WO2008099965A1 - シアノ化触媒及びそれを用いた光学活性シアンヒドリン化合物類の製造方法 - Google Patents

シアノ化触媒及びそれを用いた光学活性シアンヒドリン化合物類の製造方法 Download PDF

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WO2008099965A1
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Takeshi Ohkuma
Nobuhito Kurono
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National University Corporation Hokkaido University
Mitsubishi Rayon Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a cyanation catalyst and a method for producing optically active cyanohydrin compounds using the same.
  • Cyanhydrins are key intermediates in the synthesis of useful substances such as optically active -hydroxy carboxylic acids, monohydroxy aldehydes, and i3-amino alcohols.
  • One of the typical synthesizing methods is asymmetric cyanation reaction of aldehydes and ketones, and it is common to use easily available trimethylsilyl cyanide as a reactant.
  • silyl cyanation studies using catalytic amounts of chiral Lewis acids and Lewis bases have been made (see J. Chem. So Chem. Commun., 1973, ⁇ 55-56 and Chem. Ber., 1973, 106, p587-593).
  • High enantioselectivity has also been reported.
  • the present inventors have already proposed the use of a lithium salt or the like as a catalyst for the silylcyanation reaction (see JP-A-2006-219457).
  • an optically active complex in addition to an achiral salt (second catalyst), an optically active complex (first catalyst). It was found that an optically active product can be obtained by using a catalyst as a catalyst.
  • 1 ⁇ ⁇ 1 4 may be the same or may be different each, have or hydrocarbon group having a substituent, and R 2 and / or R 3 and R 4 May form a carbon chain ring which may have a substituent; R 5 to R S may be the same or different from each other, and each may have a hydrogen atom or a substituent.
  • a good hydrocarbon group in which R 5 and R 6 and / or R 7 and R 8 may have a substituent may form a carbon chain ring; R 9 and R 10 are the same Or each may be different and each may be a hydrogen atom or a hydrocarbon group optionally having a substituent; W, X and Y may be the same or different, and each may have a substituent.
  • X and Z or Y may not be present; M represents a metal or metal ion, and how each ligand of M represents Have been location is Shiano catalyst represented by may also be).
  • a preferred embodiment of the present invention is a cyanation catalyst in which M in the general formula (I) is divalent ruthenium.
  • Another preferred embodiment of the present invention is a cyanation catalyst in which W in the general formula (I) is a 1, -binaphthyl group or a 1,1′-biphenyl group.
  • Another preferred embodiment of the present invention is a cyanation catalyst obtained by reacting any of the above cyanation catalysts with a salt of a metal compound.
  • Another preferred embodiment of the present invention is one or more salts selected from the group of lithium, sodium, potassium, cesium, magnesium and lanthanoids, and / or an ammonium salt.
  • Cyanation catalyst Another embodiment of the present invention is a process for producing a cyanation catalyst represented by the above general formula (I), comprising a diphosphine represented by the following general formula (A) and M in the general formula (I): A step of reacting a metal complex represented by:
  • a preferred embodiment of the present invention is a method for producing a cyanation catalyst, further comprising a step of reacting a salt of a metal compound in the method for producing a cyanation catalyst.
  • Still another embodiment of the present invention includes a carbonyl compound represented by the following general formula (D) in the presence of a cyanation catalyst not reacted with a salt of the above metal compound, and a general formula (D)
  • each R 12 represents an aromatic group, heterocycle, chain alkyl group, cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group which may have a substituent;
  • Ri 3 represents a hydrogen atom, or an alkyl group or an aromatic group each optionally having a substituent; provided that R 12 and R 13 may be bonded to each other to form a ring.
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkali metal, which may have a substituent charcoal hydrocarbon group or optionally substituted silyl group) Shian reduction represented by Reacting with a compound;
  • 2 represents an aromatic group, a heterocycle, a chain alkyl group, a cyclic alkyl group, an alkenyl group or an alkynyl group each optionally having a substituent
  • 3 represents a hydrogen atom, or Represents an alkyl group or an aromatic group which may have a substituent; provided that R 12 and R 13 may be bonded to each other to form a ring
  • R 14 represents a hydrogen atom, an alkali metal, a substituent
  • Yet another embodiment of the present invention is a carbonyl compound represented by the following general formula (D) in the presence of a cyanated catalyst reacted with a salt of the above metal compound:
  • R 14 represents a hydrogen atom, an alkali metal, a hydrocarbon group which may have a substituent or a silyl group which may have a substituent).
  • Formula (F) (In the formula (F 1), 2 represents an aromatic group, a heterocycle, a chain alkyl group, a cyclic alkyl group, an alkenyl group or an alkyl group, each optionally having a substituent; R i 3 represents hydrogen; An atom, or an alkyl group or an aromatic group that each may have a substituent; provided that R 12 and R 13 may be bonded to each other to form a ring; R 14 is a hydrogen atom And represents a hydrocarbon group which may have a substituent or a silyl group which may have a substituent.
  • a preferred embodiment of the present invention is a method for producing cyanohydrin represented by the above general formula (F) wherein R 14 is a hydrogen atom.
  • Another preferred embodiment of the present invention is a method for producing a cyanohydrin represented by the above general formula (F), wherein R 14 is trimethylsilyl (TM S).
  • Yet another preferred embodiment of the present invention is a method for producing cyanohydrin represented by the above general formula (F), characterized in that an acid anhydride is allowed to coexist.
  • One embodiment of the present invention is a cyanation catalyst represented by the general formula (I). Another embodiment of the present invention was obtained by using a cyanation catalyst represented by the general formula (I) as the first catalyst and using a metal compound salt as the second catalyst, and reacting them. Cyanation catalyst. These cyanation catalysts are suitably used as catalysts for producing optically active cyanohydrins.
  • the first catalyst and the second catalyst will be described in this order, and a method for producing an optically active cyanohydrin 'using these will be described.
  • the first catalyst is represented by the general formula (I) It is represented by
  • each may be a hydrocarbon group which may have a substituent, and 1 ⁇ and R 2 and Z or R 3 and R 4 may have a substituent A good carbon chain ring may be formed.
  • Specific examples of the 1 ⁇ to 1 4, alkyl, Aruke - Honoré, Shikuroarukinore, sik Roarukeniru, Ariru include hydrocarbon groups such as phenylalanine alkyl.
  • a phenyl group or a tolyl group is preferable as Ri to R 4 .
  • Specific examples of the substituent of RR include a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, ananoloxy, ester, asinoleoxy, halogen atom, nitro, cyano group, and the like. It may have various permissible substituents.
  • a hydrogen atom or a p-methyl group is preferable as the substituent.
  • R 5 to R 8 may be the same or different, and each is a hydrogen atom or a hydrocarbon group optionally having a substituent, and R 5 and R 6 and / or R 7 and R
  • R 5 to R 8 are preferably a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, and aryl group.
  • R 5 and R 7 are preferably hydrogen atoms
  • R 6 and R 8 are preferably phenyl groups.
  • Specific examples of the substituents that R 5 to R 8 have include various permissible substituents such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, nitrogen atom, nitro, and cyano group. .
  • a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxy group is preferable as the substituent.
  • R 5 and R 6 form a carbon chain ring, an alkynole, an anorekeninore, an arinore, a cycloanolequinole, an ananoloxy, an estenole, an asiloxy, a halogen atom, a nitro on the carbon chain
  • R 5 to R 8 R 5 and R 7 are preferably hydrogen atoms
  • R 6 and R 8 are preferably phenyl groups.
  • R 9 and. May be the same or different, and each may have a hydrogen atom or a substituent, and is a hydrocarbon group.
  • R 9 and ! ⁇ include hydrocarbon groups such as a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, and phenylalkyl. Particularly, R 9 and R 10 are preferably hydrogen atoms. R 9 and 1 ⁇ . Specific examples of the substituents possessed by may include various permissible substituents such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, Ryl, alkoxy, ester, asinoleoxy, nitrogen atom, nitro, and cyano group. In particular, a hydrogen atom, a methyl group, or a methoxy group is preferable as a substituent.
  • the binding chain of W in the general formula (I), 2 divalent hydrocarbon chain e.g., - CH 2 -, one (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 - Straight chain hydrocarbon chain such as -CH 2 CH (CH 3 )-, -CH (CH 3 ) CH (CH 3 ) -branched hydrocarbon chain;-'C 6 H 4 -,-C 6 H 10 -and the like), divalent binaphthyl, divalent biphenyl, divalent paracyclophane, divalent biviridine, divalent cyclic heterocycle and the like.
  • 2 divalent hydrocarbon chain e.g., - CH 2 -, one (CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -
  • Straight chain hydrocarbon chain such as -CH 2 CH (CH 3 )-, -CH (CH 3 ) CH (CH 3 ) -branched hydrocarbon chain;-'C 6 H 4
  • a 1,1′-binaphthyl group or a 1,1′-biphenyl group which may have a substituent and in which the 2-position or 2′-position is bonded to phosphine is preferable.
  • these linking chains may have various permissible substituents such as alkyl, alkenyl, cyclyl alkyl, aryleno, anorecoxy, ester, asinoleoxy, halogen atom, nitro, and cyano group.
  • the groups may be bonded via carbon, oxygen, nitrogen, sulfur, etc. W preferably has optical activity.
  • W when W contains a 1,1'-binaphthyl group, it is preferably (R) -1,1'-binaphthyl group or (S) -1,1,1'-binaphthyl group, and W is 1, When it contains a 1′-biphenyl group, it is preferably (R) -1,1′-biphenyl group or (S) -1,1′-biphenyl group.
