WO2008058448A1 - Dérivés de pyrroline agissant contre les cellules libérant le facteur de nécrose tumorale, procédés de préparation et utilisations associés - Google Patents

Dérivés de pyrroline agissant contre les cellules libérant le facteur de nécrose tumorale, procédés de préparation et utilisations associés Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to pyrroline-2-one derivatives having an activity of inhibiting the release of tumor necrosis factor (TNF) from cells, a process for their preparation and their use as pharmaceutical active ingredients.
  • TNF tumor necrosis factor
  • Tumor necrosis factor is a major cytokine released by mononuclear phagocytes in response to immune stimulation.
  • Administration of TNFa to animals and humans can cause inflammation, fever, cardiovascular dysfunction, hemorrhage, coagulation, and a series of acute reactions similar to acute infections and shock states.
  • Excessive or uncontrolled TOF x in animals or in humans often indicates the following diseases:
  • TNFo also plays an important role in bone resorption disorders including arthritis [Betolinni et al., Nature 319, 516-8 (1986)] Both in vitro and in vivo tests demonstrate that TNFa can stimulate osteoclasts (Osteoclast) The generation and activation of the bone resorbs and inhibits bone formation.
  • TNFa Tissue Int. 46 (Suppl.), S3-10 (1990)] in bone marrow transplantation.
  • US Calci. Tissue Int. 46 (Suppl.), S3-10 (1990)
  • the immune response is closely related to the increase in serum TNFo levels in patients [Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)].
  • TNFoc Fatal hyperacute neurological syndrome Brain-type malaria is also associated with high levels of TNFoc in the blood, which is the most dangerous form of malaria.
  • serum TNFo levels are directly related to the condition and can often occur in patients with acute malaria attacks [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-91 (1989)
  • TOFot also plays an important role in chronic pneumonia. Storage of silicon-containing particles in the lungs can cause silicosis. Silicosis is progressive respiratory failure caused by fibrosis of lung tissue. In animal pathology models, antibodies to TNFoc completely block the mouse lung fibrosis induced by silica dust [Pignet et al., Nature, 344:245-7 (1990)]. Animal experiments have also demonstrated that TNFoc is abnormally high in animal serum of pulmonary fibrosis caused by silica dust or asbestos ash [Bissonnette et al., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)].
  • TNFa levels in lung tissue of patients with pulmonary nodules are also much higher than in normal people [Baughman et al, J. Lab. Clin. Med. 115(l), 36-42 (1990)] o suggesting TNFo inhibition
  • the agent is of great significance in the treatment of chronic lung disease and lung injury.
  • TNFa The cause of inflammation in Reperfosion Injury may also be due to abnormal levels of TNFa in the patient, and TNFa is considered to be the chief culprit in tissue damage caused by ischemia [Uadder et al., PNAS 87, 2643- 6 (1990)]
  • TNFa can initiate replication of retroviruses including HIV-1 [Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-5 (1989)].
  • T-cells need to be activated before HIV enters T-cells, and once activated sputum-cells are infected with HIV virus, these sputum-cells must remain active in order to allow the HIV virus gene to be successfully expressed and/or to replicate HIV virus successfully.
  • Cytokines, especially TNFoc play an important role in T-cell-regulated HIV protein expression or in viral replication. Therefore, inhibition of TOFc production may inhibit the replication of HIV virus in T-cells.
  • cAMP regulates many cell-like functions, such as inflammatory responses, including asthma and inflammation [Lome and Cheng, Drugs of the futune, 17(9), 799-807, 1992].
  • An increase in the cAMP concentration of leukocytes during inflammation inhibits leukocyte activation, followed by the release of inflammatory regulators, including TNFoc, which exacerbate inflammation in the patient. Therefore, inhibition of the release of TNFcc can alleviate inflammatory diseases including asthma.
  • TNFoc promotes the expression of cell adhesion molecules by promoting the synthesis and release of inflammatory cytokines [Abboud HE Kidney Int. 1993; 43:252-267] [Egido J. et al, Kidney Int. 1993; 43 (suppl 39) :59-64], and the synthesis and release of prostaglandin G 2 (PGE 2 ) and platelet activating factor (PAF) [Cammusi G. et al, Kidney Int., 43 (suppl 39): 32-36], The inflammatory cells are aggregated and adhered, microvascular expansion and permeability are enhanced, fever is induced, neutrophils are increased, and hemodynamic changes are caused by inflammatory reactions, thereby causing damage to renal cells. Many studies suggest that TNFa plays an important role in the pathogenesis and deterioration of nephritis.
  • TNFoc participates in the regulation of immune function by activating macrophages, immunostimulating T lymphocyte proliferation, regulating B lymphocyte differentiation and enhancing the cytotoxicity of natural killer cells (NK).
  • NK natural killer cells
  • TNFa levels in patients and/or increasing their cAMP levels is an effective strategy for the treatment of many inflammatory, infectious, immunological or malignant diseases, including but not limited to Sepsis Shock, endotoxin Shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post Ischemic Reperfusion Injury, Malaria, Mycobacterial Infection, Meningitis Meningitis), Psoriasis, Congestive Heart Failure, Fibrotic disease, cachexia, transplant rejection, cancer, autoimmu e disease, AIDS Opportunistic Infection in AIDS, Rheumatoid Arthritis (RA), Hepatitis, Nephritis, Rheumatoid Spondylitis, etc.
  • Sepsis Shock endotoxin Shock
  • Hemodynamic Shock Sepsis Syndrom
  • Post Ischemic Reperfusion Injury Malaria, Mycobacterial Infection, Meningitis Meningitis
  • Psoriasis Congestive Heart Failure
  • TNFo antibodies have made breakthroughs in the clinical treatment of arthritis, and TNFoc antibodies have become an indispensable drug in arthritis treatment programs.
  • antibody drugs have disadvantages such as high drug price, difficulty in production, and immunotoxicity. Therefore, the development of low-toxicity and high-efficiency small molecule TNFc inhibitors has great social and economic value.
  • the present invention relates to pyrroline-2-one derivatives of the formula (I) or (II) and various inorganic or organic acid salts thereof, processes for their preparation and their use as inhibitors of TNFa release from cells Application of active ingredients:
  • a and B respectively represent C3 ⁇ 4, CO, SO, S0 2!
  • D represents a S, NH, Nd. 5 hydrocarbon group
  • R 1 means H, 1-2 are the same or different? , Cl, Br, C M hydrocarbyl, OH, OC 14 hydrocarbyl, N0 2 , NHC(0)Ci -4 hydrocarbyl, N3 ⁇ 4, NH(C M hydrocarbyl), N(. 4 hydrocarbyl) 2;
  • R 2 represents a F, CF 3 , H, C M hydrocarbon group
  • R 4 represents H, ( 1-8 hydrocarbyl, (CH 2 ) n Ar-R 5 ;
  • Ar represents a 4-8 member hydrocarbon ring or aromatic ring having 0-4 heteroatoms
  • E represents a hydrocarbon ring or an aromatic ring having 4 to 4 hetero atoms
  • W represents 0, S, NH, CH 2 ;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • Ar and E when Ar and E represent an aromatic ring, it may be a phenyl group, a naphthalene ring, a pyridyl group, an imidyl group, a thiophene, a furan, an anthracene, an isoindole, a benzothiophene, a benzofuran or a formula (111).
  • Ar and E represent a hydrocarbon ring
  • it may be a cyclopentane ring, a cyclohexane ring or a heterocyclic ring of the formula (VI), wherein G represents 0, S, -NR 6 and Y represents 1,2-ethylene group, 1 a hetero atom-containing terminal subunit such as 3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene, 1,6-hexylene and C3 ⁇ 4OCH 2 , C 3 ⁇ 4SCH 2 or CH 2 NR 7 CH 2 , wherein R 6 and R 7 represent a H, C 1-4 hydrocarbon group, respectively.
  • the C w hydrocarbon group of the present invention may be a linear or branched hydrocarbon group, and may be F, CN, OH, COOH, C(0)NH 2 , NHC(0)R 8 , NR 8 R 9 , NHC ( 0) N3 ⁇ 4, NHC(NH)NH 2 > OR 8 , SR 9 , wherein R 8 and R 9 each represent a C 1-4 hydrocarbon group.
  • the C M hydrocarbyl group, the d 6 hydrocarbyl group, the CM hydrocarbyl group of the present invention may be a linear or branched hydrocarbon group, and may be F, CN, OH, COOH, C(0)N3 ⁇ 4, NHC(0)R 8 , NR 8 R 9 , NHC(0)NH 2 , NHC(NH)NH 2 > OR 8 , SR 9 , wherein R 8 and R 9 each represent a C M hydrocarbon group.
  • the present invention inhibits the release of cytokine TOFa from PBMCs in human peripheral blood after inhibiting lipopolysaccharide (LPS) stimulation of a compound of formula (I) or formula (II).
  • LPS lipopolysaccharide
  • Compounds of the formula (I) or formula ( ⁇ ) suitable for use as a medicament are those wherein m represents a natural number of 1-4, particularly those wherein m represents 1, 2, 3.
  • the compound of the formula (I) or the formula (II) suitable for use as a medicament is those wherein 1, n represents a natural number of 0-3, respectively, particularly those wherein 1, n represents 0, 1, and 2, respectively.
  • a compound of formula (I) or formula (II) suitable for use as a medicament is that R 1 represents H, 1-2 identical or different F, Cl, Br, CH 3 , C 3 ⁇ 4CH 3 , OH, OCH 3 , OCH 2 CH 3, N3 ⁇ 4, NHCH 3 , NHCH 2 CH 3, N (CH 3) 2 are those compounds, in particular those compounds wherein R 1 represents H, F, NH 2's.
  • Compounds of formula (I) or formula (II) suitable for use as a medicament are those wherein R 2 represents H, F, CH 3 .
  • the compound of formula (I) or formula (II) suitable for use as a medicament is Ar, and £ represents phenyl, naphthalene ring, pyridyl, imidazyl, thiophene, furan, hydrazine, isoindole, benzo, respectively. Those compounds of thiophene, benzofuran.
  • Compounds of formula (I) or formula (II) suitable for use as a medicament are those wherein R 5 represents H, 1-4 are the same or different, Cl, methyl, ethyl, trifluoromethyl, OH, CH 3 COO, OOCCH 2 CH 3 , OOCCH 2 CH 2 CH 3 , OCH 3 , ethoxy, isopropoxy, propoxy, butoxy, cyclopentyloxy, benzyloxy, phenoxy, pyridine group, a phenoxy group, substituted benzyloxy, substituted phenoxy, substituted pyridyl-methoxy, substituted phenoxyethyl, NHC (0) Me, NHC (0) Et, NH 2, methylamino, Ethylamino, dimethylamino, CN, COOC3 ⁇ 4, COOCH 2 CH 3 , COOCH 2 CH 2 CH 3 , COOCH(C ) 2 , C(0)NH 2 , C(0)NHCH 3 , C(0)
  • the compound represented by the formula (I) or the formula ( ⁇ ) according to the present invention may be an R body, a S body or a racemate when used as a pharmaceutically active ingredient; it may be an E body, a Z body, or an E/Z body mixture; It may be a prodrug of a compound of formula (I) or formula (II); it may be a metabolite of a compound of formula (I) or formula ( ⁇ ).
  • the compound of the formula (I) or the formula ( ⁇ ) according to the present invention when used as a pharmaceutically active ingredient, it may be in the form of a free base or a mineral acid salt, including a hydrochloride, a sulfate, a nitrate, a phosphate, or Is an organic acid salt form, which includes sulfonate, acetate, formate, fumarate, maleate, citrate, tartrate, malate, benzoate, ascorbate, glucose Acid salt, lactate, succinate, trifluoroacetate.
  • a mineral acid salt including a hydrochloride, a sulfate, a nitrate, a phosphate, or Is an organic acid salt form, which includes sulfonate, acetate, formate, fumarate, maleate, citrate, tartrate, malate, benzoate, ascorbate, glucose Acid salt, lactate, succinate, trifluoroacetate.
  • the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula (I) or formula (II),
  • a and B represent CH 2 , CO, SO, S0 2 respectively!
  • D represents a S, NH, Nd. 6 hydrocarbon group
  • R 1 means H, 1-2 are the same or different? , Cl, Br, C 14 hydrocarbyl, OH, OC M hydrocarbyl, N0 2 , NHC(0)d.4
  • CH CHN0 2
  • C ( NH ) NH (C 1-4 hydrocarbon)
  • C (C 1-4 hydrocarbyl) NCN
  • C (C 1-4 hydrocarbyl) NC (0) C 1-4 hydrocarbyl
  • C ( C 1-4 hydrocarbyl) C(CN) 2
  • C (C M hydrocarbyl) CHN0 2 .
  • R 4 represents H, CL 8 hydrocarbyl, (CH 2 ) n Ar-R 5 ;
  • Ar represents a 4-8 member hydrocarbon ring or aromatic ring having 0-4 heteroatoms
  • R 5 represents H, 1-4 identical or different F, Cl, CF 3 , CN, C M hydrocarbyl, OH, OC M hydrocarbyl, HC(0)C 1-4 hydrocarbyl, NH 2 , NH (C 1- C4 alkyl), N (C 1-4 hydrocarbyl) 2, C (0) OC 1-4 hydrocarbon group, OOCC M hydrocarbyl, C (0) NH 2, C (0) NH (C M hydrocarbyl), CN d hydrocarbyl) 2, c cw hydrocarbon group, SC Cw hydrocarbon group, S0 2 C 1-4 hydrocarbon group, 0 2 CC 1-4 hydrocarbon group, E, W-(CH 2 )iE ; E represents a hydrocarbon ring or aromatic ring of 4-8 members having 0-4 heteroatoms;
  • W means 0, S, NH, CH 2 !
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • D, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m are the same as those in the formulae (1) and ( ⁇ ), ⁇ represents Cl, Br, I, Ms, Ts, and Q represents a methyl group.
  • a tert-butyl group which gives a compound represented by the formula (X) or the formula (XI), wherein the group represented by D, R ⁇ R 2 , R 3 and R m is the same as in the formulae (1) and (II), Q Denotes methyl, tert-butyl;
  • the charge ratio of the compound represented by the formula (VII) or (VIII) to the compound of the formula (IX) may be any molar ratio from 3:1 glj l :3.
  • the reaction may be carried out with an inorganic base including, but not limited to, NaH, KH, Ca3 ⁇ 4, K 2 C0 3 , Na 2 C0 3 > HC0 3 , NaHCOss Li 2 C0 3 , Cs 2 C0 3 , LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH) 2 , K 3 P0 4 , K 2 HP0 4 or an organic base, the amount of the base being between 50% and 300% by mole.
  • an inorganic base including, but not limited to, NaH, KH, Ca3 ⁇ 4, K 2 C0 3 , Na 2 C0 3 > HC0 3 , NaHCOss Li 2 C0 3 , Cs 2 C0 3 , LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH) 2 , K 3 P0 4 , K 2 HP
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, butanone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile. It can be carried out under heterogeneous conditions, especially in the presence of a phase transfer catalyst.
  • organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, butanone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile.
  • a compound represented by the formula (XII) or the formula (XIII) is dehydrated and cleaved to obtain a corresponding compound represented by the formula (I) or the formula (II).
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, butanone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine or acetonitrile.
  • a condensing agent such as thionyl chloride, DCC, CDI or EDCL may be added as a catalyst by adding a pyridine compound such as DMAP or 4-(1-pyrroline)pyridine.
  • the invention further relates to a second process for the preparation of a compound of formula (I) or formula (II), characterized by formula 0 IV) or (XV),
  • the charge ratio at the time of reacting the compound represented by the formula (XIV) or the formula (XV) with the compound of the formula (IX) may be any molar ratio from 3:1 to 1:3.
  • the reaction may be a base, including but not limited to NaH, KH, CaH 2 , K 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , KHC0 3 , NaHC0 3 , Li 2 C0 3 , Cs 2 C0 3 , LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH 2 , K 3 P0 4 , K 2 HP0 4 , trimethylamine, triethylamine, diethylisopropylamine, 4-methylmorphine, 1-methylcyclohexylamine, 1-methylpyrroline, pyridine,
  • the amount of base is between 50% and 300% by mole.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine or acetonitrile. It is carried out under heterogeneous conditions, especially in the presence of a phase transfer catalyst.
  • organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine or acetonitrile.
  • the dehydration and ring closure reaction of the intermediate can be carried out in an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, butanone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile.
  • an organic solvent such as dichloromethane, chloroform, acetone, butanone, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, pyridine, acetonitrile.
  • a condensing agent such as thionyl chloride, DCC, CDI or EDCI may be added to the reaction, and a pyridine compound such as DMAP or 4-(1-pyrroline)pyridine may also be added as a catalyst.
  • the present invention relates to the use of a compound of formula O or formula (II) as a pharmaceutical active ingredient
  • a and B respectively represent C3 ⁇ 4, CO, SO, S0 2;
  • D represents a hydrocarbon group of S, NH, NCw;
  • R 1 means H, 1-2 are the same or different? , Cl, Br, C 1-4 hydrocarbyl, OH, OC 1-4 hydrocarbyl, N0 2 , NHC(0)C 1-4 hydrocarbyl, NH 2 , NH Cw hydrocarbyl), N (C M hydrocarbyl) 2;
  • R 2 represents a F, CF 3 , H, C M hydrocarbon group
  • R 3 represents F, Cl, H, CL 4 hydrocarbon group, OH, CHCOI ⁇ hydrocarbon group, O ⁇ jg group, NHC(0)C M hydrocarbon group, NH 2 , : ⁇ ! ! ⁇ ! ⁇ hydrocarbyl), N(C 1-4 hydrocarbyl) 2, C(0)OC M hydrocarbyl, C(0)N3 ⁇ 4, CiC NH Cw hydrocarbyl), C(0)N(d hydrocarbyl) 2, C(0)NHOH , C(0)NH(OC 1-4 hydrocarbyl), C(0)C 1-4 hydrocarbyl, S(0)C 1-4 hydrocarbyl, SC ⁇ CM hydrocarbyl, S0 2 NHC 1-4 hydrocarbyl, NHS0 2 C M hydrocarbon group, 0 2 CCi.
