen der Formel (IV), in denen R¹ für einen verseif- baren Rest CN, C(=O)-OR^1a, C(=O)NR^1bR^1c, C(=O)-SR^1d oder C(=S)-SR^1e und insbesondere für einen Rest C(=O)-OR^1a steht, worin R^1a R^1b, R^1c, R^1d und R^1e eine der zuvor gegebenen Bedeutungen aufweisen. Ebenfalls geeignet sind Verbindungen der Formel (IV), worin R¹ für einen inerten Rest, z. B. Wasserstoff, d-Cs-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, und insbesondere für Wasserstoff steht. Ebenfalls insbesondere geeignet sind Verbindungen der Formel (IV), worin R⁴ für -OR^4a steht, derartige Verbindungen werden im Folgenden auch als Enolether bezeichnet.

In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV) ohne Zusatz einer von der Verbindung der Formel (III) bzw. deren Umsetzungsprodukt verschiedenen Base durchführen.

In einer weiteren speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV) zusätzlich in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Die Zugabe der Base erfolgt dabei bevorzugt vor oder zeitgleich mit der Zugabe der Verbindung der Formel (IV).

Als zusätzlich verwendete Basen in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich organische Basen im Allgemeinen. Geeignete Basen sind insbesondere tertiäre Amine, beispielsweise Tri(Ci-C6-alkyl)amine, wie Trimethylamin, Triethylamin oder Di-isopropylethylamin, cyclische Amine, wie N-Methylpiperidin, aromatische Amine, wie Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin (Collidin), 2,6-Dimethylpyridin (Lutidin), 2-Methylpyridin (2-Picolin), 3-Methylpyridin (3-Picolin) oder 4-Dimethylaminopyridin, sowie bicyclische Amine, wie 1 ,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1 ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder 1 ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene. Bevorzugt werden aromatische Amine, besonders bevorzugt Pyridin, Picolin, Lutidin oder Collidin verwendet.

Die Basen werden im Allgemeinen in einer Menge von 0,9 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (III), vorzugsweise in einer Menge von 0,95 bis 1 ,5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der Formel (III), eingesetzt. Sie können grundsätzlich aber auch in einem größeren Überschuss eingesetzt werden.

Vorteilhafterweise lässt sich das in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Reaktionsgemisch, enthaltend ein Reaktionsprodukt (II), ohne vorherige Aufarbeitung in Schritt B) des Verfahrens einsetzen. In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird demzufolge das in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltene Reaktionsprodukt (II) ohne vorherige Isolierung mit der Hydrazinverbindung der Formel H2N-NHR² umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Säure erhaltenen Produkt sowie das daraus durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV) hergestellte Reaktionsprodukt (II) ohne vorherige Isolierung in dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt.

Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise durch Umsetzung eines sekundären Amins der Formel (V),

worin R⁵ und R⁶ eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit Tetrafluorethy- len unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III) bereitgestellt werden.

Die Umsetzung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen mit sekundären Aminen ist an sich bekannt und wird beispielsweise in J. Fluorine Chem. 2001 , 109, S. 25-31 oder J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5116 beschrieben.

Üblicherweise wird man bei der Umsetzung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen mit einem sekundären Amin so vorgehen, dass man das sekundäre Amin vorlegt und 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen hinzu gibt. Die Umsetzung wird bevorzugt in Substanz, d. h. ohne Zusatz eines Lösungsmittels durchgeführt. Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (III) und der weiterer Verwendung sind geeignete Maßnahmen zum Schutz vor der Zersetzung der Verbindung der Formel (III) durch Wasser zu treffen.

Üblicherweise wird man bei der Umsetzung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen mit einem sekundären Amin 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen in einer Menge von 0,5 bis 2 Mol, bevorzugt 0,8 bis 1 ,2 Mol und besonders bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Mol, bezogen auf ein Mol des ein- gesetzten sekundären Amins verwenden.

Vorzugsweise führt man die Umsetzung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen mit einem sekundären Amin bei Temperaturen von -20 bis 60 ⁰C und insbesondere bei Temperaturen von -10 bis 30 ⁰C durch.