  • Derivatives are exemplified. That is, as diphosphine derivatives, BINAP (2, 2, -bis (diphenylphosphino)-1, 1 '-binaphthyl), TolBINAP (2, 2, -bis [(4-methinolephenyl) phosphino] -1, 1 '-Binaphthyl), XylBINAP (2, 2, -bis [(3,5_dimethylphenyl) phosphino] -1, 1' -binaphthyl), 2,2 '-bis [(4- t-butylphenyl) phosphino] -1 , -Binaphthyl, 2,2'-bis [(4-isopropylphenyl) phosphino] 1,1,1'-binaphthyl, 2,2'-bis [(naphthalene-1-yl) phosphino]-1, 1 ' -
  • diphosphine derivatives include BINAP (2, 2, -bis (diphenylphosphino) -1, bibinyl), TolBINAP (2,2'-bis [(4-methylenophenyl) phosphino] -1,1, -binaphthyl) Is preferred.
  • X and Y in the general formula (I) may be the same or different, and each is a linking chain that may have a substituent. However, X and / or Y may not be present.
  • X and Y 2 divalent hydrocarbon chain (e.g., - CH 2 -, - ( CH 2) 2 -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 - straight chain such as Jo hydrocarbon chain; - CH 2 CH (CH 3 ) -, -CH (CH 3) CH (CH 3) - hydrocarbon chain having branches, such as; - C 6 H 4 -, -Cei ⁇ .- such Cyclic hydrocarbons, etc.) and divalent cyclic heterocycles. 08 052913
  • M in general formula (I) represents a metal or metal ion.
  • M include Ru, Fe, Pd, Rh, and Co.
  • divalent ruthenium is preferred as M.
  • the fact that each ligand of M may be arranged indicates that the positions of N, P, 0, and O bonded to M Is optional.
  • O and O face each other across M, but for example, an arrangement where ⁇ and N, and O and P face each other may be used.
  • first catalyst examples include, for example, the general formula ( ⁇ )
  • the first catalyst is produced by reacting a diphosphine represented by the following general formula (A) with a metal complex represented by M in the general formula (I), and the general formula (A).
  • X and R 5 to R 10 are the same as those described in the formula (I). Represents a hydrogen atom or a metal compound.
  • an M complex such as a divalent ruthenium chloride complex
  • an optically active diphosphine represented by the above general formula (A) is reacted with an optically active diphosphine represented by the above general formula (A) to produce an M diphosphine.
  • an optically active amino acid salt represented by the above general formula (B) or (C) for example, a sodium salt
  • examples include a method of forming a complex in addition to a solution, followed by isolation and purification by thin layer chromatography or the like.
  • the formation of the M diphosphine complex solution is carried out in a solvent (for example, an organic solvent such as a DMF solvent) with heating and stirring (for example, 80 to: 120 ° C (preferably about 100 ° C), 5 to 20 minutes. (Preferably about 10 minutes)).
  • a solvent for example, an organic solvent such as a DMF solvent
  • heating and stirring for example, 80 to: 120 ° C (preferably about 100 ° C), 5 to 20 minutes. (Preferably about 10 minutes)).
  • the conditions for adding the optically active amino acid salt solution represented by the above general formula (B) or (C) to the M diphosphine complex solution and reacting them are, for example, 10 to 30 ° C (preferably room temperature).
  • the temperature may be stirred for 8 to 15 hours (preferably about 12 hours).
  • the second catalyst is a salt of a metal compound, preferably selected from one or more salts selected from the group of lithium, sodium, potassium, cesium, magnesium and lanthanide, and / or ammonium salts.
  • the second catalyst is a cocatalyst of the first catalyst.
  • lithium salt examples include lithium halides (LiF, LiCl, LiBr, LiI), LiCl0 4 , Li (OTf) ⁇ Li (0Ac), LiCN, Li 2 C0 3, etc., but other salts may be used. Further, the lithium salt described in JP-A-2006-219457 can also be used (paragraph 0008 of JP-A-2006-219457). In particular, LiCl and / or LiC10 4 are preferred. As the sodium, potassium, and cesium salts, those corresponding to the lithium salts described above can be used. Examples of magnesium salts include matanesium triflate, and examples of lanthanide salts include ytterbium triflate. Examples of the ammonium salt include organic ammonium salts such as salt ⁇ tetraptyl ammonium. Three
  • the cyanation catalyst according to one embodiment of the present invention uses an optically active complex (first catalyst) in addition to an achiral salt (second catalyst), so that an optically active product can be obtained. it can.
  • first catalyst an optically active complex
  • second catalyst an achiral salt
  • all products are racemic (ie, 0% ee).
  • Another embodiment of the present invention includes a carbonyl compound represented by R 12 R 13 C-0 (general formula (D)) and R 14 CN (—general formula (E)) in the presence of the first catalyst.
  • an optically active cyanohydrin represented by the following general formula (F) which comprises a step of reacting with a cyanide compound represented by the formula: and a step of adding a second catalyst to the reaction product obtained in this step. It is a manufacturing method.
  • another embodiment of the present invention provides a carbonyl compound represented by the general formula (D) in the presence of a catalyst obtained by reacting a first catalyst and a second catalyst, and the general A method for producing an optically active cyanohydrin represented by the following general formula (F), comprising a step of reacting with a cyanide compound represented by the formula (E).
  • R 12 represents an aromatic group, heterocycle, chain alkyl group, cyclic alkyl group, alkenyl group or alkynyl group, each of which may have a substituent
  • R 13 represents It represents a hydrogen atom, or an alkyl group or an aromatic group, each of which may have a substituent.
  • R 1 3 ⁇ 4 and R 13 may combine with each other to form a ring.
  • R 14 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a silyl group which may have a substituent.
  • aromatic group for R 12 examples include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl and the like.
  • these aromatic groups may further have various permissible substituents such as alkyl, alkenyl, cycloanolenoquine, arylenole, aranoloxy, estenole, asinoleoxy, halogen atom, nitro, and cyano.
  • heterocycle in 2 examples include those having a 5-membered ring skeleton such as pyrrole, thiophene, furan, pyrazole, imidazole, thiazole, and oxazole, and those having a 6-membered ring skeleton such as pyridine, pyrimidine, and pyridazine. It is done. These heterocycles are further substituted with alkyl, alkenyl, cycloalkyl. T JP2008 / 052913
  • Examples of the chain alkyl group in 2 include those having no branch such as methyl, ethyl, propyl and n-butyl, and those having a branch such as isopropyl and sec-butyl.
  • the cyclic alkyl group in 2 may further have a substituent such as alkyl used for the aromatic group described above.
  • Examples of the alkenyl group for R 12 include an ethenyl group, a probe group, a butenyl group, and a propenyl group.
  • Examples of the alkynyl group for R 12 include an ethynyl group, a propynyl group, and a ptynyl group.
  • alkyl group for R 13 examples include methyl, ethyl, propyl, isopyl butyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butynole and the like. Further, these alkyl groups may further have various permissible substituents such as aryl, cycloalkyl, alkoxy, ester, acyloleoxy, halogen atom, nitro, and cyano.
  • aromatic group for R 13 examples include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl and the like.
  • these aromatic groups may further have various permissible substituents such as alkyl, alkenyl, cycloanolenoquine, arylenole, anorecoxy, estenole, asinoleoxy, nitrogen atom, nitro, cyano and the like.
  • Examples of the ring formed by bonding R 1 2 and R 13 to each other include a carbon chain, and further, an alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl, alkoxy, ester, acyloxy, halogen atom on the carbon chain. It may have various permissible substituents such as nitro and cyan.
  • hydrocarbon group in R 14 examples include aliphatic, alicyclic saturated or unsaturated hydrocarbon groups, monocyclic aromatic or araliphatic hydrocarbons, polycyclic aromatic or araliphatic carbonizations. Examples include hydrogen. In addition, these hydrocarbon groups further have various permissible substituents such as alkynole, anoloke-nole, cycloanolenoquinole, arninole, anorecoxy, estenole, acyloxy, halogen atom, nitro, and cyano. May be.
  • silyl group in R 14 may further have various permissible substituents such as alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryleno, alkoxy, ester, asinoleoxy, halogen atom, nitro, and cyano. .
  • hydrocarbon group examples include, for example, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloanolenyl, fenenore, trinore, xylyl, naphthyl, fenenorealkyl and the like.
  • silyl group examples include trimethylsilyl, di-t-butylmethylsilyl, diphenylenoyl t-butylsilyl and the like.
  • R 12 R 13 C 0 (wherein 1 12 and 1 13 are as defined in formula (F)) can be used.
  • carbonyl compounds that are substrates include benzaldehyde and its derivatives (having substituents such as alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, and neuron on the benzene ring), acetophenone and its derivatives (on the benzene ring). And halogen having a substituent, trifluoromethyl, cyano, nitro, and alkoxy).
  • R 14 has the formula (F) as synonymous
  • R 14 CN can be used.
  • R 14 may be an alkali metal such as Na or K.
  • the molar ratio S / C of the carbonyl compound to the cyanation catalyst of the present invention is preferably 1 to 1,000,000, and more preferably 1 to 100,000. Further, the molar ratio of the cyanide compound to the carbonyl compound is preferably 1 to, and more preferably 1 to 1.3.
  • the cyanation catalyst of the present invention is particularly useful for cyanation of carbonyl compounds having a heteroatom at the Q? Position of the carbonyl carbon.
  • carbonyl compounds include, but are not limited to, monochloroacetophenone, -methyoxyacetophenone,, one diethoxyacetophenone,, one dimethyxacetone, and the like. .
  • the cyanation reaction for producing cyanohydrin is preferably performed at normal pressure in an inert atmosphere such as argon.
