WO2008066102A1

WO2008066102A1 - Préparation à libération prolongée

Info

Publication number: WO2008066102A1
Application number: PCT/JP2007/073031
Authority: WO
Inventors: Satoshi Iinuma; Tomohiro Yoshinari; Tsuneaki Tottori
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2006-11-30
Filing date: 2007-11-29
Publication date: 2008-06-05
Also published as: EP2090300A1; EP2090300A4; US20110045028A1; JPWO2008066102A1

Description

明細書

徐放性製剤

技術分野

[0001] 本発明は、血栓症の予防または治療などに有用な血液凝固因子 Xa阻害薬を含有してなる徐放性製剤に関する。

背景技術

[0002] 対死亡総数割合で調査したデータ（非特許文献 1参照）によると我が国の死因の 2 位と 3位は心疾患と脳血管疾患であり、その病因は血栓である。後遺症を伴う可能性が高い脳梗塞では、患者および家族の QOL (生活の質）が問題であり、より優れた抗血栓薬が望まれている。現在は抗血小板薬等が抗血栓薬の主流であるが、血液凝固カスケードの上流に位置する血液凝固因子 Xa (以下、 FXaと略記することがある）を標的とする阻害薬の研究開発が注目されている。 FXaは血中トロンビンを活性化する因子であるが、トロンビンがフイブリノ一ゲンをフイブリンに変換して血栓を形成することから、 FXaは抗凝固剤の標的タンパクとなっている。 FXa阻害薬は、静脈血栓症の患者（ウィルヒョウの 3主徴として知られる 3つの主要な要因、静脈内層の傷害、血液の凝固傾向の亢進、血流速度の低下がみられる患者）において、選択的に血栓形成阻害作用を発揮する FXa阻害剤であるため、本発明の徐放性製剤は、血小板を活性化することなく血栓形成を抑制することから、出血リスクのなレヽ抗血栓治療剤として有用である。

一般的な抗凝固薬療法では、低分子量へパリンを皮下注射した後に、経口薬のヮルフアリンを服用する。深部静脈血栓症の治療には、 1回発症した場合には低分子量へパリンを皮下注射した後に、経口薬のヮルフアリンを 2力月間服用する必要のある場合がある。深部静脈血栓症の後に肺塞栓症を発症した場合には、深部静脈血栓症のリスクが高い状態が続くため、 6力月間は服用し続ける必要のある場合がある。さらに、深部静脈血栓症を 2回以上発症した場合には無期限にヮルフアリンを服用し続ける必要のある場合がある。し力、しながらヮルフアリンを服用すると、内出血、外出血を問わず出血のリスクが増大することから、このリスクをできるだけ低く抑えるために、定期的に血液検査を行って凝固時間を測定し、結果に基づいてヮルフアリンの投与量を調整する必要がある。

また、通常 FXa阻害薬を血栓症の予防または治療に用いる場合には、 FXa阻害薬を複数回服用する必要がある。

非特許文献 1： 2002年版医薬ランキング、ミクス社

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0003] 本発明者らは、生体内の FXaを単に強力に阻害することが生体にとって必ずしも好ましくない場合があるという現況を鑑みると、血栓症を効果的に予防または治療するには生体内の FXa活性阻害を適切におこなう必要がある。すなわち血栓形成を抑制する程度および時間と副作用としての出血時間延長とのバランスを考え、 FXa活性を適切に阻害し、さらに、利便性あるいはコンプライアンスに優れる製剤の開発が必要であった。

課題を解決するための手段

[0004] 本発明者らは、 FXa活性を適切に阻害でき、 1日 1回の服用に耐え得る製剤を求めて研究した結果、 FXa阻害薬と親水性高分子とを組み合わせることによって、所望の効果を奏する徐放性製剤が得られることを見出し、さらに鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は

(1)血液凝固因子 Xa阻害薬と親水性高分子とを含有してなる徐放性製剤、

(2)血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ二ル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである上記（1)記載の徐放性製剤、

(3)製剤中の親水性高分子の含量が 5〜90重量％である上記（1)記載の徐放性製剤、

(4)血液凝固因子 Xa阻害薬の放出速度が異なる 2種以上の血液凝固因子 Xa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物、

(5)血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ二ル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである上記 (4)記載の医薬組成物、

(6)血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する徐放性製剤と血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する速放性製剤とを組み合わせてなる上記 (4)記載の医薬組成物、

(7)投与後 1時間から 24時間にわたって、血液凝固因子 Xa阻害薬の血漿中濃度を 1 . 25nmol/mL以下に維持し、かつ血液凝固因子 Xa活性を通常より 10%以上低下させることが可能な血液凝固因子 Xa阻害薬含有放出制御製剤、

(8)血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホ二ル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである上記（7)記載の製剤、

(9)血栓症の予防または治療用である上記（1)または（7)に記載の製剤、

(10)急性冠症候群の二次予防剤である上記（1)または（7)に記載の製剤、

(11) a)活性成分およびマンニトールを含んでなる混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒する工程、および

b)工程 a)で得られた造粒物および 2種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形し、成型物を得る工程を含んでなる徐放性製剤の製造方法、

(12) 2種以上の親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである上記（11)記載の製造方法、

(13)工程 b)における成形が、圧縮成形であって、該圧縮成形の際の成形圧力が、 3 〜； 14kNである上記（11)記載の製造方法、

(14)上記（13)に記載の製造方法で得られる徐放性製剤であって、工程 b)で得られる成形物の絶対硬度が、 0. 8〜4. 5N/mm²である徐放性製剤、

(15)血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する成形物上に放出制御被膜を有する放出制御製剤、

(16)血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである上記（15)記載の放出制御製剤、および

(17)放出制御被膜が、 pH依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜である上記（15)に記載の放出制御製剤、に関する。

発明の効果

[0005] 本発明の徐放性製剤、医薬組成物および FXa阻害薬含有放出制御製剤は、長時間にわたって FXa阻害薬を放出し、 FXa活性を適度に阻害する事ができる。したがつて、該徐放性製剤、医薬組成物および放出制御製剤は、より副作用が少なぐかつ、 1日 1回の服用に耐え得るという点において利便性、コンプライアンスおよび安全性に優れた医薬品（例えば、血栓症の予防または治療薬）として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0006] 本明細書中、「FXa阻害薬」とは、 FXa阻害作用を有する化合物であれば、特に限定されるわけではないが、例えば、国際公開第 96/16940号に記載されている式： [化 1コ

R^]-W-S

〔式中、 R¹は置換されて!/、てもよ!/、環状の炭化水素基または置換されて!/、てもよ!/ヽ複素環基を示し、

Wは結合手または置換されて!/、てもよ!/、2価の鎖状の炭化水素基を示し、

aは 0、 1または 2を示し、

X¹は置換されて!/、てもよ!/、低級アルキレンまたは置換されて!/、てもよ!/、低級アルケニレンを示し、

Y¹は _c(o)-、 -s(o)-または -S(O) -を示し、

Aはさらに置換基を有して!/、てもよ!/、ピペラジン環またはさらに置換基を有して!/、てもよいピぺリジン環を示し、

X²は結合手または置換されて!/、てもよ!/、低級アルキレンを示し、

Y²は -C(0)_、 -S(O)-、 -S(O) -または _C(=NR⁷)- (式中、 R⁷は水素原子、置換されて!/、てもよ!/、水酸基、低級アルコキシカルボニル基またはァシル基を示す）を示し

X³は置換されていてもよい C アルキレンまたは置換されていてもよい C ァルケ二レンを示し、また X³が 2つのアルキル基で置換された C アルケニレンである場合

2-4

は、 2つのアルキル基は互いに結合してそれらが結合する炭素原子とともにァリール環を形成してもよぐ

Z³は -N(R⁴)-、 -0-または結合手（式中、 R⁴は水素原子、置換されていてもよい炭

[化 2] は一重結合または二重結合を示し、

[化 3] がー重結合の場合、 Z¹は -C(R²) ( )-、 -N(R²)-または _〇_を示し、

Z²は -C(R³)(R³')-、 -N(R³)-、 -O-または結合手を示し (ただし、 Z¹が

場合、 Z²は -0-ではない）、

[化 4] が二重結合の場合、 Z¹は -C(R²)=または窒素原子を示し、

Z²は =C(R³)_または窒素原子を示し、

R²、 R²'、 R³および R³'はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、あるいは R²と R³、 R²'と R³はそれぞれ互いに結合して置換されて!/、てもよ!/、環を形成して!/、てもよ!/、。〕で表される化合物またはその塩、が好ましく用いられる。