Bevorzugte sekundäre Amine für die Umsetzung mit 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen sind beispielsweise Di-(Ci-C4-alkyl)amine, wie Dimethylamin, Diethylamin oder Diisopropyla- min. Vorteilhafterweise lässt sich das bei der Umsetzung des sekundären Amins mit 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen erhaltene Reaktionsgemisch, enthaltend die Verbindungen der Formel (III), ohne vorherige Aufarbeitung in Schritt A) des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzen. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden demzufolge die bei der Umsetzung des sekundären Amins mit 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethylen erhaltenen Verbindungen der Formel (III) ohne vorherige Isolierung mit einer Säure umgesetzt.

In einer speziellen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die Res- te R¹ ausgewählt unter Gruppen, die durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführbar sind. Diese hydrolisierbaren Reste R¹ werden im Folgenden als Reste R¹' bezeichnet. Die Reste R¹' sind ausgewählt unter CN, -C(=O)-OR^1aa, -C(=O)-NR^1bbR^1cc, -C(=O)-SR^1dd und -C(=S)-SR^1ee, wobei R^1aa, R^1bb, R^1cc, R^1dd und R^1ee eine der zuvor für die entsprechenden Reste R^1a, R^1b, R^1c, R^1d und R^1e gegebenen Bedeutungen besit- zen.

Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für einen hydrolisierbaren Rest steht, also R¹ eine der für R¹' gegebenen Bedeutungen besitzt, lassen sich durch Hydrolyse in die entsprechenden 3-Difluormethylpyrazol-4-carbonsäuren überführen.

Demzufolge betrifft ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), wie zuvor definiert,

umfassend

i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (l.a) nach einem der zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren,

worin

R^1' für CN, -C(=O)-OR^1aa, -C(=O)-NR^1bbR^1cc, -C(=O)-SR^1dd, -C(=S)-SR^1ee steht, wobei R^1aa, R^1dd und R^1ee unabhängig voneinanderfür Ci-Cs-Alkyl, C-i-Cs-Haloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy-Ci-C₄-alkyl,

C3-C8-Cycloalkoxy-Ci-C₄-alkyl, C2-C8-Alkenyl, Benzyl oder Phenyl steht, R^1bb und R^1cc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-Cs-Haloalkyl oder Cs-Cs-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl stehen, und wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-AIkVl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist, und

R² und R³ eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen; und

ii) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (l.a) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI).

Die Hydrolyse kann sauer, basisch oder in sonstiger Weise durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel (I) kann als solche, d. h. nach Isolierung eingesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich das in Schritt B) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Her- Stellung von Verbindungen der Formel (I) erhaltene Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach Abtrennung flüchtiger Bestandteile wie Lösungsmitteln, ohne weitere Reinigung zur Hydrolyse einzusetzen.

Zur basischen Hydrolyse der Verbindung der Formel (I) wird man üblicherweise die Verbindung der Formel (I) mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, bevorzugt mit einer wässrigen Lösung eines Alkali- metallhydroxids, speziell mit Natronlauge oder Kalilauge, bis zur vollständigen Hydrolyse des Esters behandeln. Ebenso bevorzugt sind Lösungen von Alkalimetallhydroxid in Ci-C₄-Alkanolen, speziell in Methanol.

Bei der basischen Hydrolyse liegt das Molverhältnis von Verbindung der Formel (I) zu Base üblicherweise im Bereich von 1 : 0,8 bis 1 : 10 und ist insbesondere etwa equi- molar (d. h. es liegt im Bereich von 0,9 : 1 bis 1 ,2 : 1 ), jedoch kann auch ein größerer Basenüberschuss, z. B. bis zu 5 Mol der Base je Mol der Verbindung der Formel (I), von Vorteil sein.

Üblicherweise erfolgt die basische Hydrolyse in einem Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel. Geeignete Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel sind neben Wasser auch organische Lösungsmittel, die gegenüber Alkali stabil sind, sowie deren Mischungen mit Wasser. Beispiele für Alkali-stabile organische Lösungsmittel sind insbesondere die vorgenannten Ci-C₄-Alkohole sowie die vorgenannten acyclischen und cyclischen Ether. Vorzugsweise führt man die Hydrolyse in wässriger Phase, d. h. in Wasser oder einer Mischung aus Wasser mit einem der vorgenannten organischen Lösungsmittel durch, wobei der Gehalt an organischem Lösungsmittel in der wässrigen Phase in der Regel 30 Vol.-%, bezogen auf die Gesamtmenge an Wasser und organischem Lösungsmittel typischerweise nicht überschreitet. Bevorzugt führt man die basische Hydrolyse bei Temperaturen von 0 bis 80 ⁰C, besonders bevorzugt bei 10 bis 60 ⁰C durch. In der Regel ist die obere Temperaturgrenze der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bei druckloser Reaktionsführung. Die Reaktionsdauer ist hierbei von der Reaktionstemperatur, der Konzentration und der Stabilität der jeweiligen Esterbindung abhängig. Im Allgemeinen werden die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass die Reaktionszeit im Bereich von 1 bis 12 h, insbesondere im Bereich von 2 bis 8 h, liegt.