  • reaction solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane, halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride, ethers such as ether and tetrahydrofuran (THF).
  • Solvents containing heteroatoms such as solvents, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide (DMA), N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone, dimethyls ⁇ oxide (DMSO) can be mentioned.
  • DMA N-dimethylacetamide
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyls ⁇ oxide
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably ⁇ 78 to 50 ° C., more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of substrate, but in most cases 1 minute to 12:00 Three
  • Distillation or extraction may be employed as a method for collecting cyanohydrin from the reaction mixture after completion of the reaction.
  • Cyanhydrin can be produced by reacting a carbonyl compound with a cyanated compound in the presence of the above-mentioned cyanation catalyst.
  • a catalyst solution obtained by dissolving a cyanation catalyst in an organic solvent in a container containing a carbonyl compound (aldehydes and ketones) and a cyanide compound or a solid product of a cyanation catalyst (catalyst solid)
  • the carbonyl compound and the cyanide compound can be reacted by adding the product.
  • the catalyst solution or the catalyst solid may be added to the solvent-free container containing the carbonyl compound and the cyan compound, and reacted.
  • the catalyst solution or the solid catalyst may be added to the container containing the carboxylic compound, the cyanide compound, and the reaction solvent for the reaction.
  • Thick benzene ruthenium dimer (375 mg, 0. 75 mmol) in 100 ml Schlenk tube A, dried by heating, and (S) — BINAP (2, 2, — bis (diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl) (935 mg, 1.50 ramol) was dissolved in DMF (15 ml, freeze-degassed (3 cycles) operated by Kanto Chemical Co., Ltd.) under an argon atmosphere. This was heated in a 100 ° C oil bath and stirred for 10 minutes to convert to RuCl 2 [(S) -binap] (dmf) n (this intermediate is a known compound, eg Org. Synth., 1993, 72, 74)). This was allowed to cool to room temperature (20-25 ° C).
  • FAB-MS (relative intensity) 1024 (75), 874 (100), 723 (75), 647 (22).
  • FAB-HRMS Calcd for C 60 H 48 N 2 0 4 P 2 Ru m / z 1024. 05. Found m / z 1024. 21.
  • the target product of formula (III) was obtained in the same manner as in Example 1, except that racemic phenylglycine was used instead of (S) -phenylglycine.
  • diastereomers simultaneously produced in the reaction could be separated. This results in pure Ru [(S) -phenylglycine], [(S) -BINAP] and Ru [(R) -phenylglycine] 2 [(S) —BINAP] was gotten. This was the same as the target product of Example 1, and various physical properties were as described above.
  • Ru [(S) _phenylglycine] 2 [(S) _binap] (compound of formula (III); 10. 2 mg, 10 jU mol) was charged into a 10 ml branch flask and purged with argon in the flask. Then, THF (0.5 mL, freeze-deaerated operation (3 cycles) of dehydrated solvent manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was added and dissolved.
  • the cooling temperature - 20 ° C ⁇ Pi - to 78 ° C and the d this flask was carried out in the same manner to experiment, THF solution (20 U l, lithium chloride conversion 1 mol) of chloride lithium ⁇ beam with a microsyringe In addition, the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • the cooling temperature was 120 ° C. and 1 78 ° C.
  • the temperature during stirring was similarly set to 120 ° C. and ⁇ 78 ° C., respectively.
  • Tetralin (1.08 ml, 8 mmol) was added as an internal standard, and the mixture was further stirred.
  • tert_butyl methyl ether (18 ml, hereinafter referred to as “TBME”) and trimethylsilane cyanide (0.75 ml, 6 mmol) were added and cooled at 0 ° C. for 10 minutes. Thereafter, 2-propanol (0. 4 6ml, 6mmol) was added dropwise via syringe, followed by stirring at the same temperature for 15 minutes.
  • the shrink tube containing the hydrogen cyanide solution was cooled at ⁇ 40 ° C. for 40 minutes. After that, benzaldehyde (0.51ml, 5mmol), Ru [(S) -phenylglycine] 2 [(S) —binap] in THF (100 ⁇ 1, equivalent to 10 jt mol), lithium chloride in THF (100 1 and 10 mol), and the mixture was reacted at -40 ° C for 6 hours. After completion of the reaction, 0.1N hydrochloric acid solution (prepared and cooled at -40 ° C) was added, extracted with ether, dried over magnesium sulfate and concentrated to obtain a crude product. It was.

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Abstract

　本発明によれば、一般式（I） （式（I）中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ１とＲ２及び／又はＲ３とＲ４が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ５～Ｒ８は、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基であって、Ｒ５とＲ６及び／又はＲ７とＲ８が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく；Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｗ、Ｘ、Ｙは、それぞれ置換基を有していてもよい結合鎖を表し、但し、Ｘ及び／又はＹは存在しなくともよい；Ｍは金属又は金属イオンを示し、Ｍの各配位子はどのように配置されていてもよい）で表されるシアノ化触媒を提供することができる。

Description

明 細 書
シァノ化触媒及びそれを用いた光学活性シアンヒドリン化合物類の製造方法 技術分野
本発明は、 シァノ化触媒及びそれを用いた光学活性なシアンヒ ドリン化合物 類の製造方法に関する。 背景技術
シアンヒ ドリン類は、 光学活性な ーヒドロキシカルボン酸類、 一ヒドロ キシアルデヒ ド類、 i3—ァミノアルコール類などの有用物質合成において鍵と なる中間体である。 その代表的な合成法の一つとしてアルデヒド類及ぴケトン 類の不斉シァノ化反応があり、 反応剤としては容易に入手できるシァン化トリ メチルシリルを用いるのが一般的である。 シリルシアノ化においては、 触媒量 のキラルなルイス酸やルイス塩基を用いる検討がなされ （J. Chem. So Chem. Commun. , 1973, ρ55- 56および Chem. Ber. , 1973, 106， p587- 593参照） 、 高い ェナンチォ選択性も報告されている。 さらに、 本発明者らは、 シリルシアノ化 反応の触媒にリチウム塩等を用いることを既に提案している（特開 2006-219457 号公報参照） 。