式 (I)で表される化合物として、具体的には、

4-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)モルホリン- 3-オン、

l-(4-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペラジン- 1 -ィル)ピペリジン- 2-オン、

l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オン、 l-(4-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペラジン- 1-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オン、

1- (1_{3-[(6-クロロナフタレン- 2-ィノレ)スルホ二ノレ]プロパノィノレ }ピペラジン- 4-ィル）テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オン、

(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィノレ)スルホ二ノレ] -1-(2-ィミノ- 1，4'-ビピペリジン- 1'- ィル) -1-ォキソプロパン- 2-オール、

l'-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}-1，4' -ビピペリジン- 2-オン、および

2- (l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン -4-ィル)イソインドリン -1-オンなどが好ましい。

中でも、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィノレ)スルホニル] -2-ヒドロキシプロパノィル }ピペリジン -4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2( )_オン（以下、化合物 Aと称する場合がある）がより好ましい。

[0008] 本明細書中、「徐放性製剤」とは、例えば、日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法）を、適当な試験液 900mLを用いてパドルの回転数 lOOrpmの条件で実施した場合の「試験開始 30分後における製剤からの薬物溶出率」が 85%未満である製剤を意味する。ここで、試験液としては、例えば、試験液に製剤中の薬物が 100%溶出したときの該薬物濃度が、該薬物の飽和溶解度の 1/3以下となるような試験液が用いられる。また、試験液としては、製剤技術分野において慣用のもの、例えば水、緩衝液などが用いられる。

また、本明細書中では、前記と同様の条件下で日本薬局方溶出試験法第 2法 (パドル法）を実施した場合の、試験開始 30分後における製剤からの薬物溶出率が 85 %以上である製剤を速放性製剤と!/、う。

[0009] 本発明の「FXa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤」に関する該徐放性製剤は、単に FXa阻害薬と親水性高分子とを含有するのみでなぐ前記した薬物溶出率を満たすものでなければならなレ、。

ここで、親水性高分子とは、水を吸収することによりハイド口ゲルとなり、製剤中に含まれる FXa阻害薬を拡散させる力、、あるいはそれ自身が水に溶解することにより FXa 阻害薬の放出を制御できる高分子を意味する。

該親水性高分子の粘度は、例えば 2重量％水溶液の粘度（測定温度： 20°C)として、好ましくは lmPa's〜200000mPa's、より好ましくは 4mPa's〜； 120000mPa's、さらに好ましくは 4mPa's〜5000mPa'sである。本発明の徐放性製剤においては、基材として用いられる親水性高分子の粘度を調節することによって、該製剤からの F Xa阻害薬の放出期間を任意に調節することができる。

親水性高分子の具体例としては、 HPC— SSL (商品名、日本曹達 (株)製）（20°C における 2重量％水溶液の粘度： 2.0〜2.9mPa's)、 HPC— SL (商品名、日本曹達 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 3.0〜5.9mPa's)、HPC— L( 商品名、日本曹達 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：6.0〜； 10. OmP a's)、 HPC— M (商品名、日本曹達 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度 :150〜400mPa's)、 HPC— H (商品名、日本曹達 (株）製）（20°Cにおける 2重量 %水溶液の粘度： 1000〜4000mPa's)などのヒドロキシプロピルセルロース（HPC )；

メトローズ SB— 4(商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4mPa's)、TC— 5RW (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 6mPa · s)、 TC 5S (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°C における 2重量％水溶液の粘度：約 15mPa's)、メトローズ 60SH— 50(商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 50mPa's)、メトローズ 65SH— 50(商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 50mPa . s)、メトローズ 90SH— 100 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 lOOmPa's)、メトローズ 90SH— 100SR (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 lOOmPa's)、メトローズ 65SH— 400(商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 400mPa' s)、メトローズ 90SH— 400 (商品名、信越化学工業 (株)製） (20。Cにおける 2重量⁰ /₀水溶 ί夜の米占度：約 400mPa-s)、メトローズ 65SH— 1500 ( 商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 1500mP a's)、メトローズ 60SH— 4000(商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4000mPa' s)、メトローズ 65SH— 4000 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4000mPa' s)、メトローズ 90 SH— 4000 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4000mPa · s)、メトローズ 90SH— 4000SR (商品名、信越ィ匕学工業（株）製） (2 0。Cにおける 2重量⁰ /₀水溶 ί夜の米占度：約 4000mPa- s)、メトローズ 90SH— 30000 ( 商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 30000m Pa ' s)、メトローズ 90SH— 100000 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量⁰ /₀水溶液の粘度：約 lOOOOOmPa- s)、メトローズ 90SH— 100000SR (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 lOOOOOmPa ' メトローズ SMI 5 (商品名、信越化学工業 (株)製）（粘度：約 15mPa ' s、 2重量％水溶液、 20°C)、メトローズ SM25 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 25mPa' s)、メトローズ SM100 (商品名、信越化学工業 (株）製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 lOOmPa' s)、メトローズ SM400 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 400mPa' s )、メトローズ SM1500 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 1500mPa · s)、メトローズ SM4000 (商品名、信越化学工業 (株)製） (20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 4000mPa' s)、メトローズ SM8000 (商品名、信越化学工業 (株)製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度：約 8000mPa' s) などのメチノレセノレロース；

WSR N—12K (商品名、ユニオンカーバイド社製）（20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 400〜800mPa' s)、 WSR N— 60K (商品名、ユニオンカーバイド社製）（ 20°Cにおける 2重量％水溶液の粘度： 2000〜4000mPa' s)、 WSR 301 (商品名、ユニオンカーバイド社製）（25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 1500〜4500m Pa ' s)、 WSR Coagulant (商品名、ユニオンカーバイド社製）（25°Cにおける 1重量⁰ /。水溶液の粘度： 4500〜7500mPa ' s)、 WSR 303 (商品名、ユニオンカーバイド社製）（25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 7500〜； 10000mPa ' s)、 WSR 3 08 (商品名、ユニオンカーバイド社製）（25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 1000 0〜 15000mPa · s)などのポリエチレンォキシド；

サンローズ F— 150MC (商品名、日本製紙社製）（25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 1200〜； 1800mPa- s)、サンローズ F— 300MC (商品名、曰本製紙社製） (25 °Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 2500〜3000mPa' s)、サンローズ F—1000M C (商品名、日本製紙社製）（25°Cにおける 1重量％水溶液の粘度： 8000〜； 12000 mPa ' s)などのカルボキシメチルセルロースナトリウム；などが挙げられる。これら親水性高分子は、 2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよ!/、。類の親水性高分子を混合して用いることが好ましレ、。

本発明の「FXa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤」は、さらに pH依存的に溶解する高分子を含有していてもよい。ここで、 pH依存的に溶解する高分子とは、以下に説明する「環境 pHの変化に応答して FXa阻害薬を放出する製剤」で用いられる pH依存的に溶解する高分子と同様のものが用いられ、 pH依存的に溶解する高分子の量を調節することによつても、該製剤からの FXa阻害薬の放出期間を任意に調節することができる。

[0011] 徐放性製剤中の FXa阻害薬の含量は、 FXa阻害薬の種類、製剤の大きさなどによつて異なるが、例えば 1〜90重量％、好ましくは 5〜80重量％である。

徐放性製剤中の親水性高分子の含量は、 FXa阻害薬の含量、製剤の大きさ、親水性高分子の種類などによって異なる力 5〜90重量％、好ましくは 10〜80重量％である。より好ましくは、 20〜50重量％がより好ましい。

[0012] 本発明の徐放性製剤の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤などの経口剤；および坐剤 (例、直腸坐剤、膣坐剤など)などの非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的ある!/、は非経口的に安全に投与できる。中でも、錠剤（フィルムコーティングされたものも含む）、カプセル剤、顆粒剤などの経口剤が好ましぐなかでも錠剤が最も好ましい。

[0013] 本発明の徐放性製剤は、 FXa阻害薬と親水性高分子とを混合し、成形することによつて製造すること力できる。ここで、混合および成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。また、上記混合および/または成形の際に、薬理学的に許容される担体を用いてもよい。

ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、 D マンニトール、 D ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。

結合剤の好適な例としては、 α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロース、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、結晶セノレロース、白糖、 D マンニトーノレ、トレノヽロース、デキストリン、プノレラン、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドンなどが挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

防腐剤の好適な例としては、ノラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられ抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩などが挙げられる。着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、 13 カロチン、クロロフィル、ベンガラ、黄色三二酸化鉄）などが挙げられる。甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ァスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

[0014] 本発明の徐放性製剤に用いられる FXa阻害薬が塩基性である場合、徐放性製剤の溶出挙動の調節を目的として、有機酸を添加してもよい。一般的に、塩基性薬物の溶解度は、中性条件下よりも酸性条件下の方が大きいため、徐放性製剤からの薬物溶出性が環境 pHにより異なる場合がある。このような場合、有機酸の使用によって、環境 pHによる薬物溶出性の変化を低減することができる。個々の患者において、生体内 pHが異なる場合があるため、様々な患者に対して均一な薬効を得るためには、環境 pHによる薬物溶出性の変化の低減は、極めて有意義である。

有機酸としては、例えばクェン酸、酒石酸、ァスコルビン酸、リンゴ酸、フマル酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸などが挙げられる。なかでも、フマル酸、クェン酸、酒石酸、ァスコルビン酸などが好ましい。

有機酸の徐放性製剤中の含量は、 FXa阻害薬の種類およびその含量、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば 1〜50重量％、好ましくは 5〜30重量％である。

[0015] 本発明の徐放性製剤は、人間および動物、とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ゥマ、ゥシ、マウス、ラット、モルモット、ィヌ、ゥサギ等）の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、エコノミークラス症候群、手術中'術後の血栓塞栓症、癌ならびに次のような疾患などの予防（二次的予防を含む）または臓器の治療に有用である。

脳：

脳梗塞、虚血性脳血管障害、心房細動、心不全、弁膜症および心臓弁置換術に起因した血栓塞栓性脳卒中、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、一過性脳虚血発作 (TIA)、混合痴呆、脳血管性痴呆、無症候性/多発性脳梗塞、ラクナ梗塞等の予防 '治療、脳梗塞の予後改善 '二次発症予防、頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防'治療、脳梗塞（とりわけ虚血性脳血管障害）に対する血栓溶解剤との併用または補助的使用、脳梗塞発症予防におけるアスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。心臓：

急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患、不安定狭心症、心筋症、急性心不全、うつ血性慢性心不全、弁膜症等の予防 ·治療、狭心症など急性冠動脈疾患の予後改善'二次発症予防、人工弁または人工心臓置換術後の血栓予防'治療、ステント留置または PTCA (経皮的冠動脈血管形成術)施行またはァテレクトミー等冠動脈インターペンション後の血管再閉塞および狭窄の予防 ·治療

、冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防'治療、急性冠動脈疾患に対する血栓溶解剤との併用または補助的使用、心筋梗塞発症予防におけるァスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。

末梢：

深部静脈血栓症、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、バージャ一病など末梢循環不全、凍傷後の末梢循環不全、動脈瘤、静脈瘤、成人性呼吸促迫症候群、急性腎不全、慢性腎疾患 (例えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、 IgA腎症等）、糖尿病性の循環障害、疼痛、神経障害、糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の予防 •治療、深部静脈血栓症の予後改善 ·二次発症予防、人工股関節全置換術 (THA) · 人工膝関節全置換術 (TKA)を含む関節手術後の深部静脈血栓症 ·肺血栓塞栓症の予防 ·治療、脊椎手術を含む整形外科 ·形成外科 ·一般外科手術後の深部静脈血栓症 '肺血栓塞栓症の予防'治療、末梢血管バイパス術または人工血管'大静脈フィルター留置後の血栓予防 ·治療、ステント留置または PTA (経皮的血管形成術)施行またはァテレクトミー等末梢血管インターペンション後の血管再閉塞および狭窄の予防 ·治療、急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症 *肺血栓塞栓症の予防 ·治療、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用または補助療法、閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。

その他：

肺塞栓症、急性肺塞栓症、エコノミークラス症候群、透析による血小板減少 ·血液凝固系亢進 ·補体活性化、大手術時の血小板減少、血小板減少性紫斑病、動脈硬化の進展 ·癌転移 ·全身性炎症反応症候群（SIRS)または瞵炎 ·癌 ·白血病 ·大手術 · 敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群 (DIC)、阻血または虚血または血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、ショックまたは DICの進行によって生じる各種臓器不全 (例えば、肺不全、肝不全、腎不全、心不全等）、全身性エリテマトーデス、膠原病、甲状腺機能亢進症、産褥麻痺などの予防'治療、移植時の拒絶反応抑制、移植時の臓器保護または機能改善、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止、へパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代替療法的使用、褥創や創傷治癒の促進、各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反応の亢進抑制、ヮルフアリンを含むクマリン系薬剤耐性または禁忌患者への代替療法的使用、血液製剤または血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。

[0016] 中でも、虚血性脳梗塞 (例、血栓塞栓性脳卒中、例えば、心房細動等による血栓塞栓性脳卒中；動脈硬化の進展または血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞）、深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症、例えば、人工股関節全置換術 (THA)または人ェ膝関節全置換術 (TKA)を含む関節手術後の深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症の予防または治療；または急性冠状症候群 (acute coronary syndrome； ACS) (特に心筋梗塞など）の二次的予防に好ましく用いられる。

[0017] 本発明の徐放性製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、例えば成人の静脈血栓症患者に経口投与する場合、成人（体重約 60k g) 1日当りの投与量は、活性成分である FXa阻害薬として約 1ないし 1000mg、好ましくは約 3ないし 500mg、さら好ましくは約 10ないし 350mgであり、これらを 1回ないし 2 回に分けて投与することができる。

[0018] 本発明の徐放性製剤の生体内での FXa阻害薬放出期間は、 1時間ないし 72時間、好ましくは 8時間ないし 36時間である。

投与後 1時間から 24時間にわたって、 FXa阻害薬阻害薬の血漿中濃度が 1. 25η mol/mL以下（好ましくは、 0· OOlnmol/mL〜； ί · 25nmol/mUに維持されるのが好ましい。また、少なくとも FXa活性を通常より 10%以上（好ましくは、 10%〜99%) 低下させること力 S好ましく、 20%以上（20%〜70%)低下させることがより好ましい。

[0019] 本発明の徐放性製剤は、適宜、抗血栓剤、アルツハイマー治療薬 (例えば、ァバン、カラン等）、コレステロール治療薬（例、シンパスタチン、プラバスタチン等の HMG CoA還元酵素阻害薬等）、 TG低下薬 (例、クロフイブラート等）、 ΑΠ拮抗薬 (例、カンデサルタンシレキセチル、口サルタン等）、抗血小板薬（例、クロピドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、 Ca拮抗薬 (例、カルスロット、アムロジピン等）、 ACE阻害薬（例、ェナラプリル、カプトプリル等）、 13遮断薬（例、メトプロロール、カルベジロール等）、抗不整脈薬 (例、プロ力インアミド等)等の薬剤 (以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の徐放性製剤と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の徐放性製剤と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む 2種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の徐放性製剤として、製剤化して投与されてもよい。

[0020] 併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること力 Sできる。また、本発明の徐放性製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の徐放性製剤の活性成分である FXa阻害薬 1重量部に対し、併用薬剤を 0. 01〜； 100重量部用いればよい。

[0021] 抗血栓剤としては、例えばへパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、ダノレテパリンナトリウム (dalteparin sodium))、ヮルフアリン（例、ヮルフアリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン (aragatroban))、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ (urokin ase)、チソキナーゼ (tisokinase)、ァノレテプラー T(alteplase)、ナテプフーゼ (nateplase) 、モンテプラーゼ (monteplase)、パミテプラーゼ (pamiteplase))、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン (ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾーノレ (cilostazol)、ィコサペント酸ェチノレ、ベラプロストナトリウム (beraprost sodium),塩酸サノレポグレラート (sar pogrelate hydrochlorideリ)などか挙げられる。

[0022] 本発明は、さらに「FXa阻害薬の放出速度が異なる 2種以上の FXa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物」に関する。