Die saure Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I) kann in Analogie zu bekannten sauren Esterhydrolysen durchgeführt werden, d. h. in Gegenwart katalytischer oder stöchiometrischer Mengen einer Säure und Wasser (siehe z. B. J. March, Advanced

Organic Chemistry, 2nd Ed., 334-338, McGraw-Hill, 1977 und dort zitierte Literatur).

Häufig wird man die Umsetzung in einer Mischung aus Wasser und einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Ether, durchführen. Beispiele für geeignete Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, organische Sulfon- säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure sowie saure lo- nentauscherharze und dergleichen.

Geeignete Hydrolysekatalysatoren sind weiterhin Alkalimetalliodide, wie Lithiumiodid, Natriumiodid oder Kaliumiodid, Trimethyliodsilan oder Mischungen von Trimethylchlor- silan mit Alkalimetalliodiden.

Die Isolierung der Verbindung der Formel (VI) erfolgt durch übliche Trennverfahren, wie beispielsweise Fällung durch Einstellen des pH-Werts oder durch Extraktion.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) wird die in Schritt B) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) hergestellte Verbindung der Formel (l.a) ohne vorherige Isolierung in Schritt ii) des erfindungsgemäßen eingesetzt.

Bevorzugt steht R¹' in den Verbindungen der Formel (l.a) für eine Gruppe CN, -C(=O)-OR^1aa oder -C(=O)-NR^1bbR^1cc und besonders bevorzugt für -C(=O)-OR^1aa. R^1aa steht hierin insbesondere für d-Cε-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl. R^1bb und R^1cc stehen hierin insbesondere für Wasserstoff oder d-Cε-Alkyl, wie Methyl oder Ethyl.

Bezüglich der bevorzugten Reste R² und R³ gilt das zuvor im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) Gesagte entsprechend.

Die durch Hydrolyse erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) eignen sich vorteilhaft zur Herstellung einer Vielzahl pharmazeutischer und phytosanitärer Wirkstoffe, beispielsweise zur Herstellung von 3-Difluormethylpyrazol-4-carboxamiden, wie sie u. a. in EP 0589301 , WO 03/070705, WO 03/074491 , WO 05123690 oder WO 06/087343 beschrieben werden.

Geeignete Methoden zur Herstellung von Carboxamiden durch Umsetzung von Car- bonsäuren und deren Derivaten mit Aminen sind dem Fachmann bekannt, z.B. aus dem eingangs zitierten Stand der Technik sowie aus J. March, Advanced Organic Chemistry, 2nd Ed., 382 f, McGraw-Hill, 1977 und Organikum, 21. Auflage Wiley-VCH, Weinheim 2001 , S. 481-484 und dort zitierte Literatur.

Beispiele für 3-Difluormethylpyrazol-4-carboxamide, deren Ausgangsverbindungen der Formeln (I) bzw. (VI) sich durch die zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind:

