WO2008056687A1 - Nouveau dérivé de spiropipéridine - Google Patents

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WO2008056687A1
WO2008056687A1 PCT/JP2007/071605 JP2007071605W WO2008056687A1 WO 2008056687 A1 WO2008056687 A1 WO 2008056687A1 JP 2007071605 W JP2007071605 W JP 2007071605W WO 2008056687 A1 WO2008056687 A1 WO 2008056687A1
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WO
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pyridazine
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formula
chromene
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PCT/JP2007/071605
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Yoshikazu Uto
Yohei Kiyotsuka
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Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention suppresses the action of stearoyl CoA desaturase, thereby preventing various human diseases associated with stearonole CoA desaturase such as diabetes, arteriosclerosis, obesity, non-alcoholic steatohepatitis, hyperlipidemia, and hypertension.
  • the present invention relates to a compound having a specific chemical structure which is effective for treatment 'prevention or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the acyl-CoA desaturase enzyme catalyzes the formation of double bonds in fatty acids that are taken up by cells or produced by intracellular synthesis. In animals, there are four types of acyl-CoA desaturase enzymes that introduce double bonds at the delta-9, delta-6, delta-5, and delta-4 positions of the fatty chain, respectively.
  • Stearoyl CoA desaturase (hereinafter also referred to as SCD! /, U) is an enzyme that introduces a double bond at the delta-9 position of saturated fatty acids, and mainly produces palmitoyl CoA and stear mouth CoA in vivo. These products are converted into palmitole oil CoA and oleoyl CoA, respectively, and these products are used as the main components of phospholipids, triglycerides and cholesterol esters.
  • the ratio of stearic acid to oleic acid affects the fluidity of cell membranes and has been implicated in diabetes, obesity, arteriosclerosis, hypertension, neurological disease, heart disease, cancer, and aging (Non-patent Document 1) .
  • Mouse liver SCD was highly expressed in leptin-deficient ob / ob mice, an appetite-suppressing hormone, and its expression was suppressed to normal levels by leptin administration.
  • SCD-deficient mice have lower liver triglycerides, lower liver cholesterol esters, and lower adipose tissue weight compared to normal mice. Under high fat diet, body weight gain is suppressed and glucose tolerance and insulin sensitivity are increased compared to normal animals. did. Crossing with ob / ob mice resulted in weight loss, increased metabolism, and normalization of fatty liver (Non-patent Documents 2 and 3).
  • SCD inhibitors contributed to the improvement of insulin resistance, hyperglycemia, anti-obesity, liver function, and arteriosclerosis due to their wide-ranging effects on the lipid metabolism system. Presumed to be a target.
  • Patent Document 1 describes compounds in which a carbonyl group or an amino group or the like is bonded to the 4-position of piperidine and their use as an SCD inhibitor. .
  • Patent Document 2 describes an example of a compound in which a carbonyl group or a cyclic group is bonded to the 4-position of piperidine.
  • there is no example of a compound having a spiro structure at the 4-position of piperidine but it is described as an angiogenesis inhibitor, but it is used as an SCD inhibitor. Is not listed at all!
  • Patent Document 1 International Publication No. 2006/034338 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 97/26258 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005/011653 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 2005/5011654 Pamphlet
  • Patent Document 5 US 2005/0119251
  • Patent Document 6 International Publication No. 2006/086447 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Prog Lipid Res. 1995; 34 (2): 139-150.
  • Non-Patent Document 2 Science. 2002; 297 (5579): 240_3
  • Non-Patent Document 3 Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99 (17): 11482-6.
  • Non-Patent Document 4 J Clin Invest. 2005; 115 (4): 1030-8
  • the inventors have conducted extensive research on compounds having an SCD inhibitory action, and as a result, It has been found that a compound having a certain chemical structure has an excellent SCD inhibitory action.
  • this compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, fat metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetes Peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteries resulting from the diseases described above and below) Sclerosis), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, fatty liver, and non-alcoholic steatohepatitis as an active ingredient in medicine for the prevention and / or treatment of selected diseases Or the following diseases caused by obesity: hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (d
  • the present invention relates to (1) general formula (I)
  • A represents a group represented by the formula CONHR 1 or a group represented by the formula ER 2 ;
  • R 1 may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group a ⁇ C alkyl group or 1 to 3 groups independently substituted with group selected from substituent group a
  • E represents a 1,3,4-oxadiazole group, a 1,2,4 oxadiazole group or an imidazole group (however, the nitrogen atom of the imidazole group is bonded to pyridazine or pyridine, and the carbon atom is bonded to R 2 ).
  • R 2 is a hydrogen atom or a group selected from the substituent group a and may be independently substituted with 1 to 5 CC anoleno quinole group, phenyloxy group, phenyl alumino group or pyridylamino group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a CC alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a CC alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 2 -C anorequinole group, a C—C halogenated alkyl
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C anolenoquinole group, a C—C halogenated alkyl
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 2 -C anorequinole group, a C—C halogenated alkyl
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 2 -C anoleno quinole group, a C—C halogenated alkyl
  • 1 6 c 1 -c represents a halogenated alkoxy group
  • U represents a single bond, a methylene group, a group represented by the formula CH (OH), a carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfiel group, or a sulfonyl group;
  • V represents a single bond, a methylene group or a group represented by the formula —CH 2 (OH) —,
  • a group (Q 2 represents a CC alkyl group) or an oxygen atom
  • W and V are groups represented by the formula 1 N (Q 3 ) —CH—CH— as W—V (Q 3 is C
  • 2 2 1 C represents an alkyl group. A nitrogen atom is attached to the phenyl ring.
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1, excluding
  • Substituent group a is a halogen atom, C C cycloalkyl group, hydroxy group, C C alkyl
  • Substituent group b is a halogen atom, a C C alkyl group, a C C halogenated alkyl group,
  • a group consisting of a strong rubermoyl group, a nitro group and an amino group is shown. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is independently 1 in a group selected from (hydroxy group, 1 to 3 independently substituted with a group selected from substituent group b, V, may! /, Phenyl and pyridinole groups) To 3 substituted CC alkyl groups or (independently a hydroxy group or a group selected from substituent group b)
  • R 1 is 2- (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy-2 phenylethyl group, 2 hydroxy-2- (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy-2- (4 pyridyl) ethyl group, (3 pyridyl) methyl group or A compound which is trans-2- (3 pyridyl) -cyclopropyl group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a 2- (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy-2- (3 pyridyl) ethyl group or trans 2- (3 pyridyl) -cyclopropyl group.
  • a compound which is a group represented by the formula ER 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof is a group represented by the formula ER 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 2 is a hydrogen atom (from a hydroxy group, a CC alkoxycarbonyl group, a substituent group
  • a compound which is a xyl group or a phenylamino group or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound which is a xyl group or a phenylamino group or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Basic force S represented by the formula ER 2 , 5-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4-oxadiazo mononor 2 ynole, 5 benzyl mono 1,3,4 oxadiazo leu ro 2 yl, 5-(2 — Pyridyl) methyl-1,3,4 oxadiazole-2-yl group, 5-(3 pyridyl) methylol 1,3,4 oxazodiazole 2-yl group, 5- (4 pyridyl) methyl-1,3,4 Xadiazol-2-yl group, 5-- (a-hydroxybenzyl) 1,3,4 oxadiazo mononole 2-inole group, 5 phenyl 1,3,4 oxadiazolo luoyl group, 5 phenylamino-1,3,4 oxadiazo mono
  • ER 2 5-ethoxycarbonylmethyl-1,3,4-oxadiazo mononor 2 ynole, 5 benzy
  • R 3 and R 4 force S, a compound which is a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a CC alkyl group or a CC halogenated alkyl.
  • R 8 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • U force A compound having a single bond, methylene group, carbonyl group, oxygen atom or sulfur atom, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • V force A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a methylene group or a group represented by the formula —CH 2 (OH) —.
  • -CH (OH) is a group represented by one
  • U is an oxygen atom
  • - ⁇ — ⁇ — is a formula ⁇ 1 (0 ⁇ 1) —when a group represented by one CH
  • U is a sulfur atom
  • W—V is a group represented by the formula CH 2 —CH 1
  • W—V— is a group represented by the formula CH 2 —CH
  • U is a carbonyl group
  • W—V is a group represented by the formula N (iPr) —CH 2 —CH 1
  • U is an oxygen atom
  • A represents a group represented by the formula CONHR 1 or a group represented by the formula ER 2
  • R 1 is a CC alkyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group a.
  • 1 to 3 substituents independently selected from a group selected from the substituent group a
  • E represents a 1,3,4-oxadiazole group, a 1,2,4 oxadiazole group or an imidazole group (however, the nitrogen atom of the imidazole group is bonded to pyridazine or pyridine, and the carbon atom is bonded to R 2 ).
  • R 2 is a hydrogen atom or a group selected from the substituent group a and may be independently substituted with 1 to 5 CC anoleno quinole group, phenyloxy group, phenyl alumino group or pyridylamino group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a CC alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a CC alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 2 -C anorequinole group, a C—C halogenated alkyl
  • R 6 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C anolenoquinole group, a C—C halogenated alkyl A group, c -c alkoxy group or c -c halogenated alkoxy group,
  • R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 2 -C anorequinole group, a C—C halogenated alkyl
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 2 -C anoleno quinole group, a C—C halogenated alkyl
  • U represents a single bond, a methylene group, a group represented by the formula CH (OH), a carbonyl group, an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfiel group, or a sulfonyl group;
  • V represents a single bond, a methylene group or a group represented by the formula —CH (OH) —,
  • W represents a methylene group, a group represented by the formula CH (OH) —, a group represented by the formula CH OQ 1 ) —
  • a group (Q 2 represents a CC alkyl group) or an oxygen atom
  • n 0 or 1
  • n 0 or 1, excluding
  • Substituent group a is a halogen atom, C C cycloalkyl group, hydroxy group, C C alkyl
  • a C C aryl group that may be independently substituted with 1 to 5 groups selected from
  • Substituent group b is a halogen atom, a C C alkyl group, a C C halogenated alkyl group,
  • A is a group represented by the formula CONHR 1 , and R 1 is independently substituted with 1 to 3 groups selected from a hydroxy group and a group selected from the substituent group b! /, May! /, A phenyl group and CC alkyl group or (hydroxy group) that is independently substituted with 1 to 3 groups independently of the selected group.
  • R 4 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C —C alkyl group or a c —c halogenated alkyl group
  • Z and Y are nitrogen atoms.
  • W—V— is a group represented by the formula CH 2 —CH
  • U is an oxygen atom
  • U is a methylene group
  • W—V— is represented by the formula CH ( ⁇ nBu) —CH—.
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is an elementary atom and m and n are 1.
  • A is a group represented by the formula —CONHR 1 and R 1 is 2— (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy-2-phenylethyl group, 2 hydroxy-2 -— (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy 2— (4 Pyridyl) ethyl group, (3 pyridyl) methyl group or trans 2- (3-pyridyl) -cyclopropyl group, R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms, R 8 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or a trifluoromethyl group, Z and Z are nitrogen atoms, When W—V— is a group represented by the formula CH 2 —CH, U is an acid
  • W—V is a group represented by the formula CH (OH) —CH—, U is an oxygen atom,
  • W—V is a group represented by the formula CH —CH ( ⁇ H) —, U is an oxygen atom, W—V
  • W— V is a group represented by the formula CH 2 —CH 1
  • A is a group represented by the formula —CONHR 1 ;
  • R 1 is a 2- (3 pyridyl) ethyl group, a 2-hydroxy-2- (3 pyridyl) ethyl group or a trans 2- (3 pyridyl) -cyclopropyl group;
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms,
  • R 8 is a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group or trifluoromethyl group, and Z and Y are nitrogen atoms.
  • V is a group represented by the formula N (iPr) —CH 2 —CH 1
  • U is an oxygen atom
  • m is an oxygen atom
  • a compound wherein n is 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • A is a group represented by the formula ER 2 , E is a 1,3,4-oxadiazole group, 1,2,4 oxadiazole group or imidazole group, R 2 is a hydrogen atom, (hydroxy group, CC
  • Alkoxycarbonyl group 1 to 3 groups independently substituted with a group selected from Substituent Group b, may be! /, Phenyl and pyridyl groups) 1 to 3 independently with selected groups A C 1 -C alkyl group, a phenyloxy group or a phenylamino group which is substituted, R 3 , R 4 ,
  • R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is hydrogen atom, halogen atom, CC alkyl group Or a CC halogenated alkyl group
  • Z and Y are nitrogen atoms
  • W—V is
  • U is an oxygen atom
  • ⁇ — ⁇ — is represented by the formula ⁇ 1 (0 ⁇ 1) —
  • U is a sulfur atom
  • W—V is a group represented by the formula CH ( ⁇ nBu) —CH—, U is an oxygen atom,
  • A is a group represented by the formula ER 2 and the group represented by the formula ER 2 is a 5-ethoxycarbonylmethyl 1,3,4-oxadiazol-2-yl group, a 5-benzyl-1,3,4-oxazazole-2-yl group , 5— (2 Pyridyl) methyl-1,3,4 oxaziazol 2-yl group, 5 -— (3 Pyridyl) methyl- 1,3,4 oxaziazol 2-yl group, 5 -— (4 Pyridyl) methyl-1, 3,4 oxadiazoluyl 2-yl group, 5--hydroxybenzyl) 1,3,4 oxadiazoluyl 2-yl group, 5 phenyl1,3,4- oxadiazoluyl 2-yl group, 5 phenylamino-1, 3,4 oxazodiol 2-yl group, 3- (3-pyridyl) methyl 1,2,4-oxazodiazole-5 yl group or 1-imidazo
  • U is an oxygen atom
  • W—V is a group represented by the formula CH 2 —CH 1
  • U is a methylene group
  • - ⁇ — ⁇ — is a group represented by the formula ⁇ 1 (01: 611) —
  • W—V— is a group represented by the formula CH 2 —CH
  • U is carbonyl
  • W—V is a group represented by the formula —N (iPr) —CH 2 —CH 1
  • U is an oxygen atom
  • M and n are 1, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • A is a group represented by the formula ER 2
  • a group represented by the formula ER 2 is a 5- (2 pyridyl) methyl-1,3,4 oxadiazo 2-yl group, 5- (3 pyridyl) methyl-1,3 , 4 oxaziazol 2-yl group, 5- (4 pyridyl) methyl- 1,3,4 oxazizo mononole 2-inole group, 5-( ⁇ -hydroxybenzinole) 1,3,4 oxadiazonore 2 —Yl group or 1-imidazolyl group, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms, is a hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group or trifluoromethyl group Z and Y are nitrogen atoms, and W—V— is a group represented by the formula CH 2 —CH 1, U is oxygen
  • W—V is a group represented by the formula CH (OH) —CH—, U is an oxygen atom,
  • ⁇ ⁇ is the formula. !! In the group represented by CH ( ⁇ H) — U is an oxygen atom, W—V—
  • U is a methylene group,- ⁇ -is a formula-(11 ( ⁇ 1 811)-(
  • U is an oxygen atom
  • W—V is a group represented by the formula CH 2 —CH 1
  • a stearoyl CoA desaturase inhibitor comprising the compound according to any one of (1) to (32) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (32) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia disease, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral nerve) Disorders, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below)
  • arteriosclerosis arteriosclerosis caused by the diseases mentioned above and below
  • the use according to (43) which is a composition for treating and / or preventing atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, fatty liver or nonalcoholic steatohepatitis.
  • the pharmaceutical composition is a composition for the treatment and / or prevention of obesity, obesity or hyperlipidemia resulting from obesity, hypertriglyceridemia, diabetes, hypertension or arteriosclerosis Use as described in (43).
  • composition for the treatment and / or prevention of fatty liver or nonalcoholic steatohepatitis.
  • the disease is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy , Including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataracts, gestational urineuria, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (Including pulse sclerosis), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, fatty liver or nonalcoholic steatohepatitis (53).
  • the following diseases are caused by obesity: hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic) Peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis (arteriosclerosis caused by the diseases shown above and below) (Including), atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis (53) The method described.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferred are a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and more preferred is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C C alkyl group is a straight chain or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutinol, s butinole, t-butinole, pentinole, isopentinole, 2-methinolevinore, neopentinole, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl , 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbutynole, 2,3 dimethylbutyl, 1 ethylbutyl or 2 ethylbutyl Yes, suitable Is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (CC alkyl group),
  • Q 1 is more preferably a butyl group
  • Q 3 is still more preferably an isopropyl group.
  • C C halogenoalkyl group is the same or different 1 to 5
  • halogen atom is bonded to the “c-c alkyl group”.
  • the "C-C alkoxy group” means that the "C-C alkyl group” is an oxygen atom.
  • It is a group bonded to a child and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C alkoxy group more preferably methoxy group, ethoxy group, propoxy group or iso
  • a propoxy group (C C alkoxy group), and even more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • a group bonded to a “C 1 -C alkoxy group” C 1 -C halogen
  • the "pyridinoreamino group” is preferably a 3-pyridinoreamino group or a 4-pyridinoreamino group.
  • C C cycloalkyl group means a cyclopropyl group, cyclobutyl
  • a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is a cyclopropyl group
  • C 1 -C alkoxycarbonyl group means one of the above-mentioned "C 1 -C alkyl groups”.
  • "2 7 1 6 Coxy group” is a group bonded to a carbonyl group.
  • C alkoxycarbonyl group more preferably methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.
  • a sulfonyl group (c-c alkoxycarbonyl group), and even more preferably an ethoxycarbonyl.
  • the “C C aryl group” is an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms.
  • it is a phenyl, indul or naphthyl group, preferably a phenylol or naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
  • the “pyridyl group” is preferably a 3 pyridyl group or a 4 pyridyl group.
  • the “chenyl group” is preferably a 2-chenyl group.
  • the “thiazolyl group” is preferably a 2 thiazolyl group.
  • C C alkylcarbonyloxy group means one of the above “C C C
  • a carbonyl group to which a “2 7 1 6 alkyl group” is bonded is bonded to an oxygen atom.
  • Toxyl, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, bivalyloxy, valeryloxy or isovaleryloxy group and preferably a carbonyl group to which one of the above-mentioned ⁇ CC alkyl groups '' is bonded to an oxygen atom. Bonded group (
  • Nyloxy group (C C alkylcarbonyloxy group), and even more preferably,
  • C 1 -C alkoxycarbonyloxy group means one of the above “C 1 -C 4 C
  • a carbonyl group to which "2 7 1 alkoxy group" is bonded to an oxygen atom For example,
  • the “CC alkyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group a” is independently 1 to 1 groups independently selected from the substituent group a. 5 pieces
  • a C C alkyl group independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from a phenyl group and a pyridinole group optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from b;
  • an ethoxycarbonylmethyl group More preferably, an ethoxycarbonylmethyl group, a benzyl group, a (2-pyridyl) methyl group, ( (3-pyridyl) methyl group, (4-pyridyl) methyl group or hydroxybenzyl) group, and more preferably (2 pyridyl) methyl group, (3 pyridyl) methyl group, (4 pyridyl) methyl or ( ⁇ -hydroxybenzyl) group.
  • CC cycloalkyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group a is independently 1 with a group selected from substituent group a.
  • c-c cycloalkyl group may be optionally substituted.
  • a CC aryl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups selected from substituent group b is independently 1 to 1 groups selected from substituent group b. 5 pieces
  • c-c aryl group may be substituted. Preferably, it is selected from substituent group b.
  • a phenyl group which may be independently substituted by 1 to 5 groups, more preferably a 2 fluorophenyl group, a 3 fluorophenyl group, a 4 fluorophenyl group or a phenyl group, and even more.
  • Preferable is a phenyl group.
  • the “group represented by the formula —CONHR 1 ” is a group in which one amino group to which R 1 is bonded is bonded to a carbonyl group. Preferably, it is independently substituted with a group selected from (hydroxy group, 1 to 3 independently substituted with a group selected from substituent group b! /, May! /, Phenyl group and pyridinole group). 1 to 3 substituted CC alkyl groups or (hydroxy
  • Group independently selected from 1 to 3 groups selected from a group selected from the group of substituents b and 1 to 3 independently substituted with a group selected from a phenyl group and a pyridyl group which may be substituted independently.
  • 3-6 is a group in which an amino group to which an alkyl group is bonded is bonded to a carbonyl group, more preferably a 2- (3 pyridyl) ethylaminocarbonyl group, 2 hydroxy-2 phenylamino minocanorepinole group, 2 hydroxy group 2- (3 Pyridyl) ethylaminocarbonyl group, 2-Hydroxy-2- (4 Pyridyl) ethylaminocarbonyl group, (3 Pyridyl) methylaminocarbonyl group or Trans 2- (3 Pyridyl) -cyclopropylaminocarbonyl group And even more preferably, 2- (3 pyridyl) ethylaminocarbonyl group, 2 hydroxy C2- (3 Pyridyl) ethylaminocarbonyl group or trans 2- (3 Pyridyl) cyclopropylaminocarbonyl group.
  • the "group represented by the formula-ER 2 " is a group in which 1 or independently 3 R 2 are bonded to E.
  • a phenyl group and a pyridinole group which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from b) a C 1 -C alkyl group which is independently substituted with 1 to 3 groups;
  • the oxy group or phenylamino group is a 1,3,4-oxadiazol 2-yl group or a group bonded to a 1,2,4 oxadiazo 5-yl group or a 1 imidazolyl group.
  • the “group represented by the formula CH 2 OQ 1 ) — is a group in which one group represented by the formula OQ 1 is bonded to a methylene group.
  • it is a methoxymethylene group, an ethoxymethylene group or a butoxymethylene group, and is preferably a butoxymethylene group.
  • the “group represented by the formula N (Q 3 ) —CH 2 —CH 1” is, for example, the formula N A group represented by (Me) -CH 2 CH—, a group represented by the formula N (Et) —CH—CH—
  • N (iPr) —CH 2 —CH is a group represented by the formula N (iPr) —CH 2 —CH, preferably the formula N (iPr) —CH
  • suitable R 1 is independently a group selected from a hydroxy group and a substituent group b.
  • a CC cycloalkyl group which is independently substituted with 1 to 3 groups independently selected with 1 to 3 substituents independently selected from a group selected from phenyl group and pyridinole group) Yes
  • R 1 is 2- (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy-2 phenylethyl group, 2-hydroxy-2- (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy-2- (4 pyridyl) ethyl group, (3 pyridyl) R 1 is a methyl group or trans-2- (3-pyridyl) -cyclopropyl group, and more preferably R 1 is a 2- (3 pyridyl) ethyl group, 2 hydroxy-2- (3 pyridyl) ethyl group or trans 2- (3 pyridyl) ) -Cyclopropyl group.
  • preferred E is a 1,3,4-oxadiazole group or imidazole group, and more preferred E is a 1,3,4-oxadiazole group.
  • preferred R 2 is a hydrogen atom, (hydroxy group, CC alkoxycarbo
  • R 16 is an alkyl group, a phenyloxy group, or a phenylamino group, and more preferably R 2 is a group selected from a hydroxy group, a CC alkoxycarbonyl group, and a substituent group b.
  • Phenyl and pyridinole groups are also independently selected groups of 1 to 3 C-C alkyl groups, phenyloxy groups or phenylamino groups
  • a preferable group represented by the formula ER 2 is 5 ethoxycarbonylmethyl.
  • preferred R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and more preferred R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • preferred R 5 is a hydrogen atom or a fluorine atom, a more preferred R 5 is water atom.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, a CC alkyl group, or C
  • C is a halogenated alkyl group
  • R 8 is more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • a preferable soot is a nitrogen atom.
  • a preferable cage is a nitrogen atom.
  • preferable U is a single bond, a methylene group, a carbonyl group, an oxygen atom or a sulfur atom, and more preferable U is an oxygen atom.
  • preferred V is a methylene group or a group represented by the formula CH (OH).
  • preferred W is a methylene group, a group represented by the formula CH (OH), a formula C
  • W and V are represented by the formula N (iPr) —CH—CH as W—V—.
  • W, V, and U are represented by the formula ⁇ 1 -CH.
  • W—V— is a group represented by the formula —CH—CH (OH) —
  • U is an oxygen atom
  • U is a carbonyl group
  • U is an oxygen atom.
  • m is preferably 1.
  • n is preferably 1.
  • Q 1 is preferably a butyl group.
  • Q 2 is preferably a methyl group.
  • Q 3 is preferably an isobutyl group.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has all isomers (ketoeenol isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.).
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers since an asymmetric carbon atom is present in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Accordingly, the present invention includes all of these isomers and mixtures of these isomers in any proportion.
  • stereoisomers as described above stereospecific raw material compounds are used, or asymmetric synthesis is performed.
  • asymmetric induction method by synthesizing the compound according to the present invention using an asymmetric induction method, or by isolating the synthesized compound according to the present invention using a conventional optical resolution method or separation method, if desired.
  • the "pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound having the general formula (I) of the present invention has a basic group such as an amino group, and is reacted with an acid. If it has an acidic group such as a carboxyl group, it can be converted into a salt by reacting with a base, so that salt is shown.
  • Examples of the salt based on a basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, and hydroiodide, nitrates, perchlorates, Inorganic acid salts such as sulfates and phosphates; C-C alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfate
  • Organic acid salts such as arylate sulfonates such as phosphate, acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and And amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornitine salt, glutamate salt, and aspartate salt.
  • arylate sulfonates such as phosphate, acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate
  • amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornitine salt, glutamate salt, and aspartate salt.
  • examples of the salt based on an acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and iron salt.
  • Metal salts such as ammonium salt, toctylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, darcosamine salt, phenyldaricin alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldarcamamine salt, guanidine salt, jetylamine salt, Triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black pro-in salt, pro-in salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetra Of methylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts such as Una organic salt; and, glycine salts, lysine salts,
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs moisture by adsorbing water by being left in the air or by recrystallization. Or hydrate Such hydrates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate may also be absorbed. It is included in the salt of the present invention.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • iPr represents i propyl group
  • nBu n butyl group
  • Ph represents a phenylol group
  • CONHCH CH (3-Py) represents a 2- (3-pyridyl) ethylaminocarbonyl group
  • CONHCH CH (OH) (3— Py) is 2— (3 pyridyl) 2 hydroxyethylamino
  • CONHCyc (A) represents a trans-2- (3 pyridyl) -cyclopropylaminocarbonyl group
  • Het (A) — represents a 1,3,4 oxaziazol 2yl group having a substituent at the 5-position.