  • R 4 represents H, CM hydrocarbyl, (C3 ⁇ 4) n Ar-R 5 ;
  • Ar represents a 4-8 member hydrocarbon ring or aromatic ring having 0-4 heteroatoms
  • R 5 represents H, 1-4 identical or different F, Cl, CF 3 , CN, C M hydrocarbyl, OH, OC M hydrocarbyl, NHC(0)C 1-4 hydrocarbyl, NH 2 , NH (Ci -4) Hydrocarbyl), N(C 1-4 hydrocarbyl) 2 , C(0)OCi -4 hydrocarbyl, OOCC 1-4 hydrocarbyl, C(0)NH 2 , Hydrocarbyl), C(O)N(C 1-4 hydrocarbyl) 2, CC CM hydrocarbyl, s(o)c 1-4 hydrocarbyl, so 2 c 1-4 hydrocarbyl, o 2 cc 1-4 hydrocarbyl, E, W -(CH 2 )iE;
  • E represents a hydrocarbon ring or an aromatic ring having 4 to 4 hetero atoms
  • W means 0, S, NH, CH 2! 1 means 0, 1, 2, 3, 4;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • the indications that can be used for treatment when the compound of formula (I) or formula (II) is used as a pharmaceutically active ingredient are all those diseases and physiology which can be effectively alleviated and treated by reducing the level (concentration) of TNFct in a patient.
  • Abnormalities including but not limited to inflammatory diseases, infectious diseases, immune diseases or malignant diseases.
  • Specific disease types include, but are not limited to, Sepsis Shock, Endotoxin Shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom, Post Ischemic Reperfusion Injury, Malaria ( Malaria), Mycobacterial Infection Meningitis; Psoriasis.
  • the present invention relates to a formulation containing at least one compound of formula (I) or formula (II):
  • a and B respectively represent CH 2 , CO, SO, S0 2 ;
  • D represents S, NH, NQ. 6 hydrocarbon group
  • R 1 means H, 1-2 are the same or different? , Cl, Br, C 1-4 hydrocarbyl, OH, OCw hydrocarbyl, N0 2 , NHC(0)Cj. 4 hydrocarbyl, NH 2 , NH(Ci -4 hydrocarbyl), N(C "hydrocarbyl" 2;
  • R 2 represents a F, CF 3 , H, C M hydrocarbon group
  • R 4 represents H, 8 hydrocarbyl, (CH 2 ) n Ar-R 5 ;
  • Ar represents a 4-8 member hydrocarbon ring or aromatic ring having 0-4 heteroatoms
  • R 5 represents H, 1-4 identical or different F, Cl, CF 3 , CN, C M hydrocarbyl, OH, OQ.4 hydrocarbyl, NHC(0)C 1-4 hydrocarbyl, NH 2 , NH (C 1 -4 hydrocarbyl), N(C 1-4 hydrocarbyl) 2 , C(0)OC 1-4 hydrocarbyl, OOC .4 hydrocarbyl, C(0)NH 2 , C(0)NH(C M 3 ⁇ 4), C (0) N (C M hydrocarbyl) 2, C(0)C 1-4 hydrocarbyl, SCC ⁇ Cw hydrocarbyl, SC ⁇ Cw hydrocarbyl, 0 2 CC M hydrocarbyl, E, W-(C3 ⁇ 4), E;
  • W represents 0, S, NH, CH 2 ;
  • n 0, 1, 2, 3, 4;
  • the preparation may contain, in addition to at least one compound represented by the formula (I) or ( ⁇ ), a carrier adjuvant, a filler, a solvent, a diluent, a colorant, and a binder.
  • a carrier adjuvant for a pharmaceutical preparation through gastrointestinal tract, intravenous injection, intraperitoneal administration, intradermal injection, intramuscular injection, nasal administration, intraocular administration, inhalation administration, intragastric administration.
  • Specific disease types include, but are not limited to, Sepsis Shock, Endotoxin Shock, Hemodynamic Shock, Sepsis Syndrom > Post Ischemic Reperfsion Injury > Malaria, Mycobacterial Infection, Meningitis, Psoriasis, Congestive Heart Failure, Fibrotic disease, Cachexia, Transplantation of immune rejection, cancer, autoimmune disease, Opportunistic Infection in AIDS, leprosy nodular erythema, lupus erythematosus, refractory lupus erythematosus, Behcet syndrome, limitations Ileitis, myelodysplastic syndrome, rheumatoid arthritis (RA;), hepatitis, nephritis, rheumatoid spondylitis, multiple myeloma, thyroid tumor, kidney cancer, prostate cancer, lymphoma, Leukemia, liver cancer, glioma, colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast
  • the compound of the formula (I) or the formula (II) according to the present invention when used as a medicament, it can be used in combination with other suitable pharmaceutically active ingredients.
  • PBMC LPS-stimulated monocytes
  • LPS lipopolysaccharide
  • PBMCs are obtained from heparin-treated blood from at least three volunteer donors.
  • PBMCs were obtained from the heparin-treated blood of at least three volunteer donors by a known method, and the PBMCs were collected and used in 1640 medium (10% calf serum, 2 mM L-glutamylamine, 100 mM mercaptoethanol). , 50 wg/ml streptomycin, 50 U/ml penicillin) was washed three times.
  • the PBMCs were added to a 24-well plate and formulated to a concentration of 1 X 10 6 cells/ml using 1640 medium.
  • test compound is dissolved in dimethyl sulfoxide, and a test substance solution prepared to a desired concentration is added to the above cell culture solution, and incubated in a CO 2 incubator (5% C0 2 , 90% humidity) for 1 hour. , then add LPS (Sigma) to 0.1 ⁇ g/ml (except controls).
  • CDI ⁇ , ⁇ -carbonyldiimidazole
  • DCM dichloromethane
  • THF tetrahydrofuran
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DMAP 4-(N,N-dimethylamino)pyridine
  • TEA triethylamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • BOC 2 0 di-tert-butyl dicarbonate
  • BTOH 1-hydroxybenzotriazole
  • DCC ⁇ , ⁇ -dicyclohexyl Carbodiimide.
  • Methyl 3-amino-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)propanoate (8) Step of repeating synthesis of a compound by using 3-amino-3-(3-propoxy-4-methoxyphenyl)propionic acid instead of 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionic acid An oily product is obtained.
  • the solid was dissolved in 3 ml of anhydrous methanol and 3 tnl of THF, 12 ml of aqueous methylamine solution (25%-30%) was added, stirred at room temperature overnight, steamed with methanol and THF, 20 ml of CHCl 3 and 20 ml of 2N hydrochloric acid were added to separate the hydrochloric acid layer.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using Compound 7 in place of Compound 6. A solid product was obtained.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using Compound 8 in place of Compound 6. A solid product was obtained.
  • Example 4 3-(3-Isopropoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)- Methyl propionate
  • the compound procedure of Example 1 was repeated using Compound 9 instead of Compound 6.
  • the solid product was obtained.
  • Example 5 3-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H:) -Base) Methyl propionate
  • the procedure of Example 1 was repeated using Compound 10 instead of Compound 6.
  • the solid product was obtained.
  • Example 6 3-(3-Benzyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6 ⁇ )- Methyl propionate was repeated with compound 11 in place of compound 6. The experimental procedure of Example 1 was repeated to give a solid product.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using Compound 12 instead of Compound 6 to give a solid product.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using a compound instead of a compound to obtain a solid product.
  • Example 9 3-(3-Methoxy-4-isopropoxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)- Methyl propionate was replaced with a compound in place of the compound. The experimental procedure of Example 1 was repeated to give a solid product.
  • Example 10 3-(3-methoxy-4-cyclopentyloxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)- Methyl propionate was replaced with a compound in place of the compound.
  • the experimental procedure of Example 1 was repeated to give a solid product.
  • Example 11 3-(3-methoxy-4-benzyloxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)- Methyl propionate was replaced with compound 16 in place of the compound.
  • the experimental procedure of Example 1 was repeated to give a solid product.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using a compound instead of a compound to obtain a solid product.
  • Example 1 Substituting the compound for the compound The experimental procedure of Example 1 was repeated to obtain a solid product.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using a compound instead of a compound to obtain a solid product.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using a compound instead of a compound to obtain a solid product.
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using a compound instead of a compound to obtain a solid product.
  • Example 19 L-2-(4,6-Dioxy-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl)-3-phenylpropanoic acid methyl ester
  • Example 20 3-(3-methylthiophen-2-yl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl)propanoic acid ester
  • Example 1 The experimental procedure of Example 1 was repeated using Compound 25 instead of Compound 6. A solid product was obtained. MS (m/z) x 336 [M+l]+. Example 21, 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl Ethyl propionate was replaced with compound 26 in place of compound 6. The experimental procedure of Example 1 was repeated to give a solid product. iH NMR (CDC1 3 ): ⁇ 7.78 (s,
  • Example 22 3-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl
  • the ethyl propionate was replaced with the compound 27 in place of the compound 6.
  • the experimental procedure of Example 1 was repeated to obtain a solid product.
  • Example 23 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-(l-amino-4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)- Methyl propionate
  • 0.239 g of compound 6 0.199 g of compound 5 and 10 ml of dry THF were added and stirred at room temperature overnight.
  • the solid was dissolved in 10 ml of acetone, 0.781 g of insurance powder Na 2 S 2 0 4 and 10 ml of water were added, and the reaction was refluxed for 10 minutes. After cooling, 20 ml of water was added, and the mixture was extracted three times with 20 ml of ethyl acetate, and then combined with water. and washed with saturated saline solution, it was dry over anhydrous MgS0 4, filtered and the solvent evaporated to dryness to give 0.079 g of yellow solid after purification by column chromatography.
  • Example 23 The experimental procedure of Example 23 was repeated using Compound 10 in place of Compound 6. A solid product was obtained.
  • Example 23 The experimental procedure of Example 23 was repeated using Compound 12 instead of Compound 6. A solid product was obtained.
  • Example 23 The experimental procedure of Example 23 was repeated using Compound 13 instead of Compound 6. A solid product was obtained.
  • Example 23 The experimental procedure of Example 23 was repeated using Compound 16 in place of Compound 6. A solid product was obtained.
  • Example 23 The experimental procedure of Example 23 was repeated using Compound 22 instead of Compound 6. A solid product was obtained. 3 ⁇ 4 NMR (CDC1 3 -CD 3 0D).- ⁇ 7.34-7.50 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
  • Example 23 The experimental procedure of Example 23 was repeated using Compound 23 instead of Compound 6. A solid product was obtained.
  • 1H NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) : ⁇ 7.33-7.50 (m, 5H), 6.93 (s, IH), 5.86 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
  • Example 33 The experimental procedure of Example 33 was repeated using Compound 29 instead of Compound 28 to give a solid product.
  • Example 33 The experimental procedure of Example 33 was repeated using Compound 30 instead of Compound 28 to give a solid product.
  • 3 ⁇ 4 NMR (CDC1 3 ) : ⁇ 7.84 (s,
  • Example 36 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl Propiononitrile
  • the experimental procedure of Example 33 was repeated using Compound 31 instead of Compound 28 to give a solid product.
  • Example 33 The experimental procedure of Example 33 was repeated using Compound 32 instead of Compound 28 to give a solid product.
  • Example 38 3-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)-3-(l-amino-4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5 ( 6H)-yl)propanenitrile
  • 0.264 g of Compound 28 0.264 g
  • 0.239 g of Compound 5 and 10 ml of dry THF were added and stirred at room temperature overnight.
  • the CDI was added 0.3126 g, refluxed for 3 hours, the solvent was evaporated, 50ml of ethyl acetate was added, washed successively with saturated aqueous NaHC0 3, water, 1N hydrochloric acid, water and a saturated saline solution, dried over anhydrous M g S0 4, filtered, evaporated to dryness
  • the solvent gave 0.415 g of solid 3-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)-3-(1-nitro-4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole- 5(6H)-yl)propionitrile.
  • the solid was dissolved in 10 ml of acetone, 0.901 g of insurance powder Na 2 S 2 0 4 and 10 ml of water were added, and the reaction was refluxed for 10 minutes. After cooling, 20 ml of water was added, and the mixture was extracted three times with 30 ml of ethyl acetate, and then combined with water. and a saturated saline solution, dried over anhydrous M g S0 4, filtered, and the solvent was evaporated, after purification by column chromatography to give 0.129 g of yellow solid.
  • Example 38 The experimental procedure of Example 38 was repeated using Compound 29 instead of Compound 28.
  • Example 38 The experimental procedure of Example 38 was repeated using Compound 30 instead of Compound 28.
  • Example 41 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(l-amino-4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5 ( The procedure of Example 38 was repeated using Compound 31 instead of Compound 28 to give a solid product.
  • Example 38 The experimental procedure of Example 38 was repeated using Compound 32 instead of Compound 28 to give a solid product.
  • Example 43 3-(3-methoxy-4-benzyloxyphenyl)-3-(4,6-dioxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)- Propionamide
  • 0.12 g of compound 33, 0.062 g of compound 3 and 10 ml of dry DMF were added and stirred at room temperature overnight.
  • reaction was carried out for 6 hours, and the reaction solution was poured into 100 ml of water, and extracted with 50 ml of CHCl 3 , and the organic layer was washed successively with saturated NaHC (3 ⁇ 4 aqueous solution, water, 1N hydrochloric acid, water and saturated aqueous salt solution, dried anhydrous MgSO 4 , filtered, Evaporate the solvent and purify it by column chromatography to give 0.122 g White solid.
  • Example 43 The experimental procedure of Example 43 was repeated using Compound 34 instead of Compound 33 to give a solid product.
  • Example 43 The experimental procedure of Example 43 was repeated using Compound 35 instead of Compound 33 to give a solid product.
  • Example 47 The experimental procedure of Example 43 was repeated using Compound 36 instead of Compound 33 to give a solid product. MS (m/z) : 511 [M-1] + .
  • Example 47
  • Example 43 The experimental procedure of Example 43 was repeated using Compound 37 instead of Compound 33 to give a solid product.
  • Example 50 The experimental procedure of Example 48 was repeated using Compound 39 instead of Compound 38 to give a solid product. MS (m/z): 362 [M+l] + .
  • Example 50
  • Example 50 The experimental procedure of Example 50 was repeated using Compound 44 instead of Compound 41 to give a solid product.
  • Example 54 5-(l-(3-Methoxy-4-benzyloxyphenyl)-3-dimethylaminopropyl)-5H-thiophene[3,4-c]pyrrole-4, 6-Diketone
  • 0.076 g of compound 47, 0.038 g of compound 3 and 10 ml of dry THF were added and stirred at room temperature overnight.
  • Example 55 5-(l-(3-methoxy-4-benzyloxyphenyl)-3-diethylaminopropyl)-5H-thiophene[3,4-c]pyrrole-4, The 6-diketone was replaced with compound 48 in place of compound 47. The experimental procedure of Example 54 was repeated to give a solid product. MS (m/z): 479 [M+l]+.
  • Example 56 5-(1-(3-methoxy-4-benzyloxyphenyl)-3-(piperidin-1-yl)propyl)-5H-thiophene [3,4-c] The pyrrole-4,6-dione was replaced with compound 49 in place of compound 47. The experimental procedure of Example 54 was repeated to give a solid product.
  • Example 59 The experimental procedure of Example 59 was repeated with hydrazine hydrate instead of hydroxylamine hydrochloride to give a solid product. MS (m/z) : 779 [2 ⁇ +1]+.
  • Example 62 The experimental procedure of Example 62 was repeated using Compound 12 instead of Compound 7. A solid product was obtained.
  • Example 64 3-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-(4-oxo-4H
  • Example 62 The experimental procedure of Example 62 was repeated using Compound 31 instead of Compound 7. A solid product was obtained.
  • Example 62 The experimental procedure of Example 62 was repeated using Compound 32 instead of Compound 7. A solid product was obtained.
  • Example 66 3-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl)-3-(4-oxo-4H-thiophene[3,4-c]pyrrole-5(6H)-yl)propanenitrile
  • the experimental procedure of Example 62 was repeated using Compound 28 instead of Compound 7.
  • a solid product was obtained.
  • Example 68 The procedure of Example 23 was repeated using Compound 57 instead of Compound 6 to give a solid product: MS (m/z): 408 [M+l] + .
  • Example 68 The procedure of Example 23 was repeated using Compound 57 instead of Compound 6 to give a solid product: MS (m/z): 408 [M+l] + .
  • Example 68 Example 68,
  • Example 70 The procedure of Example 23 was repeated using Compound 64 instead of compound to give a solid product: MS (m/z) - 376 [M+l] + .
  • Example 70
  • Example 23 The procedure of Example 23 was repeated using Compound 66 instead of Compound 6 to give a solid product: MS (m/z): 317 [M+l] + .