しかしながら、 上記した J. Chem. Soc. Chem. Commun. , 1973， p55- 56およ び Chera. Ber.， 1973, 106, p587- 593 に記載の技術の場合、 多量 （ （基質/触 媒） で表される比が 1〜 1 0 0 ) の触媒を必要とする、 触媒の調製が煩雑であ る、 触媒が不安定である、 カルボニル化合物に対してシアン化トリアルキルシ リル化合物を過剰量用いる必要がある、 反応後の後処理が煩雑である、 等の問 題がある。
又、 特開 2006-219457号公報記載の技術の場合、 触媒の調製は容易であり、 触媒の安定性にも優れるが、 高いェナンチォ選択性を有する光学活性な生成物 が得られないという問題がある。 すなわち、 この技術においては LiCl等のアキ ラルな塩だけを触媒として用いるため、生成物が全てラセミ体（すなわち 0% ee) となる。 発明の開示
本発明は、 触媒の調製が容易で触媒の安定性も高く、 かつ光学活性なシアン ヒ ドリン類を得ることができるシァノ化触媒、 及びこれを用いる光学活性シァ ンヒドリン類の製法の提供を目的とする。
本発明者らは、 光学活性なシアンヒ ドリン類を得られる触媒について鋭意研 究した結果、 アキラルな塩 （第 2の触媒） に加え、 光学活性な錯体 （第 1の触 媒） を触媒に用いることで不斉反応が生じ、 光学活性な生成物を得ることがで きることを見出した。
すなわち、 本発明の一実施形態は、 下記一般式 (I)
Figure imgf000003_0001
(式 （I) 中、 1^〜1 4は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、 それぞれ置換 基を有していてもよい炭化水素基であって、 と R 2及び/又は R 3と R 4が置 換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく ； R 5〜R Sは同一又はそれ ぞれ異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭 化水素基であって、 R 5と R 6及び/又は R 7と R 8が置換基を有していてもよい 炭素鎖環を形成してもよく； R 9および R 1 0は同一又はそれぞれ異なつていても よく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基； W、 X、 Yは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、 それぞれ置換基を有していてもよ い結合鎖を表し、 但し、 X及ぴ Z又は Yは存在しなくともよい； Mは金属又は 金属イオンを示し、 Mの各配位子はどのように配置されていてもよい） で表さ れるシァノ化触媒である。
本発明の好ましい実施形態は、 上記一般式 （I) における Mが二価ルテニウム であるシァノ化触媒である。
また、本発明の別の好ましい実施形態は、上記一般式（I)における Wが 1， - ビナフチル基又は 1， 1' -ビフエニル基であるシァノ化触媒である。
また、 本発明の別の好ましい実施形態は、 上記いずれかのシァノ化触媒と、 金属化合物の塩とを反応させて得られるシァノ化触媒である。
更に、 本発明の別の好ましい実施形態は、 上記金属化合物の塩がリチウム、 ナトリウム、 カリウム、 セシウム、 マグネシウム及びランタノイドの群から選 ばれる 1種以上の塩、 及び/又はアンモ-ゥム塩であるシァノ化触媒である。 本発明の別の実施形態は、 上記一般式 （I) で表されるシァノ化触媒の製造 方法であって、 下記一般式 (A) で表されるジホスフィン類と一般式 （I) に おける Mで表される金属の錯体とを反応させる工程と、
一般式 （A)
Figure imgf000004_0001
(式 （A) 中、 1^〜1^4および Wは、 式 （I) に記載のものと同じ。 ） 上記工程で得られた反応生成物と下記一般式 （B) 及び/又は一般式 （C)
一般式 （B)
一般式 （C)
Figure imgf000004_0002
(式 （B) 及ぴ式 （C) 中、 Xおよび R5〜R10は、 式 （I) に記載のものと同 じ。 R„は水素原子又は金属化合物を表す。 ）
で表されるアミノ酸塩を反応させる工程を含む、 一般式 （I) で表されるシァ ノ化触媒の製造方法である。
本発明の好ましい実施形態は、 上記シァノ化触媒の製造方法において、 さら に金属化合物の塩を反応させる工程を含む、 シァノ化触媒の製造方法である。 本発明の更に別の実施形態は、 上記金属化合物の塩と反応させていないシァ ノ化触媒の存在下、 下記一般式 （D) で表されるカルボ二ルイヒ合物と、 一般式 （D)
(式（D) 中、 R12はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し； Ri 3は水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；但し R12と R13は互いに結合して環を形成していてもよい） 一般式 （E)
R14CN
(式 （E) 中、 R14は水素原子、 アルカリ金属、 置換基を有していてもよい炭 化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基を表す） で表されるシァン化 化合物とを反応させる工程；および
前記工程で得られた反応生成物中に金属化合物の塩を加え反応させる工程を有 する、 下記一般式（F) で表される光学活性シアンヒドリンの製造方法である。 一般式 （F)
Figure imgf000005_0001
(式（F) 中、 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し； 3は水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；但し R12と R13は互いに結合して環を形成していてもよい； R14 は水素原子、 アルカリ金属、 置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基 を有していてもよいシリル基を表す。 ）
本発明の更に別の実施形態は、 上記金属化合物の塩と反応させたシァノ化触 媒の存在下、 下記一般式 （D) で表されるカルボニル化合物と
—般式 （D)
Riつ R 3し一リ
(式 （D) 中、 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し； 1^ 3は水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；但し R12と 3は互いに結合して環を形成していてもよい） 一般式 （E)
R14CN
(式 （E) 中、 R14は水素原子、 アルカリ金属、 置換基を有していてもよい炭 化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基を表す） で表されるシァン化 化合物とを反応させる工程を有する、 下記一般式 （F ) で表される光学活性シ アンヒ ドリンの製造方法である。
一般式 （F )
Figure imgf000006_0001
(式（F ) 中、 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 アルケニル基又はアルキ-ル基を表し； R i 3は水素原子、又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；但し R 1 2と R 1 3は互いに結合して環を形成していてもよい； R 1 4 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していても よいシリル基を表す。 ）
本発明の好ましい実施形態は、 R 1 4が水素原子である上記一般式 （F ) で表 されるシアンヒ ドリンの製造方法である。
本発明の別の好ましい実施形態は、 R 1 4がトリメチルシリル （TM S ) であ る上記一般式 （F ) で表されるシアンヒ ドリンの製造方法である。
本発明の更に別の好ましい実施形態は、 酸無水物を共存させることを特徴と する上記一般式 （F ) で表されるシアンヒ ドリンの製造方法である。
本発明の好ましい態様によれば、 触媒の調製が容易で触媒の安定性も高く、 かつ光学活性なシアンヒ ドリン類が得られる。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を詳細に説明する。
本発明の一実施形態は、 前記一般式 （I) で表されるシァノ化触媒である。 本 発明の別の実施形態は、 第 1の触媒としてこの一般式 （I) で表されるシァノ化 触媒を用い、 第 2の触媒として金属化合物の塩を用い、 これらを反応させて得 られたシァノ化触媒である。 これらのシァノ化触媒は、 光学活性なシアンヒド リン類を製造するための触媒として好適に用いられる。 以下、 第 1の触媒お よび第 2の触媒の順に説明し、 更に、 これらを用いた光学活性シアンヒドリン' の製造方法について説明する。
く第 1の触媒〉
第 1の触媒は、 一般式 （I)
Figure imgf000007_0001
で表される。
式 （I) 中、
Figure imgf000007_0002
は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、 かつそれぞれ 置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 1^と R2及び Z又は R3と R4 が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよい。
1^〜1 4の具体例としては、 アルキル、 ァルケ-ノレ、 シクロアルキノレ、 シク ロアルケニル、 ァリール、 フエニルアルキルなどの炭化水素基が挙げられる。 特に、 Ri〜R4としてフエ-ル基ゃトリル基が好ましい。 R R が有する置 換基の具体例としては、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァノレコキシ、 エステル、 アシノレ才キシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シ ァノ基などが挙げられ、 これらの基は許容される各種の置換基を有してもよレ、。 特に、 置換基として水素原子、 p -メチル基が好ましい。
1^と R2 (または R3と R4) が炭素鎖環を形成する場合には、 この炭素鎖上 にアルキル、 アルケニル、 ァリール、 シクロアルキル、 アルコキシ、 エステル、 ァシルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基等の許容される各種の置換基 が置換されたものを用いてもよい。 1^〜1^4としては、 フエニル、 p-トリル、 ni—トリノレ、 3， 5—キシリノレ、 ρ—tert—プチノレフエ二ノレ、 p—メ トキシフエ二ノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシル基が好ましい。
R5〜R8は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、 かつそれぞれ水素原子又 は置換基を有していてもよい炭化水素基であって、 R5と R6及び/又は R7と R
8が置換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよい。
R5〜R8の具体例としては、水素原子、アルキル、 アルケニル、 アルキ-ル、 シクロアルキル、 シクロアルケニル、 ァリール基が好ましい。 特に、 R5〜R8 としては、 R5と R7が水素原子であり、 R6と R8がフエニル基であることが好 ましい。 R5〜R8が有する置換基の具体例としては、 アルキル、 アルケニル、 シクロ アルキル、 ァリール、 アルコキシ、 エステル、 ァシルォキシ、 ノヽロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基などの許容される各種の置換基が挙げられる。 特に、 置換基 として水素原子、 メチル基、 メ トキシ基が好ましい。