  • Het (A) —Me represents a 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl group
  • Het (A) -CH (3-Py) represents 5- (3-pyridyl) methyl-1,3,4— Oxaziazole
  • Het (A) —CH (OH) Ph represents a 5- ( ⁇ -hydroxybenzenole) 1,3,4-oxaziazo one-ru 2-yl group
  • Het (B)-CH (2— Py) is 3- (2 pyridyl) methyl-1,2,4 oxadiazonole

Description

明 細 書
新規スピロピペリジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ステアロイル CoAデサチユラーゼの働きを抑制することにより、糖尿病、 動脈硬化、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、高脂血症、高血圧等のステアロイノレ CoAデサチユラーゼと関連する各種ヒト疾病の治療'予防に有効である特定の化学 構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
背景技術
[0002] ァシルー CoAデサチユラーゼ酵素は、細胞に取り込まれる、または細胞内合成によ つて生成される脂肪酸での二重結合の形成を触媒する。動物では、それぞれ脂肪鎖 のデルター 9、デルタ- 6、デルタ- 5、デルタ- 4の位置で二重結合を導入する 4つのタ イブのァシルー CoAデサチユラーゼ酵素が存在する。
[0003] ステアロイル CoAデサチユラーゼ（以下、 SCDとも!/、う）は飽和脂肪酸のデルタ- 9 の位置に二重結合を導入する酵素であり、生体内で主にパルミトイル CoA、ステア口 ィル CoAをそれぞれパルミトレオイル CoA、ォレオイル CoAに変換し、これらの生成 物はリン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステルの主成分として利用される。ステ アリン酸対ォレイン酸の比は細胞膜の流動性に影響を及ぼし、糖尿病、肥満、動脈 硬化、高血圧、神経性疾患、心疾患、ガン、老化に関与するとされている（非特許文 献 1)。
[0004] マウス肝 SCDは食欲抑制ホルモンであるレプチン欠損 ob/obマウスで高発現し、レ プチン投与によってその発現が正常レベルまで抑制された。 SCD欠損マウスは正常 マウスに比べ低い肝トリグリセリド、低い肝コレステロールエステル、低い脂肪組織重 量を呈し、高脂肪食下では、正常動物に比べ、体重増加が抑制され、耐糖能、インス リン感受性が亢進した。 ob/obマウスとの交配により、体重減少、代謝亢進、脂肪肝正 常化を来した (非特許文献 2及び 3)。
[0005] また、 SCDに対するアンチセンス'ヌクレオチドをマウスへ投与し、 SCD発現及び 活性を阻害することにより、体重増加率、体脂肪率、血漿インスリン値、血糖値が低 下し、肝臓においては脂肪酸合成、脂肪滴蓄積が減少した (非特許文献 4)。
[0006] これらの実験結果から、 SCD阻害剤は脂質代謝系への広範な影響によって、イン スリン抵抗性改善、高血糖改善、抗肥満、肝機能改善、動脈硬化改善に寄与し、治 療薬の標的になることが推察される。
[0007] ピぺリジン誘導体として、例えば、特許文献 1には、ピぺリジンの 4位にカルボニル 基ゃァミノ基等が結合している化合物及びそれらの SCD阻害剤としての使用が記載 されている。し力、し、同公報には、ピぺリジンの 4位がスピロ構造を有している化合物 の例はなぐし力、もその SCD阻害効果は不十分なものである。一方、特許文献 2には 、ピぺリジンの 4位にカルボ二ル基ゃ環状基等が結合して!/、る化合物の例が記載さ れている。し力、し、同公報には、ピぺリジンの 4位がスピロ構造である化合物の例はな ぐしかも、脈管形成阻害剤としての使用が記載されているが、 SCD阻害剤としての 使用は全く記載されて!/、なレ、。
[0008] なお、 SCD阻害作用を有するいくつかの化合物が知られている力 S、いずれも本発 明の化合物とは構造が異なる。例えば、ピぺラジン環を含有する化合物が、特許文 献 3乃至 6で知られている。
特許文献 1：国際公開第 2006/034338号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 97/26258号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2005/011653号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 2005/5011654号パンフレット
特許文献 5 :米国 2005/0119251号公報
特許文献 6：国際公開第 2006/086447号パンフレット
非特許文献 1 : Prog Lipid Res. 1995;34(2): 139- 150.
非特許文献 2： Science. 2002;297(5579):240_3
非特許文献 3 : Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(17): 11482-6.
非特許文献 4 : J Clin Invest. 2005; 115(4): 1030-8·
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 発明者らは、 SCD阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特 定の化学構造を有する化合物が、優れた SCD阻害作用を有することを見出した。ま た、本発明者らは、この化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂 質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（ 糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含 む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示 す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬 化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からなる群力 選ばれる疾患の予防 及び/又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する下記の疾患： 高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖 能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病 性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、 動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテロー ム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂 肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれ る疾患の治療及び/又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出 した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明は、（1)一般式 (I)
[0011] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0012] [式中、 Aは、式 CONHR1で表わされる基又は式 ER2で表わされる基を示し、
R1は、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい ^ C アルキル基又は置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていて
6
もよい C Cシクロアルキル基を示し、
3 6
Eは、 1,3,4—ォキサジァゾール基、 1,2,4 ォキサジァゾール基又はイミダゾール 基 (ただし、イミダゾール基の窒素原子がピリダジン又はピリジンに結合し、炭素原子 が R2に結合する。）を示し、
R2は、水素原子、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていて もよい C Cァノレキノレ基、フエニルォキシ基、フエニルァミノ基又はピリジルァミノ基
1 6
を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子又は C C アルキル基を示し、
1 6
R4は、水素原子、ハロゲン原子又は C C アルキル基を示し、
1 6
R5は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は
6 c 1 -cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6
R6は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—C アルコキシ基又は c -cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
R7は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は
6 c 1 -cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6
R8は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は
1 6 c 1 -cハロゲン化アルコキシ基を示し、
6
Zは、窒素原子又は式 =CH で表わされる基を示し、
Yは、窒素原子又は式 =CH で表わされる基を示し、
ただし、 Zが式 =CH で表わされる基を示し、かつ Yが式 =CH で表わされる基 を示す場合は除き、
Uは、単結合、メチレン基、式 CH (OH) で表される基、カルボニル基、酸素原 子、硫黄原子、スルフィエル基又はスルホ二ル基を示し、
Vは、単結合、メチレン基又は式— CH (OH)—で表される基を示し、
Wは、メチレン基、式 CH (OH)—で表される基、式 CH OQ1)—で表される基 (Q1は、 C — Cアルキル基を示す。）、カルボニル基、式— C ( = NOQ2)—で表され
1 6
る基（Q2は、 C Cアルキル基を示す。）又は酸素原子を示すか、
1 6
Wと Vは、 W— V として、式一 N (Q3)— CH - CH—で表される基（Q3は、 C
2 2 1 Cアルキル基を示す。窒素原子がフエニル環に結合する。）を示し、
6
mは、 0又は 1を示し、
nは、 0又は 1を示し、 合は除き、
置換基群 aは、ハロゲン原子、 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシ基、 C Cアル
3 6 1 6 コキシ基、 C —Cアルコキシカルボニル基、シァノ基、カルボキシル基、置換基群 b
2 7
力、ら選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C - C ァリール基、ピリ
6 10
ジル基、チェニル基及びチアゾリル基からなる群を示し、
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、
1 6 1 6
ヒドロキシ基、 C —Cアルコキシ基、 C —Cハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル
1 6 1 6
基、 C Cアルキルカルボニルォキシ基、 C Cアルコキシカルボニルォキシ基、
2 7 2 7
力ルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。 ]を有する化合物又はその 薬理上許容される塩に関する。
[0013] 本発明において、好適には、
(2) (1)において、
A力 式 CONHR1で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0014] (3) (1)又は（2)において、
R1が、 (ヒドロキシ基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されて V、てもよ!/、フエニル基及びピリジノレ基）から選択される基で独立に 1乃至 3個置換され ている C Cアルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群 bから選択される基で独立に
1 6
1乃至 3個置換されて!/、てもよ!/、フエニル基及びピリジル基）力 選択される基で独立 に 1乃至 3個置換されている C - Cシクロアルキル基である化合物又はその薬理上
3 6
許容される塩。
[0015] (4) (1)又は（2)において、 R1が、 2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー2 フエニルェチル基、 2 ヒド 口キシー 2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー 2—（4 ピリジル）ェチル基、（ 3 ピリジル)メチル基又はトランス— 2— (3 ピリジル）—シクロプロピル基である化 合物又はその薬理上許容される塩。
[0016] (5) (1)又は（2)において、
R1が、 2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー2—（3 ピリジル）ェチル基又 はトランス 2—（3 ピリジル）ーシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許 容される塩。
[0017] (6) (1)において、
A力 式 ER2で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0018] (7) (1)又は（6)において、
R2が、水素原子、（ヒドロキシ基、 C Cアルコキシカルボニル基、置換基群 から
2 7
選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基及びピリジル基） 力、ら選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C -Cアルキル基、フエニルォ
1 6
キシ基又はフエニルァミノ基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0019] (8) (1)、 （6)及び（7)から選択されるいずれか一項において、
式 ER2で表わされる基力 S、 5—エトキシカルボ二ルメチルー 1,3,4—ォキサジァゾ 一ノレ 2 ィノレ基、 5 ベンジル一 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5— (2 —ピリジル)メチル—1,3,4 ォキサジァゾール— 2 ィル基、 5— (3 ピリジル)メチ ノレ 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォ キサジァゾールー 2 ィル基、 5— ( aーヒドロキシベンジル） 1,3,4 ォキサジァゾ 一ノレ 2 ィノレ基、 5 フエニルォキシ 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5 フエニルアミノー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 3—（3 ピリジル）メチル 1， 2，4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル基又は 1 イミダゾリル基である化合物又は その薬理上許容される塩。
[0020] (9) (1)、 （6)及び（7)から選択されるいずれか一項において、
式— ER2で表わされる基力 5- (2 ピリジル）メチル—1 ,3,4 ォキサジァゾール 2 ィル基、 5—（3 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5 一（4 ピリジル）メチル 1， 3， 4ーォキサジァゾールー 2 ィル基、 5 （α—ヒドロキ シベンジル） 1,3,4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基又は 1 イミダゾリル基である 化合物又はその薬理上許容される塩。
[0021] (10) (1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R3及び R4力 S、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0022] (11) (1)乃至（10)力、ら選択されるいずれか一項において、
R5、 R6及び R7が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0023] (12) (1)乃至（11)力も選択されるいずれか一項において、
R8が、水素原子、ハロゲン原子、 C Cアルキル基又は C Cハロゲン化アルキ
1 6 1 6
ル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0024] (13) (1)乃至（11)力も選択されるいずれか一項において、
R8が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルォロメチル基である 化合物又はその薬理上許容される塩。
[0025] (14) (1)乃至（13)力も選択されるいずれか一項において、
Z及び Yが、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0026] (15) (1)乃至（14)力も選択されるいずれか一項において、
U力 単結合、メチレン基、カルボニル基、酸素原子又は硫黄原子である化合物又 はその薬理上許容される塩。
[0027] (16) (1)乃至（14)力も選択されるいずれか一項において、
U力 酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0028] (17) (1)乃至（16)力も選択されるいずれか一項において、
V力 メチレン基又は式— CH (OH)—で表される基である化合物又はその薬理上 許容される塩。
[0029] (18) (1)乃至（17)力も選択されるいずれか一項において、
Wが、メチレン基、式 CH (OH)—で表される基、式 CH (OnBu)—で表される 基又は式 C ( = NOMe)—で表される基である化合物又はその薬理上許容される
[0030] (19) (1)乃至（16)力、ら選択されるいずれか一項において、 ー^ー ーが式ーじ^! -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、—W—V が
2 2
式 CH (OH)—CH—で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1
2 2
-CH (OH)一で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (0^1)—C H一で表される基のとき Uが硫黄原子、 W—V が式一 C ( = NOMe)—CH—
2 2 で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V が式 CH -CH一で表される基の
2 2
とき Uがメチレン基、ー^ — ーが式ー( 11 (〇1 811)—( 11—で表される基のとき U
2
が酸素原子、 W— V—が式 CH -CH一で表される基のとき Uがカルボニル基
2 2
、 W—V が式ーC ( = N〇Me)—CH—で表される基のとき Uが単結合、又は、
2
W— V が式 N (iPr)— CH -CH一で表される基のとき Uが酸素原子である
2 2
化合物又はその薬理上許容される塩。
[0031] (20) (1)乃至（19)力、ら選択されるいずれか一項において、
m及び nが、 1である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0032] (21) (1)において、
Aは、式 CONHR1で表わされる基又は式 ER2で表わされる基を示し、 R1は、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C C アルキル基又は置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていて
6
もよい C Cシクロアルキル基を示し、
3 6
Eは、 1,3,4—ォキサジァゾール基、 1,2,4 ォキサジァゾール基又はイミダゾール 基 (ただし、イミダゾール基の窒素原子がピリダジン又はピリジンに結合し、炭素原子 が R2に結合する。）を示し、
R2は、水素原子、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていて もよい C Cァノレキノレ基、フエニルォキシ基、フエニルァミノ基又はピリジルァミノ基
1 6
を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子又は C C アルキル基を示し、
1 6
R4は、水素原子、ハロゲン原子又は C C アルキル基を示し、
1 6
R5は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は c - cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
R6は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル 基、 c —cアルコキシ基又は c -cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
R7は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は c -cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
R8は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は c -cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
Zは、窒素原子又は式 =CH で表わされる基を示し、
Yは、窒素原子又は式 =CH で表わされる基を示し、
ただし、 Zが式 =CH で表わされる基を示し、かつ Yが式 =CH で表わされる基 を示す場合は除き、
Uは、単結合、メチレン基、式 CH(OH) で表される基、カルボニル基、酸素原 子、硫黄原子、スルフィエル基又はスルホ二ル基を示し、
Vは、単結合、メチレン基又は式— CH(OH)—で表される基を示し、
Wは、メチレン基、式 CH(OH)—で表される基、式 CH OQ1)—で表される基
(Q1は、 C— Cアルキル基を示す。）、カルボニル基、式— C( = NOQ2)—で表され
1 6
る基（Q2は、 C Cアルキル基を示す。）又は酸素原子を示し、
1 6
mは、 0又は 1を示し、
nは、 0又は 1を示し、 合は除き、
置換基群 aは、ハロゲン原子、 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシ基、 C Cアル
3 6 1 6 コキシ基、 C—Cアルコキシカルボニル基、シァノ基、カルボキシル基、置換基群 b
2 7
から選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C C ァリール基、ピリ
6 10
ジル基、チェニル基及びチアゾリル基からなる群を示し、
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、
1 6 1 6
ヒドロキシ基、 C —Cアルコキシ基、 C —Cハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル
1 6 1 6
基、 C Cアルキルカルボニルォキシ基、 C Cアルコキシカルボニルォキシ基、
2 7 2 7
力ルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す化合物又はその薬理上許容 される塩。 [0033] (22) (1)において、
Aが式 CONHR1で表わされる基であり、 R1が（ヒドロキシ基、置換基群 bから選択 される基で独立に 1乃至 3個置換されて!/、てもよ!/、フエニル基及びピリジノレ基）力も選 択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cアルキル基又は（ヒドロキシ基
1 6
、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基 及びピリジル基)から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C -Cシクロ
3 6 アルキル基であり、
Figure imgf000012_0001
R4、 R6及び R7が水素原子であり、 R8が水素原子、ハロゲ ン原子、 C —Cアルキル基又は c -cハロゲン化アルキル基であり、 Z及び Yが窒
1 6 1 6
素原子であり、 W— V—が式 CH -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、
2 2
ー ー ーが式ー( 11(〇11)ー( 11—で表される基のとき Uが酸素原子、 -W-V
2
一が式 CH —CH(OH)—で表される基のとき Uが酸素原子、 W—V が式一
2
CH(OH)-CH—で表される基のとき Uが硫黄原子、 W— V—が式一 C (二 N〇
2
Me)— CH—で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V—が式 CH — CH —
2 2 2 で表される基のとき Uがメチレン基、 W— V—が式 CH(〇nBu)— CH—で表さ
2 れる基のとき Uが酸素原子、 W— V—が式 CH -CH一で表される基のとき U
2 2
がカルボニル基、 W— V が式一 C( = N〇Me)— CH—で表される基のとき Uが
2
単結合、又は、ーW—V—が式ーN(iPr)—CH -CH一で表される基のとき Uが酸
2 2
素原子であり、 m及び nが 1である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0034] (23) (1)において、
Aが式— CONHR1で表わされる基であり、 R1が 2— (3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒ ドロキシー2 フエニルェチル基、 2 ヒドロキシー2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒ ドロキシ 2—（4 ピリジル）ェチル基、 （3 ピリジル)メチル基又はトランス 2— (3 —ピリジル）—シクロプロピル基であり、
Figure imgf000012_0002
R4、 R5、 R6及び R7が水素原子であり、 R8 が水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルォロメチル基であり、 Z及 ひ Ύが窒素原子であり、 W— V—が式 CH -CH一で表される基のとき Uが酸
2 2
素原子、 W— V が式 CH(OH)— CH—で表される基のとき Uが酸素原子、
2
W—V一が式 CH —CH(〇H)—で表される基のとき Uが酸素原子、 W—V
2
一が式 CH(OH)—CH—で表される基のとき Uが硫黄原子、 W—V が式一 C ( = NOMe) -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1
2 2
-CH一で表される基のとき U力 Sメチレン基、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (01：611)—じ^1
2 2 一で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V が式 CH -CH一で表される基
2 2
のとき Uがカルボニル基、ーW—V が式ーC ( = N〇Me)—CH—で表される基の
2
とき Uが単結合、又は、ーW—V—が式ーN (iPr)—CH—CH—で表される基のと
2 2
き Uが酸素原子であり、 m及び nが 1である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0035] (24) (1)において、
Aが式— CONHR1で表わされる基であり、 R1が 2— (3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒ ドロキシー2—（3 ピリジル）ェチル基又はトランス 2—（3 ピリジル）ーシクロプロ ピル基であり、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7が水素原子であり、 R8が水素原子、フッ素原子 、塩素原子、メチル基又はトリフルォロメチル基であり、 Z及び Yが窒素原子であり、 \¥—¥—が式ーじ^1 -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、—W—V が式—
2 2
CH (OH) -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1—C
2 2
H (OH)—で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (0^1)—じ^1
2 で表される基のとき Uが硫黄原子、 W—V が式一 C ( = NOMe)—CH—で表さ
2 れる基のとき Uが酸素原子、 W— V—が式 CH -CH一で表される基のとき U
2 2
力 Sメチレン基、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (01 811)—じ^1一で表される基のとき Uが酸素
2
原子、ー^ — ーが式ー( 11 -CH一で表される基のとき Uがカルボニル基、 W
2 2
—V が式一 C ( = N〇Me)—CH—で表される基のとき Uが単結合、又は、 W—
2
V が式 N (iPr)— CH -CH一で表される基のとき Uが酸素原子であり、 m及び
2 2
nが 1である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0036] (25) (1)において、
Aが式 ER2で表わされる基であり、 Eが 1,3,4—ォキサジァゾール基、 1,2,4 ォ キサジァゾール基又はイミダゾール基であり、 R2が水素原子、（ヒドロキシ基、 C C
2 7 アルコキシカルボニル基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換され てレ、てもよ!/、フエニル基及びピリジル基）力 選択される基で独立に 1乃至 3個置換さ れている C -Cアルキル基、フエニルォキシ基又はフエニルァミノ基であり、 R3、 R4、
1 6
R5、 R6及び R7が水素原子であり、 R8が水素原子、ハロゲン原子、 C Cアルキル基 又は C Cハロゲン化アルキル基であり、 Z及び Yが窒素原子であり、 W— V が
1 6
式 CH -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V—が式 CH (OH)
2 2
-CH一で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1 -CH (OH) -
2 2
で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (0^1)—じ^1一で表される
2
基のとき Uが硫黄原子、 W—V—が式一 C ( = NOMe)—CH—で表される基のと
2
き Uが酸素原子、 W— V が式 CH -CH一で表される基のとき Uがメチレン
2 2
基、 W— V が式 CH (〇nBu)— CH—で表される基のとき Uが酸素原子、
2
^ — ーが式ー( 11 -CH一で表される基のとき Uがカルボニル基、 W—V—が
2 2
式一 C ( = N〇Me)—CH—で表される基のとき Uが単結合、又は、 W—V—が式
2
N (iPr)— CH -CH一で表される基のとき Uが酸素原子であり、 W— V—が式
2 2
N (iPr)— CH -CH一で表される基のとき Uが酸素原子であり、 m及び nが 1であ
2 2
る化合物又はその薬理上許容される塩。
(26) (1)において、
Aが式 ER2で表わされる基であり、式 ER2で表わされる基が 5—エトキシカルボ ニルメチル 1， 3，4 ォキサジァゾール 2 ィル基、 5 ベンジル 1， 3， 4 ォキ サジァゾールー 2 ィル基、 5—（2 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（3 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5— (4 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5— —ヒドロキシ ベンジル） 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5 フエニルォキシ 1,3,4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5 フエニルアミノー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 3—（ 3 ピリジル）メチル 1， 2，4ーォキサジァゾールー 5 ィル基又は 1 —イミダゾリル基であり、 、 R4、 R5、 R6及び R7が水素原子であり、 が水素原子、フ ッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルォロメチル基であり、 Z及び Yが窒素原子 であり、ー\¥—¥—が式ーじ^1 -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、 -W-V
2 2
一が式 CH (OH)—CH—で表される基のとき Uが酸素原子、—W—V が式—
2
CH—CH (〇H)—で表される基のとき Uが酸素原子、ー^ — ーが式ー( 11 (〇11)
2
-CH—で表される基のとき Uが硫黄原子、 W— V が式一 C ( = N〇Me)— CH
2
一で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V が式 CH -CH一で表される基 のとき Uがメチレン基、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (01：611)—じ^1一で表される基のとき
2
Uが酸素原子、 W— V—が式 CH -CH一で表される基のとき Uがカルボニル
2 2
基、—W—V が式— C ( = NOMe)—CH—で表される基のとき Uが単結合、又は
2
、 W—V が式ーN (iPr)—CH -CH一で表される基のとき Uが酸素原子であり
2 2
、 m及び nが 1である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0038] (27) (1)において、
Aが式 ER2で表わされる基であり、式 ER2で表わされる基が 5—（2 ピリジル） メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（3 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ 一ノレ 2 ィノレ基、 5—（ α—ヒドロキシベンジノレ） 1,3,4 ォキサジァゾーノレー2— ィル基又は 1—イミダゾリル基であり、 R3、 R4、 R5、 R6及び R7が水素原子であり、 が 水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルォロメチル基であり、 Z及び Yが窒素原子であり、 W— V—が式 CH -CH一で表される基のとき Uが酸素
2 2
原子、 W— V が式 CH (OH)— CH—で表される基のとき Uが酸素原子、
2
ー ーが式ー。!！ CH (〇H)—で表される基のとき Uが酸素原子、 W—V—
2
が式 CH (OH)—CH—で表される基のとき Uが硫黄原子、
2
= NOMe) -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V—が式 CH— C
2 2
H一で表される基のとき Uがメチレン基、ー^ — ーが式ー( 11 (〇1 811)—( 11—で
2 2 表される基のとき Uが酸素原子、 W— V が式 CH -CH一で表される基のと
2 2
き Uがカルボニル基、 W— V—が式一 C ( = N〇Me)— CH—で表される基のとき
2
Uが単結合、又は、ーW—V が式ーN (iPr)—CH—CH—で表される基のとき U
2 2
が酸素原子であり、 m及び nが 1である化合物又はその薬理上許容される塩。
[0039] (28) 一般式 (I)を有する化合物が、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N—
(2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N—
(2 ヒドロキシ 2 フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、 6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、
1' {6—[5—（ピリジンー2—ィルメチノレ )ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
{5-[6-(3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール、 6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン]、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ンコ、
N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル）ー6— [5 （トリフノレオロメチル） —3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル）ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル } 5— (トリフルォロメチル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2 , 4'ーピペリジン）、
6— (4 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピノレ)ピリダジン 3 カルボキシ アミド、
1' [6—（5—べンジルー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジンー3 ィ ル] 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール、
1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
1' {6—[3 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
6—（5 フノレオロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン]— 1 '—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2—フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3— カノレポキシアミド、
6—（5 フノレオロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン] 1 ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 一力ノレボキシアミド、
5 フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1, 3, 4 ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—クロロー 1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン]— 4—オール、
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—メチル 1' { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4ーォーノレ、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ 一ノレ、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 3—オール、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチル）ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)—オン 0 メチ ノレ才キシム、
6— [5 フルォロ一 4— (メトキシィミノ）一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4' -ピぺリジン]― 1 '—ィル] N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 4 ィルェチル） ピリダジン 3—力ノレボキシアミド、
5—フルォロ— 1'— { 6— [5— (ピリジン— 4—ィルメチル）—1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 0—メチノレ才キシム、
6— [5 クロロー 4—(メトキシィミノ )ー3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' -ピぺリジン]— 1 '—ィル] N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリ
Figure imgf000019_0001
55——ククロロロローー 11'' {{ 66——[[55——（（ピピリリジジンンーー33——ィィルルメメチチルル ))ーー11 ,, 33,, 44——ォォキキササジジァァゾゾーーノノレレ ——22 ィィルル]]ピピリリダダジジンン一一 33 ィィルル }}ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺリリジジンン]]—— 44 ((33HH)) ォォ ンン 00——メメチチノノレレ才才キキシシムム、、
NN-- ((22 ヒヒドドロロキキシシーー22 ピピリリジジンンーー33 ィィルルェェチチルル ))ーー66—— [[44 （（メメトトキキシシィィミミノノ ))ーー55—— メメチチノノレレーー 33,, 44——ジジヒヒドドロロ一一 ll''HH ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺリリジジンン]]—— 11''——ィィルル]]ピピリリ
Figure imgf000019_0002
N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 4 ィルェチノレ)一 6— [4— (メトキシィミノ)一 5— メチノレー 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル]ピリ
Figure imgf000019_0003
5—メチル 1' { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)— オン 0—メチノレ才キシム、
5—メチルー 1' { 6—[5—（ピリジンー4ーィルメチル）ー1 , 3, 4—ォキサジァゾー ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)— オン 0—メチノレ才キシム、
1' [6—（5—べンジルー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジンー3 ィ ル]— 4 ブトキシ一 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）、
N—（2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチノレ) 6— [5 イソプロピル 4, 5— ジヒドロー l'H, 3H—スピロ（1 , 5—べンゾォキサジピン 2, 4'—ピペリジン )ー1' ィル]ピリダジン 3—カルボキシアミド、
5—イソプロピル一 1'— [6— { 5— (ピリジン一 3—ィルメチル) 1 , 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル }ピリダジン一 3 ィル]—4, 5 ジヒドロ一 3H スピロ（1 , 5 ベン ゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン）、
1' [6—（1^1ーィミダゾールー1ーィル）ピリダジンー3—ィル]ー5—（トリフルォロメ チル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシ 2 フエ二ルェチノレ) 4 メチルピリダジン 3 カルボキシアミド、 又は、
8—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] 4ーォーノレ
である（1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(29) 一般式 (I)を有する化合物が、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、 6— (3, 4—ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、
1' { 6—[5 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' { 6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
{ 5- [6 - (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール、 6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン]、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1 ' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド、
5—クロロー 1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ンコ、
N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル）ー6— [5 （トリフノレオロメチル） —3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチル）ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル } 5— (トリフルォロメチル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2 ， 4'ーピペリジン）、
1' { 6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
5 フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1 , 3, 4 ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、 5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン]— 4—オール、
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—メチル 1' {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4ーォーノレ、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ 一ノレ、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 3—オール、