ここで、「FXa阻害薬含有製剤」は、 FXa阻害薬を含有する製剤であればよぐ徐放性製剤であっても速放性製剤であってもよい。また、「FXa阻害薬含有製剤」の FXa阻害薬放出制御機構は、特に限定されず、 FXa阻害薬が製剤から受動拡散により放出する製剤、製剤の侵食に伴い FXa阻害薬を放出する製剤、環境 pHの変化に応答して FXa阻害薬を放出する製剤、環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力で FXa阻害薬を放出する製剤、崩壊あるいは溶解により即放出される製剤などのレ、ずれであってもよレ、。

ここで、「FXa阻害薬が製剤から受動拡散により放出する製剤」としては、例えば前記した本発明の徐放性製剤 [好ましくは、親水性高分子 (例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンォキシド）を用いたマトリックス錠]、脂溶性基剤（例、カルナウパロウ、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル)を用いたマトリックス錠、徐放性基剤（例、ェチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアタリレートコポリマー RS〔オイドラギット RS ( 商品名、デグサ社)〕、アクリル酸ェチルーメタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔ォイドラギット NE (商品名、デグサ社)〕などのアクリル酸系高分子）でコーティングされた錠剤あるいは顆粒、などが挙げられる。

「製剤の侵食に伴い FXa阻害薬を放出する製剤」としては、例えばポリグリコール化グリセリド（例、 Gelucire50/13 (商品名、 GATTEFOSSE社）を配合するカプセル剤などが挙げられる。

「環境 pHの変化に応答して FXa阻害薬を放出する製剤」としては、 pH依存的に溶解する物質を含有する放出制御製剤が用いられ、血液凝固因子 Xa阻害薬と pH依存的に溶解する高分子を含有する放出制御製剤であれば、どのような剤形であってあよい。

好ましくは、例えば、血液凝固因子 Xa阻害薬、親水性高分子および pH依存的に溶解する高分子を含有する成型物からなる放出制御製剤や血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する成形物上にさらに pH依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜を有する放出制御製剤等が挙げられる。

血液凝固因子 Xa阻害薬、親水性高分子および pH依存的に溶解する高分子を含有する成型物からなる放出制御製剤としては、前記した本発明の徐放性製剤のうちース、ポリエチレンォキシド）にさらに pH依存的に放出を制御する物質を含有させた製剤 (例えば、錠剤、顆粒等)などが挙げられる。

血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する成形物上にさらに pH依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜を有する放出制御製剤としては、例えば、 FXa阻害薬を含有する成形物上に、 pH依存的に放出を制御する物質を被覆した放出制御製剤（例えば、錠剤、顆粒あるいは細粒、またはこれら放出制御顆粒もしくは細粒を配合する錠剤もしくはカプセル剤等）が用いられる。

[0024] 本願明細書中において、「pH依存的」とは、一定の pH以上の環境で FXa阻害薬を放出することをいう。ここでいう pH依存的に溶解する物質としては、例えばヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタレート、セノレロースアセテートフタレート、カノレポキシメチルェチルセルロース、メタクリル酸メチル 'メタクリル酸共重合体、メタクリル酸.アタリル酸ェチル共重合体、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタクリル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル共重合体、メタクリル酸メチル.アクリル酸ェチル共重合体、メタクリル酸'アクリル酸メチル 'メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネートおよびポリビュルアセテートフタレートなどが挙げられ、これらを 2種以上組み合わせてもよ!/、。

「環境水分を取り込むことにより製剤内部が膨張しその内部圧力で FXa阻害薬を放出する製剤」としては、例えばォロスシステム（商品名、アルザ社)などが挙げられる。

「崩壊あるいは溶解により即放出される製剤」としては、例えば FXa阻害薬と薬理学的に許容される担体とを混合し、成形することによって得られる製剤が挙げられる。ここで、薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様のものが挙げられる。また、混合および成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。

[0025] 本発明の「血液凝固因子 Xa阻害薬の放出速度が異なる 2種以上の血液凝固因子 Xa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物」における血液凝固因子 Xa阻害薬含有製剤の放出制御機構は、放出速度が異なれば、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。該「2種以上の FXa阻害薬含有製剤」は、単一製剤であってもよいし、互いに独立した複数個の製剤であってもよい。ここで、単一製剤としては、 2 種以上の FXa阻害薬含有製剤が封入された単一のカプセル;複数の放出制御部分を有する多層錠 (好ましくは二層錠）または有核錠；などが挙げられる。

該医薬組成物は、 FXa阻害薬含有徐放性製剤と FXa阻害薬含有速放性製剤との組み合わせからなることが好ましぐこのような組み合わせを採用することによって、投与直後から長期にわたって優れた FXa阻害作用を得ることができる。

[0026] FXa阻害薬含有製剤中の FXa阻害薬の含量は、 FXa阻害薬の種類、製剤の大きさなどによって異なるが、例えば 1〜90重量％、好ましくは 5〜80重量％である。

FXa阻害薬含有製剤の剤形は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様である。 FXa阻害薬含有徐放性製剤としては、前記した本発明の徐放性製剤が好ましい。

[0027] 本発明の医薬組成物は、毒性が低ぐ副作用も少なぐ前記した本発明の徐放性製剤と同様に、哺乳動物に対し各種疾患の予防または治療剤として用いることができ本発明の医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、投与時に 2種以上の FXa阻害薬含有製剤が組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 1) 2種以上の FXa阻害薬含有製剤の単一製剤としての投与、 2) 2種以上の FXa阻害薬含有製剤の複数製剤としての同時投与、 3) 2種以上の FXa阻害薬含有製剤の複数製剤としての時間差をおいての投与などが挙げられる。

本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、 FXa阻害薬として前記した本発明の徐放性製剤と同様の用量を投与することが好ましい。

本発明の医薬組成物は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様の併用薬剤と組み合わせて用いてもょレ、。

また、本発明の医薬組成物は、生体内における FXa阻害薬の作用が少なくとも食前力も食後 2時間程度 (好ましくは食後 4時間）までの間継続して得られる時期に投与することが好ましい。

[0028] 本発明は、さらに、「投与後 1時間から 12時間以上にわたって、血液凝固因子 Xa阻害薬の血漿中濃度を 1. 25nmol/mL以下に維持し、かつ血漿中の FXa活性を少なくとも通常より 10%以上に低下させることが可能な血液凝固因子 Xa阻害薬含有放出制御製剤」に関する。

ここで、「血液凝固因子 Xa阻害薬の血漿中濃度」および「血漿中の FXa活性」における血漿は、末梢静脈血血漿を意味する。血漿の種類 (例えば、静脈、動脈あるいは門脈血漿）によって、 FXa活性およびその低下率が異なる場合があるが、末梢静脈血血漿中 FXa活性を通常より少なくとも 10%以上 (好ましくは 10%〜99%)、より好ましくは、 20%以上 (好ましくは 20%〜70%)低下させ得る放出制御製剤が好ましい。また、血液凝固因子 Xa阻害薬の血漿中濃度を 1. 25nmol/mL以下、好ましくは 0 . OOlnmol/mL〜； 1. 25nmol/mLに維持し得る放出制御製剤が好ましい。

血漿中 FXa活性は、例えば、国際公開第 96/16940号の実験例 1に記載の方法と同様の方法により測定することができる。

[0029] 本発明の FXa阻害薬含有放出制御製剤としては、前記した本発明の FXa阻害薬含有製剤のうち、 FXa阻害薬の放出が制御された製剤が挙げられる。

このような製剤としては、前記した本発明の徐放性製剤が好ましい。また、前記した本発明の医薬組成物のうち「FXa阻害薬含有徐放性製剤と FXa阻害薬含有速放性製剤とを組み合わせてなる医薬」なども好ましい。

本発明の FXa阻害薬含有放出制御製剤は、毒性が低ぐ副作用も少なぐ前記した本発明の徐放性製剤と同様に、哺乳動物に対し各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。

本発明の FXa阻害薬含有放出制御製剤の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などによっても異なるが、 FXa阻害薬として前記した本発明の徐放性製剤と同様の用量を投与することが好ましレ、。

また、本発明の FXa阻害薬含有放出制御製剤は、生体内における FXa阻害薬の作用が少なくとも食前力も食後 2時間程度 (好ましくは食後 4時間）までの間継続して得られる時期に投与することが好ましい。