R5と R6 (または R7と R8) が炭素鎖環を形成する場合には、 この炭素鎖上 にアルキノレ、 ァノレケニノレ、 ァリーノレ、 シクロアノレキノレ、 ァノレコキシ、 エステノレ、 ァシルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ基等の許容される各種の置換基 が置換されたものを用いてもよい。 R5〜R8として、 R5と R7が水素原子であ り、 R6と R8がフエニル基であることが好ましい。
R9および 。は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、かつそれぞれ水素原 子又は置換基を有していてもよレ、炭化水素基である。
R9およぴ!^。の具体例としては、 水素原子、 アルキル、 アルケニル、 シクロ アルキル、 シクロアルケ二ル、 ァリール、 フェニルアルキルなどの炭化水素基 が挙げられる。 特に、 R9および R10として水素原子が好ましい。 R9およぴ1^ 。が有する置換基の具体例としては、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 了リール、 アルコキシ、 エステル、 アシノレオキシ、 ノヽロゲン原子、 ニトロ、 シ ァノ基などの許容される各種の置換基が挙げられる。 特に、 置換基として水素 原子、 メチル基、 メ トキシ基が好ましい。
一般式 （I) における Wの結合鎖としては、 2価の炭化水素鎖 （例えば、 - C H2-、 一 (CH2) 2-、 ― (CH2) 3-、 - (CH2) 4-等の直鎖状炭化水素鎖； - CH2CH (CH3) -、 -CH (CH3) CH (CH3) -などの分岐を有する炭化 水素鎖； -' C6H4-、 - C6H10-などの環状炭化水素など） 、 2価のビナフチル、 2価のビフヱニル、 2価のパラシクロフアン、 2価のビビリジン、 2価の環状 複素環などが挙げられる。 このうち、置換基を有していてもよく 2位または 2' 位がそれぞれホスフィンに結合した 1, 1 ' -ビナフチル基または 1， 1' -ビ フエニル基が好ましい。 また、 これらの結合鎖は、 アルキル、 アルケニル、 シ ク口アルキル、 ァリーノレ、 ァノレコキシ、 エステル、 アシノレオキシ、 ハロゲン原 子、 ニトロ、 シァノ基などの許容される各種の置換基をしていてもよく、 置換 基同士が炭素原子、 酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子などを介して結合していて もよレ、。 また Wは光学活性を有していることが好ましい。例えば、 Wが 1， 1' - ビナフチル基を含む場合には、 （R) - 1, 1' -ビナフチル基又は （S) - 1， 1' -ビナフチル基であることが好ましく、 Wが 1, 1' -ビフエ二ル基を含む 場合には （R) -1， 1' -ビフエ-ル基又は （S) -1， 1' -ビフエニル基で あることが好ましい。
なお、 Wを含む 2座配位子であるジホスフィン誘導体（RiRsP- W- PR3R4) が Mに配位していることから、 Wの好ましい具体例として、 このジホスフィン 08052913
誘導体を例示する。 即ち、 ジホスフィン誘導体としては BINAP (2, 2， -ビス (ジフヱニルホスフイノ） - 1， 1 '-ビナフチル） 、 TolBINAP (2， 2， -ビス [ (4 -メチノレフエニル） ホスフイノ] -1， 1'-ビナフチル） 、 XylBINAP (2, 2， - ビス [ (3， 5 _ジメチルフヱニル) ホスフイノ] -1 , 1 '-ビナフチル) 、 2， 2' -ビス [ (4- t-ブチルフエニル） ホスフイノ] -1， -ビナフチル、 2， 2' -ビス [ (4-イソプロピルフエニル） ホスフイノ] 一 1， 1' -ビナフチル、 2, 2' -ビス [ (ナフタレン- 1 -ィル） ホスフイノ] - 1 , 1' -ビナフチル、 2， 2' -ビス [ (ナフタレン- 2 イスレ) ホスフイノ]一 1， 1，-ビナフチル、 BICHEMP (2, 2， -ビス （ジシクロへキシルホスフイノ） -6， 6'-ジメチル- 1, 1 ' - ビフエニル） 、 BPPFA (1— [1， 2—ビス- (ジフエニノレホスフイノ） フエロセ ニル] ェチルァミン） 、 CHIRAPH0S (2, 3-ビス （ジフエニルホスフイノ） ブ タン） 、 CYCPH0S (1—シクロへキシル -1 , 2 -ビス (ジフエニノレホスフイノ） ェタン） 、 DEGPH0S (1-置換- 3, 4—ビス （ジフエニノレホスフイノ） ピロリジ ン） 、 DI0P (2, 3-イソプロピリデン- 2， 3-ジヒ ドロキシ- 1， 4-ビス （ジ フエニノレホスフイノ） ブタン） 、 SKEWPH0S (2, 4-ビス (ジフヱニルホスフィ ノ） ペンタン） 、 DuPHOS (置換 - 1, 2-ビス （ホスホラノ） ベンゼン） 、 DIPAMP (1, 2 -ビス [ (0 -メ トキシフエニル） フエニルホスフイノ] ェタン） N0RPH0S (5， 6—ビス (ジフエニルホスフィノ） - 2-ノルボノレネン) 、 PR0PH0S (1, 2 -ビス （ジフヱニルホスフイノ） プロパン） 、 PHANEPH0S (4， 12-ビス （ジ フエニルホスフィノ） 一 [2, 2， ] -パラシク口ファン) 、 置換- 2， 2， -ビ ス （ジフエニルホスフイノ） —1， 1， -ビビリジン、 SEGPH0S ( (4, 4， -ビ - 1， 3-ベンゾジォキソール）- 5， 5， -ジィル-ビス（ジフエ-ノレホスフイノ））、 BIFAP (2, 2， -ビス （ジフエ二ノレホスファエル） -1, 1' -ビジベンゾフラ エル） などが例示される。
特に、 上記ジホスフィン誘導体として BINAP (2, 2， -ビス (ジフエニルホ スフイノ） -1， —ビナフチル） 、 TolBINAP (2， 2 ' -ビス [ (4—メチノレフ ェニル） ホスフイノ] -1， 1，-ビナフチル） が好ましい。
一般式 （I) における Xおよび Yは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、 か つそれぞれ置換基を有していてもよい結合鎖である。 但し、 X及び /又は Yは 存在しなくともよい。
Xおよび Yの具体例としては、 2価の炭化水素鎖 （例えば、 - CH2-、 - (C H2) 2-、 - (CH2) 3-、 - (CH2) 4-等の直鎖状炭化水素鎖；- CH2CH (C H3) -、 -CH (CH3) CH (CH3) -などの分岐を有する炭化水素鎖； - C 6 H4-、 -Cei^。-などの環状炭化水素など） 、 2価の環状複素環などが挙げられ る。 08 052913
なお、 X及ぴ Z又は Yが存在しない場合とは、 例えば以下の式 （II) の化合 物のように、 C =と C (R5) R6とが直接結合しているような場合をいう。
—般式 （I) における Mは金属又は金属イオンを示す。 Mの具体例としては、 Ru、 Fe、 Pd、 Rh、 Co などが挙げられる。 特に、 Mとして二価ルテニウムが好ま 式 （I) 中、 Mの各配位子がどのように配置されていてもよいということは、 Mに結合している N、 P、 0、 Oの位置が任意であることを意味する。 例えば、 式 （I ) において Oと Oが Mをはさんで向かい合っているが、 例えば、 〇と N、 Oと Pが向かい合った配置でもよい。
第 1の触媒の具体例としては、 例えば、 一般式 （Π)
Figure imgf000010_0001
で表される化合物 （Ru[ (S) - phenylglycine]2[ (S) - binap] ) が挙げられる。
(第 1の触媒の製造）
第 1の触媒の製造方法としては、 下記一般式 （A) で表されるジホスフィン 類と一般式 （I ) における Mで表される金属の錯体とを反応させる工程と、 一般式 （A)
Figure imgf000010_0002
(式 （A) 中、 1^〜1 4および Wは、 式 （I ) に記載のものと同じ。 ） 上記工程で得られた反応生成物と下記一般式 （Β ) 及び Ζ又は一般式 （C )
Figure imgf000010_0003
一般式 （C)
Figure imgf000011_0001
,
(式 （B ) 及び式 （C) 中、 Xおよび R 5〜R 1 0は、 式 （I ) に記載のものと同 じ。 は水素原子又は金属化合物を表す。 ）
で表されるアミノ酸塩を反応させる工程とを有する。
一般式 （A) 〜 （C) における各置換基の好ましい例としては、 一般式 （I) の説明において好ましい置換基として挙げられたものと同じである。
第 1の触媒の製造方法の例としては、 まず、 Mの錯体 （二価のルテニウム塩 化物錯体等） と上記一般式 （A) で表される光学活性なジホスフィンを反応さ せて Mのジホスフィン錯体溶液を生成し、 次に上記一般式 （B ) 又は （C) で 表される光学活性なアミノ酸塩 （例えばナトリウム塩） の溶液 （通常、 メタノ ール等のアルコール溶液） を上述のジホスフィン錯体溶液に加えて錯体を形成 させ、 薄層クロマトグラフィ等で単離精製する方法が挙げられる。
Mのジホスフィン錯体溶液の生成は、 溶媒 （例えば DMF溶媒等の有機溶媒） 中で、 加熱攪拌 （例えば、 8 0〜： 1 2 0 °C (好ましくは 100°C程度） 、 5〜2 0 分 （好ましくは 10分間程度） の撹拌） して行うことができる。 Mのジホスフィ ン錯体溶液に上記一般式 （B ) 又は （C ) で表される光学活性なアミノ酸塩の 溶液を加えて反応させる条件としては、 例えば、 1 0〜3 0 °C (好ましくは室 温程度） で 8〜 1 5時間 （好ましくは 1 2時間程度） 撹拌すればよい。
く第 2の触媒〉
第 2の触媒は、 金属化合物の塩であり、好ましくは、 リチウム、 ナトリウム、 カリウム、 セシウム、 マグネシウム及びランタノイ ドの群から選ばれる 1種以 上の塩、 及び/又はアンモニゥム塩から選ばれる。 第 2の触媒は、 第 1の触媒 の共触媒である。
リチウムの塩としては、ハロゲン化リチウム（LiF， LiCl, LiBr, LiI)、LiCl04、 Li (OTf)ヽ Li (0Ac)、 LiCN、 Li2C03等が挙げられるが、 その他の塩でもよい。 又、 上記特開 2006- 219457号公報に記載のリチウム塩を用いることもできる （特開 2006- 219457号公報の段落 0008) 。 特に、 LiCl及び/又は LiC104が好ましい。 ナトリウム、 カリウム、 セシウムの塩としては、 上記したリチウム塩に対応 するものを用いることができる。 マグネシウムの塩としてはマタネシゥムトリ フラートが挙げられ、 ランタノィ ドの塩としては、 イッテルビウムトリフラー トが挙げられる。 アンモニゥム塩としては、 例えば塩ィ匕テトラプチルアンモニ ゥム等の有機アンモニゥム塩が挙げられる。 3
本発明の一実施形態であるシァノ化触媒は、 アキラルな塩 （第 2の触媒） に 加え、 光学活性な錯体 （第 1の触媒） も触媒に用いるため、 光学活性な生成物 を得ることができる。 一方、 LiCl等のアキラルな塩だけを触媒として用いる場 合 （例えば特開 2006-219457号公報記載の触媒） 、 生成物は全てラセミ体 （す なわち 0% ee) となる。
すなわち、 LiCl等のアキラルな塩だけを触媒とするとアキラルな反応が生じ るが、 本発明においては不斉反応を生じさせることができる。
く光学活性シアンヒ ドリンの製造方法〉
本発明の別の実施形態は、第 1の触媒の存在下、 R12R13C-0 (一般式（D) ) で表されるカルボニル化合物と、 R14CN (—般式 (E) ) で表されるシアン 化化合物とを反応させる工程およびこの工程で得られた反応生成物中に第 2の 触媒を加え反応させる工程を有する、 下記一般式 （F) で表される光学活性シ アンヒドリンの製造方法である。