N—（2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチノレ) 6— [5 イソプロピル 4, 5— ジヒドロー l'H, 3H スピロ（1, 5 べンゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン )ー1' ィル]ピリダジン 3—カルボキシアミド、
5—イソプロピル一 1'— [6— {5— (ピリジン一 3—ィルメチル) 1, 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル }ピリダジン一 3 ィル]—4, 5 ジヒドロ一 3H スピロ（1, 5 ベン ゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン）、又は、
1' [6—（1^1ーィミダゾールー1ーィル）ピリダジンー3—ィル]ー5—（トリフルォロメ チル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）
である（1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(30) 一般式 (I)を有する化合物が、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、 6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、
1' {6—[5—（ピリジンー2—ィルメチノレ )ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
{5-[6-(3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール、 6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン]、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ンコ、
N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル）ー6— [5 （トリフノレオロメチル） —3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル）ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル } 5— (トリフルォロメチル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2 , 4'ーピペリジン）、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
5 フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1, 3, 4 ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン]— 4—オール、
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—メチル 1' {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4ーォーノレ、
1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ 一ノレ 5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 3—オール、
Ν—（2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチノレ) 6— [5 イソプロピル 4, 5— ジヒドロー l'H, 3H スピロ（1, 5 べンゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン )ー1' ィル]ピリダジン 3—カルボキシアミド、
5—イソプロピル一 1'— [6— {5— (ピリジン一 3—ィルメチル) 1, 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル }ピリダジン一 3 ィル]—4, 5 ジヒドロ一 3H スピロ（1, 5 ベン ゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン）、又は、
1' [6—（1^1ーィミダゾールー1ーィル）ピリダジンー3—ィル]ー5—（トリフルォロメ チル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）
である（1)に記載の化合物。
(31) 一般式 (I)を有する化合物が、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシ 2 フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、 6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、
1' {6—[5 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
{5-[6-(3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール、 6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン]、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1 ' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド、
5—クロロー 1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ンコ、
6— (4 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 '一ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピノレ)ピリダジン 3 カルボキシ アミド、
1' [6—（5—べンジルー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジンー3 ィ ル] 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール、
1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
1' { 6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
1' { 6—[3 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
6—（5 フノレオロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン]— 1 '—ィル) N— ( 2—ヒドロキシ 2—フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3— カノレポキシアミド、
6—（5 フノレオロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン] 1 ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 一力ノレボキシアミド、
5—フルオロー 1' {6—[5 - (ピリジン
一ルー 2—ィル]ピリダジン - 3—ィル }
リジン ] 4 オール、
5—フルオロー 1' {6—[5 - (ピリジン
一ルー 2—ィル]ピリダジン - 3—ィル }
リジン ] 4 オール、
5—フルオロー 1' {6—[5 - (ピリジン
一ルー 2—ィル]ピリダジン - 3—ィル }
リジン ] 4 オール、
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン]— 4—オール、
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—メチル 1' {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4ーォーノレ、
1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ 55——フフルルォォロロ一一 11''—— {{ 66—— [[55—— ((ピピリリジジンン一一 33——ィィルルメメチチノノレレ))一一 11 ,, 33,, 44——ォォキキササジジァァゾゾ ーールル一一 22 ィィルル]]ピピリリダダジジンン一一 33 ィィルル }}—— 33,, 44 ジジヒヒドドロロススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺ リリジジンン ]] 33——オオーールル、、
11'' {{ 66——[[55 （（ピピリリジジンンーー33 ィィルルメメチチルル））ーー11 ,, 33,, 44 ォォキキササジジァァゾゾ一一ルルーー 22 ィィルル]] ピピリリダダジジンン一一 33 ィィルル }}ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺリリジジンン]]—— 44 ((33ΗH))——オオンン 00 メメチチ ノノレレ才才キキシシムム、、
66—— [[55 フフルルォォロロ一一 44—— ((メメトトキキシシィィミミノノ））一一 33,, 44 ジジヒヒドドロロ一一 ll''HH ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44'' --ピピぺぺリリジジンン]]―― 11 ''——ィィルル]] NN—— ((22 ヒヒドドロロキキシシ一一 22 ピピリリジジンン一一 44 ィィルルェェチチルル）） ピピリリダダジジンン 33——力力ノノレレボボキキシシアアミミドド、、
55——フフルルォォロロ—— 11''—— {{ 66—— [[55—— ((ピピリリジジンン—— 44——ィィルルメメチチルル））——11 ,, 33,, 44——ォォキキササジジァァゾゾ ーールル一一 22 ィィルル]]ピピリリダダジジンン一一 33 ィィルル }}ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺリリジジンン]]—— 44 ((33HH)) オオンン 00——メメチチノノレレオオキキシシムム、、
66—— [[55 ククロロロローー 44 （（メメトトキキシシィィミミノノ)) 33,, 44 ジジヒヒドドロローー ll''HH ススピピロロ [[ククロロメメンンーー 22,, 44'' --ピピぺぺリリジジンン]]—— 11 ''——ィィルル]] NN—— ((22 ヒヒドドロロキキシシ一一 22 ピピリリジジンン一一 33 ィィルルェェチチノノレレ))ピピリリ
Figure imgf000028_0001
55——ククロロロローー 11'' {{ 66——[[55——（（ピピリリジジンンーー33——ィィルルメメチチルル ))ーー11 ,, 33,, 44——ォォキキササジジァァゾゾーーノノレレ ——22 ィィルル]]ピピリリダダジジンン一一 33 ィィルル }}ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺリリジジンン]]—— 44 ((33HH)) ォォ ンン 00——メメチチノノレレ才才キキシシムム、、
NN-- ((22 ヒヒドドロロキキシシーー22 ピピリリジジンンーー33 ィィルルェェチチルル ))ーー66—— [[44 （（メメトトキキシシィィミミノノ ))ーー55—— メメチチノノレレーー 33,, 44——ジジヒヒドドロロ一一 ll''HH ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺリリジジンン]]—— 11''——ィィルル]]ピピリリ
Figure imgf000028_0002
N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 4 ィルェチノレ)一 6— [4— (メトキシィミノ)一 5— メチノレー 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル]ピリ
Figure imgf000028_0003
5—メチル 1' { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)— オン 0—メチノレ才キシム、 5—メチルー 1' {6—[5—（ピリジンー4ーィルメチル）ー1, 3, 4—ォキサジァゾー ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4(3H)— オン 0—メチノレ才キシム、
1' [6—（5—べンジルー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジンー3 ィ ノレ 4 ブトキシー 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメンー 2, 4' ピペリジン]、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシ 2 フエ二ルェチノレ) 4 メチルピリダジン 3 カルボキシアミド、 又は、
8—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] 4ーォーノレ
である（1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
(32) 一般式 (I)を有する化合物が、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、 6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、
1' {6—[5 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
{5-[6-(3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール、 6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン]、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ンコ、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
5 フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1, 3, 4 ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン]— 4—オール、
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—メチル 1' { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4ーォーノレ、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ ール、又は、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] 3—ォーノレ
である（1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[0044] (33) (1)乃至（32)から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理 上許容される塩を有効成分として含有するステアロイル CoAデサチユラーゼ阻害剤。
[0045] (34) (1)乃至（32)から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理 上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[0046] (35) ステアロイル CoAデサチユラーゼを阻害するための（34)に記載の医薬組成 物。
[0047] (36) 肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリ ン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿 病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非ァ ルコール性脂肪性肝炎の治療及び/又は予防のための（35)に記載の医薬組成物
〇
[0048] (37) 肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異 常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性 末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白 内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患 に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、 痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための（35)に記載の医薬組成物。
[0049] (38) 肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、 高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための（35)に記載の医薬 組成物。
[0050] (39) 肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための（35)に記載の医薬組成 物。
[0051] (40) 糖尿病の治療及び/又は予防のための（35)に記載の医薬組成物。
[0052] (41) 脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び/又は予防のための（
35)に記載の医薬組成物。
[0053] (42) 高脂血症又は高トリグリセリド血症の治療及び/又は予防のための（35)に 記載の医薬組成物。
[0054] (43)医薬組成物を製造するための、 （1)乃至（32)から選択されるいずれか一項に 記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
[0055] (44)医薬組成物がステアロイル CoAデサチユラーゼを阻害するための組成物であ る（43)に記載の使用。
[0056] (45)医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常 疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末 梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内 障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に 起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂 肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び/又は予防のための組成物である (43)に記載の使用。
[0057] (46)医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を 含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に 示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈 硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝 関節症、痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための組成物である（43)に記 載の使用。
[0058] (47)医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血 症、糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための組成物 である（43)に記載の使用。
[0059] (48)医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための組成物であ る（43)に記載の使用。
[0060] (49)医薬組成物が糖尿病の治療及び/又は予防のための組成物である（43)に 記載の使用。
[0061] (50)医薬組成物が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び/又は予 防のための組成物である（43)に記載の使用。
[0062] (51)医薬組成物が高脂血症又は高トリグリセリド血症の治療及び/又は予防のた めの組成物である（43)に記載の使用。
[0063] (52) (1)乃至（32)から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上 許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するステアロイル CoAデサチユラ ーゼ阻害方法。
[0064] (53) (1)乃至（32)から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上 許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防 方法。
[0065] (54)疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非 アルコール性脂肪性肝炎である（53)に記載の方法。
[0066] (55)疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代 謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿 病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む） 、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾 患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症 、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症 、痛風又は胆石症である（53)に記載の方法。
[0067] (56)疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、糖 尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症である（53)に記載の方法。
[0068] (57)疾病が肥満又は肥満症である（53)に記載の方法。
[0069] (58)疾病が糖尿病である（53)に記載の方法。
[0070] (59)疾病が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である（53)に記載の方法。
[0071] (60)疾病が高脂血症又は高トリグリセリド血症である（53)に記載の方法、及び、
(61)温血動物がヒトである（52)乃至（60)から選択される!/、ずれか一項に記載の 方法
を挙げること力 Sでさる。
[0072] 本発明におレ、て、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子である。好適には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、より好適には、 フッ素原子又は塩素原子である。
[0073] 本発明において、「C Cアルキル基」は、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖ァ
1 6
ルキル基である。例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ ノレ、 s ブチノレ、 tーブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、 2—メチノレブチノレ、ネオペンチ ノレ、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルぺ ンチル、 2 メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジ メチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2 ジメチルブチル、 1 , 3 ジメチルブチ ノレ、 2, 3 ジメチルブチル、 1 ェチルブチル又は 2 ェチルブチル基であり、好適 には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（C Cアルキル基）であり、
1 4
より好適には、メチル基、ェチル基、プロピル基又はイソプロピル基（c - cアルキル
1 3 基）であり、更により好適には、メチル基又はェチル基（C Cアルキル基）であり、
1 2
特に好適には、メチル基である。ただし、 Q1においては、より好適には、ブチル基で あり、 Q3においては、更により好適には、イソプロピル基である。
[0074] 本発明において、「C Cハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる 1乃至 5個
1 6
の前記「ハロゲン原子」が前記「c - cアルキル基」に結合した基である。例えばトリ
1 6
フルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、 フルォロメチル、 2,2,2-トリフルォロェチル、 2,2,2-トリクロロェチル、 2-ブロモェチル、 2-クロロェチル、 2-フルォロェチル、 2-ョードエチル、ペンタフルォロェチル又は 2,2- ジブロモェチル基であり、好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ノヽロゲン原 子」が前記「C Cアルキル基」に結合した基（C Cハロゲン化アルキル基）であり
1 4 1 4
、より好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C -Cァ
1 2 ルキル基」に結合した基（C Cハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、
1 2
トリフルォロメチル基である。
[0075] 本発明において、「C—C アルコキシ基」は、前記「C -C アルキル基」が酸素原
1 6 1 6
子に結合した基であり、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例 えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s ブト キシ、 t ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、 2—メチノレブトキシ、 1ーェチノレプロボ キシ、 2 ェチルプロポキシ、ネオペントキシ、へキシルォキシ又は 2, 3 ジメチルブ トキシ基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（C
1
Cアルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソ
4
プロポキシ基（C Cアルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基又はエトキ
1 3
シ基（C— Cアルコキシ基）であり、特に好適には、メトキシ基である。
1 2
[0076] 本発明において、「C Cハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる 1乃至 5個
1 6
の前記「ノヽロゲン原子」が前記「C C アルコキシ基」に結合した基である。例えば、
1 6
トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモ メトキシ、フルォロメトキシ、 2,2,2-トリフルォロエトキシ、 2,2,2-トリクロ口エトキシ、 2-ブ ロモエトキシ、 2-クロ口エトキシ、 2-フルォロエトキシ、 2-ョードエトキシ、ペンタフルォ 口エトキシ又は 2,2-ジブロモエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる 1乃至 5個 の前記「ノヽロゲン原子」が前記「C -Cアルコキシ基」に結合した基（C -Cハロゲン
1 4 1 4 化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ノヽロゲン 原子」が前記「C Cアルコキシ基」に結合した基（C Cハロゲン化アルコキシ基）
1 2 1 2
であり、更により好適には、トリフルォロメトキシ基である。
[0077] 本発明において、「ピリジノレアミノ基」は、好適には、 3—ピリジノレアミノ基又は 4—ピ リジノレアミノ基である。
[0078] 本発明において、「C Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル
3 6
基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基である。好適には、シクロプロピル基であ
[0079] 本発明において、「C -Cアルコキシカルボニル基」は、 1個の前記「C -Cアル
2 7 1 6 コキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシ カノレポニノレ、プロポキシカノレポニノレ、イソプロポキシカノレポニノレ、ブトキシカノレポニノレ 、イソブトキシカルボニル、 S ブトキシカルボニル又は t ブトキシカルボニル基であ り、好適には、 1個の前記「C -Cアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（C
1 4 2
Cアルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカ
5
ルポニル基（c -cアルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、エトキシカ
2 3
ルポニル基である。
[0080] 本発明において、「C C ァリール基」は、炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素
6 10
基である。例えば、フエニル、インデュル又はナフチル基であり、好適には、フエ二ノレ 又はナフチル基であり、より好適には、フエニル基である。
[0081] 本発明において、「ピリジル基」は、好適には、 3 ピリジル基又は 4 ピリジル基で ある。
[0082] 本発明において、「チェニル基」は、好適には、 2—チェニル基である。
[0083] 本発明において、「チアゾリル基」は、好適には、 2 チアゾリル基である。
[0084] 本発明において、「C Cアルキルカルボニルォキシ基」は、 1個の前記「C C
2 7 1 6 アルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、ァセ トキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ、ペンタノィルォキ シ、ビバロイルォキシ、バレリルォキシ又はイソバレリルォキシ基であり、好適には、 1 個の前記「C Cアルキル基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基（
1 4
C Cアルキルカルボニルォキシ基）であり、より好適には、ァセトキシ又はプロピオ
2 5
ニルォキシ基（C Cアルキルカルボニルォキシ基）であり、更により好適には、ァセ
2 3
トキシ基である。
[0085] 本発明において、「C -Cアルコキシカルボニルォキシ基」は、 1個の前記「C -C
2 7 1 アルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結合した基である。例えば、メ
6
トキシカルボニルォキシ、エトキシカルボニルォキシ、プロポキシカルボニルォキシ、 イソプロポキシカルボニルォキシ、ブトキシカルボニルォキシ、イソブトキシカルボニル ォキシ、 S ブトキシカルボニルォキシ又は t ブトキシカルボニルォキシ基であり、好 適には、 1個の前記「C Cアルコキシ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に結
1 4
合した基（C Cアルコキシカルボニルォキシ基）であり、より好適には、メトキシカル
2 5
ボニルォキシ又はエトキシカルボニルォキシ基（C Cアルコキシカルボニルォキシ
2 3
基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルォキシ基である。
[0086] 本発明において、「置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されてい てもよい C Cアルキル基」は、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置
1 6
換されていてもよい前記「C -Cアルキル基」である。 R1においては、好適には、（ヒ
1 6
ドロキシ基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフ ェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cアルキル基であり、より好適には、 2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー2
6
フエニルェチル基、 2 ヒドロキシー2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー2 — (4 ピリジル)ェチル基又は（3 ピリジル)メチル基であり、更により好適には、 2 一（3 ピリジル）ェチル基又は 2 ヒドロキシー 2—（3 ピリジル）ェチル基であり、 R 2においては、好適には、（ヒドロキシ基、 C Cアルコキシカルボニル基、置換基群
2 7
bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基及びピリジノレ 基）から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cアルキル基であり、
1 6
より好適には、エトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、（2—ピリジル)メチル基、（ 3—ピリジル)メチル基、（4—ピリジル)メチル基又は ヒドロキシベンジル）基であ り、更により好適には、（2 ピリジル)メチル基、 （3 ピリジル)メチル基、 （4 ピリジ ル）メチル又は（ α—ヒドロキシベンジル）基である。
[0087] 本発明において、「置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されてい てもよい C Cシクロアルキル基」は、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3
3 6
個置換されていてもよい前記「c - cシクロアルキル基」である。好適には、（ヒドロキ
3 6
シ基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエ二 ル基及びピリジル基）から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cシ
3 6 クロアルキル基であり、より好適には、トランスー2—（3 ピリジル）ーシクロプロピル 基 Cある。
[0088] 本発明において、「置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されてい てもよい C C ァリール基」は、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 5個置
6 10
換されていてもよい前記「c - c ァリール基」である。好適には、置換基群 bから選
6 10
択される基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよいフエニル基であり、より好適には 、 2 フルオロフェニル基、 3 フルオロフェニル基、 4 フルオロフェニル基又はフエ ニル基であり、更により好適には、フエニル基である。
[0089] 本発明において、「式— CONHR1で表わされる基」は、 1個の R1が結合したァミノ 基がカルボニル基に結合した基である。好適には、（ヒドロキシ基、置換基群 bから選 択される基で独立に 1乃至 3個置換されて!/、てもよ!/、フエニル基及びピリジノレ基）から 選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cアルキル基又は（ヒドロキシ
1 6
基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル 基及びピリジル基)から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cシク
3 6 口アルキル基が結合したァミノ基がカルボニル基に結合した基であり、より好適には、 2—（3 ピリジル）ェチルァミノカルボニル基、 2 ヒドロキシー2 フエニルェチルァ ミノカノレポ二ノレ基、 2 ヒドロキシ一 2— (3 ピリジル）ェチルァミノカルボニル基、 2— ヒドロキシー 2—（4 ピリジル）ェチルァミノカルボニル基、（3 ピリジル）メチルァミノ カルボニル基又はトランス 2—（3 ピリジル）ーシクロプロピルアミノカルボニル基 であり、更により好適には、 2—（3 ピリジル）ェチルァミノカルボニル基、 2 ヒドロキ シー2—（3 ピリジル）ェチルァミノカルボニル基又はトランス 2—（3 ピリジル） シクロプロピルアミノカルボニル基である。
[0090] 本発明において、「式— ER2で表わされる基」は、 1又は独立に 3個の R2が Eに結合 した基である。好適には、（ヒドロキシ基、 c - cアルコキシカルボニル基、置換基群
2 7
bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基及びピリジノレ 基）から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C -Cアルキル基、フエ二
1 6
ルォキシ基若しくはフエニルァミノ基が 1，3,4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基若しく は 1,2,4 ォキサジァゾ一ルー 5—ィル基に結合した基又は 1 イミダゾリル基であり 、より好適には、 5 エトキシカルボ二ルメチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィ ル基、 5 べンジルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（2 ピリジル）メ チルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（3 ピリジル）メチルー 1,3,4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一 ノレ 2 ィノレ基、 5—（ α—ヒドロキシベンジノレ） 1,3,4 ォキサジァゾーノレー2 ィ ノレ基、 5 フエニルォキシ 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5 フエニルァ ミノー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 3—（3 ピリジル）メチルー 1,2,4 ォ キサジァゾールー 5—ィル基又は 1 イミダゾリル基であり、更により好適には、 5—（ 2 ピリジル）メチル 1， 3， 4 ォキサジァゾール 2 ィル基、 5—（ 3 ピリジル）メ チルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチルー 1,3,4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（ α—ヒドロキシベンジル） 1,3,4 ォキサジァ ゾールー 2—ィル基又は 1 イミダゾリル基である。
[0091] 本発明において、「式 CH OQ1)—で表わされる基」は、 1個の式 OQ1で表わさ れる基がメチレン基に結合した基である。例えば、メトキシメチレン基、エトキシメチレ ン基又はブトキシメチレン基であり、好適には、ブトキシメチレン基である。
[0092] 本発明において、「式— C ( = NOQ2)—で表わされる基」は、 1個の式 = NOQ2で 表わされる基力 Sメチレン基に結合した基である。例えば、メトキシイミノメチレン基、エト キシイミノメチレン基又はプロポキシイミノメチレン基であり、好適には、メトキシイミノメ チレン基である。
[0093] 本発明において、「式 N (Q3)— CH -CH一で表される基」は、例えば、式 N (Me) -CH CH—で表される基、式 N (Et)— CH— CH—で表される基又
2 2 2 2 は式 N (iPr)— CH -CH一で表される基であり、好適には、式 N (iPr)— CH
2 2 2
-CH一で表される基である。
2
[0094] 本発明において、好適な R1は (ヒドロキシ基、置換基群 bから選択される基で独立に
1乃至 3個置換されて!/、てもよ!/、フエニル基及びピリジル基）力 選択される基で独立 に 1乃至 3個置換されている C -Cアルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群 bから選
1 6
択される基で独立に 1乃至 3個置換されて!/、てもよ!/、フエニル基及びピリジノレ基）から 選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cシクロアルキル基であり、よ
3 6
り好適な R1は 2— (3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシ— 2 フエニルェチル基、 2 ーヒドロキシー 2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー 2—（4 ピリジル）ェチ ル基、（3 ピリジル)メチル基又はトランスー2—（3 ピリジル）ーシクロプロピル基で あり、更により好適な R1は 2— (3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシ— 2— (3 ピリ ジル）ェチル基又はトランス 2—（3 ピリジル）ーシクロプロピル基である。
[0095] 本発明において、好適な Eは 1,3,4—ォキサジァゾール基又はイミダゾール基であ り、より好適な Eは 1,3,4—ォキサジァゾール基である。
[0096] 本発明において、好適な R2は水素原子、（ヒドロキシ基、 C Cアルコキシカルボ
2 7
ニル基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエ ニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C C
1 6 アルキル基、フエニルォキシ基又はフエニルァミノ基であり、より好適な R2は（ヒドロキ シ基、 C Cアルコキシカルボニル基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至
2 7
3個置換されて!/、てもよ!/、フエニル基及びピリジノレ基）力も選択される基で独立に 1乃 至 3個置換されている C -Cアルキル基、フエニルォキシ基又はフエニルァミノ基で
1 6
ある。
[0097] 本発明において、好適な式 ER2で表わされる基は 5 エトキシカルボニルメチル
1,3,4 才キサジァゾーノレ 2 ィノレ基、 5 ペンジノレー 1,3,4 才キサジァゾー ノレ 2 ィル基、 5—（ 2 ピリジル）メチル 1， 3，4 ォキサジァゾール 2 ィル基 、 5—（3 ピリジル)メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（4 ピリジ ノレ）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（ α—ヒドロキシベンジル） - 1,3,4-ォキサジァゾール 2 ィル基、 5 フェニルォキシ—1,3,4 ォキサジァ ゾールー 2 ィル基、 5 フエニルアミノー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 3 一（ 3 ピリジル）メチル 1， 2， 4ーォキサジァゾールー 5 ィル基又は 1 イミダゾリ ル基であり、より好適な式 ER2で表わされる基は 5—（2 ピリジル)メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（3 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ 一ノレ 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチル 1， 3，4 ォキサジァゾール 2 ィル 基、 5—( α—ヒドロキシベンジル） 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基又は 1 イミダゾリル基であり、更により好適な式 ER2で表わされる基は 5—（2 ピリジル)メ チルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（3 ピリジル）メチルー 1,3,4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一 ルー 2 ィル基又は 5—（ α—ヒドロキシベンジル） 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ーィル基である。
[0098] 本発明において、好適な R3は水素原子又はメチル基であり、より好適な R3は水素 原子である。
[0099] 本発明におレ、て、好適な R4は水素原子である。
[0100] 本発明において、好適な R5は水素原子又はフッ素原子であり、より好適な R5は水 素原子である。
[0101] 本発明にお!/、て、好適な R6は水素原子である。
[0102] 本発明にお!/、て、好適な R7は水素原子である。
[0103] 本発明において、好適な R8は水素原子、ハロゲン原子、 C Cアルキル基又は C
1 6
Cハロゲン化アルキル基であり、より好適な R8は水素原子、フッ素原子、塩素原
1 6
子、メチル基又はトリフルォロメチル基である。
[0104] 本発明にお!/、て、好適な Ζは窒素原子である。
[0105] 本発明にお!/、て、好適な Υは窒素原子である。
[0106] 本発明にお!/、て、好適な Uは単結合、メチレン基、カルボニル基、酸素原子又は硫 黄原子であり、より好適な Uは酸素原子である。
[0107] 本発明において、好適な Vはメチレン基又は式 CH (OH) で表される基である [0108] 本発明において、好適な Wはメチレン基、式 CH (OH) で表される基、式 C
H (OnBu)一で表される基又は式 C ( = NOMe)—で表される基である。
[0109] 本発明において、好適な Wと Vは、 W—V—として、式 N (iPr)—CH—CH
2 2 一で表される基であってもよい。
[0110] 本発明において、好適な W、 Vと Uはー\¥—¥—が式ーじ^1 -CH一で表される
2 2
基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (0^1)—じ^1一で表される基のとき U
2
が酸素原子、 W— V—が式— CH— CH (OH)—で表される基のとき Uが酸素原
2
子、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (0^1)—じ^1一で表される基のとき Uが硫黄原子、—W
2
—V が式 C (二 N〇Me)—CH—で表される基のとき Uが酸素原子、 W—V—
2
が式 CH -CH一で表される基のとき Uがメチレン基、ー^ — ーが式ー( 11 (〇1
2 2
Bu) -CH一で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V—が式 CH -CH一で
2 2 2 表される基のとき Uがカルボニル基、ーW—V—が式ーC ( = N〇Me)—CH—で表
2 される基のとき Uが単結合、又は、ーW—V—が式ーN (iPr)—CH—CH—で表さ
2 2 れる基のとき Uが酸素原子である。
[0111] 本発明において、好適な mは 1である。
[0112] 本発明において、好適な nは 1である。