本発明の FXa阻害薬含有放出制御製剤は、前記した本発明の徐放性製剤の場合と同様の併用薬剤と組み合わせて用いてもょレ、。

[0030] また、本発明は、圧縮成形時の成形不良を改善した徐放性製剤の製造方法およびその製造方法で得られる成形物に関する。

本願発明の圧縮成形時の成形不良を改善した徐放性製剤の製造方法とは、以下の工程 a、 b)を含む製造法である。

工程 a)は、活性成分および D—マンニトールを含んでなる混合物を、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒する工程であり、

工程 b)は、工程 a)で得られた造粒物および 2種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形し、成形物を得る工程である。

工程 a)で用いられる活性成分としては、特に限定はされないが、血液凝固因子 Xa 阻害薬が好ましぐ前記の血液凝固因子 Xa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤で用いられる、血液凝固因子 Xa阻害薬と同様の化合物が好ましく用いられ

ロースとしては、前記の親水性高分子の具体例として挙げたヒドロキシプロピルセルロース（HPC)が用いられ、中でも、 HPC— SSL、 HPC— SL、 HPC— Lが好ましい

〇

ヒドロキシプロピルセルロース水溶液の濃度としては、約 3〜8%が好ましい。

工程 b)で用いられる 2種以上の親水性高分子としては、特に限定はされないが、前記の血液凝固因子 Xa阻害薬と親水性高分子とを含有する徐放性製剤で用いられる親水性高分子が好ましぐ特に、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)およびヒドロキシメチルプロピルセルロース（HPMC)の 2種を用いるのが好ましい。この 2種以上の親水性高分子の配合割合としては、製剤中の 2種の親水性高分子の総量として、例えば 1〜50重量％が好ましぐより好ましくは 5〜30重量％である。

工程 b)の工程 a)で得られた造粒物および 2種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形する方法としては、特に限定はされないが、好ましくは、圧縮成形が挙げられる。該圧縮成形は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行うことができ、該圧縮成形の際の成形圧としては、 3〜； 14kNが好ましい。

また、本願発明の徐放性製剤の製造方法としては、工程 a)〜b)に加え、さらにェ程 c)として、工程 b)で得られた徐放性製剤をフィルムコーティングする工程を含むこともある。

工程 c)におけるフィルムコーティングの方法としては、例えば、コーティング剤として、ォパドライ水懸濁液を用い、工程 b)で得られた素錠の重量に対して約 2〜6%となるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠を製造することが好ましい。

本願発明の製造方法で得られる成形物としては、工程 b)で得られる成形物の絶対硬度が、 0. 8〜4. 5N/mm²である成形物が好ましぐ 2. 0〜3. 5N/mm²である成形物がより好ましい。

なお、絶対硬度とは単位面積当たりの硬度であり、次の式により定義される。

絶対硬度（N/mm²) =硬度（N) / (厚み (mm)X直径 (mm))

これらの工程で行われる混合、造粒、成形、コーティングは、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行うことができる。

本発明の製造方法で得られた徐放性製剤の製造法によって、 2種以上の親水性高分子を組み合わせることにより結合力を高めることで、低い成形圧力で十分な強度を付与することができるため、圧縮成形時の成形障害を軽減することが可能となり、良好な製造性を有する徐放性製剤を提供するこが可能となる。

実施例

[0032] 本発明について、以下の実施例、参考例および実験例によって、さらに詳しく説明する力これらは本発明を限定するものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

なお、以下の実施例、参考例および実験例で用いられている化合物 Aは、国際公開第 96/16940号の実施例 11に記載の方法で合成できる。

[0033] [実施例 1]

化合物 A (0.35g)、ヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH— 4000、信越化学工業（株）） 4.2g、結晶セルロース 2.1g、乳糖 3.980g、ステアリン酸マグネシウム 0.053gを乳鉢上で乳棒にて混合した。得られた混合物を万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所）で直径 9.5mm杵を用いて、 1錠当りの重量 300mg、打錠圧力 14kNで製錠し、錠剤を得た。

[0034] [実施例 2] 化合物 A(2437g)、マンニトール（1499g)、結晶セルロース（720g)を流動層造粒機（FD— 5S、パゥレック社）に投入し、 6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株))水溶液 2400gを噴霧することにより、造粒末を得た。得られた造粒末は整粒機 (パワーミル、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得た。次に、得られた整粒末（2100g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH— 100SR、信越ィ匕学工業（株 ) ) 861.0g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC U 252.0g、結晶セルロース 315· 0g、ステアリン酸マグネシウム 42.0gを混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合した。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト 19K、菊水製作所)で直径 9.0mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg、打錠圧力 10kNで製錠し、素錠を得た。得られた素錠は 10%のォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社）水懸濁液を用い、コーティング機（ドリアコ一ター DRC— 500、パゥレック社）にて、素錠重量に対して約 4%となるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。

[0035] [実施例 3]

実施例 2と同様にして作られた整粒末（2100g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90 SH- 100SR,信越ィ匕学工業（株）） 756. 0g、ヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH 4000SR、信越化学工業（株）） 105. 0g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— H、日本曹達（株）） 252.0g、結晶セルロース 315.0g、ステアリン酸マグネシウム 42· Ogを混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合した。得られた混合末を口一タリー式打錠機（コレクト 19K、菊水製作所)で直径 9.0mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg、打錠圧力 10kNで製錠し、素錠を得た。得られた素錠は 10%のォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社)水懸濁液を用い、コーティング機（ドリアコータ一 DRC— 500、パゥレック社）にて、素錠重量に対して約 4%となるようにコーティングを行い、フィルムコーティング錠を得た。

[0036] [実施例 4]

実施例 2と同様にして作られた整粒末（2100g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90 SH— 4000SR、信越化学工業（株）） 861. 0g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC H) 252.0g、結晶セルロース 315.0g、ステアリン酸マグネシウム 42.0gを混合機（タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合した。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト 19K、菊水製作所）で直径 9.0mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg 、打錠圧力 10kNで製錠し、素錠を得た。得られた素錠は 10%のォパドライ赤 03F 45055 (日本カラコン社）水懸濁液を用い、コーティング機（ドリアコ一ター DRC— 50 0、パゥレック社）にて、素錠重量に対して約 4%となるようにコーティングを行い、フィルムコ一ティング錠を得た。

[実施例 5]

以下に記載する製造法で、成形圧力を 6kNとして、得られた錠剤の硬度を測定した。その製剤処方と結果を表 1に示す。

[表 1]

(造粒） 5-1 5-2 5-3 5-4 5-5

化合物 A 100 100 100 100 100

D -マンニトール 64 64 64 64 64

結晶セルロース PH101 30 30 30 30 30

HPC-L 6 6 6 6 6

(成形)

HPMC 90SH-4000 112 82 82 68 68

結晶セルロース PH302 30

結晶セルロース KG802 30

HPC-M 24 68

HPC-H 24 24 68

ステアリン酸マグネシゥム 4 4 4 4 4

合計（m g ) 340 340 340 340 340

絶対硬度（N/mm ²) 2. 1 2. 1 2. 4 2. 4 2. 5

[実施例 5— 1]

化合物 A (125g)、マンニトール（80g)、結晶セルロース（PH— 101、旭化成ケミカルズ） 37· 5gを流動層造粒機（LAB— 1、パゥレック社）に投入し、 3%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)）水溶液 235gを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（4g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH— 4000SR、信越化学工業 (株)） 2· 24g、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC— M、日本曹達 (株)） 0. 48g、ステアリン酸マグネシウム 0· 08gを混合した。得られた混合末を万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所)で直径 10mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg 、成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠した。 [0039] [実施例 5— 2]

化合物 A(125g)、マンニトール（80g)、結晶セルロース（PH— 101、旭化成ケミカノレズ） 37· 5gを流動層造粒機（LAB— 1、パゥレック社）に投入し、 3%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)）水溶液 235gを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（4g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH— 4000SR、信越化学工業 (株)） 1 · 64g、結晶セルロース（PH— 302、旭化成ケミカルズ) 0· 6g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— H、日本曹達 (株)） 0· 48g、ステアリン酸マグネシゥム 0. 08gを混合した。得られた混合末を万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所）で直径 10mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg、成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠した。

[0040] [実施例 5— 3]