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Description

可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及具有抑制细胞释放肿瘤坏死因子 （TNF) 活性的吡咯啉 -2-酮衍生物， 其制备 方法以及它们作为药物活性成分的应用。
背景技术
肿瘤坏死因子（TNFa)是由单核噬细胞在应答免疫刺激时释放出的主要细胞素。 对动物 和人施用 TNFa可引起炎症、 发热、 心血管功能异常、 出血、 凝血和一系列与急性感染及休 克状态相类似的急性反应。 动物体内或人体内产生过量的或者不受控制的 TOF x常提示患有 如下疾病：
1、 内毒素血症和 /或中毒休克综合症 [Tracey et al., Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw et al., Circ Shock 30,279-92 ( 1990) ]；
2、 恶病质 [Dezube et al, Laucet ,335(8690),662(1990))]；
3、 成人呼吸紧张综合症 (ARDS)[Millar et al., Laucet 2(8665), 712-714(1989)]。
TNFo也在包括关节炎在内的骨吸收类疾症中起重要作用 [Betolinni et al., Nature 319 ,516-8 (1986)] 体外和体内试验均证明 TNFa可通过刺激破骨细胞 (Osteoclast)的生成和激 活来剌激骨再吸收， 并抑制骨的生成。
至今， 与 TNFa关系最明显的疾病是肿瘤和宿主组织释放 TNFa与恶性肿瘤相关的高钙血 症 [Calci. Tissue Int. (US)46(Suppl.), S3-10(1990)] 在骨髓移植病人身上， 免疫反应与病人血清 TNFo浓度增加紧密相关 [Holler et al., Blood , 75(4),1011-1016(1990)]。
致死性超急性神经性综合症脑干型疟疾也与血液中 TNFoc水平高有关，该病是疟疾类疾病 中最危险的一种。 病发时， 血清 TNFo水平与病情直接相关， 并常可在急性疟疾发作病人身 上发生 [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24),1586-91(1989
TOFot在慢性肺炎中亦起着重要作用。肺中含硅微粒的贮存可引起硅肺。 硅肺是由肺组织 的纤维化反应而引起的进行性呼吸衰竭症。在动物病理模型中， TNFoc的抗体可完全阻断硅尘 引起的小鼠肺纤维化过程 [Pignet et al., Nature ,344:245-7 (1990)]。 动物实验也证明在硅尘或 石棉灰引起的肺纤维化的动物血清中 TNFoc异常高 [Bissonnette et al., Inflammation 13(3), 329-339(1989)]。 病理研究揭示肺结节病人肺组织中的 TNFa水平也比平常人要高得多 [Baughman et al, J. Lab. Clin. Med. 115(l),36-42(1990)]o 提示 TNFo抑制剂在慢性肺病和肺损 伤的治疗上有重大意义。
在再灌注损伤病人 (Reperfosion Injury)中引起炎症的原因也可能由于病人体内 TNFa水平 异常， 并且 TNFa被认为是引起缺血所导致的组织损伤的罪魁祸首 [Uadder et al., PNAS 87, 2643-6(1990)]
此外， 实验证明 TNFa可启动包括 HIV-1在内的逆转录病毒的复制 [Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86，5974- 8(1989)]。 HIV进入 T-细胞前需激活 T-细胞， 并且一旦被激活的 Τ-细胞被 HIV病毒感染， 这些 Τ-细胞必须继续保持在激活状态才能使 HIV病毒基因顺利表达和 /或让 HIV病毒顺利复制。 而细胞素， 特别是 TNFoc, 在 T-细胞调控的 HIV蛋白表达过程中或病毒 复制过程中起着重要作用。因此，抑制 TOFc的生成便可能抑制 HIV病毒在 T-细胞中的复制。
[Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87,782-5(1990)； Monto et al., Blood 79,2670(1990);Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus ,191-197(1992)]。
cAMP可调节很多类细胞功能， 比如炎症反应， 包括哮喘、 发炎 [Lome and Cheng, Drugs of the futune ,17(9),799-807,1992]。 发炎时白细胞的 cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活， 随后释放出炎症调控因子， 包括 TNFoc, 而加剧病人体内炎症。 因此， 抑制 TNFcc的释放可缓 解包括哮喘在内的炎症类疾病。
最近， 于岩岩等发现 TNFo在病毒性肝炎病人的肝坏死进程中起着重要作用 [于岩岩等,中 华内科杂志 1996， 35： 28-31], 提示 TOFoc抑制剂在慢性肝病和肝损伤的治疗中有重大意义。 李应续等发现慢性肝病患者外周血单核细胞合成和分泌肿瘤坏死因子的水平明显增高， 且诱导其它细胞因子 （比如 Il-ΐβ, 11-6和 11-8) 的分泌， 并共同参与肝细胞的损伤过程 [齐齐 哈尔医学院学报， 22(10): 1119-1120, 2001]。 他们的结果与 Yoshioka等 [Hepatology, 1989, 10:769-777] 和王新等 [中华传染病杂志， 1997， 15 (2)： 85-88] 的研究结论符合。 他们进而 发现小分子 TNFo抑制剂反应停可显著地抑制肝炎病人外周血单核细胞分泌 TNFa， 从而为 TNFcc抑制剂用于治疗肝炎、 肝硬化及肝癌奠定了分子病理学基础。
TNFoc通过促使炎症性细胞因子的合成与释放 [Abboud H.E. Kidney Int. 1993; 43:252-267],促使细胞粘附分子的表达 [Egido J. et al, Kidney Int. 1993;43(suppl 39):59-64],及 剌激前列腺素 G2 (PGE2)和血小板活化因子 (PAF)的合成和释放 [Cammusi G. et al, Kidney Int., 43(suppl 39):32-36], 使炎症细胞聚集与粘附， 微血管扩张与通透性增强， 诱发发热， 循环中 性粒细胞增加及血液动力学改变等炎性反应， 从而引起肾细胞的损伤。 很多研究提示 TNFa 在肾炎的发病及恶化中起着重要的作用。
TNFoc通过激活巨噬细胞， 免疫性刺激 T淋巴细胞增生， 调节 B 淋巴细胞的分化及增强 自然杀伤细胞（NK) 的细胞毒性作用， 从而参与了免疫功能的调节。
因而， 降低病人体内 TNFa水平和 /或增加其 cAMP水平是一个有效的策略来治疗很多炎 症性、 感染性、 免疫性或恶性肿瘤类疾病， 包括但不限于败血症性休克 (Sepsis Shock), 内毒 素休克、血液动力性休克 (Hemodynamic Shock)、 脓毒症 (Sepsis Syndrom)、 后局部缺血再灌注 损伤 (Post Ischemic Reperfusion Injury) ^疫疾 (Malaria)、分支杆菌感染 (Mycobacterial Infection) ^ 脑膜炎 (Meningitis)、 银屑病 (Psoriasis)、 充血性心脏衰竭 (Congestive Heart Failure) 纤维化疾 病 (Fibrotic disease)、恶病质 (Cachexia)、移植免疫排斥、癌症、自身免疫病 (Autoimmu e disease)、 AIDS的机会致病感染 (Opportunistic Infection in AIDS)、 类风湿性关节炎 （RA)、 肝炎、 肾炎、 类风湿性脊椎炎 (Rheumatoid Spondylitis)等。
近年来， TNFo抗体在临床治疗关节炎取得了突破性的进展， TNFoc抗体已成为关节炎治 疗方案中不可缺少的主药。 然而， 抗体药物具有药价高、 生产难、 具有免疫毒性等缺点。 因 此， 低毒、 高效的小分子 TNFc抑制剂的研制具有极大的社会意义和经济价值。
发明内容
相应地， 本发明涉及式 (I)或式 (II)的吡咯啉- 2-酮衍生物及其各种无机酸盐或有机酸盐、其制 备方法以及它们作为细胞释放 TNFa的抑制剂类药物活性成分的应用：
Figure imgf000004_0001
(I) (Π)
其中 A、 B分别表示 C¾、 CO、 SO、 S02!
D表示 S、 NH、 Nd.5烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 Cl、 Br、 CM烃基、 OH、 OC14烃基、 N02、 NHC(0)Ci-4 烃基、 N¾、 NH(CM烃基)、 N( .4烃基) 2;
R2表示 F、 CF3、 H、 CM烃基；
R3表示 F、 Cl、 H、 C1-4烃基、 OH、 CH OHQCw烃基、 OCM烃基、 NHC(0)C1-4烃基、 NH2、 NH(Ci jg基)、 N(C1-4烃基) 2、 0(0)0^4烃基、 C(0)NH2、 C(0)NH(C1-4烃基)、 C(0)N(C1-4烃 基 )2、 C(0) HOH、 C(0)NH(OCi-4烃基)、 C(0)C1-4烃基、 S(0)CM烃基、 SO2CL4烃基、 S02NHCM 烃基、 NHS02C14烃基、 02CC1-4烃基、 NHC(0)CM烃基、 CN、 CH=N0H> CH=N(OC1-4烃基)、
Figure imgf000004_0002
烃基、 CH=C(CN)2、 CH=CHN02、 C(=NH)NH(C14烃基） 、 C(C14烃基) =NCN、 C(CI-4烃基) =NC(0)CM烃基、 C(CM 烃基) =C(CN)2、 C(C1-4烃基) =CHN02。
R4表示 H、 （ 1-8烃基、 （CH2)nAr-R5 ;
Ar表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
5表示 H、 1 -4个相同或不同的 F、 CF3、 CN、 Cl、 CM烃基、 OH、 OCM烃基、 NHC(0)C1-4 烃基、 N¾、 NH(C1-4烃基)、 (C1-4烃基) 2、 C(0)OC1-4烃基、 OOCC1-4烃基、 C(0)NH2、 C C NH C S基)、 C(0)N(CM烃基 )2、 c(o)cM烃基、 s(o)cM烃基、 S02CM烃基、 02CC1-4 烃基、 E、 W-(CH2)1E;
E表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2;
1表示 0、 1、 2、 3、 4;
m表示 0、 1、 2、 3、 4、 5或 6;
n表示 0、 1、 2、 3、 4;
本发明中 Ar、 E表示芳香环时可为苯基、 萘环、 吡啶基、 咪啶基、 噻吩、 呋喃、 吲哚、 异吲哚、 苯并噻吩、 苯并呋喃或式 (111)、 式 (IV)、 式 (V)， 其中 X表示 0、 S。
Figure imgf000005_0001
(III) (IV) (V) (VI)
本发明中 Ar、 E表示烃环时可为环戊环、环己环、式 (VI)的杂环，其中 G表示 0、 S、 -NR6, Y表示 1，2-亚乙基、 1,3-亚丙基、 1,4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基和 C¾OCH2、 C¾SCH2 或 CH2NR7CH2等含杂原子端亚基， 其中 R6和 R7分别表示 H、 C1-4烃基。
本发明所述的 Cw烃基可为直链或支链的烃基， 并可被 F、 CN、 OH、 COOH、 C(0)NH2、 NHC(0)R8、 NR8R9、 NHC(0)N¾、 NHC(NH)NH2> OR8、 SR9， 其中 R8、 R9分别表示 C1-4烃基。
本发明所述的 CM烃基、 d_6烃基、 CM烃基可为直链或支链的烃基， 并可被 F、 CN、 OH、 COOH、 C(0)N¾、 NHC(0)R8、 NR8R9、 NHC(0)NH2、 NHC(NH)NH2> OR8、 SR9， 其中 R8、 R9分别表示 CM烃基。
本发明对在式 (I)或式 (II)中的化合物进行了抑制脂多糖 （LPS)刺激后人外周血液中的 PBMCs释放细胞因子 TOFa的研究。部分测试结果列于表 1， 其中大部分已测化合物活性高 于已广泛应用于临床的酞胺哌啶酮 (Thalidomide^
适于用作药物的式 (I)或式 (Π)中的化合物是 m表示 1-4自然数的那些化合物，特别是其中 m表示 1、 2、 3的那些化合物。
适于用作药物的式 (I)或式 (II)中的化合物是 1、 n分别表示 0-3自然数的那些化合物， 特别 是其中 1、 n分别表示 0、 1、 2的那些化合物。
适于用作药物的式 (I)或式 (II)中的化合物是 R1 表示 H、 1-2个相同或不同的F、 Cl、 Br、 CH3、 C¾CH3、 OH、 OCH3、 OCH2CH3、 N¾、 NHCH3、 NHCH2CH3、 N(CH3)2的那些化合 物， 特别是其中 R1 表示 H、 F、 NH2的那些化合物。
适于用作药物的式 (I)或式 (II)中的化合物是 R2表示 H、 F、 CH3的那些化合物。
适于用作药物的式 (I)或式 (Π)中的化合物是 R3表示 H、 F、 OH、 CH(OH)C 、 CH(OH)C¾CH3、 OCH3、 OCH2CH3、 OCH(CH3)2、 OC¾CH2C¾、 C(0)C¾、 C(0)CH2CH3、 C(0)C¾CH2CH3、 C(0)CH(CH3)2、 COOCH3、 COOCH2CH3、 COOC¾CH2CH3、 COOCH (CH3)2、 S(0)CH3、 S(0)C¾C¾、 S02C 、 S02CH2CH3、 C(0)N¾、 C(0)NHCH3、 C(0)NHCH2CH3、 C(0)NHCH2CH2CH3、C(0)N(CH3)2、C(0)NHOH、C(0)NH(OMe)、C(0)NH(OEt)、CN、CH=NOH、 CH=NOMe、 CH=NOEt、 CH=NCN、 CH=NC(0)Me、 CH=NC(0)Et、 C(Me)=NOH、 C(Me)=NOMe、 C(Me)=NOEt、 C(Me)=NCN、 C(Me)=NC(0)Me、 C(Me)=NC(0)Et、 CH=C(CN)2、 CH=CHN02、 C(Me)=C(CN)2、 C(Et)=CHN02、 C(Et)=NOH、 C(Et)=NOMe、 C(Et)=NOEt、 C(Et)=NCN、 C(Et)=NC(0)Me的那些化合物。
适于用作药物的式 (I)或式 (II)中的化合物是 Ar、 £分别表示苯基、萘环、吡啶基、咪啶基、 噻吩、 呋喃、 吲哚、 异吲哚、 苯并噻吩、 苯并呋喃的那些化合物。
适于用作药物的式 (I)或式 (II)中的化合物是 R5表示 H、 1-4个相同或不同的 、 Cl、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 OH、 CH3COO、 OOCCH2CH3、 OOCCH2CH2CH3、 OCH3、 乙氧基、 异丙氧 基、 丙氧基、 丁氧基、 环戊氧基、 苯甲氧基、 苯氧基、 吡啶甲氧基、 苯氧乙基、 取代苯甲氧 基、 取代苯氧基、 取代吡啶甲氧基、 取代苯氧乙基、 NHC(0)Me、 NHC(0)Et、 NH2、 甲胺基、 乙胺基、二甲胺基、 CN、 COOC¾、 COOCH2CH3、 COOCH2CH2CH3、 COOCH(C )2、 C(0)NH2、 C(0)NHCH3、 C(0)NHCH2CH3、 C(0)NHCH2CH2CH3. C(0)N(CH3)2的那些化合物。
本发明涉及的式 (I)或式 (Π)所示化合物用作药物活性成分时可以是 R体、 S体、 外消旋体； 可以是 E体、 Z体、 或 E/Z体混合物； 可以是式 (I)或式 (II)所示化合物的前药； 可以是式 (I)或 式 (Π)所示化合物的代谢物。
本发明涉及的式 (I)或式 (Π)所示化合物用作药物活性成分时可以是自由碱形式、 无机酸盐 形式， 其中包括盐酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐， 也可以是有机酸盐形式， 其中包括磺酸 盐、 乙酸盐、 甲酸盐、 富马酸盐、 马来酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 苹果酸盐、 苯甲酸盐、 抗坏血酸盐、 葡萄糖酸盐、 乳酸盐、 丁二酸盐、 三氟乙酸盐。
本发明还涉及制备式 (I)或式 (II)所示化合物的方法，
Figure imgf000006_0001
(I) (II)
其中 A、 B分别表示 CH2、 CO、 SO、 S02 !
D表示 S、 NH、 Nd.6烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 Cl、 Br、 C14烃基、 OH、 OCM烃基、 N02、 NHC(0)d.4
Figure imgf000006_0002
CH=CHN02 C(=NH)NH(C1-4烃基） 、 C(C1-4烃基) =NCN、 C(C1-4烃基) =NC(0)C1-4烃基、 C(C1-4 烃基) =C(CN)2、 C(CM烃基) =CHN02。
R4表示 H、 CL8烃基、 (CH2)nAr-R5;
Ar表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示 H、 1-4个相同或不同的 F、 Cl、 CF3、 CN、 CM烃基、 OH、 OCM烃基、 HC(0)C1-4 烃基、 NH2、 NH(C1-4烃基)、 N(C1-4烃基) 2、 C(0)OC1-4烃基、 OOCCM烃基、 C(0)NH2、 C(0)NH(CM烃基)、 C N d 烃基 )2、 c cw烃基、 S C Cw烃基、 S02C1-4烃基、 02CC1-4 烃基、 E、 W-(CH2)iE; E表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2 !