[0113] 本発明において、好適な Q1はブチル基である。
[0114] 本発明において、好適な Q2はメチル基である。
[0115] 本発明において、好適な Q3はイソブチル基である。
[0116] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性 体 (ケトーエノール異性体、ジァステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有 する。
[0117] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内 に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物におい ては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般 式 (I)で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任 意の割合の混合物をもすベて含むものである。
[0118] 上記のような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成 若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或レ、は合成し た本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離す ることにより得ること力 Sでさる。
[0119] 「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有する化合物は、アミノ基 のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基 のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる ので、その塩を示す。
[0120] 塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃 化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等 の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸 塩のような C -Cアルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホ
1 6
ン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸 塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩； 及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラ ギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
[0121] 一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のよ うなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ァ ルミユウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 tーォクチルァミン塩 、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエニルダリシンアルキルエス テル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァニジン塩、ジェチルァミン 塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァ ミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネ チノレアミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモニゥム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミ ノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、ォ ルニチン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ
[0122] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放 置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物と なる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
[0123] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種 の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包 含される。
[0124] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表 1乃至表 4 に示す化合物を挙げることができる力 本発明はこれらの基に限定されるものではな い。
[0125] 下記表 1乃至表 4における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
一は単結合を表し、
Meは、メチル基を表し、
Etは、ェチル基を表し、
iPrは、 i プロピル基を表し、
nBuは、 n ブチル基を表し、
Phは、フエ二ノレ基を表し、
CONHCH CH (3— Py)は、 2— (3—ピリジル）ェチルァミノカルボ二ル基を表し、
2 2
CONHCH CH (OH) (3— Py)は、 2— (3 ピリジル） 2 ヒドロキシェチルァミノ
2
カルボ二ル基を表し、
CONHCyc (A)は、トランスー2—（3 ピリジル）ーシクロプロピルアミノカルボニル 基を表し、
Het (A)—は、 5位に置換基を有する 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基を表し
Het ( A)— Meは、 5 メチル 1， 3，4 ォキサジァゾール 2 ィル基を表し、 Het (A) -CH (3— Py)は、 5—（3—ピリジル）メチルー 1,3,4—ォキサジァゾール
2
2—イノレ基を表し、
Het (A)—CH (OH) Phは、 5—（ α —ヒドロキシベンジノレ） 1,3,4—ォキサジァゾ 一ルー 2—ィル基を表し、
Het (B) - CH (2— Py)は、 3—（2 ピリジル）メチルー 1,2,4 ォキサジァゾーノレ
2
5—イノレ基を表し、 z z
( d- ZH -(V 9H -o- - HO H - H ετ-ΐ
z z
-o- - HO H - H Zl-l
z z
ΎΆ 00 H0-(V)laH -o- - HO H - H u-i
z z
- (V) 9H -o- - HO H - H Οΐ-ΐ
z z
H-(V)laH -o- - HO H - H 6-ΐ
z z
(V)°A0HN00 -o- - HO H - H 8-ΐ
z z
( d- ε Η ΗΝΟ -o- - HO H - H L-\
z z
-^) (H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - H 9-ΐ
z z
-ε)(Η0)Η3ΖΗ0ΗΝ00 -o- - HO H - H 9-ΐ
z z
-Z)(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - H f-l
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - H ε-ΐ
z z
( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- - HO H - H ζ-ι
z z
qd'Ho'HOHNOO -o- - HO H - H ΐ-ΐ
V Π Λ- 8Η ^粱呦
[8ΖΪ0]
(II)
Figure imgf000045_0001
am [9ΖΪ0]
° 挲 —!:、《Η—（ μ^Η /—/、 ー 'ζ'ι— /^ / da—s)—s、¾ ( d-s)SH0-(g)^H
S09l.0/.00Zdf/X3d .899S0/800Z OAV -14 H -CH CH - -o Het(A)-CH (3-Py)
2 2
-15 H -CH CH - -o Het(A)-CH (4-Py)
2 2
-16 H -CH CH - -o Het(A)- CH(OH)Ph
2 2
-17 H -CH CH - -o Het(A)-OPh
2 2
-18 H -CH CH - -o Het(A)-NHPh
2 2
-19 H -CH CH - -o Het(B)- CH (2-Py)
2 2
-20 H -CH CH - -o Het(B)- CH (3-Py)
2 2
-21 F -CH CH - -o- CONHCH CH Ph
2 2
-22 F -CH CH - -o- CONHCH CH (3-Py)
2 2
-23 F -CH CH - -o- CONHCH CH(OH)Ph
2 2
-24 F -CH CH - -o- CONHCH CH(0H)(2-Py)
2 2
-25 F -CH CH - -o- CONHCH CH(0H)(3-Py)
2 2
-26 F -CH CH - -o- CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2
-27 F -CH CH - -o- CONHCH (3-Py)
2 2
-28 F -CH CH - -o- CONHCyc(A)
2 2
-29 F -CH CH - -o- Het(A)
2 2
-30 F -CH CH - -o- Het(A) -Me
2 2
-31 F -CH CH - -o- Het(A) -CH CO Et
2 2
-32 F -CH CH - -o- Het(A) -CH Ph
2 2
-33 F -CH CH - -o- Het(A) -CH (2-Py)
2 2
-34 F -CH CH - -o- Het(A) -CH (3-Py)
2 2
-35 F -CH CH - -o- Het(A) -CH2(4-Py)
2 2
-36 F -CH CH - -o- Het(A) -CH(OH)Ph
2 2
-37 F -CH CH - -o- Het(A) -OPh
2 2
-38 F -CH CH - -o- Het(A) -NHPh
2 2
-39 F -CH CH - -o- Het(B) -CH (2-Py)
2 2
-40 F -CH CH - -o- Het(B) - CH (3-Py)
2 2
—41 CI -CH CH - -o- CONHCH CH Ph H-(V)19H -o- - HO H - 69- ΐ
z z
(V)oAOHNOO -o- - HO H - 89-ΐ
z z
( d- ε Η ΗΝΟ -o- - HO H - 9-1
z z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - HO H - 99-ΐ
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - 99-ΐ
z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - -ΐ
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - C9-T
z z
( d-e)ZH3ZH0HN00 -o- - HO H - Ζ9-1
z z
qd'Ho'HOHNOO -o- - HO H - ΐ9-ΐ
Figure imgf000047_0001
z z
(^d-Z)ZH0-(0)13H -o- - HO H - ID 69-ΐ
z z
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - ID 89-ΐ
z z
0- (V) 9H -o- - HO H - ID 9-ΐ
z z
Hd(H0)H0-(V)l9H -o- - HO H - ID 99-ΐ
z z
( d- H - (V 9H -o- - HO H - ID 99-ΐ
z z
( d-S)ZH - (V 9H -o- - HO H - ID f -l
z z
( d- HO- (V 9H -o- - HO H - ID £9-1
z z
HdZH0-(V)l9H -o- - HO H - ID Ζ -1
z z
1300 H0-(V)19H -o- - HO H - ID ΐ9-ΐ
z z
- (V) 9H -o- - HO H - ID 09-ΐ
z z
H-(V)19H -o- - HO H - ID 6ト ΐ
z z
(V)oAOHNOO -o- - HO H - ID
Figure imgf000047_0002
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - ID 9f-l
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - ID f-l
z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - ID ff-l
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - ID f-l
z z
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- - HO H - ID Zf-l
S09l.0/.00Zdf/X3d 917 .899S0/800Z OAV HdO-(V)l9H o- - HO H - 6-1
z z ε
Hd(H0)H0-(V)l9H o- - HO H - dO 96-1
z z ε
( d- ) H0-(V)19H o- - HO H - dO 96-1
z z ε
( d-S)ZH -(V 9H o- - HO H - dO f6-l
z z ε
( d- H0-(V)19H o- - HO H - dO £6-1
z z ε
Hd H0-(V)19H o- - HO H - dO Z6-1
z z ε
1300 H0-(V)19H o- - HO H - dO 16-1
z z ε
- (V) 9H o- - HO H - dO 06- ΐ
z z ε
H-(V)19H o- - HO H - dO 68- ΐ
z z ε
(V)°A0HN00 o- - HO H - dO 88-ΐ
z z ε
( d- ε Η ΗΝΟ o- - HO H - dO 8-ΐ
z z ε
( d- )(HO)H ZH HNO o- - HO H - dO 98-ΐ
z z ε
( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ o- - HO H - dO 98-ΐ
z z ε
( d- (ΗΟ)Η ΗΝΟ o- - HO H - dO 8- ΐ
z z ε
qd(H0)H3ZH0HN00 o- - HO H - dO ε8-ΐ
z z ε
(^d-e)ZH0ZH3HN00 o- - HO H - dO Ζ8-1
z z ε
ZH3ZH0HN00 o- - HO H - dO ΐ8-ΐ
Figure imgf000048_0001
z z
( d- ZH - (8) H o- - HO H - 6L-1
z z
HdHN-(V)l9H o- - HO H - 8 -ΐ
z z
HdO-(V)l9H o- - HO H - ιι-\
z z
Hd(H0)H0-(V)l9H o- - HO H - 9L-1
z z
( d- ) H0-(V)19H o- - HO H - L-1
z z
( d- ε Η - (V 9H o- - HO H - fL-l
z z
( d- ZH - (V 9H o- - HO H - £L-l
z z
Hd H0-(V)19H o- - HO H - ZL-l
z z
1300 H0-(V)19H o- - HO H - U- ΐ
z z
3 -(V)l9H o- - HO H - Ο -ΐ
S09l.0/.00Zdf/X3d 917 .899S0/800Z OAV ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d ZI- - ΐ ( d- (ΗΟ)Η HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d fZl- - ΐ Hd(HO)HO HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d Zl- - ΐ ( d- ε) HO HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d ZZl- - ΐ Hd HO HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d \z\- - ΐ
Figure imgf000049_0001
( d- ZH - (8) H o- -ZHO(HO)HO- H 6U- - ΐ HdHN-(V)l9H o- -ZHO(HO)HO- H 8Π- - ΐ HdO-(V)l9H o- -ZHO(HO)HO- H L\\- - ΐ Hd(H0)H0-(V)l9H o- -ZHO(HO)HO- H 9ΐΐ- - ΐ ( d- ) H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- H 9ΐΐ- - ΐ ( d- ε) - (V 9H o- -ZHO(HO)HO- H ^ΐΐ- - ΐ ( d- ZH - (V 9H o- -ZHO(HO)HO- H επ- - ΐ Hd H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- H ζ\\- - ΐ la'oo H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- H ΐΐΐ- - ΐ
- (V) 9H o- -ZHO(HO)HO- H οπ- - ΐ H-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- H 60ΐ- - ΐ (V)oAOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H 80ΐ- - ΐ ( d- ε) HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H Οΐ- - ΐ ( d- )(HO)H HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H 90ΐ- - ΐ ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H 90ΐ- - ΐ ( d- (HO)H HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H Κ)ΐ- - ΐ Hd(HO)HO HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H εοΐ- - ΐ ( d- ε) HO HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H ζοι- - ΐ Hd HO HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H ΐθΐ- - ΐ
Figure imgf000049_0002
z z ε
( d- HO- (8) H -o- - HO H - dO 66- ΐ
z z ε
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - dO 86- ΐ
S09l.0/.00Zdf/X3d .899S0/800Z OAV - -126 F -CH(OH)CH - -o CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
- -127 F -CH(OH)CH - -o CONHCH (3-Py)
2
- -128 F -CH(OH)CH - -o CONHCyc(A)
2
- -129 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -H
2
- 130 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -Me
2
- -131 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -CH CO Et
2
- -132 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -CH Ph
2
- 133 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -CH (2-Py)
2
- -134 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -CH (3-Py)
2
- -135 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -CH2(4-Py)
2
- 136 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -CH(OH)Ph
2
- -137 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -OPh
2
- -138 F -CH(OH)CH - -o Het(A) -NHPh
2
- 139 F -CH(OH)CH - -o Het(B) -CH (2-Py)
2
- 140 F -CH(OH)CH - -o Het(B) - CH (3-Py)
2
- -141 CI -CH(OH)CH - -o CONHCH ： CH Ph
2 2 2
- -142 CI -CH(OH)CH - -o CONHCH ： CH (3-Py)
2 2 2
- -143 CI -CH(OH)CH - -o CONHCH ： CH(OH)Ph
2 2
- -144 CI -CH(OH)CH - -o CONHCH ： CH(0H)(2- -Py)
2 2
- -145 CI -CH(OH)CH - -o CONHCH ： CH(0H)(3- -Py)
2 2
- -146 CI -CH(OH)CH - -o CONHCH ： CH(0H)(4- -Py)
2 2
- -147 CI -CH(OH)CH - -o CONHCH ： (3-Py)
2
- -148 CI -CH(OH)CH - -o CONHCyc(A)
2
- -149 CI -CH(OH)CH - -o Het(A)-H
2
- 150 CI -CH(OH)CH - -o Het(A)- Me
2
- -151 CI -CH(OH)CH - -o Het(A)-CH CO Et
2
- -152 CI -CH(OH)CH - -o Het(A)-CH Ph
2
- -153 CI -CH(OH)CH - -o Het(A)-CH (2-Py) - -154 CI -CH(OH)CH - -o- Het(A)-CH (3-Py)
2
- -155 CI -CH(OH)CH - -o- Het(A)-CH (4-Py)
2
- -156 CI -CH(OH)CH - -o- Het(A)- CH(OH)Ph
2
- -157 CI -CH(OH)CH - -o- Het(A)-OPh
2
- -158 CI -CH(OH)CH - -o- Het(A)-NHPh
2
- -159 CI -CH(OH)CH - -o- Het(B)- CH (2-Py)
2
- -160 CI -CH(OH)CH - -o- Het(B)- CH (3-Py)
2
- -161 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCH CH Ph
2
- -162 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCH CH (3-Py)
2
- -163 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCH CH(OH)Ph
2
- -164 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCH CH(0H)(2-Py)
2
- -165 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
- -166 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
- -167 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCH (3-Py)
2
- -168 Me -CH(OH)CH - -o- CONHCyc(A)
2
- -169 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-H
2
- -170 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-Me
2
- -171 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-CH CO Et
2
- -172 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-CH Ph
2
- -173 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-CH (2-Py)
2
- -174 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-CH (3-Py)
2
- -175 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-CH (4-Py)
2
- -176 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)- CH(OH)Ph
2
- -177 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-OPh
2
- -178 Me -CH(OH)CH - -o- Het(A)-NHPh
2
- -179 Me -CH(OH)CH - -o- Het(B)- CH (2-Py)
2
- -180 Me -CH(OH)CH - -o- Het(B)- CH (3-Py)
2
- -181 CF -CH(OH)CH - -o CONHCH CH Ph H-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- H 60Z- -ΐ
(V)oAOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H 80Z- -ΐ
( d- ε Η ΗΝΟ -o- -(HO)HOZHO- H oz- -ΐ
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -(HO)HOZHO- H 90Z- -ΐ
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -(HO)HOZHO- H 90Z- -ΐ
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- -(HO)HOZHO- H - -ΐ qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -(HO)HOZHO- H £0Z- -ΐ
(Ad-£) HO'HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H zoz- -ΐ
^d HO'HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H 10Z- -ΐ
Figure imgf000052_0001
dO ooz- -ΐ ε
( d- ZH - (8) H -o- -ZHO(HO)HO- dO 66ΐ- -ΐ ε
HdHN-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- dO 86ΐ- -ΐ ε
HdO-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- dO L61- -ΐ ε
Hd(H0)H0-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- dO 96ΐ- -ΐ ε
( d- ) H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO 96ΐ- -ΐ ε
( d- ε) - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- dO f6l- -ΐ ε
( d- ZH - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- dO £61- -ΐ ε
^d H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO Ζ61- -ΐ ε
1300 H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO ΐ6ΐ- -ΐ ε
- (V) 9H -o- -ZHO(HO)HO- dO 06ΐ- -ΐ ε
H-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO 68ΐ- -ΐ ε
(V)oAOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- dO 88ΐ- -ΐ ε
( d-e)ZHOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- dO 8ΐ- -ΐ ε
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -ZHO(HO)HO- dO 98ΐ- -ΐ ε
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO 98ΐ- -ΐ ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO f8l- -ΐ ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO m- -ΐ ε
( d-e)ZH3ZH0HN00 -o- -ZHO(HO)HO- Ζ81- -ΐ
S09l.0/.00Zdf/X3d 09 .899S0/800Z OAV
(():etC〇AH CHH H -I
()(C〇C〇H CHHHH -I - y(()A ()etC〇CH CHH HH4p -— -- y()( ()et〇AC3H CHHHP -I --
^1 ^1 ^1 ^1 ^ΐ τΐ ^1 "τΐ ^1 ^1 ^ΐ τΐ ^1 ^1 ^1 ^1 " ΐ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ y((): ()et〇ACH C:HH HH2p -I -- ()C〇H CHH -I
()C〇C CotH CHHH E -I - ()(et〇〇AeH CHHM -I - ()etC〇H〇HH HH -I - y()()〇〇 cN〇cH〇HHHA -I
〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 y() ()〇〇 CN〇3H CHHHHP -I-
X X X
()(X)O6C〇 CNC C〇 V2H CHHHHHH4で2 -I--
> > > > )()(XVO5C〇 CNC C〇32H CHHHHHHP 12 -II- y)()()(OC〇 CNC CO24H CHHHHHH2p 12 -I-- ()(O3C〇 CNC C〇2H〇HHHHHH 12 -I- y() ()〇C〇 CN〇 C322H CHHHHHP T2 -I- ()OC〇 CNO〇21H CHHHHH f¾2 -I
y(() ()etC〇BC3H CHH HHP --- y(() ()etC〇BCH CHH HH2p --- (()etC〇AH CHH HNHF¾ -- (C〇H CHH - (()()etC〇AsoH CHH Hnph -- y(() ()ets〇AC:HH HH4p I-- y(() ()etC〇AC3H CHH HHP --- y(() ()etC〇ACH CHH HH2p -I- (()ets〇A〇〇HH HH I—
(()ets〇AC Cot CHH HH E I- (()ets〇Ae〇HH HM I- ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO o- -(HO)HOZHO- ( d- (ΗΟ)Η HOHNOO o- -(HO)HOZHO- f9S-l Hd(HO)HO HOHNOO o- -(HO)HOZHO- 9Z-l ( d- ε) HO HOHNOO o- -(HO)HOZHO- Z9Z-\ Hd HO HOHNOO o- -(HO)HOZHO- \9Z-\
Figure imgf000054_0001
-o- -(HO)HOZHO- ID 09Ζ-Ϊ ( d- ZH - (8) H -o- -(HO)HOZHO- ID
HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- ID
HdO-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- ID L Z-1 Hd(H0)H0-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- ID 9 Z-1 ( d- )ZH -(V 9H -o- -(HO)HOZHO- ID Z-1 ( d-S)ZH -(V 9H -o- -(HO)HOZHO- ID f Z-l ( d- ZH -(V 9H -o- -(HO)HOZHO- ID Z-l HdZH0-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- ID Z Z-1 iazooZHO-(v)i9H -o- -(HO)HOZHO- ID 1 Z-1
- (V)9H -o- -(HO)HOZHO- ID 0 Z-1 H-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- ID 6 - ΐ (V)oAOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID 8fZ-l ( d-ε) HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID LfZ-l G¾- )(HO)H HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID 9 - ΐ ( d-e)(HO)HO HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID fZ-l G¾- (HO)H HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID z-\ Hd(HO)HO HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID fZ-l ( d- ε) HO HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID z z-\ Hd HO HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- ID \ z-\
Figure imgf000054_0002
-o- -(HO)HO H - d 0 - ΐ ( d- ZH - (8) H -o- -(HO)HO H - d 6 Z-l HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HO H - d 8 Z-l
S09l.0/.00Zdf/X3d 39 .899S0/800Z OAV ε
( d- ZH - (V 9H o- -(HO)HOZHO- dO 6Z-l ε
Hd H0-(V)19H o- -(HO)HOZHO- dO
ε
1300 H0-(V)19H o- -(HO)HOZHO- dO \&z-\ ε
- (V) 9H o- -(HO)HOZHO- dO 06Ζ-Ϊ ε
H-(V)19H o- -(HO)HOZHO- dO 68Ζ-Ϊ ε
(V)°A0HN00 o- -(HO)HOZHO- dO 88Ζ-Ϊ ε
( d- ε) HOHNOO o- -(HO)HOZHO- dO L8Z-1 ε
( d- )(HO)H HOHNOO o- -(HO)HOZHO- dO 98Z-1 ε
( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO o- -(HO)HOZHO- dO 8Z-1 ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 o- -(HO)HOZHO- dO f8Z-l ε
qd(H0)H3ZH0HN00 o- -(HO)HOZHO- dO 8Z-l ε
( d- ε Η Η ΗΝΟ o- -(HO)HOZHO- dO Z8Z-1 ε
qd'Ho'HOHNOO o- -(HO)HOZHO- dO
Figure imgf000055_0001
-o- -(HO)HOZHO- 08Z-1 ( d- ZH - (8) H -o- -(HO)HOZHO- 6LZ-1 HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- 8LZ-1 HdO-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- LLZ-\ Hd(H0)H0-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- 9LZ-1 ( d- ) H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- LZ-1 ( d- S H -(V 9H -o- -(HO)HOZHO- LZ-\ ( d- ZH -(V 9H -o- -(HO)HOZHO- LZ-l Hd H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- ZLZ-\ 1300 H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- \LZ-\
- (V) 9H -o- -(HO)HOZHO- OLZ-l H-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- 69Ζ-Ϊ (V)。人 HNO -o- -(HO)HOZHO- 89Z-1 (Ad-S) HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- L9Z-1 G¾- )(HO)H HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- 99Ζ-Ϊ
S09l.0/.00Zdf/X3d 89 .899S0/800Z OAV -294 CF -CH CH(OH)- -o- Het(A)-CH (3-Py)
3 2 2-295 CF -CH CH(OH)- -o- Het(A)-CH (4-Py)
3 2 2-296 CF -CH CH(OH)- -o- Het(A)- CH(OH)Ph
3 2
-297 CF -CH CH(OH)- -o- Het(A)-OPh
3 2
-298 CF -CH CH(OH)- -o- Het(A)-NHPh
3 2
-299 CF -CH CH(OH)- -o- Het(B)- CH (2-Py)
3 2 2-300 CF -CH CH(OH)- -o- Het(B)- CH (3-Py)
3 2 2-301 H -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH Ph
2 2 2
-302 H -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH (3-Py)
2 2 2
-303 H -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)Ph
2 2
-304 H -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)(2-Py)
2 2
-305 H -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
-306 H -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)(4-Py)
2 2
-307 H -CH(OH)CH - -s- CONHCH (3-Py)
2 2
-308 H -CH(OH)CH - -s- CONHCyc(A)
2
-309 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-H
2
-310 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)- Me
2
-311 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH CO Et
2 2 2
-312 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH Ph
2 2
-313 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (2-Py)
2 2
-314 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (3-Py)
2 2
-315 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (4-Py)
2 2
-316 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)- CH(OH)Ph
2
-317 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-OPh
2
-318 H -CH(OH)CH - -s- Het(A)-NHPh
2
-319 H -CH(OH)CH - -s- Het(B)-CH (2-Py)
2 2
-320 H -CH(OH)CH - -s- Het(B)-CH (3-Py)
2 2
-321 F -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH Ph
2 2 2 H-(V)19H HO(HO)HO- 10 6 £- -l (V)oAOHNOO HO(HO)HO- 10 8 ε_ -I ( d- ε) HOHNOO HO(HO)HO- 10 L £- -I ( d- )(HO)H HOHNOO HO(HO)HO- 10 9 £- -I ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO HO(HO)HO- 10 £- -I ( d- (HO)H HOHNOO HO(HO)HO- 10 ff - -I Hd(HO)HO HOHNOO HO(HO)HO- 10 £ £- -I ( d- ε) HO HOHNOO HO(HO)HO- 10 Zf - -I Hd HO HOHNOO HO(HO)HO- 10 m- -I ( d- ε Η - (8) H HO(HO)HO- d O £- -I ( d - HO- (8) H HO(HO)HO- d 6££- -I HdHN-(V)l9H HO(HO)HO- d 8εε- -I HdO-(V)l9H HO(HO)HO- d L££- -I Hd(H0)H0-(V)l9H HO(HO)HO- d 9££- -I ( d- ) H0-(V)19H HO(HO)HO- d ££- -I ( d-S)ZH -(V 9H HO(HO)HO- d ££- -I ( d- ZH -(V 9H HO(HO)HO- d £££- -I Hd H0-(V)19H HO(HO)HO- d Z££- -I 1300 H0-(V)19H HO(HO)HO- d l££- -I
- (V) 9H HO(HO)HO- d 0££- -I H-(V)19H HO(HO)HO- d 6Z£- -I (V)oAOHNOO HO(HO)HO- d SZ£- -I ( d- ε) HOHNOO HO(HO)HO- d LZ£- -I ( d- )(HO)H HOHNOO HO(HO)HO- d 9Z£- -I ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO HO(HO)HO- d Z£- -I ( d- (HO)H HOHNOO HO(HO)HO- d fZ - -I Hd(HO)HO HOHNOO HO(HO)HO- d £Z£- -I ( d- ε) HO HOHNOO HO(HO)HO- d ZZ - -I
S09l.0/.00Zdf/X3d .899S0/800Z OAV -350 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)- Me
2
-351 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH CO Et
2 2 2
-352 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH Ph
2 2
-353 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (2-Py)
2 2
-354 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (3-Py)
2 2
-355 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (4-Py)
2 2
-356 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)- CH(OH)Ph
2
-357 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)-OPh
2
-358 CI -CH(OH)CH - -s- Het(A)-NHPh
2
-359 CI -CH(OH)CH - -s- Het(B)- CH (2-Py)
2 2
-360 CI -CH(OH)CH - -s- Het(B)- CH (3-Py)
2 2
-361 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH Ph
2 2 2
-362 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH (3-Py)
2 2 2
-363 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)Ph
2 2
-364 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)(2-Py)
2 2
-365 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
-366 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCH CH(OH)(4-Py)
2 2
-367 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCH (3-Py)
2 2
-368 Me -CH(OH)CH - -s- CONHCyc(A)
2
-369 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-H
2
-370 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-Me
2
-371 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH CO Et
2 2 2
-372 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH Ph
2 2
-373 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (2-Py)
2 2
-374 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (3-Py)
2 2
-375 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-CH (4-Py)
2 2
-376 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)- CH(OH)Ph
2