更に、 本発明の別の実施形態は、 第 1の触媒と第 2の触媒を反応させて得ら れた触媒の存在下、 前記一般式 （D) で表されるカルボニル化合物と、 前記一 般式 （E) で表されるシアン化化合物とを反応させる工程を有する、 下記一般 式 （F) で表される光学活性シアンヒ ドリンの製造方法である。
一般式 （F)
Figure imgf000012_0001
式 （F) 中、 R12は、 それぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、 ヘテロ 環、鎖状アルキル基、環状アルキル基、ァルケ-ル基又はアルキニル基を表し、 R13は、 水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しく は芳香族基を表す。 R1 ¾と R13は、 互いに結合して環を形成してもよい。 R14 は、 水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していて もよぃシリル基を表す。
R12における芳香族基としては、 例えばフエニル、 トリル、 キシリル、 ナフ チル等が挙げられる。 又、 これらの芳香族基が更にアルキル、 アルケニル、 シ クロアノレキノレ、 ァリーノレ、 ァノレコキシ、 エステノレ、 アシノレオキシ、 ハロゲン原 子、 ニトロ、 シァノ等の許容される各種の置換基を有していてもよい。
2におけるヘテロ環としては、 例えばピロール、 チォフェン、 フラン、 ピ ラゾール、 イミダゾール、 チアゾール、 ォキサゾール等の 5員環骨格を有する ものや、 ピリジン、 ピリミジン、 ピリダジン等の 6員環骨格を有するものが挙 げられる。 又、 これらのヘテロ環が更にアルキル、 アルケニル、 シクロアルキ T JP2008/052913
ノレ、 ァリーノレ、 ァノレコキシ、 エステ/レ、 ァシルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ等の許容される各種の置換基を有していてもよい。
2における鎖状アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 n—プチル等の分岐を有さないものや、 イソプロピル、 s e c—ブチル等の分 岐を有するものなどが挙げられる'。
2における環状アルキル基としては、 シクロペンチル、 シクロへキシル等 のほか、 これらに更に上記した芳香族基に用いたアルキル等の置換基を有して いてもよい。
R 1 2におけるアルケニル基としては、 例えばェテニル基、 プロべ-ル基、 ブ テニル基、 プロぺニル基などが挙げられる。
R 1 2におけるアルキニル基としては、 例えばェチニル基、 プロピニル基、 プ チニル基などが挙げられる。
R 1 3におけるアルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プ口ピル、 ブチル、 イソブチル、 s e c—プチル、 t e r tーブチノレなどが挙 げられる。 又、 これらのアルキル基に更にァリール、 シクロアルキル、 アルコ キシ、 エステル、 アシノレオキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ等の許容され る各種の置換基を有していてもよい。
R 1 3における芳香族基としては、 例えばフエニル、 トリル、 キシリル、 ナフ チルなどが挙げられる。 又、 これらの芳香族基に更にアルキル、 アルケニル、 シクロアノレキノレ、 ァリーノレ、 ァノレコキシ、 エステノレ、 アシノレオキシ、 ノヽロゲン 原子、 ニトロ、 シァノ等の許容される各種の置換基を有していてもよい。
また、 R 1 2と R 1 3が互いに結合して形成する環としては、炭素鎖が挙げられ、 更にこの炭素鎖上にアルキル、 アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 アル コキシ、 エステル、 ァシルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ等の許容さ れる各種の置換基を有していてもよい。
R 1 4における炭化水素基としては、 脂肪族、 脂環族の飽和又は不飽和の炭化 水素基、 単環の芳香族もしくは芳香脂肪族の炭化水素、 多環の芳香族もしくは 芳香脂肪族の炭化水素などが挙げられる。 又、 これらの炭化水素基に更にアル キノレ、 ァノレケ-ノレ、 シクロアノレキノレ、 ァリーノレ、 ァノレコキシ、 エステノレ、 ァシ ルォキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 シァノ等の許容される各種の置換基を有し ていてもよい。 また、 R 1 4におけるシリル基に更にアルキル、 アルケニル、 シ ク口アルキル、 ァリーノレ、 アルコキシ、 エステル、 アシノレオキシ、 ハロゲン原 子、 ニトロ、 シァノ等の許容される各種の置換基を有していてもよい。
炭化水素基の具体例としては、 例えば、 アルキル、 アルケニル、 シクロアル キル、 シクロアノレケニル、 フエ二ノレ、 トリノレ、 キシリル、 ナフチル、 フエ二ノレ アルキル等が挙げられる。 シリル基の具体例としては、 トリメチルシリル、 ジー tーブチルメチルシリ ル、 ジフヱニノレー t一プチルシリルなどが挙げられる。
基質であるカルボニル化合物としては、 R12R13C = 0 (式中、 1 12及ぴ1 13は式 （F) と同義である） を用いることができる。
基質であるカルボニル化合物の代表例としては、 ベンズアルデヒド及びその 誘導体 （ベンゼン環上にアルキル、 アルコキシ、 トリフルォロメチル、 ノヽロゲ ンなどの置換基を有するもの） 、 ァセトフヱノン及びその誘導体 （ベンゼン環 上に置換基を有するハロゲン、 トリフルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 アルコ キシを有するもの） などが挙げられる。
シアン化化合物としては、 R14CN (式中、 R14は式 （F) と同義である） を用いることができる。
なお、 原料であるシアン化化合物 （R14CN) としては、 Na CNや KCN などを用いることができる。 従って、 この場合、 R14は、 N aや Kなどのアル カリ金属であってもよい。
本発明のシァノ化触媒に対するカルボニル化合物のモル比 S/C (Sは基質 であるカルボニル化合物、 Cは触媒） は 1〜1 000000が好ましく、 1〜 100000がより好ましい。 また、 カルボニル化合物に対するシアン化化合 物のモル比は 1〜 が好ましく、 1〜1. 3がより好ましい。
本発明のシァノ化触媒は、 カルボニル炭素の Q?位にヘテロ原子を有するカル ボニル化合物のシァノ化に特に有用である。 このようなカルボニル化合物とし ては、 特に限定されるものではないが、 例えば 一クロロアセトフエノン、 ーメ トキシァセトフエノン、 ， ひ一ジエトキシァセトフエノン、 ， 一ジ メ トキシァセトンなどが挙げられる。
シアンヒ ドリンを製造するためのシァノ化反応は、 アルゴンなどの不活性雰 囲気下、 常圧で行うのが好ましい。
また、 シァノ化反応は、 無溶媒であっても反応溶媒中であっても進行する。 反応溶媒としては、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、 へキサンなどの脂肪族炭化水素溶媒、 塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化水 素溶媒、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン （THF) などのエーテル系溶媒、 ァ セトニトリノレ、 N， N—ジメチルァセトアミ ド （DMA) 、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド （DMF) 、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルス^^ホキサイド （D MSO) などへテロ原子を含む溶媒が挙げられる。 なお、 本発明のシァノ化触 媒を溶解させて反応に用レ、る際、 上記したのと同様の溶媒を用レ、ることができ る。
反応温度は特に限定されないが、 -78〜50°Cが好ましく、 0〜30°Cがより好ま しレ、。 反応時間は基質の種類などによって異なるが、 多くの場合は 1分〜 12時 3
間の範囲である。 反応終了後に反応混合液からシアンヒドリンを採取する方法 としては、 蒸留や抽出を採用すればよい。
シアンヒドリンは、 上述したシァノ化触媒の存在下、 カルボニル化合物とシ アン化化合物とを反応させることにより対応するシアンヒ ドリンを製造するこ とができる。 具体的には、 例えば、 カルボニル化合物 （アルデヒド類ゃケトン 類） とシアン化化合物を入れた容器へ、 シァノ化触媒を有機溶媒に溶解して得 た触媒溶液又はシァノ化触媒の固形物 （触媒固形物） を加えて撹拌することに より、 カルボ二ルイ匕合物とシアン化化合物とを反応させることができる。
ここで、 カルボニル化合物が油状の場合、 カルボニル化合物とシァン化化合 物とを入れた無溶媒の容器へ、 触媒溶液又は触媒固形物を加えて反応させても よレ、。 また、 カルボニル化合物が固体の場合、 カルボ-ル化合物とシアン化化 合物と反応溶媒とを入れた容器へ、 触媒溶液又は触媒固形物を加えて反応させ てもよい。 実 施 例
以下、 実施例により本発明を詳細に説明するが、 本発明はこれにより限定さ れるものではない。
(実施例 1 )
く第 1の触媒の製造例 1 >
十分に加熱乾燥した 100 mlシュレンク管 Aに塩ィヒベンゼンルテニウムダイマ 一 (375 mg, 0. 75 mmol)と、 （S)— BINAP ( 2 , 2， —ビス （ジフエ-ルホスブイ ノ） - 1 , 1 ' -ビナフチル） （935 mg, 1. 50 ramol)とをアルゴン雰囲気下、 DMF (15 ml、 関東化学社製の脱水溶媒を凍結脱気 ( 3サイクル) 操作したもの） に溶解 した。 これを 100 °C の油浴中で加熱しなが ら 10 分間撹拌し、 RuCl2[ (S) -binap] (dmf) nへ変換した （この中間体は既知化合物であり、例えば論 文 （Org. Synth. , 1993, 72, 74) 中で合成されている） 。 これを室温 （20-25°C) まで放冷した。
一方、 50ml シュレンク管 Bに、 (S) -フエニルグリシン（519 mg, 3 顧 ol)をメ タノール (30 ml、 関東ィヒ学社製の脱水溶媒）に溶解したものを装入し、 凍結脱気 ( 3サイクル） を行った後、 室温に戻した。
次に、 アルゴン雰囲気下、 上記したフエニルダリ シン溶液を、 RuCl2[ (S) - binap] (dmf) nを調製したシュレンク管 Aに撹拌しながら加えたとこ ろ、直ちに赤褐色から黄橙色に変化した。これを 12時間、同じ温度で撹拌した。 撹拌しながら蒸留水 (50 mL)を加えると、 黄橙色の固体が水溶液中に分散した。 液中の固体分を濾取し、 さらに塩化メチレン（50 ml)で溶解した後、 蒸留水（50 ml) で 5回水洗した。 塩化メチレン相を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 セライトパッドでろ過し、 さらに溶媒を減圧留去して黄〜黄橙 色の固体を得た。
この固体を薄層クロマトグラフィ（シリカゲル、 展開溶媒：酢酸ェチル、 抽出 溶媒：塩化メチレン/メタノール = 1 0 / 1 )で単離精製した。 得られた固体を 少量の塩化メチレンに溶解し、 ジェチルエーテルあるいはペンタンに撹拌しな がら滴下すると黄色の固体が分散した。 これらを濾取して、 減圧乾燥した。 乾 燥物は Ru [ (S) -phenylglycine] 2 [ (S) -BINAP] (式 (II) 、 (III) の化合物） で あつ 7こ。
乾燥物の各種物性を示す。
rap >203 °C (decomposition)
匪 R (400丽 z， CDC13) δ 2. 45 (m, 2H, NHH) , 3. 25 (m, 2H, NHH) , 3. 63 (m, 2H, CH)， 6. 23-8. 08 (m, 42H, aromatic H) This assignment was confirmed by ¾ -13 C COSY.