N-(2-Bicyclopropyl-2-yl-phenyl)-3-difluormethyl-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',4',5'-Trifluorbiphenyl-2-yl)-3-difluormethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(2',4',5'-Trifluorbiphenyl-2-yl)-3-difluormethyl-1-methyl-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',4'-Dichlor-3-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid, N-(3',4'-Difluor-3-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol- 4-yl-carboxamid, N-(3'-Chlor-4'-fluor-3-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H- pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',4'-Dichlor-4-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl- 1 H-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',4'-Difluor-4-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3- difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3'-Chlor-4'-fluor-4-fluorbiphenyl-2-yl)-1 - methyl-S-difluormethyl-I H-pyrazoM-yl-carboxamid, N-(3',4'-Dichlor-5-fluorbiphenyl-2- yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',4'-Difluor-5- fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazole-4-yl-carboxamid, N-(3'-Chlor- 4'-fluor-5-fluorbiphenyl-2-yl)-1-methyl-3-difluormethyl-1 H-pyrazole-4-yl-carboxamid, N-[2-(1 ,1 ,2,3,3,3-Hexafluorpropoxy)phenyl]-3-difluormethyl-1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl- carboxamid, N-[4'-(Trifluormethylthio)-biphenyl-2-yl]-3-difluormethyl-1-methyl-1 H- pyrazol-4-yl-carboxamid, 3-(Difluormethyl)-1-methyl-N-[1 ,2,3,4-tetrahydro-9-(1- methylethyl)-1 ,4-methanonaphthalin-5-yl]-1 H-pyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3'-Chlor-5- fluorbiphenyl-2-yl)- 3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(4'-Chlor-5- fluorbiphenyl-2-yl)- 3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(4'-Chlorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(4'-Brombiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(4'-Jodbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(3',5'-difluorbiphenyl-2-yl)-3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(2-Chlor-4-fluor-phenyl)- 3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid, N-(2-Brom-4-fluor-phenyl)- 3-(difluormethyl)-1 -methylpyrazol-4-yl-carboxamid und N-(2-Jod-4-fluor-phenyl)- 3-(difluormethyl)-1-methylpyrazol-4-yl-carboxamid.

Im Folgenden wird die Herstellung difluormethylsubstituierter Pyrazolderivate anhand von Beispielen erläutert. Beispiel 1 : Herstellung von 3-Difluormethyl-1 ,4-dimethylpyrazol aus 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin und Ethylprop-1-enylether

Zu einer Lösung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin (3,2 g, 22 mmol) in Diethy- lether (10 ml) und Dioxan (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C eine Lösung von BF3-Etherat (49 % BF3, 5,6 ml, 44 mmol) getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 min gerührt. Anschließend wurden nacheinander Pyridin (1 ,7 g, 22 mmol) und eine Lösung von Ethylprop-1- enylether (1 ,7 g, 20 mmol) in Dioxan (2 ml) bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach 6-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu einem Gemisch aus Natriumhydroxid (4,4 g, 110 mmol) und Methylhydrazin (1 ,4 g, 30 mmol) in Wasser (75 ml) gegeben und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Wasser (50 ml) zugegeben und mit Methyl-tert-butylether extrahiert. Die erhal- tenen organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. 3-Difluormethyl-1 ,4-dimethylpyrazol wurde in einer Ausbeute von 25 % erhalten.

Beispiel 2: Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure aus 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin und 3-Ethoxyacrylsäureethylester

Zu einer Lösung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin (3,2 g, 22 mmol) in Diethy- lether (10 ml) und Dioxan (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C eine Lösung von BF3-Etherat (49 % BF3, 5,6 ml, 44 mmol) getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 min gerührt. Anschließend wurden nacheinander Pyridin (1 ,7 g, 22 mmol) und eine Lösung von 3-Ethoxyacrylsäureethylester (2,9 g, 20 mmol) in Dioxan (2 ml) bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach 6-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu einem Gemisch aus Natriumhydroxid (4,4 g, 110 mmol) und Methylhydrazin (1 ,4 g, 30 mmol) in Wasser (75 ml) gegeben und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 60 ⁰C erwärmt und 0,5 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit Ethylacetat gewaschen und anschließend mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Der dabei ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum bei einer Temperatur von 50 ⁰C getrocknet. Isomerenreine 3-Difluormethyl- 1-methylpyrazol-4-carbonsäure wurde in einer Ausbeute von 50 % erhalten.

Beispiel 3: Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure aus 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin und 3-Methoxyacrylsäuremethylester Zu einer Lösung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin (30 g, 207 mmol) in Diethy- lether (90 ml) und Dioxan (90 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C eine Lösung von BF3-Etherat (49 BF3, 59,6 ml, 420 mmol) getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 min gerührt. Anschließend wurden nacheinander Pyridin (15,9 g, 201 mmol) und 3-Methoxyacrylsäuremethylester (22,3 g, 186 mmol) bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach 6-stündigem Rühren entstand ein schmieriger Feststoff, von dem die überstehende Lösung abdekantiert und verworfen wurde. Der Feststoff wurde dann bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu einem Gemisch aus Natriumhydroxid (41 ,4 g, 1 ,035 mol) und Methylhydrazin (38,6 g einer 35%igen wässrigen Lösung, 288 mmol) in Wasser (665 ml) gegeben und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 60 ⁰C erwärmt und 0,5 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit Ethylacetat gewa- sehen und anschließend mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Der bei einer Temperatur von 0 ⁰C ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 40 ⁰C getrocknet. 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure wurde als Gemisch mit 5-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure mit einem Verhältnis von 85 : 15 in einer in einer Menge von 10,1 g erhalten.