1表示 0、 1、 2、 3、 4;
m表示 0、 1、 2、 3、 4、 5或 6;
n表示 0、 1、 2、 3、 4;
其特征是所属的制备方法由下列反应步骤组成 -
( 1 )、 用式 (VII)或式 (VIII)所示化合物与式 (IX)所述的化合物反应，
Figure imgf000007_0001
(VII) (VIII) (IX)
其中 D、 R1 , R2、 R3、 R4、 m表示的基团与式 (1)、 （Π)中的相同， Ζ表示 Cl、 Br、 I、 Ms、 Ts， Q表示甲基、 叔丁基， 得到式 (X)或式 (XI)所示的化合物， 其中 D、 R\ R2、 R3、 R m表示 的基团与式 (1)、 （II)中的相同， Q表示甲基、 叔丁基；
Figure imgf000007_0002
(X) (XI)
式 (VII)、 （VIII)所示的化合物与式 (IX)所述的化合物的投料比可以是从 3 : l glj l : 3间的 任意摩尔比例。反应可用无机碱，包括但不限于 NaH、 KH、 Ca¾、 K2C03、 Na2C03 > HC03、 NaHCOss Li2C03、 Cs2C03、 LiOH、 KOH、 NaOH、 Ca(OH)2、 K3P04、 K2HP04或有机碱， 碱的用量在 50%-300%摩尔之间。
反应可在有机溶剂如二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 丁酮、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙 二醇二甲醚、 四氢呋喃、 吡啶、 乙腈中进行， 反应也可在多相条件下进行， 尤其是在有相转 移催化剂存在的条件下。
(2)、 式 (Χ)、 （XI)所示的化合物水解得到相应的酸 (ΧΠ)、 (XIII),
Figure imgf000007_0003
(XII) (XIII)
( 3)、 式 (XII)或式 (XIII)所示的化合物脱水关环得到相应的式 (I)或式 (II)所示的化合物。 反应可在有机溶剂如二氯甲垸、 氯仿、 丙酮、 丁酮、 Ν，Ν-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙 二醇二甲醚、四氢呋喃、吡啶、乙腈中进行， 反应中可加入缩合剂， 如氯化亚砜、 DCC、 CDI、 EDCL 也可加入吡啶类化合物如 DMAP、 4- ( 1-吡咯啉） 吡啶作催化剂。
本发明还涉及制备式 (I)或式 (II)所示化合物的第二种方法， 其特征为式 0 IV)或 (XV) ,
Figure imgf000008_0001
(XIV) (XVI)
其中 D、 R1表示的基团与式 (1)、 （II)中的相同， 与式 (IX)所述的化合物反应得到中间体， 该中 间体进一步脱水关环得到式 (I)或式 (II)所示化合物。
式 (XIV)或式 (XV)所示的化合物与式 (IX)所述的化合物反应时的投料比可以是从 3： 1到 1： 3间的任意摩尔比例 。反应可用碱，包括但不限于 NaH、 KH、 CaH2、 K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、 Li2C03、 Cs2C03、 LiOH、 KOH、 NaOH、 Ca(OH)2、 K3P04、 K2HP04、 三甲胺、 三乙胺、 二乙基异丙胺、 4-甲基吗啡林、 1-甲基环己胺、 1-甲基吡咯啉、 吡啶， 碱的用量在 50%-300%摩尔之间。反应可在有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、丙酮、丁酮、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 四氢呋喃、 吡啶、 乙腈中进行， 反应也可在多相条件下进行， 尤 其是在有相转移催化剂存在的条件下。
中间体的脱水关环反应可在有机溶剂如二氯甲烷、 氯仿、 丙酮、 丁酮、 Ν,Ν-二甲基甲酰 胺、 二甲亚砜、 乙二醇二甲醚、 四氢呋喃、 吡啶、 乙腈中进行， 反应中可加入缩合剂， 如氯 化亚砜、 DCC、 CDI、 EDCI, 也可加入吡啶类化合物如 DMAP、 4-(1-吡咯啉)吡啶作催化齐 U。
本发明涉及式 O或式 (II)所示化合物用作药物活性成分的应用
Figure imgf000008_0002
(I) (Π)
其中 A、 B分别表示 C¾、 CO、 SO、 S02;
D表示 S、 NH、 NCw烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 Cl、 Br、 C1-4烃基、 OH、 OC1-4烃基、 N02、 NHC(0)C1-4 烃基、 NH2、 NH Cw烃基)、 N(CM烃基) 2;
R2表示 F、 CF3、 H、 CM烃基；
R3表示 F、 Cl、 H、 CL4烃基、 OH、 CHCOI^C^烃基、 O ^jg基、 NHC(0)CM烃基、 NH2、 ：^！！^！^烃基)、 N(C1-4烃基 )2、 C(0)OCM烃基、 C(0)N¾、 CiC NH Cw烃基)、 C(0)N(d 烃 基 )2、 C(0)NHOH、 C(0)NH(OC1-4烃基)、 C(0)C1-4烃基、 S(0)C1-4烃基、 SC^CM烃基、 S02NHC1-4 烃基、 NHS02CM烃基、 02CCi.4烃基、 NHC C CM烃基、 CN、 CH=NOH、 CKH^OCM烃基)、 C(CM烃基) =NOH、 烃基) =N(OCM烃基)、 CH=NCN、 CH=NC(0)CM烃基、 CH=C(CN)2、
CH=CHN02、 C(=NH)NH(CM烃基） 、 C(C14烃基) =NCN、 C(C1-4烃基) =NC(0)C1-4烃基、 C(CM 烃基) =C(CN)2、 C(C1-4烃基) =CHN02。
R4表示 H、 CM烃基、 （C¾)nAr-R5 ;
Ar表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示 H、 1-4个相同或不同的 F、 Cl、 CF3、 CN、 CM烃基、 OH、 OCM烃基、 NHC(0)C1-4 烃基、 NH2、 NH(Ci-4烃基)、 N(C1-4烃基 )2、 C(0)OCi-4烃基、 OOCC1-4烃基、 C(0)NH2、
Figure imgf000008_0003
烃基)、 C(O)N(C1-4烃基 )2、 C C CM烃基、 s(o)c1-4烃基、 so2c1-4烃基、 o2cc1-4 烃基、 E、 W-(CH2)iE;
E表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2! 1表示 0、 1、 2、 3、 4;
m表示 0、 1、 2、 3、 4、 5或 6；
n表示 0、 1、 2、 3、 4；
其特征为式 (I)或式 (II)所示化合物用作药物活性成分时可用于治疗的适应症为所有通过降低 病人体内 TNFct水平 （浓度）而可得到有效缓解及治疗的那些疾病和生理异常， 包括但不限 于炎症性疾病、 感染性疾病、 免疫性疾病或恶性肿瘤类疾病。 具体疾病种类包括但不限于败 血症性休克 (Sepsis Shock).内毒素休克、血液动力性休克 (Hemodynamic Shock).脓毒症 (Sepsis Syndrom) 后局部缺血再灌注损伤 (Post Ischemic Reperfusion Injury) 疟疾 (Malaria)、 杆 ί感染 (Mycobacterial Infection) 脑膜炎 (Meningitis；)、 银屑病 (Psoriasis). 充血性心脏衰竭 (Congestive Heart Failure)、 纤维化疾病 (Fibrotic disease)、 恶病质 (Cachexia)、 移植免疫排斥、 癌症、 自身免疫病 (Autoimmune disease), AIDS 的机会致病感染 (Opportunistic Infection in AIDS). 麻风结节性红斑、 红斑狼疮、 顽固性红斑狼疮、 贝赫切特综合症、 局限性回肠炎 、 骨髓增生异常综合症、 类风湿性关节炎 （RA)、 肝炎、 肾炎、 类风湿性脊椎炎 (Rheumatoid Spondylitis), 多发性骨髓瘤、 甲状腺瘤、 肾癌、 前列腺癌、 淋巴瘤、 白血病、 肝癌、 脑胶质 瘤、 肠癌、 肺癌、 胃癌、 乳腺癌、 黑色素瘤、 宫颈癌、 胰腺癌、 食管癌、 口腔癌、 咽喉癌、 鼻癌。
本发明涉及含有至少一种式 (I)或式 (II)所示化合物的制剂：
Figure imgf000009_0001
其中 A、 B分别表示 CH2、 CO、 SO、 S02 ;
D表示 S、 NH、 NQ.6烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 Cl、 Br、 C1-4烃基、 OH、 OCw烃基、 N02、 NHC(0)Cj.4 烃基、 NH2、 NH(Ci-4烃基)、 N(C "烃基 )2;
R2表示 F、 CF3、 H、 CM烃基；
R3表示 F、 Cl、 H、 C1-4烃基、 OH、 CH OK Cw烃基、 OC^烃基、 NHC C CM烃基、 N¾、 NH(C1-4烃基)、 N(CM烃基 )2、 C(0)OCM烃基、 C(0)NH2、 C(0)NH(C1-4烃基)、 C(0)N(C1-4烃 基 )2、 C(0)NHOH、 C(0)NH(OC1-4烃基)、 C(0)CI-4烃基、 S(0)CM烃基、 SC^Cw烃基、 S02NHC1-4 烃基、 NHS02C1-4烃基、（^CCw烃基、 NHC C C^烃基、 CN、 CH=NOH、 CH=N(OCM烃基)、 C CM烃基) -NOH、 C(d.4烃基) =N(OC14烃基)、 CH NCN、 CH-NC(0)CM烃基、 CH=C(CN)2、
Figure imgf000009_0002
C(C1-4 烃基) -C(CN)2、 C(Ci.4烃基) =CHN02。
R4表示 H、 8烃基、 （CH2)nAr-R5 ;
Ar表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示 H、 1-4个相同或不同的 F、 Cl、 CF3、 CN、 CM烃基、 OH、 OQ.4烃基、 NHC(0)C1-4 烃基、 NH2、 NH(C1-4烃基)、 N(C1-4烃基 )2、 C(0)OC1-4烃基、 OOC .4烃基、 C(0)NH2、 C(0)NH(CM ¾基)、 C(0)N(CM烃基) 2、 C(0)C1-4烃基、 SCC^Cw烃基、 SC^Cw烃基、 02CCM 烃基、 E、 W-(C¾),E;
E表^ 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2;
1表示 0、 1、 2、 3、 4；
m表示 0、 K 2、 3、 4、 5或 6; n表示 0、 1、 2、 3、 4；
其特征为所述的制剂中除了至少有一种式 (I)或式 (π)所示化合物外， 还可含有载体辅料、 填充 剂、 溶剂、 稀释剂、 着色剂、 黏合剂。 这些药剂辅料物质的种类及其用量的选择取决于药物 制剂是通过胃肠道、 静脉注射、 腹腔给药、 真皮内注射、 肌注、 鼻腔给药、 眼内给药、 吸入 给药、 肛内给药、 生殖道给药、 经皮吸收或其他给药方式给药， 用于治疗所有通过降低病人 体内 TNFcx水平 （浓度）而可得到有效缓解或治疗的那些疾病或生理异常， 包括但不限于炎 症性疾病、 感染性疾病、 免疫性疾病或恶性肿瘤类疾病。 具体疾病种类包括但不限于败血症 性休克 (Sepsis Shock)、 内毒素休克、 血液动力性休克 (Hemodynamic Shock)、 脓毒症 (Sepsis Syndrom) > 后局部缺血再灌注损伤 (Post Ischemic Reperf sion Injury) > 疟疾 (Malaria)、 分 杆 感染 (Mycobacterial Infection), 脑膜炎 (Meningitis)、 银屑病 (Psoriasis)、 充血性心脏衰竭 (Congestive Heart Failure)、 纤维化疾病 (Fibrotic disease)、 恶病质 (Cachexia)、 移植免疫排斥、 癌症、 自身免疫病 (Autoimmune disease)、 AIDS 的机会致病感染 (Opportunistic Infection in AIDS), 麻风结节性红斑、 红斑狼疮、 顽固性红斑狼疮、 贝赫切特综合症、 局限性回肠炎 、 骨髓增生异常综合症、 类风湿性关节炎 （RA；)、 肝炎、 肾炎、 类风湿性脊椎炎 (Rheumatoid Spondylitis), 多发性骨髓瘤、 甲状腺瘤、 肾癌、 前列腺癌、 淋巴瘤、 白血病、 肝癌、 脑胶质 瘤、 肠癌、 肺癌、 胃癌、 乳腺癌、 黑色素瘤、 宫颈癌、 胰腺癌、 食管癌、 口腔癌、 咽喉癌、 鼻癌。
本发明涉及的式 (I)或式 (II)所示化合物用作药物时可与其他合适的药物活性成分做成复方 使用。
具体实施方式
药理学研究： LPS刺激单核细胞 (PBMC)对 TNFa 的影响 在体外可以进行关于脂多糖 (LPS)剌激后，人外周血液中的 PBMCs释放细胞因子 TNFa 的研究。 本发明涉及的药物活性成分抑制 LPS刺激下 PBMCs释放细胞因子 TNFa的研究方 法如下：
PBMCs 由至少三名志愿捐献者的经肝素处理的血液中获得。 将由至少三名志愿捐献者 的经肝素处理的血液，使用已知方法梯度分离得到 PBMCs,采集所述的 PBMCs并用 1640培 养基（10 % 小牛血清， 2mM L-谷氨酰氨， lOOmM巯基乙醇， 50 w g/ml链霉素， 50U/ml青 霉素)洗涤三次。 将所述的 PBMCs加入 24孔板， 用 1640培养基调配成 1 X 106细胞 /ml的浓 度。 将待试化合物溶于二甲亚砜， 制备成所需浓度的试验物溶液加入到上述细胞培养液中， 并将其在 C02培育箱（5% C02， 90%湿度）中培育 1小时， 然后加入 LPS (Sigma)到 0.1 μ g/ml (对照物除外）。
表一.抑制 LPS刺激单核细胞释放 TNF 的活性（3 μ Μ %抑制率） 化合物 化合物 化合物
酞胺哌啶酮 22 实施例 1 87.6 实施例 15 40.9 实施例 16 38.4 实施例 17 83.5 实施例 18 84.1 实施例 23 95.4 实施例 26 93.6 实施例 29 87.6 实施例 30 91.4 实施例 31 93.6 实施例 38 94.9 实施例 39 93.4 实施例 40 83.6 实施例 41 91.2 实施例 42 94.8 实施例 54 41.4 实施例 55 50.2 实施例 58 20.7 实施例 59 80 将所述培养基继续培育 20小时后， 使用商品 ELISA试剂盒 (美国 Genzyme Co)用标准方法测 定所述 PBMC培养基上清液中 TOFa的含量。 由未用活性成分处理的对照孔的测定值和用所 述试验物测试孔的测定值计算 TNFa抑制率的大小。 通过非线性回归分析， 计算产生 50% TNFa释放抑制的浓度（IC5Q值）。 每个浓度同时测两次并取平均值， 部分测试结果见表一。 具体实施例
缩写语
CDI: Ι ,Γ-羰基二咪唑； DCM: 二氯甲烷； THF: 四氢呋喃； TFA: 三氟乙酸； DMAP: 4-(N,N- 二甲基胺基)吡啶； TEA: 三乙胺； DMF: N,N-二甲基甲酰胺； DMSO :二甲基亚砜； BOC20: 二碳酸二叔丁酯； BTOH: 1-羟基苯并三氮唑； DCC: Ν,Ν-二环己基碳二亚胺。
中间体的制备
3, 4-二氰基噻吩 （1)
在装有机械搅拌、 回流冷凝装置和惰性气体导管的 2000ml三口瓶中加入 96.8克 3, 4-二 溴噻吩、 104克氰化亚铜和 100ml干燥的 DMF, 加热回流 4小时后， 冷却至室温， 向反应液 中加入 400克 Fea3'6H20溶在 700ml 1.7 盐酸中的溶液， 并维持在 60~70°C反应 30分钟， 充分冷却后加入 500ml DCM。 将所得反应混合物分成 300ml—份， 用 DCM ( 300ml X 2 )萃 取， 合并所有 DCM层。 将萃取液分成 600ml—份， 依次用 50mlX 2 6 的盐酸、 水、 饱和 Na2C03水溶液及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂得黄色固体， 用乙 酸乙酯：石油醚 = 1 : 1的混合溶剂洗涤，过滤得白色固体 21g。1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (s, 2H)。 噻吩 -3， 4-二羧酸（2)
在装有电磁搅拌和回流冷凝装置的 500ml圆底烧瓶中， 加入 15.978克化合物 1、 43.997 克 KOH及 174ml乙二醇，回流 4小时。待冷却后，向反应混合物中加 350ml水，用乙醚（100ml X 2 )萃取， 弃去乙醚层， 在冰浴冷却下向水层加入过量的浓盐酸直到出现白色沉淀， 过滤后 将固体溶解于乙醚中 （大约需要 2000ml)， 滤液用乙醚 ( 300ml X 3 )萃取， 合并所有乙醚层， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得白色固体 15克， 用水重结晶。 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.35(brs, 2H), 8.17 (s, 2H); MS (m/z): 171 [M-l]+。
噻吩 [3, 4-c]呋喃 -1, 3-二酮 （3 )
在装有电磁搅拌、 回流冷凝装置和干燥管的 250ml圆底烧瓶中， 加入 15克化合物 2和 120ml乙酸酐， 回流 3小时， 蒸干溶剂， 得褐色固体 13克。
2-硝基噻吩 -3, 4-二羧酸 （4)
在装有电磁搅拌和干燥管的 250ml圆底烧瓶中加入 40ml发烟硝酸 (含量 95%)，用冰浴将 其冷却至 0〜5°C， 分批（每次 1克）加入 10克化合物： 3， 加完后， 在此温度下反应 30分钟 (有黄色固体析出）。将反应混合物倒入 80克冰水混合液中， 用乙酸乙酯（100ml X 3 )萃取， 合并所有乙酸乙酯层， 依次用 50ml X 2水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸 干溶剂， 得黄色固体 10g。 MS (m z): 216 [Μ-1]+。
4-硝基噻吩 [3, 4-c]呋喃 -1, 3-二酮 （5)
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的 250ml圆底烧瓶中加入 10克化合物 4和 100ml 乙酸酐， 回流 3小时， 蒸干溶剂， 得褐色固体 9克。
3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸甲酯 （6)
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中加入 15ml无水甲醇，冰盐浴冷却到一 10°C， 慢慢滴加 2ml SOCl2, 室温反应 1小时后， 加入 2.25克 3-氨基 -3- (3,4-二甲氧基苯基)丙酸（按 文献 J Med. Chem. 1996, 39, 3238方法制备）， 室温反应 3小时后， 回流 40分钟， 旋干后， 加 入 100ml CHC13和饱和 NaHC03 7j溶液，分液后，有机层依次用 30ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得油状物 1.9g。 1H NMR (CDC13) : δ 6.77-6.88 (m, 3H)， 4.34 (t, 1H5 J = 5Hz), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H) , 2.61 (d, 2H, J = 5Hz) , 1.83 (t, 2H， J = 6Hz)。
3-氨基 -3- (3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸甲酯 （7)
用 3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合 成化合物 6的步骤得油状产物。 'H NMR (CDC13): δ 6.77-6.86 (m, 3H)， 4.30 (s, 1H), 3.85 (t, 2H, J=5Hz), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.59 (s, 2H) , 1.85 (d, 2H, J = 5Hz), 1.40 (s, 3H)。
3-氨基 -3-(3-丙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸甲酯 （8) 用 3-氨基 -3-(3-丙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合 成化合物 的步骤得油状产物。 1H NM (CDC13): δ 6.78-6.89 (m, 3H)， 4.33 (q, 1H， J=5Hz), 3.95 (t, 2H, J=5Hz)， 3.82 (s5 3H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Hz), 1.79-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=6Hz
3-氮基 -3-(3-异丙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸甲酯 （9)
用 3-氨基 -3-(3-异丙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复 合成化合物 的步骤得油状产物。 NMR (CDC13): δ 6.76-6.90 (m, 3H)， 4.48-4.54 (m, 1H), 4.32 (t, 1¾ J=5Hz), 3.80(s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.60 (d, 2H, J=5 Hz), 1.79 (s, 2H), 1.32 (d, 6H, J=6Hz)0
3-氨基 -3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸甲酯 （ 〉
用 3-氨基 -3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸重复 合成化合物 的步骤得油状物。 1HNMR (CDC13): δ 6.78-6.88 (m, 3H), 4.76 (s, 1H)， 4.34 (t, 1H, J=5Hz), 3.80(s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Hz), 1.82-1.92 (m, 8H), 1.58(s, 2H)。
3-氨基 -3-(3-苯甲氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸甲酯 （
用 3-氨基 -3- (3-苯甲氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3- (3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复 合成化合物 的步骤得油状产物。 iHNMIUCDCb): δ 7.26-7.44 (m, 5H), 6.82-6.93 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (t, 1H， J=5Hz), 3.85(s, 3H)， 3.64 (s， 3H)， 2.57 (d， 2H, J=5 Hz), 1.80 (d, 2H, J=5 Hz)。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙酸甲酯（
用 3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合 成化合物 的步骤得油状产物。 ^NMR CDClg): δ 6.79-6.90 (m, 3H), 4.37 (q, 1H， J= 5Hz)， 4.06 (q, 2H, J=5Hz)， 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.63 (d, 2H, J=5Hz), 1.80 (s, 2H)， 1.43 (t， 3 H, J=5Hz)。
Figure imgf000012_0001
3.87-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H)， 3.61 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Hz), 1.76 (s, 2H), 0.97 (t, 3H, J=6Hz
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-异丙氧基苯基)丙酸甲酯 （
用 3-氨基 -3-(3-甲氧基 - 4-异丙氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复 合成化合物 的步骤得油状物产物。 ^ MR CCDCls): δ 6.82-6.89 (m, 3H)， 4.44-4.51 (m, 1H)， 4.35 (t, 1H, J=5Hz), 3.83(s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Hz), 1.81 (s, 2H), 1.33 (d, 6H, J=5Hz)。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-环戊氧基苯基)丙酸甲酯 （
用 3-氮基 -3-(3-甲氧基 -4-环戊氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复 合成化合物 的步骤得油状物产物。 'H NM CCDCla): δ 6.78-6.88 (m, 3H)， 4.69-4.73 (m, 1H), 4.34 (t, 1H, J=5Hz), 3.82(s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H5 J=5 Hz), 1.75-1.92 (m, 8H), 1.58(s, 2H)。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酸甲酯 （
用 3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酸代替 3-氨基- 3- (3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复 合成化合物 的步骤得油状物产物。 1HNMR (CDCls): δ 7.26-7.44 (m, 5H), 6.75-6.94 (m, 3H)， 5.13 (s， 2H)， 4.35 (t, 1H, J=5Hz), 3.89(s, 3H)， 3.61 (s， 3H)， 2.59 (d, 2H, J=5 Hz), 1.84 (d， 2H, J=5 Hz)。
3-氨基 -3-苯基丙酸甲酯 （
用 3-氨基 -3-苯基丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物 的步骤得 油状产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.23-7.36 (m, 5H), 4.41 (t, lH, J=5Hz)， 3.67 (s，3H)， 2.66 (d, 2H, J=5 Hz), 1.84 (s, 2H)。
3-氨基 -3-(4-氯苯基)丙酸甲酯 （18 )
用 3-氨基 -3-(4-氯苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物 6的步 骤得油状产物。 NMR (CDC13): δ 7.24-7.32 (m, 5H)， 4.38 (t， 1H, J=5Hz), 3.65 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=5 Hz), 1.80 (s, 2H)。
3-氨基 -3-(4-苯甲氧苯基)丙酸甲酯 （19)
用 3-氨基 -3-(4-苯甲氧苯基)丙酸代替 3-氨基- 3-(3,4-二甲氧基苯基) -丙酸重复合成化合物 6 的步骤得油状产物。
3-氨基丙酸甲酯 （20 )
用 3-氨基丙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物 6的步骤得油状产 物。
4-氨基丁酸甲酯 （21 )
用 4-氨基丁酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物 6的步骤得油状产 物。