-377 Me -CH(OH)CH - -s- Het(A)-OPh (^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- H0-(3 0N=)0- Η SOト ΐ
Figure imgf000059_0001
Η 0ト ΐ qd(H0)H3ZH0HN00 -o- Η εοト ΐ
( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- Η
qd'Ho'HOHNOO -o-
Figure imgf000059_0002
Η Wf-l
Figure imgf000059_0003
dO 00ト ΐ ε
( d- ZH - (8) H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 66ε-τ ε
HdHN-(V)l9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 86ε-τ ε
HdO-(V)l9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO L62-1 ε
Hd(H0)H0-(V)l9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 96ε-ΐ ε
( d- H - (V 9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 96ε-ΐ ε
( d- ε) - (V 9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO f6 -l ε
( d- ZH - (V 9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO £6£-1 ε
ZH _(V 9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO Ζ6 -1 ε
1300 H0-(V)19H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO ΐβε-ΐ ε
- (V) 9H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 06ε-ΐ ε
H-(V)19H -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 68ε- ΐ ε
(V)oAOHNOO -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 88ε- ΐ ε
( d- ε Η ΗΝΟ -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 8ε-ΐ ε
( d- )(HO)H ZH HNO -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 98ε- ΐ ε
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 98ε-ΐ ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO
ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO ε8ε-ΐ ε
( d-e)ZH3ZH0HN00 -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO
ε
qd'Ho'HOHNOO -s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO ΐ8ε-ΐ
Figure imgf000059_0004
( d- ZH - (8) H - s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- 6L2-1
HdHN-(V)l9H — s- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- 8 ε-ΐ
S09l.0/.00Zdf/X3d Ζ9 .899S0/800Z OAV -406 H _C( =NOMe) -CH - -o- CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2
-407 H _C( =NOMe) -CH - -o- CONHCH (3-Py)
2 2
-408 H _C( =NOMe) -CH - -o- CONHCyc(A)
2
-409 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-H
2
-410 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)- Me
2
-411 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH CO Et
2 2 2
-412 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH Ph
2 2
-413 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (2-Py)
2 2
-414 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (3-Py)
2 2
-415 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (4-Py)
2 2
-416 H _C( =NOMe) -CH - -o- Het(A)- CH(OH)Ph
2
-417 H _C( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(A)-OPh
-418 H _C( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(A)-NHPh
-419 H _C( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(B)- CH (2-Py)
2
-420 H _C( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(B)- CH (3-Py)
2
-421 F _c( =NOMe) -CH -
2 -o- CONHCH CH Ph
2 2
-422 F _c( =NOMe) -CH - CONHCH CH
2 -o- (3-Py)
2 2
-423 F _c( =NOMe) -CH -
2 -o- CONHCH CH(OH)Ph
2
-424 F _c( =NOMe) -CH -
2 -o- CONHCH CH(0H)(2-Py)
2
-425 F _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCH CH(0H)(3-Py)
2 2
-426 F _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2
-427 F _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCH (3-Py)
2 2
-428 F _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCyc(A)
2
-429 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-H
2
-430 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)- Me
2
-431 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH CO Et
2 2 2
-432 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH Ph
2 2
-433 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (2-Py)
2 2 - -434 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (3-Py)
2 2
- -435 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (4-Py)
2 2
- -436 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)- CH(OH)Ph
2
- -437 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-OPh
2
- -438 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-NHPh
2
- -439 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(B)- CH (2-Py)
2 2
- -440 F _c( =NOMe) -CH - -o- Het(B)- CH (3-Py)
2 2
- -441 CI _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCH CH Ph
2 2 2
- -442 CI _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCH CH (3-Py)
2 2 2
- -443 CI _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -444 CI _c( =NOMe) -CH - -o- CONHCH CH(0H)(2-Py)
2 2
- -445 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
- -446 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
- -447 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- CONHCH (3-Py)
2
- -448 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- CONHCyc(A)
- -449 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(A)-H
- -450 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(A)- Me
- -451 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(A)-CH CO Et
2 2
- -452 CI _c( =NOMe) -CH -
2 -o- Het(A)-CH Ph
2
- -453 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (2-Py)
2 2
- -454 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (3-Py)
2 2
- -455 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-CH (4-Py)
2 2
- -456 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)- CH(OH)Ph
2
- -457 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-OPh
2
- -458 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(A)-NHPh
2
- -459 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(B)- CH (2-Py)
2 2
- -460 CI _c( =NOMe) -CH - -o- Het(B)- CH (3-Py)
2 2
- -461 Me -C(=NOMe)-CH - -o- CONHCH CH Ph H-(V)19H -o- - H0-(3 0N=)0- dD
ε
(V)oAOHNOO -o- - H - ( 0N=) - dO
ε
( d-e)ZHOHNOO -o- - H - ( 0N=) - dO L8f-l ε
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - H - ( 0N=) - dO
ε
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - H - ( 0N=) - dO
ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - H - ( 0N=) - dO 8ト ΐ ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - H - ( 0N=) - dO ε^-ΐ ε
( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- - H - ( 0N=) - dO Z8f-l ε
qd'Ho'HOHNOO -o- - H - ( 0N=) - dO Ϊ8Η
Figure imgf000062_0001
-o- - ZH - ( 0N=) - 08ト ΐ
( d- ZH - (8) H -o- - ZH - ( 0N=) - 6Lf-l
HdHN-(V)l9H -o- - ZH - ( 0N=) - 8Lf-l
HdO-(V)l9H -o- - ZH - ( 0N=) - LLf-l
Hd(H0)H0-(V)l9H -o- - ZH - ( 0N=) - 9Lf-l
( d- )ZH -(V)l9H -o- - ZH - ( 0N=) - L -l
( d- ε Η -(ν 9Η -o- - ZH - ( 0N=) - fLf-l
( d- ZH -(V 9H -o- - ZH - ( 0N=) - Lf-l
¾ H _(V 9H -o- - H - ( 0N=) - ZLf-l
1300 H0-(V)19H -o- - H - ( 0N=) - ILf-l
- (V) 9H -o- - H - ( 0N=) -
H-(V)19H -o- - H - ( 0N=) -
(V)。人 HNO -o- - H - ( 0N=) -
( d- ε Η ΗΝΟ -o- - H - ( 0N=) - L9f-l
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 -o- - H - ( 0N=) -
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - H - ( 0N=) -
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - H - ( 0N=) - 9ト ΐ qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - H - ( 0N=) -
( d-e)ZH3ZH0HN00 -o- - H - ( 0N=) - Z9 -\
S09l.0/.00Zdf/X3d 09 .899S0/800Z OAV - -490 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-Me
3 2
- -491 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)- CH CO Et
3 2 2 2- -492 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-CH Ph
3 2 2
- -493 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-CH (2-Py)
3 2 2
- -494 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-CH (3-Py)
3 2 2
- -495 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-CH (4-Py)
3 2 2
- -496 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-CH(OH)Ph
3 2
- -497 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-OPh
3 2
- -498 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(A)-NHPh
3 2
- -499 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(B)- CH (2-Py)
3 2 2
- -500 CF -C(=NOMe)-CH - 0- - Het(B)- CH (3-Py)
3 2 2
- -501 H -CH CH - - - CH - CONHCH CH Ph
2 2 2 2 2
- -502 H -CH CH - - - CH - CONHCH CH (3-Py)
2 2 2 2 2
- -503 H -CH CH - - - CH - CONHCH CH(OH)Ph
2 2 2 2
- -504 H -CH CH - - - CH - CONHCH CH(OH)(2- Py)
2 2 2 2
- -505 H -CH CH - - - CH - CONHCH CH(OH)(3- Py)
2 2 2 2
- -506 H -CH CH - - - CH - CONHCH CH(OH)(4- Py)
2 2 2 2
- -507 H -CH CH - - - CH - CONHCH (3-Py)
2 2 2 2
- -508 H -CH CH - - - CH - CONHCyc(A)
2 2 2
- -509 H -CH CH - - - CH - Het(A)-H
2 2 2
- -510 H -CH CH - - - CH - Het(A)- Me
2 2 2
- -511 H -CH CH - - - CH - Het(A)- CH CO Et
2 2 2 2 2
- -512 H -CH CH - - - CH - Het(A)- CH Ph
2 2 2 2
- -513 H -CH CH - - - CH - Het(A)-CH (2-Py)
2 2 2 2
- -514 H -CH CH - - - CH - Het(A)-CH (3-Py)
2 2 2 2
- -515 H -CH CH - - - CH - Het(A)-CH (4-Py)
2 2 2 2
- -516 H -CH CH - - - CH - Het(A)- CH(OH)Ph
2 2 2
- -517 H -CH CH - - - CH - Het(A)-OPh (^d-e)(H0)H0ZH3HN00 - (0=)D- - HO H - H 9^9- -ΐ z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 - (0=)D- - HO H - H ff - -ΐ z z
qd(H0)H3ZH0HN00 - (0=)D- - HO H - H £ - -ΐ z z
(d-e)ZH3ZH0HN00 - (0=)D- - HO H - H Zf - -ΐ z z
qd'Ho'HOHNOO - (0=)D- - HO H - H lf - -ΐ
Figure imgf000064_0001
-o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H O - -ΐ
(^d-Z)ZH0-(0)13H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 6£ - -ΐ
HdHN-(V)l9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 8C9- -ΐ 0- (V) 9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H L£ - -ΐ
Hd(H0)H0-(V)l9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 9£ - -ΐ
( d- H - (V 9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H £ - -ΐ
( d-S)ZH - (V 9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H £ - -ΐ
( d- HO- (V 9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H ££9- -ΐ
HdZH0-(V)l9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H Z£ - -ΐ
1300 H0-(V)19H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H l£ - -ΐ
- (V) 9H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 0£ - -ΐ
H-(V)19H -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 6Z - -ΐ
(V)oAOHNOO -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 8¾ - -ΐ
Figure imgf000064_0002
-o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H LZ - -ΐ
( d- )(HO)H ZH HNO -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 9Z - -ΐ
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H Z - -ΐ
( d- (HO)H ZH HNO -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H fZ - -ΐ qd(H0)H3ZH0HN00 -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H £Z - -ΐ
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H ZZ - -ΐ qdZH3ZH0HN00 -o- ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H IZ - -ΐ z 2 Ζ
( d- ε Η - (8) H - HO- - HO H - H 0Z - -ΐ z 2 Z
( d - HO- (8) H - HO- - HO H - H 6T9- -ΐ z 2 Z
HdHN-(V)l9H - HO— - HO H - H 8ΐ9- -ΐ
S09l.0/.00Zdf/X3d 39 .899S0/800Z OAV -546 H CH CH - - c(= =0)- CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2 2
-547 H CH CH - - c(= =0)- CONHCH (3-Py)
2 2 2
-548 H CH CH - - c(= =0)- CONHCyc(A)
2 2
-549 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-H
2 2
-550 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-Me
2 2
-551 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-CH CO Et
2 2 2 2
-552 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-CH Ph
2 2 2
-553 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-CH (2-Py)
2 2 2
-554 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-CH (3-Py)
2 2 2
-555 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-CH (4-Py)
2 2 2
-556 H CH CH - - c(= =0)- Het(A)-CH(OH)Ph
2 2
-557 H CH CH -
2 2 - c(= =0)- Het(A)-OPh
-558 H CH CH -
2 2 - c(= =0)- Het(A)-NHPh
-559 H CH CH -
2 2 - c(= =0)- Het(B)- CH (2-Py)
2
-560 H CH CH -
2 2 - c(= =0)- Het(B)- CH (3-Py)
2
-561 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCH CH Ph
2 2 2
-562 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCH CH (3-Py)
2 2 2
-563 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCH CH(OH)Ph
2 2
-564 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCH CH(0H)(2-Py)
2 2
-565 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCH CH(0H)(3-Py)
2 2
-566 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2
-567 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCH (3-Py)
2 2
-568 H -c 〔=NOMe)- CH - CONHCyc(A)
2
-569 H -c 〔=NOMe)- CH - Het(A)-H
2
-570 H -c 〔=NOMe)- CH - Het(A)-Me
2
-571 H -c 〔=NOMe)- CH - Het(A)-CH CO Et
2 2 2
-572 H -c 〔=NOMe)- CH - Het(A)-CH Ph
2 2
-573 H -c 〔=NOMe)- CH - Het(A)-CH (2-Py)
2 2 - -574 H -C(=NOMe)-CH - Het(A)-CH (3-Py)
2
- -575 H -C(=NOMe)-CH - Het(A)-CH (4-Py)
2
- -576 H -C(=NOMe)-CH - Het(A)- CH(OH)Ph
2
- -577 H -C(=NOMe)-CH - Het(A)-OPh
2
- -578 H -C(=NOMe)-CH - Het(A)-NHPh
2
- -579 H -C(=NOMe)-CH - Het(B)- CH (2-Py)
2
- -580 H -C(=NOMe)-CH - Het(B)- CH (3-Py)
2
- -581 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCH CH Ph
2 2
- -582 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCH CH (3-Py)
2 2
- -583 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -584 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCH CH(0H)(2-Py)
2 2
- -585 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCH CH(0H)(3-Py)
2 2
- -586 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2
- -587 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCH (3-Py)
2 2
- -588 H -N(Me)-CH CH - -0 CONHCyc(A)
2 2
- -589 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)-H
2 2
- -590 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)- Me
2 2
- -591 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)- CH CO Et
2 2
- -592 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)- CH Ph
2 2
- -593 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)-CH (2-Py)
2 2
- -594 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)-CH (3-Py)
2 2
- -595 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)-CH (4-Py)
2 2
- -596 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)- CH(OH)Ph
2 2
- -597 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)-OPh
2 2
- -598 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(A)-NHPh
2 2
- -599 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(B)- CH (2-Py)
2 2
- -600 H -N(Me)-CH CH - -0 Het(B)- CH (3-Py)
2 2
- -601 H -N(Et)-CH CH - -0- CONHCH CH Ph H-(V)19H -o- - HO HO- (Jd!)N- H 6Ζ9-Ϊ z z
(V)。人 ΗΝΟ -o- - HO HO- (Jd!)N- H 8Ζ9-Ϊ z z
( d- ε Η ΗΝΟ -o- - HO HO- (Jd!)N- H LZ9-1 z z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - HO HO- (Jd!)N- H 9Ζ9-Ϊ z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO HO- (Jd!)N- H Z9-1 z z
( d- (HO)H ZH HNO -o- - HO HO- (Jd!)N- H 9- ΐ z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO HO- (Jd!)N- H Z9-l
Figure imgf000067_0001
z z
qdZH3ZH0HN00 -o- - HO HO- (Jd!)N- H \Z9-\
Figure imgf000067_0002
HO- -(ia)N- H 0Ζ9-Ϊ z z
(^d-Z)ZH0-(0)13H -o- - HO HO- -(ia)N- H 6Ϊ9-Ϊ z z
HdHN-(V)l9H -o- - HO HO- -(ia)N- H 8Ϊ9-Ϊ z z
HdO-(V)l9H -o- - HO HO- -(ia)N- H Ϊ9-Ϊ z z
Hd(H0)H0-(V)l9H -o- - HO HO- -(ia)N- H 9Τ9-Ϊ z z
( H0-(V)19H -o- - HO HO- -(ia)N- H 9Ϊ9-Ϊ z z
( d-S)ZH -(V 9H -o- - HO HO- -(ia)N- H W9- ΐ z z
( d- H -(V 9H -o- - HO HO- -(ia)N- H εΐ9-ΐ z z
Hd H0-(V)19H -o- - HO HO- -(ia)N- H Z\9-\ z z
00 H0-(V)19H -o- - HO HO- -(ia)N- H ΐΐ9-ΐ z z
-(v)^H -o- - HO HO- -(ia)N- H 0ΐ9-ΐ z z
H-(V)19H -o- - HO HO- -(ia)N- H 609-ΐ z z
(V)。人 HNO -o- - HO HO- -(ia)N- H 809-ΐ z z
( d- ε Η ΗΝΟ -o- - HO HO- -(ia)N- H 09-Ϊ z z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - HO HO- -(ia)N- H 909- ΐ z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO HO- -(ia)N- H 909-ΐ z z
( d- (HO)H ZH HNO -o- - HO HO- -(ia)N- H 09- ΐ z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO HO- -(ia)N- H εο9-ΐ z z
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- - HO HO- -(ia)N- H Ζ09-Ϊ
S09l.0/.00Zdf/X3d 99 .899S0/800Z OAV
Figure imgf000068_0001
y() ()60C C0C34 HNiprHHHP- -- I 11 I- y() ()639C C0C T HNiprHHH2P -- I 11 I- ()()638C C0et T HNiprHH HA -- I 11
()()637C C0et T HNiprHH HA -- I 11
()()()636C C0etCO T HNiprHH HAHHph -- I 11 - y()() ()635C C0etC T HNiprHH HAH4p -- I 11 Il
y()() ()63C C0etC3 T4 HNiprHH HAHP -- I 11 I- y()() ()633C C0etC T HNiprHH HAH2P -- I 11 I- ()()63C C0etC T2 HNiprHH HAH Ph -- I 11 - ()()C C0etC Cot HNiprHH HAH E -- I 11 - ()()630C C0ete T HNiprHH HAM -- I 11 - z z
( d- HO- (V) H -o- - HO H - d LI -z
z z
HdZHO-(V)laH -o- - HO H - d 9ΐ -z
z z
( d- )(ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- - HO H - d 9ΐ -z z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - d l -z z z
( d- (ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- - HO H - d ετ -z z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - d z\ -z
z z
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- - HO H - d \\ -z
z z
HdHN-(V)laH -o- - HO H - H Οΐ -z
z z
(Ad-f) UD-(V)^U -o- - HO H - H 6- -z
z z
( d- ε Η - (V) H -o- - HO H - H 8- -z
z z
( d- ZH - (V) H -o- - HO H - H L- -z
z z
-o- - HO H - H 9- -z
z z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - HO H - H 9- -z z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - H f- -z z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - H £- -z z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - H z- -z
z z
( d-e)ZH3ZH0HN00 -o- - HO H - H \- -z v n Λ- 8H
[τετο]
Figure imgf000069_0001
CT] [οετο]
S09l.0/.00Zdf/X3d Z9 .899S0/800Z OAV ( d- )(HO)H ZH HNO -o- -ZHO(HO)HO- d f-Z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ZHO(HO)HO- d ff-Z
( d- (HO)H ZH HNO -o- -ZHO(HO)HO- d f-Z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -ZHO(HO)HO- d Zf-Z
(Ad-£)UD HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d If-Z
HdHN-(V)l9H -o- - HO(HO)HO- H Of-Z
( d- ) H0-(V)19H -o- - HO(HO)HO- H 6£-Z
( d- ε)ΖΗ - (V 9H -o- - HO(HO)HO- H S£-Z
( d- ZH - (V 9H -o- - HO(HO)HO- H LZ-Z
Hd H0-(V)19H -o- - HO(HO)HO- H 9£-Z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - HO(HO)HO- H £-Z
( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- - HO(HO)HO- H f -Z
( d- (ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- - HO(HO)HO- H ££-Z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO(HO)HO- H Z -Z
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- - HO(HO)HO- H l -Z
z z
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - 0£-Z
z z
( d- H - (V 9H -o- - HO H - 6Z-Z
z z
( d- ε Η - (V 9H -o- - HO H - 8Z-Z
z z
( d- ZH - (V 9H -o- - HO H - LZ-Z
z z
¾ H _(V 9H -o- - HO H - 9Z-Z
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - Z-Z
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - fZ-Z
z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - Z-Z
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - zz-z
z z
( d-e)ZH3ZH0HN00 -o- - HO H - iz-z
z z
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - d oz-z
z z
( d- H - (V 9H -o- - HO H - d 61-Z
z z
( d-S)ZH - (V 9H -o- - HO H - d 81-Z
S09l.0/.00Zdf/X3d 89 .899S0/800Z OAV ( d- (HO)H HOHNOO -o- -(HO)HO H - d ZL-Z Hd(HO)HO HOHNOO -o- -(HO)HO H - d ZL-Z ( d- ε) HO HOHNOO -o- -(HO)HO H - d IL-Z
HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- H OL-Z ( d- ) H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- H 69-Z ( d- ε)ΖΗ - (V 9H -o- -(HO)HOZHO- H 89- Z ( d- ZH - (V 9H -o- -(HO)HOZHO- H L9-Z
Hd H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- H 99-Z ( d- )(HO)H HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H 9-Z ( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- -(HO)HOZHO- H f9-Z ( d- (ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- -(HO)HOZHO- H £9-Z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -(HO)HOZHO- H Z9-Z (^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- -(HO)HOZHO- H 19-Z
HdHN-(V)l9H o- -ZHO(HO)HO- 09-Z ( H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- 69-Z ( d-S)ZH - (V 9H o- -ZHO(HO)HO- 89-Z (^d-Z)ZH0-(V)l9H o- -ZHO(HO)HO- L -Z
Hd H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- 99-Z ( d- )(HO)H HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- 99-Z ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- f -Z ( d- (HO)H HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- £ -Z
Hd(HO)HO HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- Z -Z ( d- ε) HO HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- 19-Z
HdHN-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- d 09-Z ( d- ) H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- d 6f-Z ( d- ε Η - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- d 8f-Z ( d- ZH - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- d Lf-Z
Hd H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- d 9f-Z
S09l.0/.00Zdf/X3d 69 .899S0/800Z OAV ( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- H0-(3 0N=)0- H m-z
HdHN-(V)l9H -s- -ZHO(HO)HO- H ΟΟΐ-Ζ
( d- H - (V 9H -s- -ZHO(HO)HO- H 66-Z
( d- ε Η - (V 9H -s- -ZHO(HO)HO- H 86- Z
( d- ZH - (V 9H -s- -ZHO(HO)HO- H L6-Z
¾ H _(V 9H -s- -ZHO(HO)HO- H 96-Z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 -s- -ZHO(HO)HO- H 6-Z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -s- -ZHO(HO)HO- H f6-Z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -s- -ZHO(HO)HO- H £6-Z
qd(H0)H3ZH0HN00 -s- -ZHO(HO)HO- H Z6-Z
( d- ε Η Η ΗΝΟ -s- -ZHO(HO)HO- H 16-Z
HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- 06-Z
( H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- 68- Z
( d-S)ZH - (V 9H -o- -(HO)HOZHO- 88- Z
(^d-Z)ZH0-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- LS-Z
Hd H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- 98- Z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -(HO)HOZHO- 98-Z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -(HO)HOZHO- f8-Z
( d- (HO)H ZH HNO -o- -(HO)HOZHO- £S-Z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -(HO)HOZHO- Z8-Z
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- -(HO)HOZHO- 18-Z
HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HO H - d 08- Z
( d- H - (V 9H -o- -(HO)HO H - d 6L-Z
( d- ε Η - (V 9H -o- -(HO)HO H - d SL-Z
( d- ZH - (V 9H -o- -(HO)HO H - d LL-Z
¾ H _(V 9H -o- -(HO)HO H - d 9L-Z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -(HO)HO H - d L-Z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -(HO)HO H - d fL-Z
S09l.0/.00Zdf/X3d oz .899S0/800Z OAV ( d- H - (V 9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 6ZI- -ζ
( (V 9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 8ZI- -ζ
( d- HO- (V 9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H LZV -ζ
HdZH0-(V)l9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 9ZI- -ζ
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H ZI- -ζ
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H fZl- -ζ
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H Zl- -ζ qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H ZZl- -ζ
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H IZ -ζ