31P NMR (161. 7 MHz, CDC13) ά 52. 3 (s)
FAB-MS (relative intensity) 1024 (75)， 874 (100) , 723 (75)， 647 (22) . FAB-HRMS Calcd for C60H48N204P2Ru m/z 1024. 05. Found m/z 1024. 21.
1/2 [RuCI2(benzene)]2 + (S)-BINAP RuCI2[(S)-binap](dmf)n
DMF, 100。C,
10 min
Figure imgf000016_0001
Ru[(S)-phenylglycine]2[(S)-binap]
(実施例 2 ) '
く第 1の触媒の製造例 2〉
(S) -フエ二ルグリシンの代わりに、 ラセミ体のフエ二ルグリシンを用いたこ と以外は実施例 1とまったく同様にして式 （III) の目的物を得た。 なお、 上記 した薄層クロマトグラフィによる単離精製の際、 反応で同時に生成したジァス テ レオマ ー を 分離す る こ と ができ た。 こ の結果、 純粋な Ru [ (S) -phenylglycine] , [ (S) -BINAP]と Ru [ (R) - phenylglycine] 2 [ (S)—BINAP]と が得られた。 これは実施例 1の目的物と同一であり、 各種物性も上記の通りで あった
(実施例 3 )
くべンズアルデヒ ドの不斉シァノシリル化〉
(第 2の触媒 （塩化リチウム溶液） の調製）
10 ml枝付きフラスコに塩化リチウム（21. 2 mg， 500 mol, Aldrich社製， 無 水物）を装入し、 フラスコ内のアルゴン置換を行い、 THF (10 mL, 関東化学社製 の脱水溶媒を凍結脱気操作 （3サイクル） したもの） を加えて溶解した。
(第 1の触媒 （ルテニウム錯体溶液） の調製）
10 ml枝付きフラスコに Ru [ (S) _phenylglycine] 2 [ (S) _binap] (式 （III) の化 合物； 10. 2 mg, 10 jU mol)を装入し、 フラスコ内のアルゴン置換を行い、 THF (0. 5 mL, 関東化学社製の脱水溶媒を凍結脱気操作 （3サイクル） したもの） を加え て溶解した。
(不斉シァノシリル化反応）
アルゴン雰囲気とした 25 ml枝付きフラスコに、 uOMe (5 mL)と第 1の触媒 (Ru [ (S) -phenylglycine] 2 [ (S) -binap] ) の THF 溶液（50 j 1, Ru錯体換算 1 i mol)を加え、 さらに、 ベンズアルデヒ ド（1. 01 ml, 10 mmol, 関東化学社製、 蒸留直後のもの）とシアンィ匕トリメチルシリル（1. 33 ml, 10 mmol, ヮコーケミ カル社製、 蒸留してから 1週間以内のもの）とを加え、 1 0分間、 - 2 0 °C (恒 温槽の温度） に冷却した。
笫 2の触媒 （塩化リチウム） の THF溶液 (20〃1, 塩ィヒリチウム換算 1 jW mol) をマイクロシリンジで上記フラスコに加え、- 20°Cで 1 時間撹拌した。 内部標準 としてテトラリン（1. 08 ml, 8 mmol)を加えてさらに撹拌し、 反応溶液からサン プリングを行ってガスクロマトグラフィーの測定に供し、 生成物の収率及び鏡 像体過剰率を算出した（式 （IV) ；収率 100%, 83% ee)。
Figure imgf000017_0001
、 '
S/C (Ru complex) = 10000 _20°C (bath temP)
S/C (LiCI) = 10000 100%, 830/0 ee ^)
(実施例 4 )
く 2， 2 -ジェトキシァセトフエノンの不斉シァノシリル化〉
(第 1、 2の触媒の調製） 13
実 施 例 3 と ま っ た く 同 様 に し て 第 1 の 触 媒 (Ru [ (S) -phenylglycine] 2 [ (S) -binap] ) 及び第 2の触媒 (塩化リチウム) の溶 液を調製した。
(不斉シァノシリル化反応）
25 ml 枝付きフラスコに Ru [ (S) - phenylglycine] 2 [ (S) - binap] (20. 5 mg, 20 jU mol) を入れてアルゴン雰囲気とし、 これに tBuOMe (5 mL)と 2, 2-ジェトキシ ァセトフヱノン（2. 0 ml, 10 ramol, 関東化学社製、 蒸留直後のもの）とシアン化 トリメチルシリル（1. 33 ml, 10 ramol, ヮコーケミカル社製、 蒸留してから 1週 間以内のもの）とを加えて、 10分間、 0°C (恒温槽の温度） で冷却した。 又、 冷却 温度を- 20°C及ぴ- 78°Cとした実験を同様に行った d このフラスコに、 塩化リチ ゥムの THF溶液（20 U l, 塩化リチウム換算 1 mol)をマイクロシリンジで加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 又、 冷却温度を一 2 0 °C及び一 7 8 °Cとした実験につい ては、 攪拌時の温度を同様にそれぞれ一 2 0 °C及ぴー 7 8 °Cとした。 内部標準 としてテトラリン（1. 08 ml， 8 mmol)を加えてさらに撹拌し、 反応溶液からサン プリングを行ってガスクロマトグラフィ一の測定に供し、 収率及び鏡像体過剰 率を算出した。 （式 （V) ; 0°C：収率 100%, 83% ee。 - 20°C：収率 95°ん 88% ee。 - 78°C：収率 100。ん 94% ee。 )
Figure imgf000018_0001
SIC (Ru complex) = 500 0 °C： 100%, 84% ee
SIC (LiCI)二 10000 一 20 °C： 95%, 88% ee (実施例 5 )
<o -メチルベンズアルデヒ ドの不斉シァノシリル化〉
(第 1、 2の触媒の調製）
実 施 例 3 と ま っ た く 同 様 に し て 第 1 の 触 媒 (Ru [ (S) -phenylglycine] 2 [ (S) -binap] ) 及ぴ第 2の触媒 (塩化リチウム) の溶 液を調製した。
(不斉シァノシリルイ匕反応）
ァ ノレ ゴ ン 雰 囲 気 と し た 25 ml 枝 付 き フ ラ ス コ に 、 Ru[ (S) - phenylglycine] 2 [ (S) - binap]の THF溶液（50 μ 1， Ru錯体換算 1 mol) と tBuOMe (5 mL)とを装入し、これに o -メチルベンズアルデヒ ド（1. 15 ml， 10讓 ol， 関東化学社製、蒸留直後のもの）とシァンィ匕トリメチルシリル（1, 33 ml, 10 mmol, 8 052913
ヮコーケミカル社製、蒸留してから 1週間以内のもの）とを加えて、 10分間、 o°c (恒温槽の温度）で冷却した。又、冷却温度を- 78°Cとした実験を同様に行った。 このフラスコに、塩ィ匕リチウムの THF溶液 (20 1， 塩ィ匕リチウム換算 1 mol) をマイクロシリンジで加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 内部標準としてテトラリン (1. 08 ml, 8 mraol)を加えてさらに撹拌し、 反応溶液からサンプリングを行って ガスクロマトグラフィ一の測定に供し、 収率及び鏡像体過剰率を算出した。 （式 (VI) ; 0。C : 収率 100°ん 73% ee。 - 78°C :収率 100%， 95% ee。 )
Figure imgf000019_0001
S/C (LiCI) = 10000
(実施例 6 )
く。-クロロべンズァノレデヒ ドの不斉シァノシリノレ化〉
0 -メチルベンズアルデヒドの代わりに、 同モル量の o-クロ口べンズアルデヒ ドを用いたこと以外は、 実施例 5とまったく同様にして不斉シァノシリル化反 応を行った。
反応溶液からサンプリングを行ってガスクロマトグラフィ一の測定に供し、 収率及び鏡像体過剰率を算出した。 （式 （VII) ； 収率 100°ん 59% ee)
Figure imgf000019_0002
S/C (LiCI) = 10000
(実施例 7 )
く m -ァニスアルデヒ ドの不斉シァノシリル化〉
0 -メチルベンズアルデヒ ドの代わりに、 同モル量の m-ァニスアルデヒ ドを用 い、 さらに不斉シァノシリル化反応の時間を 1時間から 3時間に延長したこと 以外は、 実施例 5とまったく同様にして不斉シァノシリル化反応を行つた。 反応溶液からサンプリングを行ってガスクロマトグラフィ一の測定に供し、 収率及ぴ鏡像体過剰率を算出した。 （式（VIII) ； 0°C: 収率 100%， 76°/。ee。 - 78°C: 収率 100°ん 92% ee。 )
(VIII)
Figure imgf000020_0001
SIC (LiCI) = 10000
(実施例 8)
く 2 -ナフチルアルデヒ ドの不斉シァノシリル化〉
(第 1、 2の触媒の調製）
実 施 例 3 と ま っ た く 同 様 に し て 第 1 の 触 媒 (Ru [ (S) -phenylglycine] 2 [ (S) -binap] ) 及び第 2の触媒 （塩ィ匕リチウム） の溶 液を調製した。
(不斉シァノシリル化反応）
25 ml 枝付きフラスコに Ru[(S)- phenylglycine]2[(S)- binap] (20.5 mg, 20 jUmol) と 2-ナフトアルデヒド（1· 56 g, lOmmol)とを入れてアルゴン雰囲気とし、 これに u0Me (5 mL)とシアン化トリメチルシリル（1.33 ml, 10 ramol, ヮコー ケミカル社製、 蒸留してから 1週間以内のもの）とを加えた。
このフラスコに、塩ィ匕リチウムの THF溶液（20〃1， 塩ィ匕リチウム換算 1 Umol) をマイクロシリンジで加え、 室温 （20〜25°C) で 1時間撹拌した。 内部標準と してテトラリン（1.08 ml， 8 讓 ol)を加えてさらに撹拌し、 反応溶液からサンプ リングを行ってガスクロマトグラフィ一の測定に供し、 収率及び鏡像体過剰率 を算出した。 （式 （IX) ；収率 100°ん 72% ee)
Figure imgf000020_0002
S/C (LiCI) = 10000
(実施例 9)