L-2-氨基 -2-苯乙酸甲酯 （22 )
用 L-2-氨基 -2-苯乙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物 6的步骤得 油状物。
D-2-氨基 -2-苯乙酸甲酯 （23)
用 D-2-氨基 -2-苯乙酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物 6的步骤得 油状产物。
L-苯丙氨酸甲酯 （24)
用 L-苯丙氨酸代替 3-氨基 -3-(3,4-二甲氧基苯基)丙酸重复合成化合物 6的步骤得油状物。 MS (m/z): 180 [Μ+1]+。
3-氨基- 3- (3-甲基噻吩 -2-基)丙酸甲酯 （25 )
12.6克 3-甲基噻吩 -2-甲醛溶解在 150ml 95%乙醇中， 在 45。C下加入 15.4克乙酸铵， 然 后加入 20.8克丙二酸， 回流反应 16小时， 冷却后过滤得固体 3-氨基 -3- (3-甲基噻吩- 2-基)丙 酸。
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中加入 15ml无水甲醇，冰盐浴冷却到一 10°C， 慢慢滴加 2ml SOCl2， 室温反应 1小时后， 加入 1.85克 3-氨基 -3-(3-甲基噻吩 -2-基)丙酸， 室 温反应 3小时后， 回流 40分钟， 旋干后， 加入 100mlCHCl3和饱和 NaHC03水溶液， 分液后， 依次用 30ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸千溶剂， 柱色谱纯化后得 油状物。 MS ( /z): 200 [Μ+1]+。
3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸乙酯 （26)
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中加入 2.39克 3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯 基)丙酸和 15ml无水乙醇， 冰盐浴冷却到一 10。C, 慢慢滴加 2ml S0C12， 室温反应 3小时后， 回流 40分钟， 旋干后， 加入 100mlCHCl3和饱和 NaHC03水溶液， 分液后， 依次用 30ml水 及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得油状物。 MS ( / ：
Figure imgf000013_0001
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -丙酸乙酯 （27)
用 3-氨基 -3-(3-甲氧基斗乙氧基苯基)丙酸代替 3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸重 复合成化合物 26的步骤得油状产物。 MS (m/z): 268 [Μ+1]+。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙腈 （28)
在装有电磁搅拌、回流冷凝装置和干燥管的 50ml圆底烧瓶中加入 0.368克 3-(1,3-二氧异 哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙酰胺 （按文献 oorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669 方法制备）、 0.381克对甲苯磺酰氯和 5ml干燥的吡啶， 在 40°C下反应 6小时， 蒸干溶剂， 加 入 30ml乙酸乙酯， 依次用 10ml 2N盐酸、 20ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.285克白色固体 3-(1,3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4- 乙氧基苯基)丙腈。 ^ NMR CCDC ): δ 7.85 (q, 2H, J=2Hz), 7.40 (q, 2H, J=2Hz), 7.08 (t, 2H, J=2Hz), 6.83 (d, IH, J=6Hz), 5.63 (dd, IH, J=5Hz, J=7Hz), 4.10 (q, 2H, J=6Hz)， 3.85 (s, 3H)， 3.84 (dd, IH, J-7Hz, J=12Hz), 3.28 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.46 (t, 3H, J = 5Hz)。
把该固体溶解在 3ml无水甲醇和 3tnl THF中， 加入 12ml 甲胺水溶液 (25%-30%)，室温 搅拌过夜， 蒸千甲醇和 THF , 加入 20ml CHCl3和 20ml 2N盐酸， 分出盐酸层， 用 5%氢氧化 钠水溶液调节 PH值为 8 ,每次用 20ml CHC13萃取两次，有机层合并后依次用 20ml水及饱和 食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.117克白色固体。 1H NMR (CDC13-CD30D): δ 6.96 (s, 1H)， 6.87 (d, IH, J=6Hz)， 6.83 (d, IH, J=6Hz), 4.71 (t， IH, J=5Hz)， 4.13 (q, 2H, J=5Hz), 3.87 (s, 3H), 2.81 (dd, IH, J=7Hz, J=12Hz), 2.67 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz)， 1.47 (t, 3H, J = 5Hz); MS (m/z): 221 [M+l]+。
3-氨基 -3-(3，4-二甲氧基苯基)丙腈（29)
用 3-(1,3-二氧异吲哚 -2-基)- 3- (3,4-二甲氧基苯基)丙酰胺代替 3-(1,3-二氧异吲哚 -2- 基) -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 28的步骤得白色固体产物。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙腈 （30 )
用 3-(1，3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酰胺代替 3-(1，3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 28的步骤得白色固体产物。 1H NMR (CDC13-CD30D): δ 7.29-7.44 (m, 5H), 6.96 (s, IH), 6.87 (d, IH, J=6Hz), 6.83 (d, IH, J=6Hz)， 5.14 (s, 2H)， 4.26 (t， IH, J=5Hz), 3.91 (s, 3H)， 2.65-2.73 (m, 2H)。
3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙腈（31 )
用 3-(1,3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酰胺代替 3-(1,3-二氧异吲哚 -2- 基) -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 28的步骤得白色固体产物。
3-氨基 -3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基)丙腈 （32 )
用 3-(1,3-二氧异 哚 -2-基) -3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基)丙酰胺代替 3-(1,3-二氧异吲哚 -2-基) -3-P-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 28的步骤得 S色固体产物。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酰胺 （33)
把 0.430克 3-(1 ,3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酰胺（按文献 oorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669方法制备）溶解在 3ml无水甲醇和 3ml THF中， 加入 15ml 甲 胺水溶液（25%-30%)，室温搅拌过夜， 蒸干甲醇和 THF， 加入 30ml X 2 CHCl3萃取两次， 合 并后依次用 20ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化 后得 0.181克白色固体。 ^ NMR CDCb-CDsOD): δ 7.31-7.44 (m, 5H)， 6.96 (s, IH), 6.87 (d, IH, J=6Hz), 6.82 (d, IH, J=6Hz)， 5.14 (s， 2H), 4.33-4.35 (m, 1H)， 3.91 (s, 3H)， 2.48-2.61 (m, 2H); MS (m/z) : 301 [M+l]+。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -N-甲基丙酰胺（34)
用 3-(1,3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -N-甲基丙酰胺代替 3-(1,3-二氧 异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 33的步骤得白色固体产物。 3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -N-乙基丙酰胺（35)
用 3-(1,3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -N-乙基丙酰胺代替 3-(1,3-二氧 异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 33的步骤得白色固体产物。 3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -N-苯基丙酰胺 （36)
用 3-(1，3-二氧异 n引哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -N-苯基丙酰胺代替 3-(1 ,3-二氧 异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 33的步骤得白色固体产物。 3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -N-苯甲基丙酰胺 (37)
用 3-(1 ,3-二氧异吲哚 -2-基) -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -N-苯甲基丙酰胺代替 3-(1,3-二氧 异吲哚 -2-基) -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基)丙酰胺重复合成化合物 33的步骤得白色固体产物。 3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基)丙 -1-醇 （38 ) 在装有电磁搅拌的 lOOml圆底烧瓶中加入 0.253克化合物 12、 20ml THF和 10ml水， 然 后加入 0.114克 NaBH4， 室温下搅拌过夜， 加入适量 0.5N盐酸搅拌 1小时， 蒸干 THF, 调节 PH值为 10， 加入 40ml CHCl3， 有机层依次用 20ml水及饱和食盐水溶液冼， 无水 MgS04干 燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得白色固体。 1H NMR (CDC13-CD30D): δ 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H)， 1.87-2.01 (m, 1H)， 1.44 (t, 3H, J = 5Hz); MS im/z): 226 [M+l]+ 0
3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙 -1-醇（39)
用化合物 7代替化合物 12重复合成化合物 38的步骤得白色固体产物。
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3- (叔丁氧羰基氨基)丙酸（40)
在装有电磁搅拌和干燥管的 250ml圆底烧瓶中加入 6.3克化合物 16和 50ml干燥的 DCM, 冰浴冷却下加入 5.23克 BOC20， 室温搅拌过夜， 加入适量 0.5N盐酸调节 PH值为 3， 加入 100ml DCM, 有机层依次用 50ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶 剂， 得白色固体 3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3- (叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯。
把 4.15克 3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3- (叔丁氧羰基氨基)丙酸甲酯溶解在 10ml无水甲 醇和 50ml THF中， 加入 20ml的 1N氢氧化锂水溶液， 室温搅拌 2小时， 用 1N盐酸调节 PH 值为 3， 加入 100ml CHC13萃取， 有机层依次用 50ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04 干燥，过滤，蒸干溶剂得 3.414克白色固体。 ¾ NMR (CDC13): δ 7.29-7.42 (m, 5H)， 6.84 (s, 1H)， 6.82 (d， 1H, J=6Hz)， 6.82 (d, 1H， J=6Hz)， 5.12 (s, 2H)， 3.87 (s, 3H)， 2.80-2.90 (m, 2H)， 1.41 (s, 9H)。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-1- (哌淀 -1-基:)丙 -1-酮 （41 )
在装有电磁搅拌和干燥管的 100ml圆底烧瓶中加入 0.401克化合物 40、 0.149克 BTOH、 0.1克的哌啶和 10ml干燥的 THF， 冰浴冷却下加入 0.227克 DCC， 室温搅拌过夜， 过滤除去 环己脲， 旋干 THF， 加入 70ml CHCl3， 有机层依次用饱和 NaHC03水溶液、水及饱和食盐水 溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得白色固体。将该固体溶解在 6ml DCM和 2ml TFA中，室温搅拌 4小时，旋干溶剂，用 5%氢氧化钠水溶液调节 PH值为 9，加入 70mlCHCl3 萃取， 有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯 化后得 0.217克白色固体。 MS O/z): 369 [M+lf。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -N, N-二甲基丙酰胺 （ 42 )
用二甲胺代替哌啶重复合成化合物 41的步骤得白色固体产物。
3-氨基 -3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) N-二乙基丙酰胺 （43)
用二乙胺代替哌啶重复合成化合物 41的步骤得白色固体产物。
3-氨基 -3-(3-甲氧基- 4-苯甲氧基苯基) 甲基 -N-苯基丙酰胺 （ 44 )
用 N-甲基苯胺代替哌啶重复合成化合物 41 的步骤得白色固体产物。 MS im/z) : 391 [M+l〗+。
叔丁基 1-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-羟丙基氨基甲酸酯 (45 )
在装有电磁搅拌和干燥管的 250ml圆底烧瓶中加入 2.6克化合物 40和 30ml干燥的 THF, 加入 1.68克 CDI， 室温搅拌过夜， 将得到的溶液滴加到溶有 1.73克 NaB 的 20ml THF和 30ml H20中， 滴完后继续搅拌半小时， 用 1N盐酸调节 PH值为 5， 然后用饱和 Na2C03水溶 液调节 PH值为 8，加入 100ml CHC13萃取，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04 干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 2.25克白色固体。 1H NMR (CDC13): δ 7.22-7.44 (m, 5H)， 6.75-6.85 (m, 3H), 5.14 (s, 2H)， 4.87-4.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)， 3.67-3.72 (m, 2H), 2.02 (s, 1H)， 1.77 (s, 1H), 1.43 (s，9H)。
叔丁基 l-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-碘丙基氨基甲酸酯 （46)
在装有电磁搅拌、恒压漏斗和惰性气体导管的 100ml三口瓶中加入 0.655克 Ph3P和 20ml 干燥的 DCM， 10分钟后加入 0.635克碘，搅拌 15分钟后，一次性加入 0.193克咪唑。把 0.387 克化合物 45溶于 10ml干燥的 DCM中， 转移到恒压漏斗中， 滴加到刚才制备的混合液中， 滴加完成后回流 3小时， 冷却后， 有机层用 5 %硫代硫酸钠水溶液洗两次， 然后依次用水及 饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.277克白色固体。 1 -(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -3-二甲胺基丙氨 （ 47 )
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中加入 0.249克化合物 46、 0.287克二甲胺盐 酸盐、 0.956克碳酸钾和 10 ml干燥的 DMF,室温搅拌过夜，加入 50ml乙酸乙酯和 100ml ¾0， 有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.13克白色固体叔丁基 1-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-二甲胺基丙基氨基甲酸酯。 ¾ NMR (CDC13): δ 7.28-7.46 (m, 5H), 6.75-6.85 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 8H), 2.02 (s, 1H)， 1.77 (s, 1H), 1.43 (s， 9H)。
将该固体溶解在 3ml DCM和 1ml TFA中， 室温搅拌 4小时， 旋干溶剂， 用 5%氢氧化钠 水溶液调节 PH值为 9， 加入 50ml CHC13萃取， 有机层依次用饱和 NaHC03水溶液、 水及饱 和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.091克白色固体。 1-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-二乙胺基丙氨 （48)
用二乙胺代替二甲胺盐酸盐重复合成化合物 47的步骤得白色固体产物。
1 -(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3- (哌啶小基)丙 - 1 (49 )
用哌啶代替二甲胺盐酸盐重复合成化合物 47的步骤得白色固体产物。
叔丁基 1-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-羟丙基氨基甲酸酯 （50)
把 2.39克 3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸 （按文献 J Med. Chem. 1996, 39, 3238 方法制备)和 0.4克氢氧化钠溶于 20ml水中，加入 10ml THF,冰浴冷却下加入 2.616克 BOC20， 室温搅拌 3小时， 加入 120ml CHC13， 用 IN盐酸调节 PH值为 2， 分液后， 有机层依次用水 及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04千燥， 过滤， 蒸干溶剂得 2.812 克白色固体。 NMR (CDCl3): 5 6.82 (t, 3H, J=3Hz), 5.34 (t, 1H, J=3Hz), 5.03 (d, 1H, J=3Hz), 4.09 (q, 2H, J=5Hz),
3.85 (s, 3H), 2.75-2.98 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s， 3H, J=5Hz)。
将该固体溶解在 30ml干燥的 THF， 加入 1.62克 CDI， 室温搅拌过夜， 将得到的溶液滴 加到溶有 1.73克 NaBH4的 20ml THF和 30ml ¾0中，滴完后继续搅拌半小时，用 1N盐酸调 节 PH值为 5， 然后用饱和 Na2C03水溶液调节 PH值为 8， 加入 100ml CHC13萃取， 有机层依 次用水及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。 ^ NMR (CDC13): δ 6.83 (d, 3H, J-5Hz), 4.94 (d, 1H， J=6Hz), 4.82 (s， 1H)， 4.10 (q, 2H, J=5Hz),
3.86 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H, J=3Hz, J=6Hz)， 2.05 (d, 1H, J=6Hz), 1.81 (dd, 2H, J=6Hz， J=10Hz), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 3H， J=5Hz)。
叔丁基 l-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-碘丙基氨基甲酸酯 （51 )
用化合物 50代替化合物 45重复合成化合物 46的试验步骤得固体产物。
1-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-甲氧基 -1-丙胺 （52)
把 0.435克化合物 51溶解在 10ml无水甲醇中， 加入 0.162克甲醇钠和 0.03克四丁基碘 化铵， 回流反应 6小时， 冷却后加入 50ml乙酸乙酯和 10ml水， 分液后， 有机层依次用水及 饱和食盐水溶液洗，无水 MgS<¾干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体。将该固体溶解在 63ml DCM 和 2ml TFA中，室温搅拌 4小时，旋干溶剂，用 5%氢氧化钠水溶液调节 PH值为 9,加入 50ml CHCl3萃取，有机层依次用饱和 NaHC03水溶液、水及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得白色固体。 MS (m/z): 240 [Μ+1】+。
4-叔丁氧羰基噻吩 -3-羧酸 （53 )
在装有电磁搅拌和干燥管的 250ml圆底烧瓶中， 加入 15.4克化合物 3、 1.22克 DMAP、 40ml叔丁醇、 18ml干燥的 TEA及 40ml DCM,室温下搅拌过夜。蒸干溶剂，加入 200mlCHCl3 和 50ml ¾O， 有机层依次用 1N盐酸、 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸 干溶剂后得固体。
叔丁基 4-羟甲基噻吩 -3-羧酸酯 （54 )
在装有电磁搅拌和千燥管的 250ml圆底烧瓶中， 加入 13.856克化合物 53和 150ml千燥 的 THF， 加入 15.552克 CDI， 室温搅拌过夜， 将得到的溶液滴加到溶有 15.96克 NaBH4的 90π THF和 130ml ¾0中， 滴完后继续搅拌半小时， 用 1N盐酸调节 PH值为 5， 旋蒸除去 THF, 加入 200ml CHCl3萃取， 有机层依次用饱和 NaHC03水溶液、 1N盐酸、 水及饱和食盐 水溶液洗，无水 MgS04干燥，过滤,蒸干溶剂，柱色谱纯化后得 13.74克固体。 NMR (CDC13): δ 8.03 (d, 1H, J=3Hz)， 7.17 (d, 1H, J=3Hz), 4.70 (s， 2H)， 1.58 (s, 9H)。
叔丁基 4-碘甲基噻吩 -3-羧酸酯 （55)
在装有电磁搅拌、 恒压漏斗和惰性气体导管的 500ml三口瓶中加入 10.492克 Ph3P和 240ml干燥的 DCM， 10分钟后加入 10.172克碘，搅拌 15分钟后， 一次性加入 3.094克咪唑。 把 3.428克化合物 54溶于 80ml干燥的 DCM中，转移到恒压漏斗中，滴加到刚才制备的混合 液中， 滴加完成后回流 1小时， 冷却后， 有机层用 5 %硫代硫酸钠水溶液洗两次， 然后依次 用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 3.556克油 状物。
1 -(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-甲巯基 -1 -丙胺 （ 56 )
把 0.435克化合物 51溶解在 10ml无水 DMF中，加入 0.210克甲硫醇钠和 0.03克四丁基 碘化铵， 70。C反应 4小时， 冷却后加入 50ml乙酸乙酯和 30ml水， 分液后， 有机层依次用水 及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04干燥，过滤，蒸干溶剂后得固体。将该固体溶解在 63ml DCM 和 2ml TFA中，室温搅拌 4小时，旋干溶剂，用 5%氢氧化钠水溶液调节 PH值为 9，加入 50ml CHC13萃取，有机层依次用饱和 NaHC03水溶液、水及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得白色固体。 MS (m/z): 256 [Μ+1]+。
1-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-甲基亚砜 -1-丙胺 （57)
把 0.128克化合物 56溶解在 10ml无水甲醇中， 加入 0.50ml 30%过氧化氢， 室温反应 4 小时， 加入 50ml乙酸乙酯和 30ml水， 分液后， 有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂后得固体。 柱色谱纯化后得白色固体。 MS (m/ ): 272 [Μ+1]+。 3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙小醇（ 58 )
在装有电磁搅拌和干燥管的 250ml圆底烧瓶中加入 6.3克化合物 39、 3ml TEA和 50ml 干燥的 DCM, 冰浴冷却下加入 4.53克 BOC20， 室温搅拌过夜， 加入适量 0.5N盐酸调节 PH 值为 3， 加入 100ml DCM, 有机层依次用 50ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得白色固体 3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙 -1-醇。
3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙醛（59)
在装有电磁搅拌和干燥管的 250ml圆底烧瓶中加入 3.2克化合物 59、5.8克 Mn02和 50ml 干燥的乙酸， 室温搅拌过夜， 过滤， 蒸干溶剂， 加入 100ml DCM, 有机层依次用 50ml水及 饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得固体 3-Cbz-氨基 -3-(3-乙氧基 -4- 甲氧基苯基)丙醛。
3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙酸肟甲醚（60)