Beispiel 4: Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure aus 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin und 3-Pyrrolidin-1-ylacrylsäureethylester

Zu einer Lösung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin (3,2 g, 22 mmol) in Diethy- lether (10 ml) und Dioxan (10 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C eine Lösung von BF3-Etherat (49 % BF3, 5,6 ml, 44 mmol) getropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 min gerührt. Anschließend wurden nacheinander Pyridin (1 ,7 g, 22 mmol) und eine Lösung von 3-(Pyrrolidin- 1-yl)acrylsäureethylester (2,9 g, 20 mmol) in Dioxan (2 ml) bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach 6-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 bis 5 ⁰C zu einem Gemisch aus Natriumhydroxid (4,4 g, 1 10 mmol) und Methylhydrazin (1 ,4 g, 30 mmol) in Wasser (75 ml) gegeben und anschließend 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit Ethylacetat gewaschen und anschließend mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht. Die wässrige Phase wurde abdekantiert und verworfen. Der erhaltene schleimige Rückstand wurde in einem Gemisch aus Tetra- hydrofuran und Methyl-tert-butylether aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. 3-Difluormethyl-1- methylpyrazol-4-carbonsäure wurde als Gemisch mit 5-Difluormethyl-1-methylpyrazol- 4-carbonsäure mit einem Verhältnis von 2 : 1 in einer Ausbeute von 60 % erhalten. Beispiel 5: Herstellung von S-Difluormethyl-i-methylpyrazoM-carbonsäuremethylester aus 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin und 3-Methoxyacrylsäuremethylester

Zu einer Lösung von 1 ,1 ,2,2 Tetrafluorethyldimethylamin (96%ig, 46 g, 305 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde bei 25 ⁰C unter Argon BF₃-Etherat (38,9 g, 274 mmol) zugetropft. Anschließend wurde unter Rückflussbedingungen (ca. 70 ⁰C) innerhalb von 1 h eine Lösung von 3-Methoxyacrylsäuremethylester (95%ig, 33,5 g, 274 mmol) in Acetonitril (75 ml) zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach 21 h Rühren unter Rückflussbe- dingungen wurde das Reaktionsgemisch auf 25 ⁰C abgekühlt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 15 ⁰C innerhalb von 1 ,5 h in eine Lösung von Methyl- hydrazin (21 g, 457 mmol) in Acetonitril (48 ml) getropft. Nach 0,5 h Rühren bei 25 ⁰C wurde Wasser (100 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde einmal mit 150 ml und einmal mit 90 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (1x200 ml) gewaschen. Die erhaltene organische Phase (530 g) enthielt It. GC-Flächen-%-Analyse 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure- methylester und 5-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäuremethylester in einem Verhältnis von 6,8 : 1. Laut quantitativer HPLC-Analyse enthielt die organische Phase 6,7 Gew.-% 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäuremethylester. Dies ent- spricht einer Ausbeute von 68 % (bezogen auf 3-Methoxyacrylsäuremethylester).

Beispiel 6: Herstellung von 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol-4-carbonsäure aus 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin und 3-Methoxyacrylsäuremethylester

Schritt A): Zu einer Lösung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin (96%ig,

48,1 g, 318 mmol) in Acetonitril (97 g) wurde bei 25 ⁰C unter Argon BF₃-Etherat (38,4 g, 270 mmol) zugetropft. Anschließend wurde unter Rückflußbedingungen (ca 70 ⁰C) innerhalb von 1 h eine Lösung von 3-Methoxyacrylsäuremethylester (95%ig, 33,1 g, 271 mmol) in Acetonitril (61 g) zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach 17,5 h Rühren unter Rückflüßbedingungen wurde das Reaktionsgemisch auf 25 ⁰C abgekühlt.