化合物 A(125g)、マンニトール（80g)、結晶セルロース（PH— 101、旭化成ケミカノレズ） 37· 5gを流動層造粒機（LAB— 1、パゥレック社）に投入し、 3%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)）水溶液 235gを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（4g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH— 4000SR、信越化学工業 (株)） 1 · 64g、結晶セルロース（KG— 802、旭化成ケミカルズ） 0· 6g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— H、日本曹達 (株)） 0· 48g、ステアリン酸マグネシゥム 0. 08gを混合した。得られた混合末を万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所）で直径 10mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg、成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠した。

[0041] [実施例 5— 4]

化合物 A(125g)、マンニトール（80g)、結晶セルロース（PH— 101、旭化成ケミカノレズ） 37· 5gを流動層造粒機（LAB— 1、パゥレック社）に投入し、 3%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)）水溶液 235gを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（4g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH— 4000SR、信越化学工業 (株)） 1 · 36g、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC— M、日本曹達 (株)） 1. 36g、ステアリン酸マグネシウム 0· 08gを混合した。得られた混合末を万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所)で直径 10mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg 、成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠し、素錠を得た。

[0042] [実施例 5— 5]

化合物 A(125g)、マンニトール（80g)、結晶セルロース（PH— 101、旭化成ケミカノレズ） 37· 5gを流動層造粒機（LAB— 1、パゥレック社）に投入し、 3%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)）水溶液 235gを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末（4g)とヒプロメロース 2208 (メトローズ 90SH— 4000SR、信越化学工業 (株)） 1. 36g、ヒドロキシプロピルセルロース (HPC— H、日本曹達 (株)） 1 . 36g、ステアリン酸マグネシウム 0· 08gを混合した。得られた混合末を万能試験機（オートグラフ AG_I、島津製作所）で直径 10mm杵を用いて、 1錠当りの重量 340mg 、成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠した。

[0043] [実施例 6]

工程 1)化合物 A(125g)、マンニトール（80g)、結晶セルロース（PH— 101、旭化成ケミカノレズ、 37. 5g)を流動層造粒機（LAB— 1、パゥレック社）に投入し、 3%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)）水溶液 235gを噴霧することにより、造粒末を得た。次に、造粒末 1 · 2gとクロスカルメロースナトリウム（Ac— Di— So 1、旭化成ケミカルズ） 0· 068g、ステアリン酸マグネシウム 0· 014gを混合した。得られた混合末を万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所)で直径 5mm杵を用いて、 1錠当りの重量 60mg、成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠した。

[0044] 工程 2)造粒末 2. 17gとヒプロメロース 2208 (メ卜ローズ 90SH—100SR、信越ィ匕学工業 (株)） 1 · 27g、結晶セルロース（KG— 802、旭化成ケミカルズ） 0· 47g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)） 0.37g、ステアリン酸マグネシウム 0 . 05gを混合した。

[0045] 工程 3)工程 2)で得られた混合末 140mgを直径 9mm打錠用臼内に敷き、工程 1)で得られた錠剤を臼の中心に置いた上に工程 2)で得られた混合末 139mgを加え、これを万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所)で直径 9mm杵を用いて成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠し、有核錠を得た。

[0046] [実施例 7]

[0047] 工程 2)造粒末 2. 17gとヒプロメロース 2208 (メ卜ローズ 90SH—100SR、信越ィ匕学工業 (株)） 0· 89g、結晶セノレロース（KG— 802、旭ィ匕成ケミカノレズ） 0· 90g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— L、日本曹達 (株)） 0.26g、ステアリン酸マグネシウム 0 . 06gを混合した。

[0048] 工程 3)工程 2)で得られた混合末 140mgを直径 9mmの打錠用臼内に敷き、工程 1) で得られた錠剤を臼の中心に置いた上に工程 2)で得られた混合末 139mgを加え、これを万能試験機 (オートグラフ AG_I、島津製作所)で直径 9mm杵を用いて成形圧力 6kN、成形速度 10mm/分で製錠し、有核錠を得た。

[0049] [実施例 8]

工程 1)化合物 A9. 0g、精製白糖 59. 6g、トウモロコシデンプン 80. Ogおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 40. Ogをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機 (CF— 160、フロイント産業株式会社）に白糖 ·でんぷん球状顆粒 (商品名：ノンパレル -101、フロイント産業株式会社）を 110g投入し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液（2w/w%)を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングし球形顆粒を得た。該球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し 710 m〜； 1180 mの顆粒を得た。

[0050] 工程 2)精製水 45. 4gと無水エタノール 408. 3gの混液にメタクリル酸コポリマー Sを

23. 7g、メタクリル酸コポリマー Lを 7· 9g、およびクェン酸トリェチルを 3· 2g溶解し、得られる溶液にタルク 15. 8gを分散させコーティング溶液を製造した。工程 1で得た顆粒 70gにこのコーティング溶液を転動攪拌流動層コーティング機（SPIR— A— FL OW、フロイント産業株式会社）中で給気温度 35°C、ロータ回転数： 80rpm、注液速度： 2· 5g/分、スプレーエア圧力： 1. 0kgん m²の条件でコーティングすることにより、 pH依存的溶解をする制御顆粒を得た。得られた球形顆粒を丸篩で篩過し 850 m 〜； 1400 mの放出制御顆粒を得た。次いで、 40°Cで 16時間真空乾燥した。

[0051] [参考例 1]

化合物 A ( 1312g)、マンニトール（ 11320g)、結晶セル口ース（ 156 Og)を流動層造粒機（FD— S2、パゥレック社）に投入し、 6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC

— U水溶液 7800gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（ノ^ーミル P— 3、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（25150g)にクロスカルメロースナトリウム（1338g)とステアリン酸マグネシウム（26

7.6g )を加え、混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所)で直径 6.5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴーノレ 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055(日本カラコン社）を固形分濃度 10

%となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF—100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 10mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 195000錠を得る。

[0052] フィルムコーティング錠処方（1錠当たりの組成）：

組成配合量（mg)

(1)化合物 A 10. 0

(2) D—マンニトーノレ 87. 2

(3)結晶セノレロース 1 2. 0

(4)クロスカルメロースナトリウム 6. 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 3. 6

(6)ステアリン酸マグネシゥム 1. 2

(7)ヒプロメロース 2910 3. 67

(8)マクロゴール 6000 0. 83

(9)酸化チタン 0. 42

(10)赤色三二酸化鉄 0. 08

125. 0

[参考例 2]

化合物 A(1312g)、乳糖（11320g)、トウモロコシデンプン（1560g)を流動層造粒機（FD— S2、パゥレック社）に投入し、 6%ヒプロメロース 2910(TC— 5)水溶液 780 Ogを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機 (パワーミル P— 3 、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（25150g)にクロスポビドン（1338g) とステアリン酸マグネシウム（267· 6g)を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機 (ァクエリアス 36K、菊水製作所）で直径 6. 5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120 mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴール 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドラィ赤 03F45055 (日本カラコン社)を固形分濃度 10%となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF— 100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 10mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 195000錠を得る。

フィルムコーティング錠処方（1錠当たりの組成）：

組成量 (m g )

(1)化合物 A 1 0 . 0

(2)乳糖 8 7 . 2

(3) トゥモロコシデンプン 1 2 . 0

(4)クロスポビドン 6 . 0

(5)ヒプロメロース 2 9 1 0 3 . 6

(6)ステアリン酸マグネシウム 1 . 2

(7)ヒプロメロース 2 9 1 0 3 6 7

(8)マクロゴール 6 0 0 0 0 8 3

(9)酸化チタン 0 4 2

(10)赤色三二酸化鉄 0 0 8

Λ口き小 1 2 5 . 0

[参考例 3]

化合物 A(1312g)、乳糖（9088g)、結晶セルロース（3900g)を流動層造粒機（F D— S2、パゥレック社）に投入し、 4%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— U水溶液 7800gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機 (パワーミル P— 3、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（25070 g)にカルボキシメチルスターチナトリウム（1338g)、軽質無水ケィ酸（89. 20g)とステアリン酸マグネシウム（267. 6g)を加え、混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所）で直径 6. 5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴール 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社)を固形分濃度 10%となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF— 100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 10mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 195000錠を得る。