在装有电磁搅拌和干燥管的 100ml圆底烧瓶中加入 1.3克化合物 59、0.8克 NH2OMe HC 2.2克碳酸氢钠粉末和 50ml无水甲醇，搅拌回流反应 3小时，过滤，蒸干溶剂，加入 100ml DCM, 有机层依次用 50ml水及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04干燥，过滤，蒸干溶剂，得固体 3-BOC- 氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚。
3-氨基 -3- (3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丙醛肟甲醚（ 61 )
在装有电磁搅拌和干燥管的 100ml 圆底烧瓶中加入 0.5 克化合物 60溶于 10ml 30% TFA/DCM, 搅拌反应 1小时， 蒸干溶剂， 加入 30ml DCM， 有机层依次用 10ml饱和碳酸钠 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得固体 3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4- 甲氧基苯基)丙醛肟甲醚。
3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丁 -2-醇 （62 )
在装有电磁搅拌和氮气引入管的 50ml圆底烧瓶中加入 1.6克化合物 59和 25ml干燥 THF,并浴冷却下滴加 IM MeMgl/乙醚 10ml,搅拌反应 3小时，加入 1N氯化铵溶液（小心）， 加入 50ml DCM， 过滤， 有机层依次用 50ml水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过 滤， 蒸干溶剂， 得 3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丁- 2-醇。
3-BOC-氨基 -3- (3-乙氧基 - 4-甲氧基苯基)丁 -2-酮 （63 )
用制备 59的方法由 3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丁 -2-醇制得。
3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丁 -2-醇 (64)
用制备 61的方法由 3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丁 -2-醇制得。
3-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丁 -2-酮 三氟乙酸盐 （65)
用制备 61的方法由 3-BOC-氨基 -3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基)丁 -2-酮制得。
3-氨基 -3-(4-吡啶基)丙酸甲酯 （66)
用制备 6的方法由 3-氨基 -3-(4-吡啶基：)丙酸制得。
实施例
实施例 1、 3-(3,4-二甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
在装有电磁搅拌和千燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.12克化合物 6、 0.077克化合物 3 和 10ml干燥的 THF， 室温下搅拌过夜。 力 []入 0.1克 CDI， 回流 6小时， 蒸干溶剂， 加入 40ml 乙酸乙酯， 依次用饱和 NaHC03水溶液、水、 1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04 干燥，过滤，蒸干溶剂，柱色谱纯化后得 0.142克固体。 1HNMR (CDC13): 5 7.78 (s52H), 7.10 (s, IH), 7.08 (t, IH, J=2Hz)， 6.80 (t, IH, J=3Hz)， 5.70 (dd, 1H， J=5Hz, J=8Hz), 3.87 (s, 3H)， 3.84 (s, 3H), 3.73 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.64 (s, 3H), 3.22 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 2、 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 7代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.77 (s， 2H), 7.09 (s, 1H)， 7.06 (d, IH, J=6Hz)， 6.79 (t, IH, J=6Hz)， 5.68 (dd, IH, J=6Hz, J=8Hz), 4.08 (q, 2H, J=5Hz), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.63 (s, 3H), 3.21 (dd, IH, J=6Hz, J=12Hz) , 1.44 (t, 3H, J=5Hz)。
实施例 3、 3-(3-丙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 8代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 NMR (CDC13): δ 7.76 (s, 2H), 7.07 (s, 1H)， 7.05 (d, IH, J=6Hz), 6.79 (t, IH, J=6Hz), 5.68 (dd, IH, J=6Hz, J=8Hz), 3.96 (t, 2H, J=5Hz), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.63 (s, 3H), 3.22 (dd, IH, J=6Hz, J=12Hz), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=5Hz)。
实施例 4、 3-(3-异丙氧基 -4-甲氧基苯基) -3- (4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 用化合物 9代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 NMR (CDC13): δ 7.77 (s, 2Η)， 7.11 (s, IH), 7.05 (d, IH, J=5Hz), 6.80 (t, IH, J=6Hz)， 5.68 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 4.48-4.57 (m, IH), 3.83 (s, 3H)， 3.72 (dd, 1H， J=8Hz, J=12Hz), 3.63 (s, 3H)， 3.18(dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.35 (d， 6H， J=5Hz)。
实施例 5、 3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H:)-基)丙酸甲酯 用化合物 10代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 iH NMR (CDCI3): δ 7.77 (s, 2H)， 7.10 (s, 1H)， 7.03 (d, IH, J=6Hz), 6.78 (t, IH, J=6Hz), 5.68 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 4.73-4.77 (m, 1H)， 3.79 (s, 3H)， 3.72 (dd, 1H， J=8Hz5 J=12Hz), 3.63 (s, 3H), 3.19(dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.51-1.97 (m, 8H)。
实施例 6、 3-(3-苯甲氧基 -4-甲氧基苯基 )-3-(4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6Η)-基)丙酸甲酯 用化合物 11代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 iHNMR (CDCI3): δ 7.76 (s, 2H), 7.21-7.43 (m, 5H)， 7.09 (s, IH), 7.06 (d, IH, J=6Hz), 6.81 (t, IH, J=6Hz), 5.63 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 5.13 (s, 2H)， 3.84 (s, 3H), 3.66 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.61 (s， 3H), 3.15(dd, IH, J=5Hz, 实施例 7、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3- (4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 12代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 ^ NM (CDCI3): δ 7.77 (s, 2H)， 7.07 (s, IH), 7.05 (d, IH, J=6Hz), 6.79 (t, IH, J-6Hz), 5.68 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 4.05 (q, 2H, J=5Hz)， 3.85 (s, 3H), 3.71 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.63 (s, 3H)， 3.20 (dd, 1H， J=5Hz, J=12Hz), 1.42 (t, 3H, J=5Hz
实施例 8、 3-(3-甲氧基 -4-丙氧基苯基) -3-(4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, IH), 7.05 (d, IH, J=6Hz), 6.79 (d, IH, J=6Hz), 5.68 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 3.93 (t, 2H, J=5Hz), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, IH, J=8Hz3 J=12Hz), 3.64 (s, 3H)， 3.21 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=5Hz)。
实施例 9、 3-(3-甲氧基 -4-异丙氧基苯基 )-3-(4，6-二氧 -4H-噻吩 [3，4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 1HNMR (CDC13): δ 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, IH), 7.04 (d, IH, J=6Hz), 6.80 (d, IH, J=6Hz), 5.68 (dd, IH, J=5Hz， J=8Hz), 4.44-4.53 (m, 1H)， 3.83 (s， 3H)， 3.75 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.63 (s, 3H)， 3.18(dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.33 (d, 6H， J=5Hz)。
实施例 10、 3-(3-甲氧基 -4-环戊氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 iH NMR (CDC13): δ 7.77 (s, 2H), 7.06 (s， 1H)， 7.04 (d， IH, J=6Hz), 6.79 (t, IH, J=6Hz)， 5.68 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 4.69-4.72 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 3.74 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz)， 3.63 (s, 3H)， 3.19(dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.55-1.91 (m, 8H)。
实施例 11、 3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 用化合物 16代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.77 (s, 2H)， 7.26-7.41 (m, 5H)， 7.10 (s, IH), 7.02 (d, IH, J=6Hz)， 6.80 (t， IH, J=6Hz), 5.68 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 5.12 (s, 2H)， 3.88 (s, 3H)， 3.73 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz)， 3.63 (s, 3H)， 3,19 (dd, IH, J=5Hz, J-12Hz
实施例 12、 3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -3-苯基丙酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 1HNMR (CDC13): δ 7.79 (s, 2H)， 7.51 (d, 2H, J=5Hz), 7.26-7.35 (m, 3H)， 5.78 (dd, IH, J=4Hz, J=8Hz)， 3.75 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.65 (s, 3H)， 3.23 (dd, IH, J=4Hz, J=12Hz)。
实施例 13、 3-(4-氯苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5 6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 ^ NMR (CDCI3): δ 7.78 (s, 2H)， 7.44 (d, 2H, J=6Hz), 7.28 (d, 2H, J=6Hz), 5.72 (dd, 1H， J=5Hz, J=7Hz)， 3.66 (dd, IH, J=7Hz, J=12Hz), 3.63 (s, 3H), 3.23 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 14、 3-(4-苯甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 iHNMR (CDC13): δ 7.76 (s, 2H)， 7.26-7.46 (m, 7H)， 7.02 (d, 2H， J=6Hz), 5.72 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 5.02 (s, 2H)， 3,72 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz)， 3.63 (s, 3H)， 3.21 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 15、 3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.84 (s, 2H)， 3.94 (d, 2H, J=3Hz), 3.69 (s, 3H), 2.71 (d, 2H, J=3Hz)。
实施例 16、 4-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丁酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 ^NMR (CDCI3): δ 7.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.38 (d, 2H, J=3Hz), 2.01 (d, 2H, J=3Hz)。
实施例 17、 L-2-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -2-苯乙酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 1HNMR (CDC13): δ 7.84 (s, 2H)， 7.32-7.53 (m, 5H), 5.94 (s, IH), 3.81 (s, 3H)。
实施例 18、 D-2-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)- 2-苯乙酸甲酯
用化合物 代替化合物 重复例 1的实验步骤得固体产物。 iHNMR (CDC13): δ 7.84 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 5H), 5.94 (s, IH), 3.81 (s， 3H)。 实施例 19、 L-2-(4，6-二氧 -4H-噻吩 [3，4-c]吡咯 -5(6H)-基) -3-苯丙酸甲酯
用化合物 24代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 MS im/z): 316 [M+l]+。 实施例 20、 3-(3-甲基噻吩- 2-基)- 3-(4,6-二氧- 4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 25代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 MS (m/z)x 336 [M+l]+。 实施例 21、 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3，4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸乙酯 用化合物 26代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 iH NMR (CDC13): δ 7.78 (s,
2H)， 7.11 (s， 1H)， 7.08 (d， IH, J=6Hz) , 6.81 (d, IH, J=6Hz)， 5.69 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz),
4.07-4.13 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.20 (dd, IH, J=5Hz， J=12Hz)，
1.46 (t， 3H, J=5Hz)， 1.17 (t, 3H， J=5Hz)。
实施例 22、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸乙酯 用化合物 27代替化合物 6重复例 1的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.78 (s， 2H), 7.09 (s, 1H)， 7.07 (d, 1H， J=6Hz), 6.81 (d, IH, J=6Hz), 5.69 (dd, IH, J=4Hz, J=8Hz), 4.04-4.12 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.20 (dd, IH, J=4Hz, J=12Hz), 1.44 (t, 3H, J=5Hz) , 1.17 (t, 3H, J=5Hz)。
实施例 23、 3-(3,4-二甲氧基苯基 )-3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.239克化合物 6、 0.199克化合物 5 和 10ml干燥的 THF,室温下搅拌过夜。加入 0.26克 CDI， 回流 3小时，蒸干溶剂，加入 50ml 乙酸乙酯， 依次用饱和 NaHC03水溶液、水、 1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04 干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.379克固体 3-(3,4-二甲氧基苯基 )-3-(1-硝基 -4，6- 二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯。 将该固体溶于 10ml丙酮中， 加入 0.781克保险 粉 Na2S204以及 10ml水， 回流反应 10分钟， 冷却后加入 20ml水， 用 20ml X 3乙酸乙酯萃取 三次， 合并后， 依次用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04千燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱 纯化后得 0.079克黄色固体。 1H NMR (CDC13): δ 7.08 (s, IH), 7.07 (s, 1H)， 6.85 (s， IH), 6.81 (d， IH, J=6Hz), 5.65 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz)， 5.30 (brs, 2H)， 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz)， 3.66 (s， 3H)， 3.21 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 24
3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 7代替化合物 6重复例 23的实验步骤得黄色固体产物 ^H NMR (CDCI3): δ 7.08 (s, 1H)， 7.05 (s, 1H)， 6.85 (s, 1H)， 6.81 (d, IH, J=6Hz), 5.63 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 5.23 (brs, 2H)， 4.10 (q, 2H, J=5Hz), 3.84 (s, 3H), 3.70 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.64 (s, 3H)， 3.20 (dd, 1H， J=5Hz, J=12Hz)， 1.45 (t, 3H, J=5Hz)。
实施例 25
3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4- c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 10代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.09 (s, IH), 7.03 (s, IH), 6.85 (s, 1H)， 6.79 (d, IH, J=6Hz), 5.63 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 5.22 (brs, 2H)， 4.75-4.79 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.66(s, 3H), 3.19(dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.58-1.96 (m, 8H；)。
实施例 26
3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 12代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.05 (s, IH), 7.02 (s， IH), 6.83 (s, 1H)， 6.78 (d, IH, J=6Hz), 5.63 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 5.23 (brs, 2H)， 4.05 (q, 2H, J=5Hz)， 3.86 (s, 3H)， 3.71 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.67 (s, 3H)， 3.18 (dd, IH, J=5Hz,
Figure imgf000020_0001
实施例 27
3-(3-甲氧基 -4-丙氧基苯基) -3-(l-氨基- 4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 13代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.06 (s, IH), 7.05 (s, IH), 6.84 (s， IH), 6.79 (d, IH, J=6Hz), 5.63 (dd, IH, J=5Hz, J=7Hz), 5.21 (brs, 2H), 3.93 (t, 2H, J=5Hz), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, IH, J=7Hz, J=12Hz)， 3.65 (s, 3H)， 3.18 (dd, 1H， J=5Hz, J=12Hz)， 1.81-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=5Hz)。
实施例 28
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -3-(1 -氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3，4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 16代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物。1 H NMR (CDC13): 8 7.28-7.41 (m, 5H)， 7.08 (s， 1H)， 6.98 (s, 1H)， 6.84 (s, 1H)， 6.79 (d, IH, J=6Hz), 5.62 (dd, IH, J=4Hz, J=7Hz) , 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)， 3.71 (dd, 1H， J=7Hz; J=12Hz), 3.64 (s, 3H), 3.17 (dd, IH, J=4Hz, J=12Hz
实施例 29、 L-2-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -2-苯乙酸甲酯
用化合物 22代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物。 ¾ NMR (CDC13-CD30D).- δ 7.34-7.50 (m, 5H)， 6.92 (s, 1H)， 5.87 (s, 1H)， 3.80 (s, 3H)。
实施例 30、 D-2-(l-氨基 -4,6-二氧- 4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -2-苯乙酸甲酯
用化合物 23代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDCl3-CD3OD): δ 7.33-7.50 (m, 5H)， 6.93 (s, IH), 5.86 (s, 1H)， 3.80 (s, 3H)。
实施例 31