Zur Kontrolle des Reaktionsverlaufs wurden während dieser Umsetzung Proben des Reaktionsgemisches entnommen und mittels NMR-Spektroskopie untersucht. Das Kation der Verbindung der Formel II. b.6 (bzw. deren Lewis-Säure-Addukt)

F^"

wurden anhand folgender NMR-Verschiebungen im Reaktionsgemisch nachgewiesen: ¹H-NMR (500 MHz, Acetonitril): δ = 7,8 (s, 1 H), 6,7 (t, 1 H; ¹J_HF 50 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,63 (s, 3H,), 3,55 (s, 3H), 3,47 ppm (s, 3H); ¹³C-NMR (125 MHz, Acetonitril): δ = 47, 50, 53, 100, 1 10, 164, 172 (=CH-OCH₃), 172 ppm (-C=N⁺(CHs)₂); ¹⁵N-NMR (500 MHz, Acetonitril, ext. Standard: CH₃NO₂): -167 ppm.

Schritt B): Alternative 1 (mit wässrigem Methylhydrazin)

Die Hälfte des in Schritt A) erhaltenen Reaktionsgemisches wurde bei 0 bis 15 ⁰C innerhalb von 0,5 h zu einer wässrigen Methylhydrazin-Lösung (30%ig, 38,2 g, 249 mmol) getropft. Nach weiteren 0,5 h Rühren bei 25 ⁰C wurde bei 25 bis 30 ⁰C eine Lösung von NaOH in Methanol (12,9 Gew.-%ig, 148,3 g, 478 mmol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 12 h bei 25 ⁰C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Wasser (130 ml) aufgenommen und mit Toluol (50 ml) gewaschen. Danach wurde der pH-Wert mit Salzsäure (konz., 1 11 g) auf pH 1 eingestellt. Der dabei ausfallende gelbliche Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (25 ml) gewaschen und am Vakuum bei 25°C getrocknet. 3-Difluormethyl-1-methylpyrazol- 4-carbonsäure wurde als Feststoff erhalten (Ausbeute: 12,6 g; Reinheit laut HPLC: 92 FI.-% bzw. 70 Gew.-%).

Schritt B): Alternative 2 (mit wasserfreiem Methylhydrazin) Die zweite Hälfte des in Schritt A) erhaltenen Reaktionsgemisches wurde bei 0 bis 15 ⁰C innerhalb von 0,5 h zu einer Lösung von Methylhydrazin in Acetonitril (30%ig, 36,6 g, 239 mmol) getropft. Nach weiteren 0,5 h Rühren bei 25 ⁰C wurde bei 25 bis 30 ⁰C eine Lösung von NaOH in Methanol (12,9 Gew.-%ig, 148,3 g, 478 mmol) zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 12 h bei 25 ⁰C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wurde in Wasser (130 ml) aufgenommen und mit Toluol (50 ml) gewaschen. Danach wurde der pH-Wert mit Salzsäure (konz., 1 10 g) auf pH 1 eingestellt. Der dabei ausfallende gelbliche Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (25 ml) gewaschen und am Vakuum bei 25°C getrocknet. 3-Difluormethyl-1-methyl- pyrazol-4-carbonsäure wurde als Feststoff erhalten (Ausbeute: 13,1 g; Reinheit laut HPLC: 92 FI.-% bzw. 70 Gew.-%).

Beispiel 7: Herstellung von 3-Difluormethyl-1 H-pyrazol-4-carbonsäuremethylester aus 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin und 3-Methoxyacrylsäuremethylester

Zu einer Lösung von 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyldimethylamin (96%ig, 46 g, 305 mmol) in Acetonitril (100 ml) wurde bei 25 ⁰C unter Argon BF₃-Etherat (36,8 g, 259 mmol) zuge- tropft. Anschließend wurde unter Rückflussbedingungen (ca. 70 ⁰C) innerhalb von 1 h eine Lösung von 3-Methoxyacrylsäuremethylester (95%ig, 31 ,6 g, 259 mmol) in Acetonitril (75 ml) zu dem Reaktionsgemisch getropft. Nach weiteren 26 h Rühren unter Rückflussbedingungen wurde das Reaktionsgemisch auf 25 ⁰C abgekühlt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 15 ⁰C innerhalb von 1 h zu einer Lösung von Hydrazin-Hydrat (66,5 g, 850 mmol) in Acetonitril (100 ml) getropft. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 25 ⁰C wurde eine Probe der Lösung entnommen und durch HPLC-Analyse untersucht. Das Reaktionsgemisch enthielt It. HPLC-Analyse als Hauptprodukt (53 FI.-%) 3-Difluormet.hyl-1 H-pyrazol-4-carbonsaurerriethylest.er (Reten- tionszeit: 10 min; HPLC-MS: (m/z) = 177).