フィルムコーティング錠処方（1錠当たりの組成）：

組成配合量（r n g )

( 1)化合物 A 1 0 . 0

(2)乳糖 7 0 . 0

( 3)結晶セルロース 3 0 . 0

(4)カルボキシメチルスターチナトリウム 6 . 0

( 5)ヒドロキシプロピノレセ /レロース 2 . 4

(6)軽質無水ケィ酸 0 . 4

( 7)ステアリン酸マグネシゥム 1 . 2

(8)ヒプロメロース 2 9 1 0 3 . 6 7

(9)マクロゴーノレ 6 0 0 0 0 . 8 3

( 10)酸化チタン 0 . 4 2

( 11)赤色三二酸化鉄 0 . 0 8

口 a 1 2 5 . 0

[参考例 4]

化合物 A(2624g)、マンニトール（lOOlOg)、結晶セルロース（1560g)を流動層造粒機（FD— S2、パゥレック社）に投入し、 6%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC — U水溶液 7800gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機（パワーミル P— 3、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（25150g)にクロスカルメロースナトリウム（1338g)とステアリン酸マグネシウム（26 7. 6g)を加え、混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所)で直径 6. 5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴーノレ 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社）を固形分濃度 10 %となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF—100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 20mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 195000錠を得るフィルムコーティング錠処方（1錠当たりの組成）：

組成配合量（m g )

(1)化合物 A 2 0 0

(2) D マンニトーノレ 7 7 2

(3)結晶セルロース 1 2 0

(4)クロスカルメロースナトリウム 6 0

(5) ヒドロキシプロピノレセノレロース 3 6

(6)ステアリン酸マグネシゥム 1 2

(7)ヒプロメロース 2 9 1 0 3 . 6 7

(8)マクロゴーノレ 6 0 0 0 0 . 8 3

(9)酸化チタン 0 . 4 2

(10)赤色三二酸化鉄 0 . 0 8

A

Hき口+ T 1 2 5 0

[参考例 5]

化合物 A(2624g)、乳糖（lOOlOg)、トウモロコシデンプン（1560g)を流動層造粒機（FD— S2、パゥレック社）に投入し、 6%ヒプロメロース（TC— 5)水溶液 7800gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機 (パワーミル P— 3、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（25150g)にクロスポビドン（1338g)とステアリン酸マグネシウム（267· 6g)を加え、混合機（タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機 (ァクエリァス 36K、菊水製作所）で直径 6. 5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴ一ノレ 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社)を固形分濃度 10%となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF—100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 20mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 195000錠を得る。フィルムコーティング錠処方 ( 1錠当たりの組成）：

組成配合量（m g )

(1)化合物 A 2 0 . 0

(2)乳糖 7 7 . 2

(3) トゥモロコシデンプン 1 2 . 0

(4)クロスポビドン 6 . 0

(5) ヒプロメロース 2 9 1 0 3 . 6

(6)ステアリン酸マグネシゥム ■ 1 . 2

(7)ヒプロメロース 2 9 1 0 3 . 6 7

(8)マクロゴーノレ 6 0 0 0 0 . 8 3

(9)酸化チタン 0 . 4 2

(10)赤色三二酸化鉄 0 . 0 8

A

aき口+ T 1 2 5 . 0

[参考例 6]

化合物 A (2624g)、乳糖（8166g)、結晶セルロース（3510g)を流動層造粒機（F D— S2、パゥレック社）に投入し、 4%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— U水溶液 7800gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機 (パワーミル P— 3、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（25070 g)にカルボキシメチルスターチナトリウム（1338g)、軽質無水ケィ酸（89. 20g)とステアリン酸マグネシウム（267. 6g)を加え、混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所）で直径 6. 5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴール 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社)を固形分濃度 10%となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF— 100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 20mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 195000錠を得る。フコーティ錠処方（1錠当たりの組成)

組成配合量（m g )

(1)化合物 A 2 0 . 0

(2)乳糖 6 3 0

(3)結晶セルロース 2 7 0

(4)カルボキシメチルスターチナト 6 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 4

(6)軽質無水ケィ酸 4

(7)ステアリン酸マグネシゥム 2

(8)ヒプロメロース 2 9 1 0 3 6 7

(9)マクロゴール 6 0 0 0 0 8 3

(10)酸化チタン 0 4 2

(11)赤色三二酸化鉄 0 0 8

口 trl 1 2 5. 0

[参考例 7]

ィ匕合物 A(7875g)、マンニ卜一ノレ（11080g) 結晶セルロース（2340g)を流動層造粒機 (FD— S2、バウレック社）に投入し、トス（HPC —U水溶液 11700gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機 (パワーミル P— 3、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（38460g)にクロスカルメロースナトリウム（2046g)とステアリン酸マグネシウム（40 9. 2g)を加え、混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所)で直径 6. 5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴーノレ 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社）を固形分濃度 10 %となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF—100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 40mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 301500錠を得る。 [0064] フィルムコーティング錠処方（1錠当たりの組成）：

配合量（m g )

(1)化合物 A 4 0 . 0

(2) D—マンニトール 5 7 . 2

(3)結晶セルロース 1 2 . 0

(4)クロスカルメロースナトリウム 6 . 0

(5)ヒドロキシ組プロピルセルロース 3 . 6

(6)ステアリン酸マグネシゥム 1 . 2

(7)ヒプロメロース 2成 9 1 0 3 . 6 7

(8)マクロゴール 6 0 0 0 0 . 8 3

(9)酸化チタン 0 . 4 2

(10)赤色三二酸化鉄 0 . 0 8

1 2 5 . 0

[0065] [参考例 8]

化合物 A(7875g)、乳糖（11080g)、トウモロコシデンプン（2340g)を流動層造粒機（FD— S2、パゥレック社）に投入し、 6%ヒプロメロース 2910 (TC— 5)水溶液 117 00gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機 (パワーミル P— 3 、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（38460g)にクロスポビドン（2046g)とステアリン酸マグネシウム（409. 2g)を加え、混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所）で直径 6. 5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120m g、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マク口ゴール 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055 (日本カラコン社)を固形分濃度 10%となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF— 100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 40mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 301500錠を得る。フイノレムコ

組成配合量（mg)

(1)化合物 A 40. 0

(2)乳糖 57. 2

(3)トゥモロコシデンプン 12. 0

(4)クロスポビドン 6. 0

(5)ヒプロメロース 2910 3. 6

(6)ステアリン酸マグネシゥム 1. 2

(7)ヒプロメロース 2910 3. 67

(8)マクロゴール 6000 0. 83

(9)酸化チタン 0. 42

(10)赤色三二酸ィ匕鉄 0. 08

[参考例 9]

化合物 A(7875g)、乳糖（9480g)、結晶セルロース（4095g)を流動層造粒機（F D— S2、パゥレック社）に投入し、 4%ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— U水溶液 11700gを噴霧することにより、造粒末を得る。得られる造粒末は整粒機 (パワーミル P— 3、昭和化学機械）に投入し、整粒末を得る。得られる整粒末 2バッチ分（383 30g)にカルボキシメチルスターチナトリウム（2046g)、軽質無水ケィ酸（136.4g)とステアリン酸マグネシウム（409.2g)を加え、混合機 (タンブラ一混合機、昭和化学機械）にて混合する。得られる混合末をロータリー式打錠機（ァクエリアス 36K、菊水製作所）で直径 6.5mm杵を用いて、 1錠当たりの重量 120mg、打錠圧力 6kNで製錠し、素錠を得る。得られる素錠は、ヒプロメロース 2910、マクロゴール 6000、酸化チタンおよび赤色三二酸化鉄のプレミックス品であるォパドライ赤 03F45055(日本カラコン社)を固形分濃度 10%となるように精製水に溶解、懸濁した液を用い、コーティング機 (HCF— 100F、フロイント産業製）にて、素錠 1錠あたり 5mgとなるようにコーティングを行い、 1錠当たり化合物 A 40mgを含有する下記処方のフィルムコーティング錠、 301500錠を得る。 [0068] フィルムコーティング錠処方（1錠当たりの組成)

組成配合量 ( m g )