z ζ ζ
HdHN-(V)l9H - HD- - HO H - H OZl- -ζ
z z z
( d- H - (V 9H - HD- - HO H - H 6U- -ζ
z z z
( d-ε) H0-(V)19H - HD- - HO H - H 8Π- -ζ
z z z
( d- H0-(V)19H - HD- - HO H - H L\V -ζ
z z z
ZH - (V 9H - HD- - HO H - H 9ΐΐ- -ζ
z z z
G¾- )(HO)H HOHNOO - HD- - HO H - H 9ΐΐ- -ζ
z z z
( d-e)(HO)HO HOHNOO - HD- - HO H - H ^ΐΐ- -ζ
z z z
G¾- (HO)H HOHNOO - HD- - HO H - H επ- -ζ
z z z
Hd(HO)HO HOHNOO - HD- - HO H - H zu- -ζ
z z z
(Ad-£) UD HOHNOO - HD- - HO H - H ΐΐΐ- -ζ
HdHN-(V)l9H -o- - H0-(3 0N=)0- H Οΐΐ- -ζ
( d- ) H0-(V)19H -o- - H0-(3 0N=)0- H 60ΐ- -ζ
( d- ε Η - (V 9H -o- - H0-(3 0N=)0- H 80ΐ- -ζ
( d- ZH - (V 9H -o- - H0-(3 0N=)0- H Οΐ- -ζ
^d H0-(V)19H -o- - H0-(3 0N=)0- H 90ΐ- -ζ
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - H0-(3 0N=)0- H 90ΐ- -ζ
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - H0-(3 0N=)0- H Κ)ΐ- -ζ
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - H0-(3 0N=)0- H εοτ- -ζ qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - H0-(3 0N=)0- H ζοι- -ζ
S09l.0/.00Zdf/X3d .899S0/800Z OAV ( d- HO- (V 9H -o- - HO H - L 1- -z
z z ε
Hd H0-(V)19H -o- - HO H - dO 99ΐ- -z
z z ε
G¾- )(HO)H HOHNOO -o- - HO H - dO 99ΐ- -z
z z ε
( d-e)(HO)HO HOHNOO -o- - HO H - dO f l- -z
z z ε
G¾- (HO)H HOHNOO -o- - HO H - dO £91- -z
z z ε
Hd(HO)HO HOHNOO -o- - HO H - dO Z 1- -z
z z ε
( d- ε) HO HOHNOO -o- - HO H - dO m- -z
z
HdHN-(V)l9H - HD- -( O =)D- H 09ΐ- -z
z
( d- ) H0-(V)19H - HD- -( O =)D- H 6fl- -z
z
( d- ε) - (V 9H - HD- -( O =)D- H m- -z
z
( d- ZH - (V 9H - HD- -( O =)D- H Lfl- -z
z
ZH _(V 9H - HD- -( O =)D- H 9fl- -z
z
( d- )(HO)H ZH HNO - HD- -( O =)D- H fl- -z
z
( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ - HD- -( O =)D- H f l- -z
z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 - HD- -( O =)D- H fl- -z
z
qd(H0)H3ZH0HN00 - HD- -( O =)D- H zn- -z
z
(^d-e)ZH0ZH3HN00 - HD- -( O =)D- H Ifl- -z
z z
HdHN-(V)l9H (0=)0- - HO H - H on- -z
z z
( d- ) H0-(V)19H (0=)0- - HO H - H -z
z z
( d- ε)ΖΗ - (V 9H (0=)0- - HO H - H m- -z
z z
( d- ZH - (V 9H (0=)0- - HO H - H L£l- -z
z z
Hd H0-(V)19H (0=)0- - HO H - H 9£l- -z
z z
( d- )(HO)H HOHNOO (0=)0- - HO H - H -z
z z
( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO (0=)0- - HO H - H m- -z
z z
( d- (HO)H HOHNOO (0=)0- - HO H - H -z
z z
Hd(HO)HO HOHNOO (0=)0- - HO H - H Z l- -z
z z
( d- ε) HO HOHNOO (0=)0- - HO H - H - -z HdHN-(V)l9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- H 0£l- -z
S09l.0/.00Zdf/X3d ZL .899S0/800Z OAV H-0)13H -o- -ZHO(HO)HO- d
z z
H-(0)13H -o- - HO H - d
H-(0)13H -o- -(HO)HOZHO- H 8l-Z
H-(0)13H -o- -ZHO(HO)HO- H Z81-Z z z
H-(0)13H -o- - HO H - H
ε
HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HO H - dO 08Ϊ-Ζ ε
( d- H - (V 9H -o- -(HO)HO H - dO 6 Ϊ-Ζ ε
( d- ε Η - (V 9H -o- -(HO)HO H - dO 8LI-Z ε
( d- ZH - (V 9H -o- -(HO)HO H - dO LL\-Z ε
ZH _(V 9H -o- -(HO)HO H - dO 9LI-Z ε
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -(HO)HO H - dO LI-Z ε
( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- -(HO)HO H - dO l\-Z ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- -(HO)HO H - dO Ll-Z ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -(HO)HO H - dO ZL\-Z ε
( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- -(HO)HO H - dO \L\-Z ε
HdHN-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- dO OLl-Z ε
( d- ) H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO 69Ϊ-Ζ ε
( d- ε Η - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- dO m-z ε
( d- ZH - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- dO -z ε
^d H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO 99Ϊ-Ζ ε
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -ZHO(HO)HO- dO
ε
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO
ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO 9l-Z ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO Z9\-Z ε
( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- -ZHO(HO)HO- dO -z z z ε
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - dO 09Ϊ-Ζ z z ε
( d- H - (V 9H -o- - HO H - dO
z z ε
( d-ε) H0-(V)19H -o- - HO H - 8 1-Z
S09l.0/.00Zdf/X3d εζ .899S0/800Z OAV z z
( d- ε) - (V 9H -o- - HO H - H 8-ε
z z
( d- ΖΗ - (V 9H -o- - HO H - H L-£
z z
ZH _(V 9H -o- - HO H - H 9-£
z z
( d- )(HO)H ZH HNO -o- - HO H - H g-ε
z z
( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- - HO H - H -£
z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - H £-£
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - H Z-£
z z
( d-e)ZH3ZH0HN00 -o- - HO H - H ΐ-ε v n Λ- 8H
[ o]
(ΛΙ)
Figure imgf000076_0001
剛 [εετο]
ε
Η-0)13Η -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- dO Z6l- -ζ
z
Η-(0)13Η -ο- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- dO 161- -ζ
ζ ζ z
Η-(0)13Η -ο- - HO H - dO 061- -ζ
Η-(0)13Η -ο- -(HO)HOZHO- 68ΐ- -ζ
Η-(0)13Η -ο- -ZHO(HO)HO- 88ΐ- -ζ
z z
Η-(0)13Η -ο- - HO H - 8ΐ- -ζ
Η-(0)13Η -ο- -(HO)HOZHO- d 98ΐ- -ζ
S09l.0/.00Zdf/X3d .899S0/800Z OAV Hd H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- H 9C- -ε ( d- )(HO)H HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H ge- -ε ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H ε- -ε ( d- (HO)H HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H ££- -ε
Hd(HO)HO HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H Z£- -ε ( d- ε) HO HOHNOO o- -ZHO(HO)HO- H τε- -ε
z z
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - οε- -ε
z z
( d- ) H0-(V)19H -o- - HO H - 6Ζ- -ε
z z
( d- ε Η - (V 9H -o- - HO H - sz- -ε
z z
( d- ZH - (V 9H -o- - HO H - LZ- -ε
z z
ZH _(V 9H -o- - HO H - 9Ζ- -ε
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - Ζ- -ε
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - fZ- -ε
z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - £Ζ- -ε
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - ζζ- -ε
z z
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- - HO H - \ζ- -ε
z z
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - d οζ- -ε
z z
( d- ) H0-(V)19H -o- - HO H - d 6ΐ- -ε
z z
( (V 9H -o- - HO H - d 8ΐ- -ε
z z
( d- HO- (V 9H -o- - HO H - d LV -ε
z z
Hd H0-(V)19H -o- - HO H - d 9ΐ- -ε
z z
G¾- )(HO)H HOHNOO -o- - HO H - d 9ΐ- -ε
z z
( d-e)(HO)HO HOHNOO -o- - HO H - d η- -ε
z z
G¾- (HO)H HOHNOO -o- - HO H - d ετ- -ε
z z
Hd(HO)HO HOHNOO -o- - HO H - d ζ\- -ε
z z
( d- ε) HO HOHNOO -o- - HO H - d ΐΐ- -ε
z z
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - H Οΐ- -ε
z z
( d- ) H0-(V)19H -o- - HO H - H 6- ε
S09l.0/.00Zdf/X3d 9Ζ .899S0/800Z OAV ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H 9- ε ( d- (ΗΟ)Η HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H £9-£
Hd(HO)HO HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H Z9-£ ( d- ε) HO HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H l9-£
HdHN-(V)l9H o- -ZHO(HO)HO- 09- ε ( H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- 69-ε ( (V 9H o- -ZHO(HO)HO- 89-ε (^d-Z)ZH0-(V)l9H o- -ZHO(HO)HO- g-ε
Hd H0-(V)19H o- -ZHO(HO)HO- 99-ε ( d- )(HO)H ZH HNO o- -ZHO(HO)HO- gg-ε ( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ o- -ZHO(HO)HO- -£ ( d- (ΗΟ)Η ΗΝΟ o- -ZHO(HO)HO- £ -£
qd(H0)H3ZH0HN00 o- -ZHO(HO)HO- Ζ -£ (^d-e)ZH0ZH3HN00 o- -ZHO(HO)HO- ΐ9-ε
HdHN-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- d og-ε ( d- H - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- d 6ト ε ( d- ε) - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- d 8ト ε ( d- ZH - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- d L -£
Hd H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- d 9ト ε ( d- )(HO)H HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d -£ ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d ff- ( d- (HO)H HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d £ -£
Hd(HO)HO HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d Zf- ( d- ε) HO HOHNOO -o- -ZHO(HO)HO- d lf- HdHN-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- H O -£ ( d- ) H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- H 6£-£ ( d- ε)ΖΗ - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- H 8ε- ε ( d- ZH - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- H L£-£
S09l.0/.00Zdf/X3d 9Z .899S0/800Z OAV Hd(HO)HO HOHNOO - s- -ZHO(HO)HO- H Z6-£ ( d- ε) HO HOHNOO - s- -ZHO(HO)HO- H l6-£
HdHN-(V)l9H o- -(HO)HOZHO- 06- ε ( H0-(V)19H o- -(HO)HOZHO- 68- ε ( (V 9H o- -(HO)HOZHO- 88- ε (^d-Z)ZH0-(V)l9H o- -(HO)HOZHO- s-e
Hd H0-(V)19H o- -(HO)HOZHO- 98- ε ( d- )(HO)H HOHNOO o- -(HO)HOZHO- 98-ε ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO o- -(HO)HOZHO- 8- ε ( d- (ΗΟ)Η ΗΝΟ o- -(HO)HOZHO- ε8-ε
qd(H0)H3ZH0HN00 o- -(HO)HOZHO- (^d-e)ZH0ZH3HN00 o- -(HO)HOZHO- ΐ8-ε
HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HO H - d 08- ε ( d- H - (V 9H -o- -(HO)HO H - d 6ί-£ ( d- ε) - (V 9H -o- -(HO)HO H - d 8 -ε ( d- ZH - (V 9H -o- -(HO)HO H - d LL-Z
ZH _(V 9H -o- -(HO)HO H - d 9L-£ ( d- )(HO)H HOHNOO -o- -(HO)HO H - d L-£ ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO -o- -(HO)HO H - d L-£ ( d- (HO)H HOHNOO -o- -(HO)HO H - d £L-£
Hd(HO)HO HOHNOO -o- -(HO)HO H - d ZL-Z ( d- ε) HO HOHNOO -o- -(HO)HO H - d lL-£
HdHN-(V)l9H -o- -(HO)HOZHO- H 0L-£ ( d- ) H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- H 69- ε ( d- ε)ΖΗ - (V 9H -o- -(HO)HOZHO- H 89- ε ( d- ZH - (V 9H -o- -(HO)HOZHO- H L9-£
Hd H0-(V)19H -o- -(HO)HOZHO- H 99- ε ( d- )(HO)H HOHNOO -o- -(HO)HOZHO- H 99-ε
S09l.0/.00Zdf/X3d LL .899S0/800Z OAV HdHN-(V)l9H - HO- - HO H - H OZl - ε z z z
( d- ) H0-(V)19H - HD- - HO H - H 6ΐΐ. - ε z z z
( d-ε) H0-(V)19H - HD- - HO H - H 8ΐΐ. - ε z z z
( d- H0-(V)19H - HD- - HO H - H ΐΐ- - ε z z z
Hd H0-(V)19H - HD- - HO H - H 9ΐΐ. - ε z z z
G¾- )(HO)H HOHNOO - HD- - HO H - H 9ΐΐ- - ε z z z
( d-e)(HO)HO HOHNOO - HD- - HO H - H ^ΐΐ- - ε z z z
G¾- (HO)H HOHNOO - HD- - HO H - H επ. - ε z z z
Hd(HO)HO HOHNOO - HD- - HO H - H ζιι- - ε z z z
(Ad- ) HD HOHNOO - HD- - HO H - H ΐΐΐ. - ε
HdHN-(V)l9H 0- - H0-(3 0N=)0- H Οΐΐ - ε ( d- ) H0-(V)19H 0- - H0-(3 0N=)0- H 60ΐ - ε ( d- ε) - (V 9H 0- - H0-(3 0N=)0- H 80ΐ - ε ( d- ZH - (V 9H 0- - H0-(3 0N=)0- H Οΐ - ε Hd H0-(V)19H 0- - H0-(3 0N=)0- H 90ΐ - ε ( d- )(HO)H ZH HNO o- - H0-(3 0N=)0- H 90ΐ - ε ( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ o- - H0-(3 0N=)0- H Κ)ΐ - ε ( d- (HO)H HOHNOO o- - H0-(3 0N=)0- H εοτ - ε Hd(HO)HO HOHNOO o- - H0-(3 0N=)0- H ζοι - ε ( d- ε) HO HOHNOO o- - H0-(3 0N=)0- H ΐθΐ - ε
HdHN-(V)l9H - s- -ZHO(HO)HO- H ΟΟΐ - ε ( d- ) H0-(V)19H -s- -ZHO(HO)HO- H 66- ε ( d- ε Η - (V 9H -s- -ZHO(HO)HO- H 86- ε ( d- ZH - (V 9H -s- -ZHO(HO)HO- H L6- ε
Hd H0-(V)19H -s- -ZHO(HO)HO- H 96- ε G¾- )(HO)H HOHNOO -s- -ZHO(HO)HO- H 96- ε ( d-e)(HO)HO HOHNOO -s- -ZHO(HO)HO- H 6- ε G¾- (HO)H HOHNOO -s- -ZHO(HO)HO- H C6- ε
S09l.0/.00Zdf/X3d 8Ζ .899S0/800Z OAV ( d- ε Η - (V 9H - H0-(3 0N=)0- Η 8 ΐ- -£ ( d- ΖΗ - (V 9H - H0-(3 0N=)0- Η Lfl- -£ Hd H0-(V)19H - H0-(3 0N=)0- Η 9fl- -£ G¾- )(HO)H HOHNOO - H0-(3 0N=)0- Η fl- -£ ( d-e)(HO)HO HOHNOO - H0-(3 0N=)0- Η ffl- -£ G¾- (HO)H HOHNOO - H0-(3 0N=)0- Η fl- -£ Hd(HO)HO HOHNOO - H0-(3 0N=)0- Η zn- -£ ( d- ε) HO HOHNOO - H0-(3 0N=)0- Η Ifl- -£ z z
HdHN-(V)l9H (0=)0- - - HO H - Η on- -£ z z
( d- H - (V 9H (0=)0- - - HO H - Η -£ z z
( d- ε)ΖΗ - (V 9H (0=)0- - - HO H - Η m- -£ z z
( d- ZH - (V 9H (0=)0- - - HO H - Η L£l- -£ z z
¾ H _(V 9H (0=)0- - - HO H - Η 9£l- -£ z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 (0=)0- - - HO H - Η -£ z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 (0=)0- - - HO H - Η m- -£ z z
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 (0=)0- - - HO H - Η -£ z z
qd(H0)H3ZH0HN00 (0=)0- - - HO H - Η Z l- -£ z z
( d- ε) HO HOHNOO (0=)0- - - HO H - Η - -£ HdHN-(V)l9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η 0£l- -£ ( d- ) H0-(V)19H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η 6ZI- -£ ( (V 9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η 8ZI- -£ ( d- HO- (V 9H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η LZ -£ Hd H0-(V)19H -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η 9ZI- -£ ( d- )(HO)H HOHNOO -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η ZI- -£ ( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η fZ -£ ( d- (HO)H HOHNOO -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η ZV -£ Hd(HO)HO HOHNOO -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η ZZ -£ ( d- ε) HO HOHNOO -o- -ΖΗΟ(ηθ"0)ΗΟ- Η \z\- -£
S09l.0/.00Zdf/X3d 6Z .899S0/800Z OAV ε
¾ H _(V 9H -o- -(HO)HOZHO- dO 9 Ϊ- -£ ε
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -(HO)HOZHO- dO 9 ΐ- -£ ε
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- -(HO)HOZHO- dO fL -£ ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- -(HO)HOZHO- dO £Ll- -£ ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -(HO)HOZHO- dO ZL -£ ε
( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- -(HO)HOZHO- dO IL -£ ε
HdHN-(V)l9H -o- -ZHO(HO)HO- dO OLl- -£ ε
( d- ) H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO 691- -£ ε
( d- ε Η - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- dO 89ΐ- -£ ε
( d- ZH - (V 9H -o- -ZHO(HO)HO- dO L91- -£ ε
Hd H0-(V)19H -o- -ZHO(HO)HO- dO 99ΐ- -£ ε
( d- )(HO)H ZH HNO -o- -ZHO(HO)HO- dO 99ΐ- -£ ε
( d- ε)(ΗΟ)Η ΗΝΟ -o- -ZHO(HO)HO- dO f9l- -£ ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO m- -£ ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- -ZHO(HO)HO- dO Z91- -£ ε
( d- ε Η Η ΗΝΟ -o- -ZHO(HO)HO- dO ΐ9ΐ- -£ z z ε
HdHN-(V)l9H -o- - HO H - dO 09ΐ- -£ z z ε
( d- H - (V 9H -o- - HO H - dO 69ΐ- -£ z z ε
( d-ε) H0-(V)19H -o- - HO H - dO 89ΐ- -£ z z ε
(^d-Z) H0-(V)19H -o- - HO H - dO 9ΐ- -£ z z ε
HdZH0-(V)l9H -o- - HO H - dO 99ΐ- -£ z z ε
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - dO 99ΐ- -£ z z ε
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - dO f l- -£ z z ε
(^d-Z)(H0)H0ZH3HN00 -o- - HO H - dO £91- -£ z z ε
qd(H0)H3ZH0HN00 -o- - HO H - dO Ζ 1- -£ z z ε
(^d-e)ZH0ZH3HN00 -o- - HO H - dO ΐ9ΐ- -£
HdHN-(V)l9H - - ZH -( ON=) - H 09ΐ- -£
( d- ) H0-(V)19H - - ZH -( ON=) - H 6fl- -£
S09l.0/.00Zdf/X3d 08 .899S0/800Z OAV 賺vuΪ卜 oifcld ¾()()v s H v H0H〇H3 H3l - 1, l-l
)()()v ΐε H v H0H〇H3 H3l - 1,-- )()()v s H v H0H〇H3 H3l 1, l-l
()()v s dHN H0H〇H3 H3l- 1, l-l
S()ΐ干H0H0H3 Ho d∞ε 1, l-- S() HH0 H3H〇H3- 11- S()ΐ干H0H〇H3 Ho∞ε 11 l-- ()干3H01
人() H 30 H3H〇H311- 人()ΐ H 30H〇H3 Ho do ¾ε 11 l--
Figure imgf000083_0001
ζ ζ
(Ad-f)UD-(V)^U H H 0 0 -ο- - HO H - H H H ή Ζ- -f
z z
( d- ε Η - (V) H H H 0 0 -ο- - HO H - H H H ή fZ- -f
z z
( d- )(HO)H ZH HNO H H 0 0 -ο- - HO H - H H H ή £Ζ- -f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H H 0 0 -ο- - HO H - H H H ή ζζ- -f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 H H 0 0 -ο- - HO H - H H H ή - -f
z z
( d- ) HO-(V)laH H H 0 0 -ο- - HO H - H H H Η οζ- -f
z z
( d- S H -(V 9H H H 0 0 -ο- - HO H - H H H Η 6ΐ- -f
z z
( d- )(HO)H ZH HNO H H 0 0 -ο- - HO H - H H H Η 8ΐ- -f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H H 0 0 -ο- - HO H - H H H Η ΐ- -f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 H H 0 0 -ο- - HO H - H H H Η 9ΐ- -f
z z
( d- H - (V) H H H ΐ ΐ -ο- - HO H - d H H Η 9ΐ- -f
z z
( d-ε) HO-(V)laH H H ΐ ΐ -ο- - HO H - d H H Η η- -f
z z
( d- )(HO)H HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- - HO H - d H H Η ετ- -f
z z
( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- - HO H - d H H Η ζ\- -f
z z
Hd(HO)HO HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- - HO H - d H H Η π- -f
z z
( d- H - (V) H H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H d H Η Οΐ -f
z z
( d- ε)ΖΗ - (V) H H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H d H Η 6- f
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H d H Η 8- f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H d H Η L- f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H d H Η 9- f
z z
(Ad-f)UD-(V)^U H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H d Η 9- f
z z
( d- ε)ΖΗ - (V) H H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H d Η f- f
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H d Η £- f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H d Η ζ- f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H d Η ΐ- f
V I u Π Λ-Λ\ 9^ 8Η
S09l.0/.00Zdf/X3d 38 .899S0/800Z OAV ζ ζ
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d £9- -f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d Z - -f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d 19- -f
z z
( d- H - (V 9H 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 09- -f
z z
( d- ε Η - (V 9H 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 6f- -f
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 8 - -f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H L - -f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 10 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 9f- -f
z z
( -f) UD-(V)^U H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d - -f
z z
( d-ε) H0-(V)19H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d ff- -f
z z
( d- )(HO)H HOHNOO H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d £ - -f
z z
( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d Zf- -f
z z
Hd(HO)HO HOHNOO H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d - -f
z z
( d- ) H0-(V)19H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H ο - -f
z z
( d-S)ZH - (V 9H H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 6ε- -f
z z
( d- )(ΗΟ)Η ΗΝΟ H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 8ε- -f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H L£- -f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 H ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 9ε- -f
z z
(Ad-f) UD-(V)^U H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d ge- -f
z z
( d-S)ZH -(V 9H H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d ε- -f
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d ££- -f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d Ζ£- -f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H d τε- -f
z z
( d- H - (V 9H H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H οε- -f
z z
( d- ε Η - (V 9H H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 6Ζ- -f
z z
(^d-^)(H0)H0ZH3HN00 H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H SZ- -f
z z
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H LZ- -f
z z
qd(H0)H3ZH0HN00 H ID ΐ ΐ -ο- - HO H - H H H H 9Ζ- -f
S09l.0/.00Zdf/X3d 88 .899S0/800Z OAV -54 F H H H -CH CH - - -o- 1 1 H CI Het(A)-CH (3-Py)
2 2 2
-55 F H H H -CH CH - - -o- 1 1 H CI Het(A)-CH (4-Py)
2 2 2
-56 H H H H -CH CH - -o- 1 1 H Me CONHCH CH(OH)Ph
2 2 2
-57 H H H H -CH CH - -o- 1 1 H Me CONHCH CH(0H)(3- Py)
2 2 2
-58 H H H H -CH CH - -o- 1 1 H Me CONHCH CH(0H)(4- Py)
2 2 2
-59 H H H H -CH CH - -o- 1 1 H Me Het(A)-CH (3-Py)
2 2 2
-60 H H H H -CH CH - -o- 1 1 H Me Het(A)- CH (4- Py)
2 2 2
-61 F H H H -CH CH - - -o- 1 1 H Me CONHCH CH(OH)Ph
2 2 2
-62 F H H H -CH CH - - -o- 1 1 H Me CONHCH CH(0H)(3- Py)
2 2 2
-63 F H H H -CH CH - - -o- 1 1 H Me CONHCH CH(0H)(4- Py)
2 2 2
-64 F H H H -CH CH - - -o- 1 1 H Me Het(A)_CH (3- Py)
2 2 2
-65 F H H H -CH CH - - -o- 1 1 H Me Het(A)- CH (4- Py)
2 2 2
-66 F H H F -CH CH - - -o- 1 1 H H CONHCH CH(OH)Ph
2 2 2
-67 F H H F -CH CH - - -o- 1 1 H H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2 2 2
-68 F H H F -CH CH - - -o- 1 1 H H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2 2
-69 F H H F -CH CH - - -o- 1 1 H H Het(A)-CH (3-Py)
2 2 2
-70 F H H F -CH CH - - -o- 1 1 H H Het(A)-CH (4-Py)
2 2 2
-71 H F H H -CH(OH)CH - - -o - 1 1 H H CONHCH CH(OH)Ph
2 2
-72 H F H H -CH(OH)CH - - -o - 1 1 H H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2 2
-73 H F H H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2
-74 H F H H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H Het(A)-CH (3-Py)
2 2
-75 H F H H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H Het(A)-CH (4- Py)
2 2
-76 H H F H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H CONHCH CH(OH)Ph
2 2
-77 H H F H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2 2
-78 H H F H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2 2
-79 H H F H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H Het(A)-CH (3-Py)
2 2
-80 H H F H -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H Het(A)-CH (4- Py)
2 2
-81 H H H F -CH(OH)CH - - -0 - 1 1 H H CONHCH CH(OH)Ph
2 2 -82 H H H F -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 H H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
-83 H H H F -CH(OH)CH - 1 H H CONHCH CH(0H
2 -o- 1 )(4-Py)
2
-84 H H H F -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 H H Het(A)-CH (3-Py)
2
-85 H H H F -CH(OH)CH - 1 1 H H Het(A)
2 -o- -CH (4-Py)
2
-86 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H CONHCH CH(OH)Ph
2
-87 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
-88 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
-89 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H Het(A)-CH (3- Py)
2
-90 H H H H -CH(OH)CH - 0 H H Het(A)-CH (4
2 -o- 0 -Py)
2
-91 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H CONHCH CH(OH)Ph
2
-92 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
-93 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
-94 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 0 0 H H Het(A)-CH (3-Py)
2
-95 F H H H -CH(OH)CH - Het(A)-CH (4-Py)
2 -o- 0 0 H H
2
-96 H H H H -CH(OH)CH - 1 1 CI
2 -o- H CONHCH CH(OH)Ph
2
-97 H H H H -CH(OH)CH - 1 1 CI
2 -o- H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
-98 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 CI H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
-99 H H H H -CH(OH)CH - (3-Py)
2 -o- 1 1 CI H Het(A)-CH
2
-100 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 CI H Het(A)-CH (4-Py)
2
-101 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 CI H CONHCH CH(OH)Ph
2
-102 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 CI H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
-103 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 CI H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
-104 F H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 CI H Het(A)-CH (3-Py)
2
-105 F H H H -CH(OH)CH - 1 1 CI H Het(A)-CH (4-Py)
2 -o- 2
-106 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 Me ； H CONHCH CH(OH)Ph
2
-107 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 Me ； H CONHCH CH(0H)(3-Py)
2
-108 H H H H -CH(OH)CH - 1 1 Me ；
2 -o- H CONHCH CH(0H)(4-Py)
2
-109 H H H H -CH(OH)CH -
2 -o- 1 1 Me ； H Het(A)-CH (3-Py)