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I),

worin

R¹ für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Ci -C₈-Al kyl, Ci-C₈-Haloalkyl, C₃-C₈-CyCIo- alkyl, Phenyl, Naphthyl, Hetaryl, Cyano, -C(=O)-OR^1a, -C(=O)-NR^1bR^1c, -C(=O)-SR^1d oder -C(=S)-SR^1e steht, wobei die Gruppen Phenyl, Naphthyl und Hetaryl jeweils unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C4-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy, Ci-C₄-Haloalkoxy, CrC₄-AI kyl thio, Ci-C₄-Haloalkylthio, -C(=O)-OR^1f, -C(=O)-NR¹9R^1h, S(=O)-R¹' oder S(=O)2-R^1J aufweisen, wobei

R^1a, R^1d, R^1e, R^1f unabhängig voneinander für Ci-C₈-Alkyl, Ci-C₈-Haloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy-Ci-C₄-alkyl, C₃-C₈-CyCl oa I koxy- Ci-C₄-alkyl, C2-C₈-Alkenyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist,

R^1b für Wasserstoff, Ci-C₈-Al kyl, Ci-C₈-Haloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl oder Biphenylyl steht, wobei die Phenylgruppen in Benzyl, Phenyl und Biphenylyl jeweils unsubstituiert sind oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und CrC₄-HaIo- alkoxy aufweisen, wobei Phenyl zusätzlichen als Substituenten

C3-Cs-Cycloalkyl aufweisen kann, das unsubstituiert ist oder wenigstens einen Substituenten, ausgewählt unter Halogen und C3-C₈-Cycloalkyl aufweist,

R^1c, R¹9 und R^1h unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-Cs-Alkyl,

CrC₈-Haloalkyl, Cs-Cs-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkoxy-CrC₄-alkyl, C3-Cs-Cycloalkoxy-CrC₄-alkyl, C₂-C₈-Al kenyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsub- stituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC₄-AIkOXy und Ci-C₄-Haloalkoxy, aufweist, und

R¹¹, R¹J für d-Cs-Alkyl, d-Cs-Haloalkyl, Ci-C₈-Alkoxy oder C-i-Cs-Haloalkoxy stehen;

R² für Wasserstoff, Ci-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die Phenyl- gruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist; und

R³ für Wasserstoff, Halogen, Ci-C₈-Alkoxy, Ci-C₈-Haloalkoxy, C₃-C₈-CyCIo- alkoxy, C₂-C₈-Alkenyloxy, Ci-C₈-Alkylthio, Ci-C₈-Haloalkylthio, C₃-C₈-CyCIo- alkylthio oder C2-C₈-Alkenylthio steht;

umfassend

A) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

worin

R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Ci-C₈-Alkyl, Ci-C₈-Haloalkyl, C3-C₈-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und CrC₄-HaIo- alkoxy aufweist, oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebunden sind, für einen N-gebundenen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus stehen, der neben dem Stickstoffatom noch 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt unter N, O und S als Ringatome aufweisen kann und unsubstituiert ist oder 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, CrC₄-Alkyl, CrC₄-Haloalkyl, CrC₄-Alkoxy und CrC₄-Haloalkoxy aufweist; mit einer Säure und einer Verbindung der Formel (IV)

worin

R¹ und R³ eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen und

R^4a, R^4b und R^4c unabhängig voneinander für Wasserstoff, d-Cs-Alkyl, C-i-Cs-Haloalkyl, C₂-C₈-Al kenyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl stehen, wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-AIkVl, Ci-C4-Haloalkyl, CrC₄-AIkOXy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist, oder

R^4b und R^4c zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebun- den sind, für einen N-gebundenen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclus stehen, der neben dem Stickstoffatom noch 1 oder 2 weitere Hetero- atome ausgewählt unter N, O und S als Ringatome aufweisen kann und unsubstituiert ist oder 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist,

wobei man ein Reaktionsprodukt (II) erhält, und

B) die Umsetzung des Reaktionsproduktes (II) mit einer Hydrazinverbindung der Formel H₂N-NHR², worin R² eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I).