3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(l-乙酰氨基 -4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 在装有电磁搅拌和干燥管的 25ml圆底烧瓶中， 加入 0.047克化合物 3-(3-环戊氧基 -4-甲 氧基苯基) -3-(1-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯、 0.03克 DMAP和 3ml 乙酸酐， 40°C下搅拌 3小时， 蒸干溶剂，柱色谱纯化后得白色固体。 1H NMR (CDC13): δ 8.88 (s, 1H)， 7.27 (d, 1H， J=5Hz), 7.06 (s, 1H)， 7.02 (d, IH, J=5Hz)， 6.90 (d, IH, J=6Hz), 5.64 (dd, IH, J=5Hz， J=8Hz)， 4.74-4.77 (m, 1H)， 3.81 (s, 3H)， 3.75 (dd, IH, J=8Hz, J-12Hz), 3.65(s, 3H)， 3.16(dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.58-1.97 (m, 8H); MS im/z): 487 [M+l]+。
实施例 32
3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(l-甲氨基 -4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 在装有电磁搅拌的 50ml 圆底烧瓶中， 加入 0.089克化合物 3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯 基) -3-(1-氨基- 4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯、 0.5ml碘甲烷、 5ml无水甲醇 和 5ml丙酮， 60°C下搅拌 48小时，蒸干溶剂,柱色谱纯化后得白色固体。 MS (^): 457 [M-l]+。 实施例 33、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(4,6-二氧- 4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.066克化合物 28、 0.046克化合物 3和 10ml干燥的 THF， 室温下搅拌过夜。 加入 0.06克 CDI, 回流 6小时， 蒸干溶剂， 加入 40ml乙酸乙酯， 依次用饱和 NaHC03水溶液、 水、 1N盐酸、 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥，过滤，蒸千溶剂，柱色谱纯化后得 0.07克白色固体。 1H NMR (CDC13): δ 7.85 (s, 2H), 7.06 (s, lH), 7.04 (d, IH, J=6Hz)， 6.83 (d, IH, J-6Hz), 5.56 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 4.09 (q, 2H, J=5Hz)， 3.85 (s, 3H)， 3.81 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.25 (dd, IH, J=5Hz， J=12Hz), 1.46 (t, 3H, J=5Hz
实施例 34、 3-(3,4-二甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4- c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 29代替化合物 28重复例 33的实验步骤得固体产物。1 H NMR (CDC13): δ 7.85 (s,
2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.83 (t, lH, J=6Hz), 5.57 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz)， 3.88 (s, 3H), 3.85 (s,
3H)， 3.80 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.26 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 35、 3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )- 3- (4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 30代替化合物 28重复例 33的实验步骤得固体产物。 ¾ NMR (CDC13): δ 7.84 (s,
2H)， 7.26-7.41 (m, 5H)， 7.05 (s, IH), 6.98 (d， IH, J=6Hz), 6.82 (t， IH, J=6Hz)， 5.54 (dd, 1H， J=5Hz，
J=8Hz), 5.13 (s, 2H)， 3.88 (s, 3H)， 3.79 (dd, 1H， J=8Hz, J=12Hz)， 3.22 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz);
MS (tn/z): 441 [M+Na]+。
实施例 36、 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3，4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈 用化合物 31代替化合物 28重复例 33的实验步骤得固体产物。1 H NMR (CDC13): δ 7.84 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d， 1H， J=6Hz)， 5.55 (dd, 1H: J=5Hz, J=8Hz), 4.09 (q, 2H, J=5Hz), 3.84 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.25 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz), 1.45 (t，3H, J=5Hz)。
实施例 37、 3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 32代替化合物 28重复例 33的实验步骤得固体产物。1 H NMR (CDC13): δ 7.86 (s, 2H), 7.07 (s, 1H)， 7.03 (d, 1H, J=6Hz)， 6.81 (t, 1H, J=6Hz), 5.56 (dd, 1H， J=5Hz, J=8Hz)， 4.74-4.78 (m, 1H)， 3.82 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H, J-8Hz, J=12Hz), 3.24 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)， 1.60-1.99 (m, 8H)。
实施例 38、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈 在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.264克化合物 28、 0.239克化合物 5和 10ml干燥的 THF， 室温下搅拌过夜。 加入 0.3126克 CDI， 回流 3小时， 蒸干溶剂， 加 入 50ml乙酸乙酯， 依次用饱和 NaHC03水溶液、 水、 1N盐酸、 水及饱和食盐水溶液洗， 无 水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂得 0.415克固体 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(1-硝基 -4,6-二 氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈。 将该固体溶于 10ml 丙酮中， 加入 0.901 克保险粉 Na2S204以及 10ml水， 回流反应 10分钟， 冷却后加入 20ml水， 用 30ml X 3乙酸乙酯萃取三 次， 合并后， 依次用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯 化后得 0.129克黄色固体。 1H NMR (CDC13): δ 7.04 (s, 1H)， 7.02 (d, 1H, J=5Hz)， 6.91 (s， 1H)， 6.82 (d, 1H, J=6Hz), 5.50 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 5.28 (brs, 2H)， 4.07 (q, 2H, J=5Hz)， 3.86 (s, 3H)， 3.77 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)， 1 ,44 (t, 3H, J=5Hz；)。
实施例 39、 3-(3,4-二甲氧基苯基 )-3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 29代替化合物 28重复例 38的实验步骤得固体产物。1 H NMR (CDC13): δ 7.02 (s, 2H)， 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=6Hz)， 5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 5.31 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)， 3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 40
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 30代替化合物 28重复例 38 的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13); δ 7.28-7.41 (m, 5H)， 7.04 (s, 1H)， 6.96 (d, 1H, J=6Hz), 6.90 (s, 1H)， 6.82 (d, 1H, J=6Hz)， 5.47 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 5.26 (brs, 2H), 5.12 (s， 2H)， 3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 41、 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈 用化合物 31代替化合物 28重复例 38的实验步骤得固体产物。1 H NMR (CDC13-CD30D): δ 7.05 (s, 1Η)， 6.91 (s, 1H)， 6.85 (d, 1H, J=6Hz)， 5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)， 4.09 (q, 2H, J=5Hz)， 3.85 (s, 3H)， 3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.26 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz), 1.46 (ΐ, 3H, 实施例 42
3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(l-氨基 -4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 32代替化合物 28重复例 38的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.05 (s, 1H)， 7.01 (d, 1H, J=6Hz)， 6.91 (s, 1H)， 6.81 (t, 1H, J=6Hz), 5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 5.29 (brs, 2H), 4.74-4.77 (m, 1H)， 3.82 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.22 (dd, 1H， J=5Hz, J=12Hz)， 1.60-1.96 (m, 8H)。
实施例 43、 3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酰胺 在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.12克化合物 33、 0.062克化合物 3 和 10ml干燥的 DMF， 室温下搅拌过夜。 加入 0.07克 CDI, 在 70。C下反应 6小时， 将反应 液倒入 100ml水中， 加入 50ml CHCl3萃取， 有机层依次用饱和 NaHC(¾水溶液、 水、 1N盐 酸、 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.122克 白色固体。 1H MR (CDC13) : δ 7.77 (s, 2H)， 7.26-7.41 (m， 5H)， 7.10 (s, 1H)， 7.00 (d, 1H, J=6Hz)， 6.79 (d, 1H, J=6Hz), 5.72 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz) , 5.65 (s， 1H)， 5.58 (s, 1H)， 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)， 3.67 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.02 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz)。
实施例 44
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -N-甲基丙酰胺
用化合物 34代替化合物 33重复例 43的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13) : 5 7.80 (s, 2H)， 7.29-7.42 (m, 5H) , 7.10 (s, 1H)， 7.00 (d, 1H, J=6Hz), 6.81 (d, 1H, J=6Hz), 5.73 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz)， 5.12 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz) , 3.00 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz) , 2.70 (s， 3H)。
实施例 45
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -N-乙基丙酰胺
用化合物 35代替化合物 33重复例 43的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13) : δ 7.76 (s, 2H)， 7.26-7.41 (m, 5H)， 7.10 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H, J=6Hz), 6.79 (d, 1H, J=6Hz)， 5.73 (dd, 1H， J=5Hz, J=8Hz) , 5.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H) , 3.56 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz) , 3.15-3.23 (m, 2H) , 2.94 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz) , 0.97 (t, 3H, J=6Hz)。
实施例 46
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -N-苯基丙酰胺
用化合物 36代替化合物 33重复例 43的实验步骤得固体产物。 MS (m/z) : 511 [M— 1]+。 实施例 47
3- (3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -N-苯甲基丙酰胺
用化合物 37代替化合物 33重复例 43的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13) : δ 7.72 (s, 2H), 7.06-7.16 (m, 7H), 6.79 (d, 1H, J=6Hz) , 5.91 (s, 1H), 5.77 (dd, 1H, J=3Hz, J=5Hz)， 4.45 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz), 4.28 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz), 4.08 (q, 2H, J=3Hz)， 3.83 (s, 3H)， 3.62 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz) , 3.04 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz), 1.43 (t, 3H， J=3Hz)。
实施例 48、 5-(l-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-羟丙基 )-5H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -4,6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.045克化合物 38、 0.031克化合物 3和 10ml干燥的 THF， 室温下搅拌过夜。 加入 0.04克 CDI, 回流 6小时， 蒸干溶剂， 加入 40mlCHCl3，依次用饱和 NaHC03水溶液、水、 1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04 干燥，过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.042克固体。 ^ NMI CDC ): δ 7.78 (s, 2H), 7.12 (s, 1H)， 7.08 (d, 1H, J=6Hz) , 6.81 (d, 1H, J=6Hz)， 5.47 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 4.07 (q, 2H, J=5Hz)， 3.87 (s, 3H)， 3.65-3.73 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 1H)， 2.47-2.55 (m, 1H)， 1.44 (t, 3H, 实施例 49、 5- (l-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-羟丙基 )-5H-噻吩 [3,4- c]吡咯 -4,6-二酮
用化合物 39代替化合物 38重复例 48的实验步骤得固体产物。 MS (m/z) : 362 [M+l]+。 实施例 50
5-(1 -(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-氧 -3- (哌啶 -1-基)丙基) -5H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -4,6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.21克化合物 41、 0.088克化合物 3 和 10ml干燥的 THF， 室温下搅拌过夜。 加入 0.148克 CDI, 回流 6小时， 蒸干溶剂， 加入 70ml CHC13 ,依次用饱和 NaHC03水溶液、水、 1N盐酸、水及饱和食盐水溶液洗，无水 MgS04 干燥，过滤，蒸千溶剂，柱色谱纯化后得 0.27克固体。 1H NMR (CDC13) : δ 7.74 (s, 2H)， 7.26-7.41 (m, 5H) , 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=6Hz) , 6.80 (d, 1H, J=6Hz), 5.76 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz), 5.12 (s, 2H)， 3.88 (s, 3H)， 3.85 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz) , 3.41-3.51 (m, 4H)， 3.03 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz), 1.47-1.60 (m, 6H)。
实施例 51
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H>基) -Ν, Ν-二甲基丙酰胺 用化合物 42代替化合物 41重复例 50的实验步骤得固体产物。 ¾ NMR (CDC13): δ 7.75 (s, 2H)， 7.27-7.42 (m, 5H)， 7.14 (s, IH), 7.04 (d, IH, J=6Hz), 6.81 (d, IH, J=6Hz) , 5.77 (dd, IH, J=4Hz, J=8Hz), 5.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)， 3.86 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.03 (s, 3H) , 3.00 (dd, IH, J=4Hz, J=12Hz)， 2.90 (s, 3H)。
实施例 52
3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -Ν, Ν-二乙基丙酰胺 用化合物 43代替化合物 41重复例 50的实验步骤得固体产物。1 H MR (CDC13): δ 7.75 (s, 2H)， 7.27-7.42 (m, 5H) , 7.14 (s, IH), 7.04 (d, 1H， J=6Hz)， 6.81 (d, IH, J=6Hz), 5.80 (dd, IH, J=5Hz, J=8Hz), 5.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)， 3.87 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz) , 3.26-3.37 (m, 4H)， 3.01 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.17 (t, 3H, J=6Hz) , 1.02 (t, 3H， J=6Hz)。
实施例 53、 3-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -N-甲基- N- 苯基丙酰胺
用化合物 44代替化合物 41重复例 50的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13) : δ 7.74 (s, 2H), 7.15-7.44 (m, 10H), 6.93 (s, IH), 6.83 (d, IH, J=6Hz)， 6.72 (d, IH, J=6Hz), 5.70 (dd, IH, J=4Hz, J=8Hz) , 5.08 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.51 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz), 3.19 (s, 3H), 2.84 (dd, IH, J=4Hz, J=12Hz)。
实施例 54、 5-(l-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-二甲胺基丙基 )-5H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -4，6-二酮 在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.076克化合物 47、 0.038克化合物 3和 10ml干燥的 THF， 室温下搅拌过夜。 加入 0.095克 CDI, 回流 6小时， 蒸干溶剂， 加入 50ml乙酸乙酯， 依次用饱和 NaHC03水溶液、 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.047克固体。 1H NMR (CDC13): δ 7.76 (s, 2H), 7.26—7.43 (m, 5H)， 7.15 (s, IH), 7.02 (d, 1H， J=3Hz)， 6.81 (d, IH, J=4Hz)， 5.28 (dd, IH, J=3Hz, J=4Hz),
3.89 (s, 3H) , 2.63-2.74 (m, 1H)， 2.35-2.41 (m, IH), 2.20-2.3 1 (m, 8H) ; MS (m/z) :
Figure imgf000024_0001
实施例 55、 5-(l-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基 )-3-二乙胺基丙基 )-5H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -4,6-二酮 用化合物 48代替化合物 47重复例 54的实验步骤得固体产物。 MS (m/z) : 479 [M+l]+。 实施例 56、 5-(1-(3-甲氧基 -4-苯甲氧基苯基) - 3- (哌啶 -1-基)丙基) -5H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -4,6-二酮 用化合物 49代替化合物 47重复例 54的实验步骤得固体产物。 MS (m/z) : 491 [M+l]+。 实施例 57、 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸
把 0.78克 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 (依照实施例 2合成） 溶解在 10ml THF中， 加入 10ml的 1N氢氧化锂水溶液， 室温搅拌 2 小时， 用 1N盐酸调节 PH值为 1，加入 70ml 乙酸乙酯萃取， 有机层依次用 30ml水及饱和食 盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 得 0. 71克白色固体 4-((2-羧基 -1-(3-乙氧 基 -4-甲氧苯基)乙基)氨基甲酸基)噻吩- 3-羧酸。 1H NMR (CDC13) : δ 8.23 (d, IH, J=2Hz) , 8.11 (d， IH, J=2Hz) , 6.86 (s, 1H)， 6.83 (d, IH, J=6Hz), 6.72 (t, IH, J=6Hz) , 5.38 (dd, IH, J=5Hz, J=6Hz) , 3.97 (q, 2H, J-5Hz), 3.72 (s, 3H) , 2.84 (dd, IH, J=6Hz, J=12Hz), 2.73 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.31 (t, 3H, J=5Hz) ; MS (m/z) : 392 [M-l]+。