くピバルアルデヒ ドの不斉シァノシリル化〉 52913
2-ナフチルアルデヒ ドの代わりに、 同モル量のピバルアルデヒ ドを用いたこ と以外は、 実施例 8とまったく同様にして不斉シァノシリル化反応を行った。 また、 _78°Cで 10時間撹拌し反応を実施した。
反応溶液からサンプリングを行ってガスクロマトグラフィーの測定に供し、 収率及び鏡像体過剰率を算出した。 （式（X) ; 室温：収率 100%， 67°/。ee。 - 78°C : 収率 100% 94% ee。 )
Figure imgf000021_0001
S/C (LiCI) = 10000
(実施例 1 o )
くシンナムアルデヒ ドの不斉シァノシリル化〉
2-ナフチルアルデヒドの代わりに、 同モル量のシンナムアルデヒドを用レ、た こと以外は、 実施例 8とまったく同様にして不斉シァノシリル化反応を行った。 反応溶液からサンプリングを行ってガスクロマ 1、グラフィ一の測定に供し、 収率及ぴ鏡像体過剰率を算出した。 （式 (XI) ; 収率 100%, 57% ee)
(XI)
Figure imgf000021_0002
S/C (Ru complex)
S/C (LiCI) = 10000
(実施例 1 1 )
tBuOMe の代わりに、 へキサンを用い、 反応温度を 0°Cにした以外は、 実施例 3とまったく同様にして不斉シァノシリル化反応を行った。 反応溶液からサン プリングを行ってガスクロマトグラフィ一の測定に供し、 収率及び鏡像体過剰 率を算出した。 （収率 100°ん 65% ee)
(実施例 1 2 )
tBuOMe の代わりに、 トルエンを用い、 反応温度を 0°Cにした以外は、 実施例 3とまったく同様にして不斉シァノシリル化反応を行った。 反応溶液からサン プリングを行ってガスクロマトグラフィ一の測定に供し、 収率及び鏡像体過剰 率を算出した。 （収率 100%， 71% ee)
(実施例 1 3 )
くべンズアルデヒ ドの不斉シァノ化〉
(シアン化水素溶液の調製）
攪拌子を入れたアルゴン雰囲気の 50mlシュリンク管に tert_プチルメチルェ 一テル （18ml、 以下 「TBME」 ) とシアン化トリメチルシラン (0. 75ml, 6mmol) を加え、 0°Cで 10分間冷却した。 その後、 2—プロパノール （0. 46ml， 6mmol) を シリンジで滴下し、 同温度で 15分間攪拌した。
(不斉ヒ ドロシアノ化反応）
シアン化水素溶液が入ったシュリンク管を- 40°Cで 40分間冷却した。その後、 ベンズアルデヒ ド （0. 51ml， 5mmol)、 Ru[ (S) - phenylglycine] 2 [ (S)— binap]の THF 溶液（100〃1、 10 jt molに相当）、 塩化リチウムの THF溶液 （100 1、 10 mol に相当） を加えて、 - 40°Cで 6時間反応させた。 反応終了後、 0. 1Nの塩酸ァセト ン溶液 （予め調整し、 - 40°Cで冷却） を加えた後、 エーテルで抽出し、 次いで硫 酸マグネシウムで乾燥した後濃縮し、 粗生成物を得た。
得られた粗生成物に塩化メチレン （7ml) 及びピリジン （0. 7ml) を加え氷冷 した後、 無水酢酸 （1ml,約 lOmmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これに、 2 N塩酸を加えた後、 内部標準としてテトラリン（1. 08 ml， 8 mmol)を加えてさ らに撹拌し、 反応溶液からサンプリングを行ってガスクロマトグラフィーの測 定に供し、 生成物の収率及び鏡像体過剰率を算出した（収率 87°ん 90% ee)。

Claims

請求の範囲 一般式 (I)
一般式 (I)
Figure imgf000023_0001
(式 （I) 中、 1^〜1¾ 4は同一又はそれぞれ異なっていてもよく、 それぞれ置換 基を有していてもよい炭化水素基であって、 と R 2及び/又は R 3と R 4が置 換基を有していてもよい炭素鎖環を形成してもよく ； R 5〜R 8は同一又はそれ ぞれ異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭 化水素基であって、 R 5と R 6及び/又は R 7と R 8が置換基を有していてもよい 炭素鎖環を形成してもよく； R 9および R i。は同一又はそれぞれ異なっていても よく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基； W、 X、 Yは同一又はそれぞれ異なっていてもよく、 それぞれ置換基を有していてもよ い結合鎖を表し、 但し、 X及び/又は Yは存在しなくともよい； Mは金属又は 金属イオンを示し、 Mの各配位子はどのように配置されていてもよい） で表さ れるシァノ化触媒。
2 . —般式 （I) における Mは二価ルテニウムである請求項 1記載のシァノ化 触媒。
3 . 一般式 （I) における Wは 1, 1， -ビナフチル基又は 1， 1' -ビフエニル基で ある請求項 1又は 2記載のシァノ化触媒。
4 . 請求項 1〜3のいずれかに記載のシァノ化触媒と、 金属化合物の塩とを反 応させて得られるシァノ化触媒。
5. 前記金属化合物の塩がリチウム、 ナトリウム、 カリウム、 セシウム、 マグ ネシゥム及びランタノィドの群から選ばれる 1種以上の塩、 及び/又はアンモ 二ゥム塩である請求項 4記載のシァノ化触媒。
6. 請求項 1に記載の一般式 （ I ) で表されるシァノ化触媒の製造方法であつ て、 下記一般式 （A) で表されるジホスフィン類と一般式 （I) における Mで 表される金属の錯体とを反応させる工程と、
一般式 （A)
Figure imgf000024_0001
(式 （A) 中、 〜!^および Wは、 式 （I) に記載のものと同じ。 ） 前記工程で得られた反応生成物と下記一般式 （B) 及び Z又は一般式 （C)
Figure imgf000024_0002
(式 （B) 及び式 （C) 中、 Xおよび 5〜1^。は、 式 （I) に記載のものと同 じ。 R„は水素原子又は金属化合物を表す。 ）
で表されるアミノ酸塩を反応させる工程を含む、 一般式 （I) で表されるシァ ノ化触媒の製造方法。
7. 請求項 6に記載のシァノ化触媒の製造方法において、 さらに金属化合物の 塩を反応させる工程を含む、 シァノ化触媒の製造方法。
8. 請求項 1 3のいずれかに記載のシァノ化触媒の存在下、下記一般式（D) で表される力ルポニル化合物と、
一般式 （D)
Figure imgf000025_0001
(式 （D) 中、 R12はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し； 1^ 3は水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；伹し R12と R13は互いに結合して環を形成していてもよレ、） 一般式 （E)
R14CN
(式 （E) 中、 R14は水素原子、 アルカリ金属、 置換基を有していてもよい炭 化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基を表す） で表されるシアン化 化合物とを反応させる工程；および
前記工程で得られた反応生成物中に金属化合物の塩を加え反応させる工程を含 む、 下記一般式 (F) で表される光学活性シアンヒ ドリンの製造方法。
一般式 （F)
Figure imgf000025_0002
(式（F) 中、 R12はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し； 3は水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；但し R12と R13は互いに結合して環を形成していてもよい； R14 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していても よいシリル基を表す。 ）
9. 請求項 4または 5に記載のシァノ化触媒の存在下、 下記一般式 （D) で表 されるカルボニル化合物と
一般式 （D)
Rl2Rl3 一し (式（D) 中、 R12はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 ァルケ-ル基又はアルキニル基を表し； 3は水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；但し R12と R13は互いに結合して環を形成していてもよい） 一般式 （E)
R14CN
(式 （E) 中、 4は水素原子、 アルカリ金属、 置換基を有していてもよい炭 化水素基又は置換基を有していてもよいシリル基を表す） で表されるシアン化 化合物とを反応させる工程を有する、 下記一般式 （F) で表される光学活性シ アンヒドリンの製造方法。
一般式 （F)
Figure imgf000026_0001
(式（F) 中、 2はそれぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、ヘテロ環、 鎖状アルキル基、 環状アルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基を表し； 3は水素原子、 又はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基若しくは芳香 族基を表し；但し R12と R13は互いに結合して環を形成していてもよい； R14 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基又は置換基を有していても よいシリル基を表す。 ） 1 0. R14が水素原子である請求項 8又は 9記載の一般式 （F) で表されるシ アンヒ ドリンの製造方法。 .
1 1. R14がトリメチルシリノレ (TMS) である請求項 8又は 9記載の一般式 (F) で表されるシアンヒ ドリンの製造方法。
1 2. 酸無水物を共存させることを特徴とする、 請求項 8〜11のいずれか に記載の一般式 （F) で表されるシアンヒ ドリンの製造方法。
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