2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei man das in Schritt A hergestellte Reaktionsprodukt (II) ohne vorherige Isolierung mit der Hydrazinverbindung der Formel H₂N-NHR² zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) umsetzt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche vorhergehenden Ansprüche, wobei die zur Umsetzung der Verbindung der Formel (III) eingesetzte Säure eine Lewissäure ist.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R³ für Wasserstoff, Halogen oder CrC₄-AIkOXy steht.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin R³ für Wasserstoff steht.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R⁴ für eine Gruppe -OR^4a, -SR^4a oder -NR^4bR^4c steht, worin R^4a, R^4b und R^4c eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁴ für Halogen, -OR^4a, -SR^4a oder -O-SO2-R^4a steht, worin R^4a eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin R⁴ für -OR^4a steht, worin R^4a eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Ci -Ce-Al kyl, C3-C₈-Cycloalkyl oder Phenyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das diese gebunden sind, für einen N-gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus, wie zuvor definiert, stehen.

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VI),

worin

R² für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Benzyl oder Phenyl steht, wobei die Phenyl- gruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Sub- stituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Haloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist und

R³ für Wasserstoff, Halogen, Ci-C₈-Alkoxy, Ci-C₈-Haloalkoxy, C₃-C₈-CyCIo- alkoxy, C₂-C₈-Alkenyloxy, Ci-C₈-Alkylthio, Ci-C₈-Haloalkylthio, C₃-C₈-CyCIo- alkylthio oder C₂-C₈-Alkenylthio steht,

umfassend i) die Herstellung einer Verbindung der Formel (l.a) gemäß einem der zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) genannten erfindungsgemäßen Verfahren,

worin

R¹' für CN, -C(=O)-OR^1aa, -C(=O)-NR^1bbR^1cc, -C(=O)-SR^1dd oder -C(=S)-SR^1ee steht, wobei R^1aa, R^1dd und R^1eefür Ci-C₈-Alkyl, d-Cs-Haloalkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Ci-C₄-Alkoxy-Ci-C₄-alkyl, C₃-C₈-Cycloalkoxy-Ci-C₄-alkyl, C₂-C₈-Al kenyl, Benzyl oder Phenyl stehen, R^1bb und R^1cc unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C₈-Alkyl, Ci-C₈-Haloalkyl oder C₃-C₈-Cycloalkyl, Benzyl oder Phe- nyl stehen und wobei die Phenylgruppe in Benzyl und Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt unter Halogen, CN, Nitro, Ci-C₄-Alkyl, Ci-C₄-HaIo- alkyl, Ci-C₄-Alkoxy und Ci-C₄-Haloalkoxy aufweist, und

R² und R³ eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen; und

1 1. Verfahren nach Anspruch 10, worin die in Schritt i) hergestellte Verbindung der Formel (l.a) ohne vorherige Isolierung in Schritt ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI) eingesetzt wird.

12. Verwendung von Verbindungen der Formel (III), wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) oder (VI).

13. Verbindungen der Formeln (II. a) oder (II. b),

worin R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander eine der in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen aufweisen, sowie Lewissäure-Addukte von Verbindungen der Formel (II. b).

14. Verbindungen der Formel (II. a) oder (II. b) sowie Lewissäure-Addukte von Verbindungen der Formel (II. b) nach Anspruch 13, worin R⁴ für Halogen, -OR^4a, -SR^4a oder -O-SO2-R^4a steht, worin R^4a eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt.

15. Verbindungen der Formel (II. a) oder (II. b) sowie Lewissäure-Addukte von Verbindungen der Formel (I I. b) nach Anspruch 13, worin R⁴ für -OR^4a steht, worin R^4a eine der zuvor gegebenen Bedeutungen besitzt.

16. Verwendung von Verbindungen der Formel (I I. a) oder (I I. b) sowie der Lewissäu- re-Addukte von Verbindungen der Formel (I I. b), wie in einem der Ansprüche 13 bis 15 definiert, zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) oder (VI).