2 -110 H H H H -CH(OH)CH - O- 1 1 Me H Het(A)-CH (4- Py)-111 F H H H -CH(OH)CH - O- Me H CONHCH CH(OH)Ph-112 F H H H -CH(OH)CH - O- Me H CONHCH CH(OH)(3- Py)-113 F H H H -CH(OH)CH - O- Me H CONHCH CH(OH)(4- Py)-114 F H H H -CH(OH)CH - O- Me H Het(A)-CH (3- Py)-115 F H H H -CH(OH)CH - O- Me H Het(A)-CH (4- Py)-116 H H H H -CH(OH)CH - O- H CI CONHCH CH(OH)Ph-117 H H H H -CH(OH)CH - O- H CI CONHCH CH(OH)(3-Py)-118 H H H H -CH(OH)CH - O- H CI CONHCH CH(OH)(4-Py)-119 H H H H -CH(OH)CH - O- H CI Het(A)- CH (3- Py)-120 H H H H -CH(OH)CH - O- H CI Het(A)-CH (4-Py)-121 F H H H -CH(OH)CH - O- H CI CONHCH CH(OH)Ph-122 F H H H -CH(OH)CH - O- H CI CONHCH CH(OH)(3-Py)-123 F H H H -CH(OH)CH - O- H CI CONHCH CH(OH)(4-Py)-124 F H H H -CH(OH)CH - O- H CI Het(A)-CH (3- Py)-125 F H H H -CH(OH)CH - o- H CI Het(A)-CH (4-Py)-126 H H H H -CH(OH)CH - o- H Me CONHCH CH(OH)Ph-127 H H H H -CH(OH)CH - o- H MeCONHCH CH(OH)(3- Py)-128 H H H H -CH(OH)CH - o- H MeCONHCH CH(OH)(4- Py)-129 H H H H -CH(OH)CH - o- H Me Het(A)-CH (3- Py)-130 H H H H -CH(OH)CH - o- H Me Het(A)-CH (4- Py)-131 F H H H -CH(OH)CH - o- H Me CONHCH CH(OH)Ph-132 F H H H -CH(OH)CH - o- H Me CONHCH CH(OH)(3- Py)-133 F H H H -CH(OH)CH - o- H Me CONHCH CH(OH)(4- Py)-134 F H H H -CH(OH)CH - o- H Me Het(A)-CH (3- Py)-135 F H H H -CH(OH)CH - o- H Me Het(A)-CH (4- Py)-136 F H H F -CH(OH)CH - -o- 1 1 H H CONHCH CH(OH)Ph—137 F H H F -CH(OH)CH - -o- 1 1 H H CONHCH CH(OH)(3- Py) ( d- H - (V 9H H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η ή 99ΐ- -f
( d-S)ZH -(V 9H H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η ή f9l- -f
( d- )(HO)H ZH HNO H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η ή £91- -f
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η ή Ζ91- -f
Hd(HO)HO HOHNOO H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η ή ΐ9ΐ- -f
( d- ) H0-(V)19H H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η Η 09ΐ- -f
( d-S)ZH -(V 9H H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η Η 69ΐ- -f
( d- )(HO)H ZH HNO H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η Η 89ΐ- -f
(^d-e)(H0)H0ZH3HN00 H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η Η 9ΐ- -f qd(H0)H3ZH0HN00 H H 0 0 -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η Η Η 99ΐ- -f
( d- H - (V 9H H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- ή Η Η Η 99ΐ- -f
( d-ε) H0-(V)19H H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- ή Η Η Η f l- -f
( d- )(HO)H HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- ή Η Η Η £91- -f
( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- ή Η Η Η Ζ 1- -f
Hd(HO)HO HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- ή Η Η Η ΐ9ΐ- -f
( d- H - (V 9H H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η ή Η Η 09ΐ- -f
( d-ε) H0-(V)19H H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η ή Η Η 6fl- -f
( d- )(HO)H HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η ή Η Η m- -f
( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η ή Η Η Lfl- -f
Hd(HO)HO HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η ή Η Η 9fl- -f
( d- H - (V 9H H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η ή Η fl- -f
( d-ε) H0-(V)19H H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η ή Η f l- -f
( d- )(HO)H HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η ή Η fl- -f
( d- ε)(ΗΟ)Η HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η ή Η zn- -f
Hd(HO)HO HOHNOO H H ΐ ΐ -ο- -(ΗΟ)ΗΟΖΗΟ- Η Η ή Η Ifl- -f
( d- H - (V 9H H H ΐ ΐ -ο- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- ή Η Η ή on- -f
( d- ε)ΖΗ - (V 9H H H ΐ ΐ -ο- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- ή Η Η ή -f
( d- )(HO)H ZH HNO H H ΐ ΐ -ο- -ΖΗΟ(ΗΟ)ΗΟ- ή Η Η ή m- -f
S09l.0/.00Zdf/X3d Z8 .899S0/800Z OAV - -166 H H H H -CH CH(OH)- 1 CI H CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -167 H H H H -CH CH(OH)- 1 CI H CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
- -168 H H H H -CH CH(OH)- 1 CI H CONHCH CH(OH)(4-Py)
2 2
- -169 H H H H -CH CH(OH)- 1 CI H Het(A)-CH (3- Py)
2 2
- -170 H H H H -CH CH(OH)- 1 CI H Het(A)-CH (4- Py)
2 2
- -171 F H H H -CH CH(OH)- 1 CI H CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -172 F H H H -CH CH(OH)- 1 CI H CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
- -173 F H H H -CH CH(OH)- 1 CI H CONHCH CH(OH)(4-Py)
2 2
- -174 F H H H -CH CH(OH)- 1 CI H Het(A)-CH (3- Py)
2 2
- -175 F H H H -CH CH(OH)- 1 CI H Het(A)-CH (4- Py)
2 2
- -176 H H H H -CH CH(OH)- 1 Me H CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -177 H H H H -CH CH(OH)- 1 Me H CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
- -178 H H H H -CH CH(OH)- 1 Me H CONHCH CH(OH)(4-Py)
2 2
- -179 H H H H -CH CH(OH)- 1 Me H Het(A)-CH (3- Py)
2 2
- -180 H H H H -CH CH(OH)- 1 Me H Het(A)-CH (4- Py)
2 2
- -181 F H H H -CH CH(OH)- 1 Me H CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -182 F H H H -CH CH(OH)- 1 Me H CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
- -183 F H H H -CH CH(OH)- 1 Me H CONHCH CH(OH)(4-Py)
2 2
- -184 F H H H -CH CH(OH)- 1 Me H Het(A)-CH (3-Py)
2 2
- -185 F H H H -CH CH(OH)- 1 Me H Het(A)-CH (4-Py)
2 2
- -186 H H H H -CH CH(OH)- 1 H CI CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -187 H H H H -CH CH(OH)- 1 H CI CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
- -188 H H H H -CH CH(OH)- 1 H CI CONHCH CH(OH)(4-Py)
2 2
- -189 H H H H -CH CH(OH)- 1 H CI Het(A)-CH (3-Py)
2 2
- -190 H H H H -CH CH(OH)- 1 H CI Het(A)-CH (4- Py)
2 2
- -191 F H H H -CH CH(OH)- 1 H CI CONHCH CH(OH)Ph
2 2
- -192 F H H H -CH CH(OH)- 1 H CI CONHCH CH(OH)(3-Py)
2 2
- -193 F H H H -CH CH(OH)- 1 H CI CONHCH CH(OH)(4-Py) - -194 F H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H CI Het(A)- CH (3-Py)
2
- -195 F H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H CI Het(A)-CH (4-Py)
2
- -196 H H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me CONHCH CH(OH)Ph
2
- -197 H H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H MeCONHCH CH(OH)(3- Py)
2
- -198 H H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H MeCONHCH CH(OH)(4- Py)
2
- -199 H H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me Het(A)- CH (3-Py)
2
- -200 H H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me Het(A)- CH (4- Py)
2
- -201 F H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me CONHCH CH(OH)Ph
2
- -202 F H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me CONHCH CH(OH)(3- Py)
2
- -203 F H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me CONHCH CH(OH)(4- Py)
2
- -204 F H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me Het(A)-CH (3- Py)
2
- -205 F H H H -CH CH(OH)- -o- 1 1 H Me Het(A)-CH (4- Py)
2
- -206 F H H F -CH CH(OH)- -o- 1 1 H H CONHCH CH(OH)Ph
2
- -207 F H H F -CH CH(OH)- -o- 1 1 H H CONHCH CH(OH)(3-Py)
2
- -208 F H H F -CH CH(OH)- -o- 1 1 H H CONHCH CH(OH)(4-Py)
2
- -209 F H H F -CH CH(OH)- -o- 1 1 H H Het(A)-CH (3- Py)
2
- -210 F H H F -CH CH(OH)- -o- 1 1 H H Het(A)-CH (4-Py)
2 表 1乃至表 4において、好適な化合物は、化合物番号 1 2、 1 3、 1 5、 1 7、 — 8、 1— 11、 1— 13、 1— 14、 1— 15、 1— 16、 1— 25、 1— 34、 1—45、 1— 54、 — 85、 1— 94、 1— 108、 1— 112、 1— 114、 1— 115、 1— 116、 1— 117、 1 - 11 、 1— 119、 1— 123、 1— 128、 1— 133、 1— 134、 1— 135、 1— 145、 1— 154、 — 165、 1— 174、 1— 213、 1— 214、 1— 215、 1— 234、 1— 314、 1—414、 1—26、 1—434、 1—435、 1—445、 1—454、 1—465、 1—466、 1—474、 1—47 、 1— 505、 1— 532、 1— 553、 1— 554、 1— 555、 1— 625、 1— 634、 1— 645、 — 56又は 4— 84であり、
より好適な化合物は、
— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— 3 カルボキシアミド（化合物番号 1 2)
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシー2 フエニルェチル)ピリダジンー3 カルボキシアミド（化合物番号 1-3),
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 イノレエチノレ)ピリダジン 3 力ノレボキシアミド（ィ匕 合物番号 1 5)、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合物番 号 1 8)、
1' {6—[5 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物 番号 1 13)、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物 番号 1 14)、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物 番号 1 15)、
{5-[6-(3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール（ 化合物番号 1 16)、
6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド (化合物番号 1 25)、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] (化合物番号 1 34)、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド（化合物番号 1 45)、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン] (化合物番号 1 54)、
N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル）ー6— [5 （トリフノレオロメチル） —3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ピリダジ ンー 3 カルボキシアミド（化合物番号 1— 85)、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル } 5— (トリフルォロメチル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2 ， 4'ーピペリジン）（化合物番号 1 94)、
6— (4 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピノレ)ピリダジン 3 カルボキシ アミド（化合物番号 1 108)、
1' [6—（5—べンジルー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジンー3 ィ ル] 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール（化合物番号 1-112),
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ ール (化合物番号 1 114)、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ ール (化合物番号 1 115)、
1' {6—[3 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1, 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ ール (化合物番号 1 119)、 6—（5 フノレオロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン]— 1 '—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2—フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3— カルボキシアミド（化合物番号 1 123)
6—（5 フノレオロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン] 1 ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合物番号 1 128)
5 フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1, 3, 4 ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] オール (化合物番号 1 133)
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] オール (化合物番号 1 134)
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] オール (化合物番号 1 135)
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3 カルボキシアミド（化合物番号 1 145)
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン] 4 オール（化合物番号 1 -154),
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3 カルボキシアミド（化合物番号 1— 165)、
5—メチル 1' {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4 オール（化合物番号 1 -174),
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ ール (化合物番号 1— 214)、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] 3 オール (化合物番号 1 234)、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチル）ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)—オン 0 メチ ルォキシム（化合物番号 1 414)、
6— [5 フルォロ一 4— (メトキシィミノ）一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4' -ピぺリジン]― 1 '—ィル] N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 4 ィルェチル） ピリダジンー3 カルボキシアミド（化合物番号 1—426)、
5—フルォロ— 1'— { 6— [5— (ピリジン— 4—ィルメチル）—1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 0 メチルォキシム（化合物番号 1—435)、
6— [5 クロロー 4 （メトキシィミノ) 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメンー 2, 4' -ピぺリジン]— 1 '—ィル] N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリ ダジンー3—カルボキシアミド（化合物番号 1—445)、
5—クロロー 1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) ォ ン 0 メチルォキシム（化合物番号 1—454)、
N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル )ー6— [4 （メトキシィミノ )ー5— メチノレー 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル]ピリ ダジンー3 カルボキシアミド（化合物番号 1—465)、
N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 4 ィルェチノレ)一 6— [4— (メトキシィミノ)一 5— メチノレー 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル]ピリ ダジンー3 カルボキシアミド（化合物番号 1—466)、
5—メチル 1' { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)— オン O メチルォキシム（化合物番号 1 474)、
5—メチルー 1' { 6—[5—（ピリジンー4ーィルメチル）ー1 , 3, 4—ォキサジァゾー ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)— オン 0 メチルォキシム（化合物番号 1 475)、
1' [6—（5—べンジルー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジンー3 ィ ル]— 4 ブトキシ一 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物番号 1— 532)、
N—（2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチノレ) 6— [5 イソプロピル 4, 5— ジヒドロー l'H, 3H スピロ（1 , 5 べンゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン )ー1' ィル]ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合物番号 1— 625)、
5—イソプロピル一 1'— [6— { 5— (ピリジン一 3—ィルメチル) 1 , 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル }ピリダジン一 3 ィル]—4, 5 ジヒドロ一 3H スピロ（1 , 5 ベン ゾォキサジピン— 2, 4'—ピぺリジン）（化合物番号 1— 634)、
1' [6—（1^1ーィミダゾールー1ーィル）ピリダジンー3—ィル]ー5—（トリフルォロメ チル）ー3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン 2, 4' ピペリジン）（化合物番号 1— 645)、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシ 2 フエ二ルェチノレ) 4 メチルピリダジン 3 カルボキシアミド（ 化合物番号 4 56)、又は、
8—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] 4 オール（化合物番号 4 84)であり、
更により好適な化合物は、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2—ピリジン— 3—ィルェチル)ピリダジン— 3—カルボキシアミド（化合物番号 1— 2)
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 イノレエチノレ)ピリダジン 3 力ノレボキシアミド（ィ匕 合物番号 1 5)、 6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合物番 号 1 8)、
1' {6—[5 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物 番号 1 13)、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物 番号 1 14)、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物 番号 1 15)、
{5-[6-(3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール（ 化合物番号 1 16)、
6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド (化合物番号 1 25)、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] (化合物番号 1 34)、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド（化合物番号 1 45)、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン] (化合物番号 1 54)、
N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル）ー6— [5 （トリフノレオロメチル） —3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ピリダジ ンー 3—カルボキシアミド（化合物番号 1— 85)、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル } 5— (トリフルォロメチル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2 ， 4'ーピペリジン）（化合物番号 1 94)、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ ール (化合物番号 1 115)、
5 フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1, 3, 4 ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] オール (化合物番号 1 133)
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] オール (化合物番号 1 134)
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] オール (化合物番号 1 135)
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3 カルボキシアミド（化合物番号 1 145)
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン] 4 オール（化合物番号 1 -154),
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3 カルボキシアミド（化合物番号 1— 165)、
5—メチル 1' {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4 オール（化合物番号 1 - 174) ,
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ ール (化合物番号 1— 214)、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] 3 オール (化合物番号 1 234)
N—（2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチノレ) 6— [5 イソプロピル 4, 5— ジヒドロー l'H, 3H スピロ（1 , 5 べンゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン )ー1' ィル]ピリダジン 3—カルボキシアミド（化合物番号 1— 625)、
5—イソプロピル一 1'— [6— { 5— (ピリジン一 3—ィルメチル) 1 , 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル }ピリダジン一 3 ィル]—4, 5 ジヒドロ一 3H スピロ（1 , 5 ベン ゾォキサジピン— 2, 4'—ピぺリジン）（化合物番号 1— 634)、又は、
1' [6—（1^1ーィミダゾールー1ーィル）ピリダジンー3—ィル]ー5—（トリフルォロメ チル）ー3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン 2, 4' ピペリジン）（化合物番号 1— 645)で ある。
発明の効果
本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた SCD 阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における 下記の疾患:肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、ィ ンスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障 害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖 尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動 脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝、及び 非アルコール性脂肪性肝炎からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記 の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候 群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣 症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、 ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈 疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群か ら選ばれる疾患の予防及び/又は治療のための医薬として有用である。また、本発 明により提供される一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れ た SCD阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む） における上記の疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として有用で ある。好ましい疾患としては、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代 謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝炎からな る群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド 血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、及び冠 動脈疾患からなる群から選ばれる疾患であり、より好適には、肥満、肥満症、高脂血 症、高トリグリセリド血症、糖尿病、脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である。好 適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
[0140]
発明を実施するための最良の形態
[0141] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する A法乃至 K法に従って製 造すること力 Sでさる。
[0142] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻 害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなぐ例えば、下記 溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、へキサン、オクタン、石油エーテル、リグ 口イン、シクロへキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミ ド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N メチル 2—ピロリジノ ン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジ才キサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパ ノーノレ、 n-ブタノール、 2-ブタノール、 2-メチル -1-プロパノール、 t-ブタノール、イソ アミノレァノレコーノレ、ジエチレングリコーノレ、グリセリン.ォクタノーノレ.シクロへキサノー '類；ァセトニトリル、プロピオ二トリル、ブチロニトリル イソブチロニトリルのような二トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸 ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン、 4-メチノレ-
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イソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類; ニトロェタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェ タン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホノレム、四塩化炭素のようなハロゲン 化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;酢酸、蟻酸 、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類； N メチルモル ホリン、トリエチノレアミン、トリプロピノレアミン、トリブチノレアミン、ジイソプロピルェチルァ ミン、ジシクロへキシルァミン、 N メチルビペリジン、ピリジン、 2, 6 ルチジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4—(N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（tーブチ ル）—4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァユリ ン、 1 , 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5 ェン（DBN)、 1 , 4ージァザビシクロ [2 . 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェン（D BU)、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
下記 A法乃至 K法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリ ゥム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸 水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素 塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化 物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなァ ルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類 等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム— t ブトキシド 、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドの ようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシ
カリ金属類； N メチルモルホリン、トリエチノレアミン、トリプロピノレアミン、トリブチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N メチルビペリジン、ピリ ジン、 2, 6 ノレチジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4一（N, N ジメチノレアミノ） ピリジン、 2, 6 ジ（t ブチル） 4 メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニ リン、 N, N ジェチノレア二リン、 1 , 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5 ェン（DB N)、 1 , 4ージァザビシクロ [2· 2. 2]オクタン（DABCO)、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力— 7 ェン（DBU)のような有機塩基類；ブチルリチウム、リチウムジィ ソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又 は、プロリンのようなアミノ酸である。
[0144] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において使用される酸は、例えば、塩化水素ガ ス、臭化水素ガスのようなハロゲン化水素類;硫酸、硫酸メチル、臭化水素酸、塩酸 のような鉱酸類；メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸ピ リジニゥム（PPTS)、カンファースルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機 スルホン酸類；酢酸、蟻酸、トリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類;塩化アルミ、塩化 亜鉛、ヨウ化亜鉛、四塩化スズ、三塩化チタン、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミド のようなルイス酸;又は、酸性イオン交換樹脂である。
[0145] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば 、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、 ノ ラジウム一活性炭素、酢酸パラ ジゥム（II)、トリフルォロ酢酸パラジウム（II)、 ノ ラジウム黒、臭化パラジウム（II)、塩 化パラジウム（II)、沃化パラジウム（II)、シアン化パラジウム（II)、硝酸パラジウム（II) 、酸化パラジウム（11)、硫酸パラジウム（11)、ジクロロビス（ァセトニトリル)パラジウム（II )、ジクロ口ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（11)、ジクロロ（1,5—シクロォクタジェン）パ ラジウム（11)、ァセチルアセトンパラジウム（11)、硫化パラジウム（11)、ジクロロ [1 , 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（11)、トリス（ジベンジリデンァセト ン）ジパラジウム（0)、テトラキス（ァセトニトリル)パラジウム（II)テトラフルォロボレート 又は塩化ァリールパラジウムダイマーのような 2価のパラジウム触媒又は 0価のパラジ ゥム触媒である。
[0146] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、 O— (7 —ァザべンゾトリアゾール 1—ィル） N, N, Ν' , Ν， 一テトラメチルゥロニゥム へ キサフルォロホスフェート（HATU)、 1 プロパンホスホン酸 環状無水物（T3P)、 ジシクロへキシルカルポジイミド（DCCD)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロ ピル）カルポジイミド 塩酸塩（EDCI)、クロ口ぎ酸イソブチル（IBCF)、 1 , 1 '—カル ボニルビス 1H—イミダゾール（CDI)、シァノホスホン酸ジェチル（DEPC)、ジフエ ニルリン酸アジド（DPPA)、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネン一 2, 3 ジカルボキシイミド、ベンゾトリァゾ 一ルー 1ーィルォキシートリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ ート（BOP)、トリフエニルホスフィン又はジピリジルジスルフイドである。
[0147] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において使用される還元剤は、例えば、水素化 ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリア セトキシホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素アルカリ金属類；ボランテトラヒドロフラ ン錯体、ボランジメチルスルフイド錯体のようなボラン錯体類；水素化ジイソプチルァ ルミユウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのよう な水素化アルミニウム化合物；水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒド リド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム 系還元剤のヒドリド試薬；又は、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類である。
[0148] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸 のような無機酸；塩素のようなハロゲン分子類； N クロロスクシンイミドのようなスクシ ンイミド類；三塩化リン、五塩化リン、ォキシ塩化リンのようなリン試薬類;塩化ォキサリ ルのようなカルボン酸塩化物；塩化チォニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスル フィン酸試薬類；塩化スルホニルのようなスルホン酸試薬類；又は、へキサクロ口エタ ンのようなハロゲン化炭化水素類である。
[0149] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬 等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
[0150] 下記 A法乃至 K法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法 に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶 物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸ェチルのような混和しない有 機溶媒を加え、 目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去 することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶 、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、ク 口マトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製すること ができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄し て、精製すること力できる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次 の反応に使用することもできる。
[0151] A法は、一般式 (I)を有する化合物を製造する方法である。
[0152] [化 6]
Figure imgf000104_0001
[0153] 本発明にお!/、て、 A、 R3、 R4、 R。、 R6、 R7、 R8、 Z、 Y、 U、 V、 W、 m及び nは、前述 したものと同意義を示し、 Aaは、 Aの基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基 及び/又はカルボキシル基力 S、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び/又は力 ルポキシル基である他、 Aの基の定義における基と同様の基を示す。
[0154] 第 A1工程
本工程は、一般式 (I)を有する化合物を製造する工程であり、（i)又は (ii)で行われ
[0155] (i)本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (VI)を有する化合物を、一 般式 (VII)を有する化合物と反応させた後、所望により Aaにおけるアミノ基、ヒドロキ シ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