(1)化合物 A 4 0 0

(2)乳糖 4 9 0

(3)結晶セルロース 2 1 0

(4)カルボキシメチルスターチナトリウム 6 0

(5)ヒドロキシプロピルセルロース 2 4

(6)軽質無水ケィ酸 0 4

(7)ステアリン酸マグネシゥム 1 2

(8)ヒプロメロース 2 9 1 0 3 6 7

(9)マクロゴーノレ 6 0 0 0 0 8 3

(10)酸化チタン 0 4 2

(11)赤色三二酸化鉄 0 0 8

口き+ 1 2 5 0

[0069] [実験例 1]

本発明の徐放性製剤を溶出試験により評価した。

実施例 1で得られた錠剤について、溶出試験 (パドル法、 0. 1 %セチルトリメチルァンモニゥムブロミド (CTAB)含有日本薬局方崩壊試験法第二液 (以下、 CTAB含有日局二液と略記する） 900mL、回転数 lOOrpm)を行った。その結果を表 2に示す。

[0070] [表 2]

時間（h ) 溶出率（％)

0 0

2 8

4 17

6 25

8 33

10 42

12 50

14 58

16 65

18 72

20 78

22 82

24 90

[実験例 2]

本発明の徐放性製剤を溶出試験により評価した。

実施例 2〜4で得られたフィルムコーティング錠について、溶出試験 (パドル法、 CT AB含有日局二液、 900mL、回転数 lOOrpm)を行った。その結果を表 3に示す。

[0072] [表 3]

溶出率（％)

時間（h ) 実施例 2 実施例 3 実施例 4

0 0 0 0

1 12 5 2

2 29 14 5

4 59 32 14

6 82 50 24

8 95 64 34

10 100 75 44

12 ― 83 53

16 92 70

20 94 83

24 93

[0073] 上記から本発明の徐放性製剤が優れた徐放性を有することが示された。また、本発明の徐放性製剤に含まれる親水性高分子の配合率を変化させることにより、該製剤の徐放性を調節できることが明らかとなった。

[0074] [実験例 3]

本発明の製剤の FXa阻害活性を、力二クイザルを用いて評価した。

対照として、以下の方法で製造した化合物 Aを含有する懸濁液を用いた。化合物 A 375mg、メチルセルロース 625mgを乳鉢でよく混合し、注射用水 125mL を徐々に加えて懸濁液を調製した。

上記の方法で調製した化合物 Aを含有する懸濁液および実施例 1で得られた錠剤 2錠を、一晩絶食した力二クイザルに経口投与した。また、投与前および投与後一定時間経過後に大腿静脈からクェン酸ナトリウム溶液をあらかじめ入れたシリンジで採血し、得られた血漿中の化合物 A濃度および FXa阻害活性を測定した。

得られた結果を表 4および表 5に示す。表中の FXa阻害活性値は、平均値土標準偏差 (表 4 ; n = 3、表 5 ; n = 6)を示す。

[0075] [表 4] 懸濁液投与（体重 1 k gあたり 3mg投与)

時間（h ) 化合物 A血漿中濃度（nmo l/mL) FXa阻害活性（«

0 0 土 0 8. 00 3. 1

0. 5 0. 92 土 0. 14 92. 4 0. 6

1 0. 82 ± 0. 30 91. 6 ± 2. 0

2 0. 52 ± 0. 16 89. 1 ± 3. 4

4 0. 09 土 0. 01 57. 3 5. 1

8 0. 02 ± 0. 004 22. 2 ± 0. 3

24 0. 0004 土 0. 0004 12. 4 1. 7

[0076] [表 5]

徐放性製剤（一頭あたり化合物 Aとして 20mg投与）

時間（h ) 化合物 A血漿中濃度（nmo l/mL) FXa阻害活性（％)

0 0 0 2. 3 ± 1. 1

1 0. 04 土 0. 03 15. 6 5. 4

2 0. 12 0. 06 48. 8 ± 9. 3

4 0. 13 土 0. 05 58. 2 5. 3

8 0. 10 0. 04 50. 1 ± 6. 7

12 0. 07 0. 04 35. 3 ± 6. 2

16 0. 15 土 0. 11 52. 3 11. 8

24 0. 03 0. 03 15. 3 ± 4. 8

[0077] 上記から本発明の徐放性製剤が優れた持続的 FXa阻害活性を有することが示された。

[0078] [実験例 4]

実施例 8で得られた放出制御顆粒を、一頭あたり化合物 Aとして 10mgとなるようにカプセルに充填し、一晩絶食した力二クイザルに経口投与した。また、投与前および投与後一定時間経過後に大腿静脈からクェン酸ナトリウム溶液をあらかじめ入れたシリンジで採血し、得られた血漿中の化合物 A濃度および FXa阻害活性を測定した得られた結果を表 6に示す。表中の FXa阻害活性値は、平均値土標準偏差 (n = 3 )を示す。

[0079] [表 6] 時間（h) 化合物 A血漿中濃度（nmol/mL) FXa阻害活性（¾)

0 0 ± 0 -3.1 ± 0.3

1 0.001 ± 0.0009 -2.5 ± 0.4

2 0.01 土 0.01 2.9 土 1.6

4 0.19 ± 0.09 68.4 ± 10.7

8 0.10 土 0.03 48.4 ± 6.4

12 0.04 土 0.03 18.0 ± 6.0

24 0.01 ± 0.01 4.4 ± 3.4 産業上の利用可能性

本発明の徐放性製剤、医薬および FXa阻害薬含有放出制御製剤は、長時間にわたって、 FXa活性を適度に阻害することができる。したがって、該徐放性製剤は、副作用がなぐかつ、 1日 1回の服用に耐え得るという点において利便性およびコンプライアンスに優れた医薬品（例、血栓症の予防または治療剤）として有用である。

また、本願発明の徐放性製剤の製造方法により、圧縮成形時の成形障害を軽減することが可能となり、良好な製造性を有する徐放性製剤を提供するこが可能となる。

Claims

請求の範囲

[I] 血液凝固因子 Xa阻害薬と親水性高分子とを含有してなる徐放性製剤。

[2] 血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル

]-2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである請求項 1記載の徐放性製剤。

[3] 製剤中の親水性高分子の含有量が 5〜90重量％である請求項 1記載の徐放性製剤。

[4] 血液凝固因子 Xa阻害薬の放出速度が異なる 2種以上の血液凝固因子 Xa阻害薬含有製剤を組み合わせてなる医薬組成物。

[5] 血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル

]-2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである請求項 4記載の医薬組成物。

[6] 血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する徐放性製剤と血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する速放性製剤とを組み合わせてなる請求項 4記載の医薬組成物。

[7] 投与後 1時間から 24時間にわたって、血液凝固因子 Xa阻害薬の血漿中濃度を 1.

25nmol/mL以下に維持し、かつ血液凝固因子 Xa活性を通常より 10%以上低下させることが可能な血液凝固因子 Xa阻害薬含有放出制御製剤。

[8] 血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル

]-2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである請求項 7記載の製剤。

[9] 血栓症の予防または治療用である請求項 1または 7に記載の製剤。

[10] 急性冠症候群の二次予防剤である請求項 1または 7に記載の製剤。

[I I] a)活性成分およびマンニトールを含んでなる混合物を、ヒドロキシプロピノレセノレロース水溶液を噴霧して造粒する工程、および

b)工程 a)で得られた造粒物および 2種以上の親水性高分子を含んでなる混合物を成形し、成型物を得る工程を含んでなる徐放性製剤の製造方法。

[12] 2種以上の親水性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項 11記載の製造方法。

[13] 工程 b)における成形力圧縮成形であって、該圧縮成形の際の成形圧力が、 3〜

14kNである請求項 11記載の製造方法。

[14] 請求項 13の製造方法で得られる徐放性製剤であって、工程 b)で得られる成形物の絶対硬度が、 0. 8〜4. 5N/mm²である徐放性製剤。

[15] 血液凝固因子 Xa阻害薬を含有する成形物上に放出制御被膜を有する放出制御製剤。

[16] 血液凝固因子 Xa阻害薬が、 l-(l-{(2S)-3_[(6-クロロナフタレン- 2-ィル)スルホニル ]-2-ヒドロキシプロパノィル}ピペリジン- 4-ィル)テトラヒドロピリミジン- 2(1H)_オンである請求項 15記載の放出制御製剤。

[17] 放出制御被膜が、 pH依存的に溶解する高分子を含有してなる放出制御被膜である請求項 15記載の放出制御製剤。