把 0.296克 4- ((2-羧基- 1-(3-乙氧基 -4-甲氧苯基)乙基)氨基甲酸基)噻吩 -3-羧酸溶解在 10ml 干燥的 THF， 加入 0.243克 CDI， 回流 6小时， 蒸干溶剂， 加入 70ml乙酸乙酯和 20ml 1N盐 酸， 分液后， 有机层依次用 1N盐酸、 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸 干溶剂，柱色谱纯化后得 0.147克固体。 1H NMR (CDC13): δ 7.67 (s, 2H)， 7.37 (d, IH, J=3Hz), 7.07 (s, IH), 7.02 (d, IH, J=6Hz), 6.77 (d, IH, J=6Hz), 5.65 (s, 1H)， 4.08 (q, 2H, J=5Hz) , 3.82 (s, 3H)， 3.70-3.72 (m, IH), 3.07-3.10 (m, IH) , 1.44 (t, 3H, J=5Hz); MS (m/z) 374 [M-l]+。 实施例 58、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸
用 3-(3-甲氧基 - 4-乙氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯 （依照 实施例 7合成） 代替 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙 酸甲酯 （依照实施例 2合成）重复实施例 57的实验步骤得固体产物。 MS (m/z): 374 [M- 1]+。 实施例 59、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基) -N-羟基丙酰 胺
在装有电磁搅拌和干燥管的 100ml圆底烧瓶中加入 0.375克化合物 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基 苯基) -3-(4，6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸、 0.149克 BTOH和 10ml干燥的 THF， 冰浴冷却下加入 0.227克 DCC， 室温搅拌过夜， 过滤除去环己脲， 得到滤液。 将 0.139克盐 酸羟胺和 0.252克碳酸氢钠溶于 5ml水中， 加入到以上滤液中， 搅拌 5分钟， 旋干 THF, 用 1 盐酸调节 PH值为 4， 加入 70ml CHCl3萃取，有机层依次用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.09克白色固体。 MS 389 [Μ-1]+。 实施例 60、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4- c]吡咯- 5(6H)-基)丙酰胺
用水合肼代替盐酸羟胺重复例 59的实验步骤得固体产物。 MS (m/z) : 779 [2Μ+1]+。
实施例 61、 5-(1-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-甲氧基丙基) -5H-噻吩 [3，4-c]吡咯 -4,6-二酮
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入 0.085克化合物 52、 0.055克化合物 3和 10ml干燥的 THF，室温下搅拌过夜。加入 0.1克 CDI,回流 6小时，蒸干溶剂，加入 40ml 乙酸乙酯萃取， 依次用饱和 NaHC03水溶液、 水、 1N盐酸、 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得固体。 1H NMR (CDC13) : 5 7.77 (s, 2H) , 7.14 (s, 1H)， 7.08 (d, IH, J=6Hz) , 6.81 (d, IH, J=6Hz), 5.40 (dd, IH, J=5Hz, J=l lHz), 4.11 (q， 2H， J=5Hz), 3.84 (s, 3H)， 3.91 (t, 2H, J=5Hz), 3.27 (s, 3H), 2.76 (dd, IH, J=5Hz, J=l lHz), 2.52 (dd, IH, J=5Hz, J=l lHz)， 1.45 (t, 3H, J=5Hz)。
实施例 62、 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4-氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
在装有电磁搅拌和干燥管的 50ml圆底烧瓶中， 加入化合物 0.506克 7、 0.324克化合物 55、 0.414克碳酸钾和 10ml干燥的 DMF， 室温搅拌过夜， 加入 100ml水， 用乙酸乙酯萃取， 然后依次用水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色谱纯化后得 0.335克油状物。 将该油状物溶于 6ml DCM和 2ml TFA中， 室温搅拌过夜， 蒸干后， 将残余 物溶于 8ml干燥的 DCM， 用干燥的 TEA调节 PH值为 9左右， 力 Π入 0.338克 DCC , 室温搅 拌过夜， 过滤除去环己脲， 蒸干溶剂， 加入 50ml乙酸乙酯溶解残余物， 依次用饱和 NaHC03 水溶液、 水、 1N盐酸、 水及饱和食盐水溶液洗， 无水 MgS04干燥， 过滤， 蒸干溶剂， 柱色 谱纯化后得 0.203克白色固体。 iH NMI^CDCW : 6 7.70 (d, IH, J=lHz) , 7.02 (s, IH) , 6.92 (s, 1H)， 6.89 (d, IH, J=6Hz), 6.83 (d, IH, J=6Hz)， 5.85 (t, IH, J=6Hz) , 4.26 (d, IH, J=12Hz), 4.03-4.09 (m, 2H) , 3.95 (d, IH, J=12Hz), 3.85 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H)， 3.17 (dd, IH, J=7Hz, J=12Hz) , 3.08 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.44 (t, 3H， J=5Hz); MS (m/z): 376 [M+l]+。
实施例 63、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(4-氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 12代替化合物 7重复例 62的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13) : δ 7.72 (d， IH, J=2Hz) , 7.02 (t, IH, J=lHz)， 6.81-6.91 (m, 3H), 5.85 (dd, IH, J=6Hz, J=7Hz), 4.26 (d, 1H， J=12Hz) , 4.08 (q, 2H, J=5Hz) , 3.95 (d, IH, J=12Hz)， 3.84 (s, 3H)， 3.65 (s, 3H)， 3.17 (dd, IH, J=7Hz, J=12Hz), 3.07 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz), 1.45 (t, 3H, J=5Hz) ; MS (m/z) : 376 [M+l]+。 实施例 64、 3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4-氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 31代替化合物 7重复例 62的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13) : δ 7.78 (d, IH, J=2Hz)， 7.04 (d, IH, J=lHz), 6.83-6.96 (m, 3H)， 5.64 (t, IH, J=5Hz), 4.32 (d, IH, J=12Hz) , 4.07 (q, 2H, J=5Hz), 3.95 (d, IH, J=12Hz), 3.88 (s, 3H)， 3.20 (dd, IH, J=5Hz, J=12Hz)， 3.14 (dd, lH，J=3Hz, J=10Hz)， 1.45 (t, 3H, J=5Hz) ; MS (m/z) : 365 [M+Na]+。
实施例 65、 3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4-氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈
用化合物 32代替化合物 7重复例 62的实验步骤得固体产物。1 H NMR (CDC13) : δ 7.78 (d， IH, J=2Hz) , 7.05 (d， IH, J=lHz), 6.94 (s, 1H)， 6.92(s, IH) , 6.86 (d, IH, J=5Hz)， 5.64 (t, IH, J=5Hz), 4.73-4.77 (m, 2H), 4.33 (d, IH, J=12Hz)， 3.96 (d, IH, J=12Hz)， 3.85(s, 3H), 3.20 (dd, IH, J=8Hz, J=12Hz) , 3.16 (dd, IH, J=5Hz5 J=12Hz) , 1.58-1.89 (m, 8H) ; MS (m/z): 381 [M-l]+。 实施例 66、 3-(3-甲氧基 -4-乙氧基苯基) -3-(4-氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙腈 用化合物 28代替化合物 7重复例 62的实验步骤得固体产物。 1H NMR (CDC13): δ 7.77 (d, IH, J=2Hz) , 7.04 (dt, 1H， J=lHz)， 6.84-6.96 (m, 3H), 5.64 (t， IH, J=5Hz) , 4.32 (d, IH, J=12Hz), 4.09 (q, 2H, J=5Hz), 3.95 (d, 1H， J=12Hz), 3.84 (s, 3H)， 3.13-3.21 (m, 2H), 1.46 (t, 3H, J=5Hz) ; MS (m/z) : 343 [M+l]+。
实施例 67
3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙基甲基亚砜
用化合物 57代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物； MS (m/z): 408 [M+l]+。 实施例 68 ,
3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4Η-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6Η)-基)丙醛肟甲醚
用化合物 61代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物； MS ( /z) : 389[M+l]+ o 实施例 69
3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丁 -2-醇
用化合物 64代替化合物 重复例 23的实验步骤得固体产物； MS (m/z)-. 376 [M+l]+。 实施例 70
3-(3-乙氧基 -4-甲氧基苯基) -3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丁 -2-酮
用化合物 65代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物； MS (m/z): 374 [M+l]+。 实施例 71
3-(4-吡啶基 )-3-(4,6-二氧 -4H-噻吩 [3,4-c]吡咯 -5(6H)-基)丙酸甲酯
用化合物 66代替化合物 6重复例 23的实验步骤得固体产物； MS (m/z): 317 [M+l]+。

Claims

权 利 要 求 书
1、 具有抑制细胞释放 TNF ct 功能的式 (I)或式 (II)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合 物及其制备方法和应用-
Figure imgf000027_0001
其中 A、 B分别表示 CH2、 CO、 SO、 S02;
D表示 S、 NH、 NCi-s烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 Cl、 Br、 CM烃基、 OH、 OCM烃基、 N02、 NHC(0)C1-4 烃基、 N¾、 NH w烃基)、 N(d— 4烃基) 2;
R2表示 F、 CF3、 H、 C1-4烃基；
R3表示 F、 Cl、 H、 C1-4烃基、 OH、 CH(OH)Cw烃基、 OC14烃基、 NHC(0)CM烃基、 N¾、 NH(CM烃基)、 N(C1-4烃基) 2、 C OCw烃基、 C(0)NH2、 4烃基)、 C NCCw烃 基 )2、 C(0)NHOH C(0)NH(OCi-4烃基)、 C(0)CM烃基、 S(0)CM烃基、 S02CM烃基、 S02NHCM 烃基、 NHS02Ci_4烃基、 02CC1-4烃基、 NH C Cw烃基、 CN、 CH=NOH、 CHKN OC^烃基)、 C .4烃基) =NOH、 C CM烃基) ^N OCw烃基)、 CH-NCN、 CH=NC(0)CM烃基、 CH=C(CN)2、 CH=CHN02、 C(=NH)NH(CM烃基） 、 C(C1-4烃基) =NCN、 C C^烃基) =NC(0)CM烃基、 C(C1-4 烃基) =C(CN)2、 C(C14烃基) =CHN02。
R4表示 H、 C1-8烃基、 （CH2)nAr-R5 ;
AT表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示 H、 1-4个相同或不同的 F、 CF3、 CN、 C C1-4烃基、 OH、 OC1-4烃基、 HC(0)C1-4 烃基、 NH2、 NH(C1-4烃基)、 (C1-4烃基) 2、 C(0)OC1-4烃基、 OOCCM烃基、 C(0)NH2、 C C^NH Cw烃基)、 C(0)N(C1-4烃基) 2、 c cw烃基、 SCC CM烃基、 so2c1-4烃基、 o2cc1-4 烃基、 E、 W-(CH2)iE;
E表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2;
1表示 0、 1、 2、 3、 4;
m表示 0、 1、 2、 3、 4、 5或 6;
n表示 0、 1、 2、 3、 4；
2、 权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示的化合物， 其特征为所述的八、 B分别表示 CH2、 CO。
3、 权利要求 1中式 (I)或式 (Π)所示的化合物， 其特征为所述的 D表示 S。
4、 权利要求 1中式 (I)或式 (Π)所示的化合物， 其特征为所述的 W表示 0。
5、 权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示的化合物， 其特征为所述的 1、 n分别表示 0、 1、 2。
6、 权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示的化合物， 其特征为所述的 m表示 1、 2、 3。
7、 权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示的化合物， 其特征为所述的 R1 表示 H、 F、 N02、 NH2、 NHCH3、 N(C¾)2、 NHCOCH3、 0H、 OCH3。
8、 权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示的化合物， 其特征为所述的 R2表示 H、 F、 CH3。
9、 权利要求 1 中式（I)或式（II)所示的化合物， 其特征为所述的 R3 表示 H、 F、 0H、 CH(OH)CH3、 CH(OH)CH2CH3、 OCH3、 OC¾CH3、 OCH(C¾)2、 OCH2C¾CH3、 C(0)CH3、 C(0)CH2CH3、 C(0)CH2C¾C¾、 C(0)CH(CH3)2、 COOCH3、 COOCH2CH3、 COOCH2CH2CH3、 COOCH(CH3)2、 S(0)CH3、 S(0)C¾CH3、 S02CH3、 S02C¾CH3、 C(0)NH2、 C(0)NHCH3、 C(0)NHCH2CH3、 C(0)NHCH2CH2CH3、 C(0)N(CH3)2、 C(0)NEt2、 C(0)-1-哌啶、 C(0)NHOH、 C(0)NH(OMe)、 C(0)NH(OEt)、 CN、 CH=NOH、 CH=NOMe、 CH=NOEt、 CH=NCN。
10、权利要求 1中式 (I)或式 (Π)所示的化合物，其特征为所述的 Αχ、 Ε分别表示苯基、萘环、 吡啶基、 咪啶基、 噻吩、 呋喃、 吲哚、 异吲哚、 苯并噻吩、 苯并呋喃。
11、权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示的化合物，其特征为所述的 R5表示 Η、 1-4个相同或不 同的 F、 Cl、 甲基、 乙基、 三氟甲基、 OH、 OCH3、 乙氧基、 异丙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环戊氧基、 苯甲氧基、 NHC(0)Me、 NH2、 甲胺基、 乙胺基、 二甲胺基、 CN、 COOCH3、 COOCH2CH3、 COOCH2CH2CH3、 COOCH (CH3)2、 OOCC 、 OOCCH2CH3、 C(0)N¾、 C(O)應 CH3、 C(0)NHCH2CH3、 C(0)NHCH2C¾C¾、 C(0)N(CH3)2。
12、 式 (I)或式 (II)所示的化合物及其药学上可用的盐或水合物作为药物活性成分的应用， 其 特征为所述的化合物可用于治疗由降低生物体内 TNF ci 浓度而得到缓解或治疗的疾病或 生理异常：
Figure imgf000028_0001
(I) (II) 其中 A、 B分别表示 CH2、 CO、 SO、 S02;
D表示 S、 NH、 Nd.6烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 Cl、 Br、 d.4径基、 OH、 烃基、 N02、 NHC(0)CM 烃基、 NH2、 NH d Jg基)、 NCCM烃基; )2;
R2表示 F、 CF3、 H、 CM经基；
R3表示 F、 Cl、 H、 CM烃基、 OH、 CI^O^CM烃基、 OC1-4烃基、 NHCCC^Cw烃基、丽 2、 1^11(01_4烃基)、 N(CM烃基) 2、 C(0)OCM烃基、 C(0)NH2、 C(0)NH(CM烃基)、 C(0)N( 基 )2、 C(0)NHOH、 C(0)NH(OC1-4烃基)、 C(0)CI-4烃基、 S(0)C1-4烃基、 SOZCM烃基、 S02NHCM 烃基、 NHS02C1-4烃基、 C^CCM烃基、 NHC C Cw烃基、 CN、 CH=NOH、 CH=N(OC1-4烃基)、 C(C14烃基) =NOH、 C(CM烃基) =N(OC1-4烃基)、 CH=NCN、 CH-NC C CM烃基、 CH=C(CN)2、 CH=CHN02、 C(=NH)NH(C1-4烃基） 、 C(C1-4烃基) =NCN、 C(CM烃基 NCCC^C^烃基、 C(C1-4 烃基) =C(CN)2、 C(CM烃基) =CHN02。
R4表示 H、 烃基、 （CH2)nAr-R5;
Ar表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示 H、 1-4个相同或不同的 F、 CF3、 CN、 C CM烃基、 OH、 OC1-4烃基、 NHC(0)C!_4 烃基、 NH2、 NH(Ci-4烃基)、 N(C1-4烃基 )2、 C(0)OC1-4烃基、 OOCCw烃基、 C(0)NH2、 C(0)NH(C1-4烃基)、 C(0)N(C1-4烃基 )2、 C(0)C1-4烃基、 S(0)C14烃基、 SOSCM烃基、 02CC1-4 烃基、 E、 W-(CH2).E;
E表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2;
1表示 0、 1、 2、 3、 4;
m表示 0、 1、 2、 3、 4、 5或 6;
n表示 0、 1、 2、 3、 4；
13、含有至少一种式 (I)或式 (II)所示化合物或其药学上可用的盐或水合物的药物制剂， 其特 征为所述的药物制剂可用于治疗由降低生物体内 TNF a 浓度而得到缓解或治疗的疾病或 生理异常：
Figure imgf000029_0001
(I) (Π) 其中 A、 B分别表示 CH2、 CO、 SO、 S02;
D表示 S、 NH、 Nd.6烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 Cl、 Br、 CM烃基、 OH、 O .4烃基、 N02、 NHC(0)C]-4 烃基、 N¾、 NH .4烃基)、 N(d.4烃基) 2;
R2表示 F、 CF3、 H、 CM烃基；
R3表示 F、 Cl、 H、 C 4烃基、 OH、
Figure imgf000029_0002
烃基、 OC1-4烃基、 NH C CM烃基、 NH2、 NH(CM烃基)、 N(d— 4烃基 )2、 C(0)OCM烃基、 C(0)NH2、 C C^NH Cw烃基)、 C(0)N(C1-4烃 基 )2、 C(0)NHOH、 C(0)NH(OC1-4烃基)、 C(0)C1-4烃基、
Figure imgf000029_0003
烃基、 S02CM烃基、 S02NHCM 烃基、 NHS02C1-4烃基、 02CC1-4烃基、 NHC C CM烃基、 CN、 CH=NOH、 CH=N(OC1-4烃基)、 0^1-4烃基) =NOH、 CCCw烃基) =N(OCM烃基)、 CH=NCN、 CH=NC(0)CM烃基、 CH=C(CN)2、 CH=CHN02、 C(=NH)NH(CM烃基） 、 C(C1-4烃基) =NCN、 C(C1-4烃基) =NC(0)CM烃基、 C(C1-4 烃基； )=C(CN)2、 C d.4烃基) =CHN02。
R4表示 H、 C1-8烃基、 (CH2)nAr-R5;
Ar表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示 H、 1-4个相同或不同的 F、 Cl、 CF3、 CN、 C1-4烃基、 OH、 OC1-4烃基、 NHC(0)Ci-4 烃基、 NH2、 NH(Ci-4烃基)、 N(C1-4烃基 )2、 C(0)OCM烃基、 OOCCM烃基、 C(0)N¾、 C(0)NH(CM烃基)、 C(0)N(C1-4烃基 )2、 C C — 4烃基、 S(0)C1-4烃基、 SC C^烃基、 02CC1-4 烃基、 E、 W-(CH2)iE;
E表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2;
1表示 0、 1、 2、 3、 4;
m表示 0、 1、 2、 3、 4、 5或 6;
n表示 0、 1、 2、 3、 4；
14、权利要求 12、 13中的疾病或生理异常， 其特征为所述的疾病或生理异常为炎症性疾病和 感染性疾病。
15、 权利要求 12、 13中的疾病或生理异常， 其特征为所述的疾病或生理异常为免疫类疾病。
16、 权利要求 12、 13中的疾病或生理异常， 其特征为所述的疾病或生理异常为癌症类疾病。
17、权利要求 12、 13中的疾病或生理异常，其特征为所述的疾病或生理异常表示败血症性休 克、 内毒素休克、 血液动力性休克、 脓毒症、 后局部缺血再灌注损伤、 疟疾、 分支杆菌感 染、 脑膜炎、 银屑病、 充血性心脏衰竭、 纤维化疾病、 恶病质、 移植免疫排斥、' AIDS的 机会致病感染、 麻风结节性红斑、 红斑狼疮、 顽固性红斑狼疮、 贝赫切特综合症、 局限性 回肠炎、 骨髓增生异常综合症、 类风湿性关节炎、 肝炎、 肾炎、 类风湿性脊椎炎、 多发性 骨髓瘤、 黑色素瘤、 甲状腺瘤、 肾癌、 前列腺癌、 淋巴瘤、 白血病、 脑胶质瘤、 肝癌、 肠 癌、 肺癌、 胃癌、 乳腺癌。
18、 制备权利要求 1、 12、 13中式 (I)或式 (II)所示化合物的方法:
Figure imgf000030_0001
(I) (Π)
其中 A、 B分别表示 CH2、 CO、 SO、 S02;
D表示 S、 NH、 NCW烃基；
R1表示 H、 1-2个相同或不同的？、 C Br、 C1-4烃基、 OH、 OC1-4烃基、 N02、 NHC(0)C1-4 烃基、 NH2、 NHCd— 4烃基；)、 N(C14烃基) 2;
R2表示 F、 CF3、 H、 CM烃基；
R3表示 F、 Cl、 H、 CM烃基、 OH、 CH(OH)C1-4烃基、 OCM烃基、 NHC(0)Cii_4烃基、 NH2、 NH(C1-4烃基)、 N(C1-4烃基 )2、 C(0)OC1-4烃基、 C(0)N¾、 （ (0)ΝΗ((¾-4烃基)、 C(0)N(d.4烃 基 )2、 C(0)NHOH、 C(0)NH(OC!-4烃基)、 C(0)C1-4烃基、 S(0)Cw烃基、 S02CM烃基、 S02NHC1-4 烃基、 NHS02CM烃基、 02CCM烃基、 NHC(0)CM烃基、 CN、 CH=NOH、 Οί=Ν(0<¾.4烃基)、 C(CM烃基) =NOH、 C Cw烃基) =N(OCM烃基)、 CH=NCN、 CH=NC(0)CM烃基、 CH=C(CN)2、
Figure imgf000030_0002
烃基、 C(CM 烃基) =C(CN)2、 C(C1-4烃基) =CHN02。
R4表示 H、 C1-8烃基、 （CH2)nAr-R5;
Ar表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
R5表示 H、 1-4个相同或不同的 F、 Cl、 CF3、 CN、 CM烃基、 OH、 OCM烃基、 NHC(0)C1-4 烃基、 NH2、 NH(C1-4烃基)、 N(Ci-4烃基) 2、 C(0)OC1-4烃基、 OOCCM烃基、 C(0)N¾、 C C NHCCM烃基)、 C(0)N(CM烃基 )2、 C(0)C1-4烃基、 S(0)CM烃基、 SOZCM烃基、 02CC1-4 烃基、 E、 W-(CH2),E;
E表示 4-8元含 0-4个杂原子的烃环或芳香环；
W表示 0、 S、 NH、 CH2;
1表示 0、 1、 2、 3、 4;
m表示 0、 1、 2、 3、 4、 5或 6;
n表示 0、 1、 2、 3、 4；
其特征是所述的制备方法有下列反应步骤组成-
( 1 )、 用式 (VII)或式 (VIII)所示化合物与式 (IX)所述的化合物反应，
Figure imgf000030_0003
(VII) (VIII) (IX)
其中 D、 R R2、 R3、 R4、 m表示的基团与式 (1)、 （II)中的相同， Z表示 Cl、 Br、 I、 Ms、 Ts， Q表示甲基、 叔丁基， 得到式 (X)或式 (XI)所示的化合物， 其中 D、 1、 R2、 R3、 R4、 m表示 的基团与式 )、 （Π)中的相同， Q表示甲基、 叔丁基；
Figure imgf000031_0001
(X) (XI)
(2)、 式 (x)、 （xi)所示的化合物水解得到相应的酸 ραι)、 (ΧΙΠ),
Figure imgf000031_0002
(ΧΠ) (ΧΙΠ)
(3)、 式 (XII)或式 (ΧΙΠ)所示的化合物脱水关环得到相应的式 (I)或式 (Π)所示的化合物。
19、 制备权利要求 1中式 (I)或式 (II)所示化合物的第二种方法， 其特征为所述的制备方
Figure imgf000031_0003
(XIV) (XVI)
法是由式 (XIV)或 (XV), 其中 D、 R1表示的基团与式 (1)、 （II)中的相同， 与式 (IX)所述的化 合物反应得到中间体， 该中间体进一步脱水关环得到式 00或式 (Π)所示化合物。
20、 权利要求 13中的药物制剂， 其特征为所述的药物制剂除含有至少一种式（I)或式（II) 所示化合物外， 还可含有合适的药物制剂辅料、填充剂、溶剂、稀释剂、着色剂、黏合剂， 使权利要求 1、 12、 13中式 (I)或式 (II)所示化合物可通过胃肠道、 口含、静脉、腹腔、 真 皮内、 肌注、 鼻腔、 眼内、 吸入、 肛内、 阴道、 表皮给药方式给药。
PCT/CN2007/002965 2006-11-15 2007-10-16 Dérivés de pyrroline agissant contre les cellules libérant le facteur de nécrose tumorale, procédés de préparation et utilisations associés WO2008058448A1 (fr)

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