[0156] 本工程において使用される一般式 (VI)を有する化合物は、公知化合物であるか、 或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易 に製造される。例えば、 US2004/0266802 Al、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997， 7， 66 3、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107等に記載の方法に準じて製造される。
[0157] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類又はアルコール類 であり、より好適には、 N-メチル -2-ピロリドン又は n-ブタノールである。
[0158] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミンである。
[0159] 本工程における反応温度は、通常、 0°C乃至 200°Cであり、好適には 80°C乃至 14 0°Cである。
[0160] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 12時 間乃至 48時間である。
[0161] (ii)本工程は、不活性溶媒中、ノ ラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一 般式 (VI)を有する化合物を、一般式 (VII)を有する化合物と反応させた後、所望に より Aaにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去す ることにより fiわれる。
[0162] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、 より好適にはトノレェンである。
[0163] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、テトラキス（トリフエニルホ スフイン)パラジウム（0)である。
[0164] 本工程において使用されるリン化合物は、例えば、アルキルホスフィン類、ァリール ホスフィン類、ジアルキルァリールホスフィン類であり、好適には、 2, 2，一ビス（ジフエ ニルホスフイノ）一 1 , 1，一ビナフチル（BINAP)、トリフエニルホスフィン又は 1 , 1，一 ビフエ二ルー 2—ィル（ジシクロへキシル）ホスフィンであり、より好適には、 BINAP又 はトリフエニルホスフィンである。
[0165] 本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より 好適には、炭酸セシウムである。
[0166] 本工程における反応温度は、通常、 20°C乃至 180°Cであり、好適には 60°C乃至 1
20°Cである。
[0167] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 96時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。 [0168] B法は、前記 A法第 Al工程で用いる一般式 (VII)を有する化合物の中で、 Aaが式 CONHRlaで表わされる基であり、 Z及び Yが窒素原子である一般式 (X)を有する 化合物を製造する方法である。
[0169] [化 7]
Figure imgf000106_0001
(IX)
[0170] 本発明において、 R3及び R4は、前述したものと同意義を示し、 Rlaは、 R1の基に置 換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基力 S、保護されて もよぃァミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基である他、 R1の基の定義に おける基と同様の基を示す。
[0171] 第 B1工程
本工程は、一般式 (X)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜（ii)から成る。
[0172] (i)本工程は、不活性溶媒中、 N, N ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物 又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (IX) を有する化合物を、塩素化剤と反応させる工程であり、例えば、 Tetrahedron 2002， 5 8， 2743-2753等に記載の方法に準じて行われる。
[0173] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であ り、より好適には、クロロホノレムである。
[0174] 本工程において使用される塩素化剤は、好適には、スルフィン酸試薬類であり、より 好適には、塩化チォニルである。
[0175] 本工程における反応温度は、通常、 20°C乃至 80°Cであり、好適には 50°C乃至 60
Cである。
[0176] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 24時間であり、好適には 2時間 乃至 8時間である。
[0177] (ii)本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出 発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (VIII)を有する化合物を、 前記（i)で得られた化合物と反応させる工程であり、例えば、 Tetrahedron, 2002， 58，
2743-2753等に記載の方法に準じて行われる。
[0178] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は アミド類であり、より好適には、ジクロロメタン又は N, N ジメチルホルムアミドである。
[0179] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミンである。
[0180] 本工程における反応温度は、通常、 80°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至
30°Cである。
[0181] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 24時間であり、好適には 0. 5時 間乃至 4時間である。
[0182] C法は、前記 A法第 A1工程で用いる一般式 (VII)を有する化合物の中で、 Aaが式
CONHRlaで表わされる基であり、 Zが窒素原子であり、 Yが式 =CH で表わされ る基である一般式 (XII)を有する化合物を製造する方法である。
[0183] [化 8]
Figure imgf000107_0001
(XI)
[0184] 本発明において、 R3、 R4及び Rlaは、前述したものと同意義を示す。
[0185] 第 C1工程
本工程は、一般式 (XII)を有する化合物を製造する工程である。
[0186] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合 物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (VIII)を有する化 合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に 得られる一般式 (XI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
[0187] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には 、 N, N ジメチルァセトアミドである。
[0188] 本工程において使用される縮合剤は、好適には、 HATUである。
[0189] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミンである。
[0190] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 120°Cであり、好適には 20°C乃 至 40°Cである。
[0191] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 48時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0192] D法は、前記 A法第 A1工程で用いる一般式 (VII)を有する化合物の中で、 Aaが式
CONHRlaで表わされる基であり、 Zが式 =CH で表わされる基であり、 Yが窒素 原子である一般式 (XIV)を有する化合物を製造する方法である。
[0193] [化 9]
Figure imgf000108_0001
[0194] 本発明において、 R3、 R4及び Rlaは、前述したものと同意義を示す。
[0195] 第 D1工程
本工程は、一般式 (XIV)を有する化合物を製造する工程である。
[0196] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合 物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (VIII)を有する化 合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に 得られる一般式 (XIII)を有する化合物と反応させることにより、前記 C法の第 C1工程 と同様に行われる。
[0197] E法は、一般式（I)を有する化合物の中で、 Aaが式 CONHRlaで表わされる基で あり、 Zが式 =CH で表わされる基であり、 Yが窒素原子である一般式 (I E)を有 する化合物を製造する方法である。 [0198] [化 10]
Figure imgf000109_0001
[0199] 本発明にお!/、て、
Figure imgf000109_0002
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Rla、 U、 V、 W、 m及び nは、前述し たものと同意義を示す。
第 E1工程
本工程は、一般式 (XVI)を有する化合物を製造する工程である。
[0200] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、公知化合物又は公知化合 物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (VIII)を有する化 合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に 得られる一般式 (XV)を有する化合物と反応させることにより行われる。
[0201] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には
、 N, N—ジメチルホルムアミドである。
[0202] 本工程において使用される縮合剤は、好適には、 BOPである。
[0203] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミンである。
[0204] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 160°Cであり、好適には 0°C乃至
80°Cである。
[0205] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 1時間 乃至 24時間である。 [0206] 第 E2工程
本工程は、一般式 (XVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0207] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XVI)を有する化合物を、トリフ ノレォロメタンスルホニル化剤と反応させることにより行われる。
[0208] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であ り、より好適には、ジクロロメタンである。
[0209] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機金属塩基類であり、より好適に は、トリェチルァミンである。
[0210] 本工程において使用されるトリフルォロメタンスルホ二ル化剤は、例えば、トリフルォ ロメタンスルホン酸無水物又は塩化トリフルォロメタンスルホニルであり、好適には、ト リフルォロメタンスルホン酸無水物である。
[0211] 本工程における反応温度は、通常、 80°C乃至 60°Cであり、好適には 0°C乃至 4 0°Cである。
[0212] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 48時間であり、好適には 0. 5時 間乃至 24時間である。
[0213] 第 E3工程
本工程は、一般式 (I E)を有する化合物を製造する工程である。
[0214] 本工程は、不活性溶媒中、ノ ラジウム触媒、リン化合物及び塩基の存在下、一般 式 (XVII)を有する化合物を、一般式 (VI)を有する化合物と反応させることにより、前 記 A法の第 A1工程 (ii)と同様に行われた後、所望により Rlaにおけるアミノ基、ヒドロ キシ基及び/又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。
[0215] F法は、前記 A法第 A1工程で用いる一般式 (VII)を有する化合物の中で、 Aaが、 3 位が R2aで置換されて!/、る 1， 2， 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル基である一般式 (XXI I)を有する化合物を製造する方法である。
[0216] [化 11] F法
Figure imgf000111_0001
[0217] 本発明において、
Figure imgf000111_0002
R4、 Z及び Yは、前述したものと同意義を示し、 R2aは、 の 基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基力 保護 されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基である他、 R2の基の定 義における基と同様の基を示し、 Z1は、式 NH で表わされる基又はメチレン基を 示す。ただし、 Z1がメチレン基を示し、かつ Yが式 = CH で表わされる基を示す場 合は除く。
[0218] 第 F1工程
本工程は、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0219] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原 料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XVIII)を有する化合物を、塩 酸ヒドロキシルァミンと反応させる工程であり、例えば、 Chem. Ber.， 1885， 18， 1077等 に記載の方法に準じて行われる。
[0220] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好 適には、メタノーノレである。
[0221] 本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属アルコキシド類であり、 より好適には、ナトリウムメトキシドである。
[0222] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 120°Cであり、好適には 20°C乃 至 40°Cである。
[0223] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0224] 第 F2工程
本工程は、一般式 (XXI)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜（ii)から成る
〇
[0225] (i)本工程は、不活性溶媒中、 N, N—ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物 又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XX )を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記 B法の第 B1工程 (i)と同 様に行われる。
[0226] (ii)本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XIX)を有する化合物を、 前記 (i)で得られた化合物と反応させることにより、前記 B法の第 B1工程 (ii)と同様に 行われる。
[0227] 第 F3工程
本工程は、一般式 (XXII)を有する化合物を製造する工程である。
[0228] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXI)を有する化合物を、カロ熱させることにより 行われる。
[0229] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、 より好適には、トルエンである。
[0230] 本工程における反応温度は、通常、 0°C乃至 180°Cであり、好適には 80°C乃至 14
0°Cである。
[0231] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0232] G法は、前記 A法第 A1工程で用いる一般式 (VII)を有する化合物の中で、 Aaが、
5位が R2aで置換されている 1,3,4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基である一般式 (X XV)を有する化合物を製造する方法である。
[0233] [化 12] G法
Figure imgf000113_0001
[0234] 本発明において、 R3、 R4、 R2a、 Z、 Y及び Z1は、前述したものと同意義を示す。
[0235] 第 G1工程
本工程は、一般式 (XXIV)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜（ii)から成
[0236] (i)本工程は、不活性溶媒中、 N, N—ジメチルホルムアミドの存在下、公知化合物 又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XX )を有する化合物を、塩素化剤と反応させることにより、前記 B法の第 B1工程 (i)と同 様に行われる。
[0237] (ii)本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出 発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXIII)を有する化合物を 、前記 (i)で得られた化合物と反応させることにより、前記 Β法の第 B1工程 (ii)と同様 にネ亍われる。
[0238] 第 G2工程
本工程は、一般式 (XXV)を有する化合物を製造する工程である。
[0239] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下又は非存在下、一般式 (XXI V)を有する化合物を、塩素化剤又はトシル化剤と反応させることにより行われる。
[0240] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、二トリル類であり、より好適に は、ァセトニトリルである。
[0241] 本工程において使用される縮合剤は、好適には、トリフエニルホスフィンである。 [0242] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミン又は 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジンである。
[0243] 本工程において使用される塩素化剤は、好適には、ハロゲン化炭化水素類又はリ ン試薬類であり、より好適には、へキサクロロェタン又はォキシ塩化リンである。
[0244] 本工程にお!/、て使用されるトシノレ化剤は、例えば、トシノレクロリド、無水トシル酸又 はトシル酸であり、好適には、トシルクロリドである。
[0245] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 120°Cであり、好適には 0°C乃至
90°Cである。
[0246] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 1時間 乃至 24時間である。
[0247] H法は、前記 A法第 A1工程で用いる一般式 (VI)を有する化合物の中で、 Uが酸 素原子であり、 Vが式 CH (OH) で表される基であり、 Wがメチレン基であり、 m 力^であり、 nが 1である一般式 (XXXIII)を有する化合物を製造する方法である。
[0248] [化 13]
Figure imgf000115_0001
[0249] 本発明において、 R5、 R6、 R7及び R8は、前述したものと同意義を示し、 Gは、ァミノ 基の保護基を示す。
[0250] 第 HI工程
本工程は、一般式 (XXVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0251] 本工程は、不活性溶媒中、ピロリジン又は L プロリンの存在下、公知化合物又は 公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVI) を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様に して容易に得られる一般式 (XXVII)を有する化合物と反応させる工程であり、例え ば、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107、 Tetrahedron. Lett. 2005， 46， 6991等に 記載の方法に準じて行われる。
[0252] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類又はアミド類 であり、より好適には、エタノール又は N, N ジメチルホルムアミドである。 [0253] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 160°Cであり、好適には 20°C乃 至 100°Cである。
[0254] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0255] 第 H2工程
本工程は、一般式 (XXIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0256] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXVIII)を有する化合物を、還元剤と反応させ ることにより fiわれる。
[0257] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好 適には、メタノーノレである。
[0258] 本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類で あり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
[0259] 本工程における反応温度は、通常、— 80°C乃至 120°Cであり、好適には 0°C乃至
100°Cである。
[0260] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 96時間であり、好適には 0. 5時 間乃至 24時間である。
[0261] 第 H3工程
本工程は、一般式 (XXX)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜（ii)から成
[0262] (i)本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XXIX)を有する化合物を、 スルフォニル化剤と反応させることにより行われる。
[0263] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であ り、より好適には、ジクロロメタンである。
[0264] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、ト リエチルァミンである。
[0265] 本工程において使用されるスルフォニル化剤は、例えば、メシルク口リド、ベンゼン スルフォニルクロリド、トシルク口リド、無水メシル酸又はメシル酸であり、好適には、メ シノレクロリドである。 [0266] 本工程における反応温度は、通常、— 80°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至 30°Cである。
[0267] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 24時間であり、好適には 0. 5時 間乃至 2時間である。
[0268] (ii)本工程は、不活性溶媒中、前記 (i)で得られた化合物を、塩基と反応させること により行われる。
[0269] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には
、 Ν-メチル -2-ピロリドンである。
[0270] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、
DBUである。
[0271] 本工程における反応温度は、通常、 0°C乃至 160°Cであり、好適には 80°C乃至 12 0°Cである。
[0272] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 4時間 乃至 24時間である。
[0273] 第 H4工程
本工程は、一般式 (XXXI)を有する化合物を製造する工程である。
[0274] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (XXX)を有する化合物を、酸化 剤と反応させることにより行われる。
[0275] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であ り、より好適には、ジクロロメタンである。
[0276] 本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類であり、 より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
[0277] 本工程において使用される酸化剤は、例えば、 m—クロ口過安息香酸、過酸化水 素水又はォキソンであり、好適には、 m—クロ口過安息香酸である。
[0278] 本工程における反応温度は、通常、— 80°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至
40°Cである。
[0279] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 96時間であり、好適には 1時間 乃至 24時間である。 [0280] 第 H5工程
本工程は、一般式 (XXXII)を有する化合物を製造する工程であり、（i)又は（ii)で 行われる。
[0281] (i)本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXI)を有する化合物を、還元剤と反応さ せることにより fiわれる。
[0282] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適 には、テトラヒドロフランである。
[0283] 本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化アルミニウム化合物であり
、より好適には、水素化アルミニウムリチウムである。
[0284] 本工程における反応温度は、通常、— 80°C乃至 100°Cであり、好適には— 10°C 乃至 40°Cである。
[0285] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 96時間であり、好適には 0. 5時 間乃至 2時間である。
[0286] (ii)本工程は、不活性溶媒中、ノ ラジウム触媒の存在下、一般式 (XXXI)を有する 化合物を、水素雰囲気下反応させることにより行なわれる。
[0287] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好 適には、エタノールである。
[0288] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、パラジウム—活性炭素で ある。
[0289] 本工程における反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 10°C乃至 80
Cである。
[0290] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0291] 第 H6工程
本工程は、一般式 (XXXIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0292] 本工程は、ァミノ基の保護基である Gを脱保護させる工程であり、例えば、 "Protect! ve roups in Organic synthesis (Theodora W. Greene Peter . MWuts 、 1999 年、 A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法に準じて行われた後、所 望により塩酸塩とすることにより行われる。
[0293] I法は、前記 B法第 B1工程、前記 C法第 C1工程、前記 D法第 D1工程及び前記 E 法第 E1工程で用いる一般式 (VIII)を有する化合物の中で、 Rlaが式 R9aCH (OH) C H一で表わされる基である一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する方法である。
2
[0294] [化 14]
Figure imgf000119_0001
[0295] 本発明において、 Ryaは、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 5個置換され ていてもよい C -C ァリール基又は置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3
6 10
個置換されていてもよい複素環基を示し、置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ 基及び/又はカルボキシル基は、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び/又 はカルボキシル基を示す。
[0296] 第 II工程
本工程は、一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜（ii)から 成 · 。
[0297] (i)本工程は、不活性溶媒中、酸又は塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物 を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXXIV)を有する化 合物を、シアン化トリメチルシリルと反応させる工程であり、例えば、 Synth. Commun. 1983， 13， 273-280等に記載の方法に準じて行われる。
[0298] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であ り、より好適には、ジクロロメタンである。
[0299] 本工程において使用される酸は、好適には、ルイス酸であり、より好適には、ヨウ化 亜鉛である。
[0300] 本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類あり、より好適には、トリ ェチノレアミンである。
[0301] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃 至 40°Cである。 [0302] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 120時間であり、好適には 2時 間乃至 24時間である。
[0303] (ii)本工程は、不活性溶媒中、前記 (i)で得られた化合物を、還元剤と反応させる 工程であり、例えば、 Synth. Commun. 1983， 13， 273-280等に記載の方法に準じて 行われる。
[0304] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適 には、テトラヒドロフランである。
[0305] 本工程において使用される還元剤は、好適には、ボラン錯体類であり、より好適に は、ボランテトラヒドロフラン錯体である。
[0306] 本工程における反応温度は、通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃至 40
Cである。
[0307] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 96時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0308] J法は、前記 B法第 B1工程、前記 C法第 C1工程、前記 D法第 D1工程及び前記 E 法第 E1工程で用いる一般式 (VIII)を有する化合物の中で、 Rlaが式 R9aCH (OH) C H一で表わされる基である一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する別方法であ
2
[0309] [化 15]
Figure imgf000120_0001
(XXXVI) (XXXVII) (XXXVIII) fXXXV)
[0310] 本発明において、 RSaは、前述したものと同意義を示す。
[0311] 第 J1工程
本工程は、一般式 (XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0312] 本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料 に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXXVI)を有する化合物を、塩 素化剤と反応させる工程であり、例えば、 Bioorg. Med. Chem. 2006， 14， 1207-1214 あるいは Organic Process Research & Development 2003， 7， 285-288等に記載の方 法に準じて行われる。
[0313] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エステル類であり、より好適 には、酢酸ェチルである。
[0314] 本工程において使用される酸は、好適には、鉱酸類であり、より好適には、塩酸で ぁリ、更により好適には、 4N塩酸である。
[0315] 本工程において使用される塩素化剤は、好適には、スクシンイミド類であり、より好 適には、 N—クロロスクシンイミドである。
[0316] 本工程における反応温度は、通常、— 80°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至
40°Cである。
[0317] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 120時間であり、好適には 0. 5 時間乃至 24時間である。
[0318] 第 J2工程
本工程は、一般式 (XXXVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0319] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVII)を有する化合物を、還元剤と反応さ せる工程であり、例えば、 Bioorg. Med. Chem. 2006， 14， 1207-1214あるいは Organic
Process Research & Development 2003， 7， 285-288等に記載の方法に準じて行わ れる。
[0320] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、エーテル類であり、より好適 には、テトラヒドロフランであり、更により好適には、水との混合溶媒 (混合比は 1： 100
〜； 100 : 1であり、好適には、 1 : 10〜10 : 1である。）である。
[0321] 本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類で あり、より好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
[0322] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃 至 40°Cである。
[0323] 本工程における反応時間は、通常、 0. 1時間乃至 120時間であり、好適には 0. 5 時間乃至 24時間である。
[0324] 第 J3工程
本工程は、一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する工程である。 [0325] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXVIII)を有する化合物を、アミノ化剤と反 応させた後、所望により濃塩酸を用いて塩酸塩とする工程であり、例えば、 Bioorg. M ed. Chem. 2006， 14， 1207-1214あるいは Organic Process Research & Development 2003， 7， 285-288等に記載の方法に準じて行われる。
[0326] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好 適には、メタノーノレである。
[0327] 本工程において使用されるアミノ化剤は、例えば、アンモニア水、アンモニアガスで あり、好適には、アンモニア水である。
[0328] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至
40°Cである。
[0329] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 120時間であり、好適には 2時 間乃至 24時間である。
[0330] K法は、前記 A法第 A1工程で用いる一般式 (VI)を有する化合物の中で、 Uが酸 素原子であり、 Wと Vがー W—V として、式 N (Q3)—CH - CH一で表される基
2 2
であり、 mが 1であり、 nが 1である一般式 (ILIII)を有する化合物を製造する方法であ [0331] [化 16]
K法
Figure imgf000123_0001
(lull)
[0332] 本発明において、 R5、 R6、 R7、 R8、 Q3及び Gは、前述したものと同意義を示し、 Xは 、ハロゲン原子、 C— Cアルキルスルホニルォキシ基、 C— Cアルコキシスルホニ
1 6 1 6
ルォキシ基又は c - c ァリールスルホニルォキシ基（好適には、ハロゲン原子であ
6 10
り、より好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、更により好適には、臭 素原子又はヨウ素原子である。）を示す。
[0333] 第 K1工程
本工程は、一般式 (XXXIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0334] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、前記 H法第 HI工程で得 られる一般式 (XXVIII)を有する化合物を、ヒドロキシァミンの塩酸塩又はヒドロキシ ァミンと反応させることにより行われる。
[0335] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アルコール類であり、より好 適には、エタノールである。
[0336] 本工程において反応に用いるヒドロキシァミンが塩酸塩のような塩である場合は、適 宜中和するために塩基を共存させることができる。塩基は、好適には、有機塩基類で あり、より好適には、ピリジンである。
[0337] 本工程における反応温度は、通常、— 20°C乃至 120°Cであり、好適には 0°C乃至
80°Cである。
[0338] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0339] 第 K2工程
本工程は、一般式 (IUを有する化合物を製造する工程である。
[0340] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXIX)を有する化合物を、還元剤と反応させ ることにより fiわれる。
[0341] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、ハロゲン化炭化水素類であ り、より好適には、ジクロロメタンである。
[0342] 本工程において使用される還元剤は、好適には、水素化有機アルミニウム系還元 剤のヒドリド試薬であり、より好適には、ジイソブチルアルミニウムヒドリドである。
[0343] 本工程における反応温度は、通常、 80°C乃至 60°Cであり、好適には 20°C乃 至 30°Cである。
[0344] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 2時間 乃至 24時間である。
[0345] 第 K3工程
本工程は、一般式 (ILII)を有する化合物を製造する工程である。
[0346] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (IUを有する化合物を、公知化 合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式
(ILI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
[0347] 本工程において使用される不活性溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には
、 N, N ジメチルホルムアミドである。
[0348] 本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より 好適には、炭酸カリウムである。
[0349] 本工程における反応温度は、通常、 0°C乃至 160°Cであり、好適には 40°C乃至 10 o°cである。
[0350] 本工程における反応時間は、通常、 0. 5時間乃至 120時間であり、好適には 2時 間乃至 48時間である。
[0351] 第 K4工程
本工程は、一般式 (ILIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0352] 本工程は、ァミノ基の保護基である Gを脱保護させる工程であり、例えば、 "Protect! ve roups in Organic synthesis (Theodora W. Greene Peter . MWuts 、 1999 年、 A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法に準じて行われた後、所 望により塩酸塩とすることにより行われる。
[0353] 一般式（VI)、（VIII)、（IX)、（XI)、（XIII)、（XV)、（XVIII)、（XX)、（XXIII)、（X XVI)、（XXVII)、（XXXIV)、（XXXVI)及び（ILI)を有する原料化合物は、公知化 合物であるか、或!/、は公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方 法に従って容易に製造される。例えば、一般式 (XXIII)を有する化合物は、 J.Org.C hem., 1972， 37， 2413等に記載の方法に準じて製造される。
[0354] 上記において、 A Rla、 R2a及び R9aの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「 保護されてもょレ、ヒドロキシ基」及び「保護されてもよ!/、カルボキシル基」の保護基とは 、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保 護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す (例えば、 T. W. Gr eeneら, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd dition, John Wiley & sons, In c. (1999年)参照）。
[0355] 上記において、 A Rla、 R2a及び R9aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基 」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば 特に限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」で あり、好適には、ホノレミノレ基、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ ノィノレ、ビバロイル、バレリル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィノレ、デカノィル、 3— メチルノナノィル、 8—メチルノナノィル、 3—ェチルオタタノィル、 3, 7—ジメチルォク タノィル、ゥンデカノィル、ドデカノィルのようなアルキルカルボニル基、クロロアセチ ノレ、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセチルのようなハロゲン化ァ ルキルカルボニル基、メトキシァセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、ァ クリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、イソクロトノィル、 （E)—2—メ チノレー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「置換可アルキル力 ルポニル基」；ベンゾィル、 α ナフトイル、 /3—ナフトイルのようなァリールカルボ二 ル基、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルボ ニル基、 2, 4, 6 トリメチノレべンゾィノレ、 4 トルオイルのような C— Cアルキル化ァ
1 6
リールカルボニル基、 4ーァニソィルのような C -Cアルコキシ化ァリールカルボニル
1 6
基、 4一二トロべンゾィル、 2 二トロベンゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基 、 2—（メトキシカルボニル）ベンゾィルのような C Cアルコキシカルボ二ル化ァリー
2 7
ノレカノレポ二ノレ基、 4 フエニルベンゾィルのようなァリール化ァリールカルボ二ル基等 の「置換可ァリールァシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ カノレポニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニノレ 、 s—ブトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニルのような C -Cアルコキシカルボ二
2 7
ル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニル のようなハロゲン又はトリ—（C— Cアルキル）シリル基で置換された C— Cアルコキ
1 6 2 7 シカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピランー2 ィル、 3 ブ ロモテトラヒドロピラン一 2 ィル、 4 メトキシテトラヒドロピラン一 4 ィル、テトラヒドロ チォピランー2 ィル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラン一 4ーィルのような「テトラヒド ロビラニル又はテトラヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロフラン 2—ィル、テトラヒドロ チォフラン 2—ィルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；ト リメチルシリル、トリェチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 t ブチルジメチルシリ
のようなトリー（C -Cアルキル）シリル基、ジフエニルメチルシリル、ジフエ二ルブチ
1 6 cアルキル）ジァリールシリル又はジ一（c -cアルキル）ァリールシリル基等の「シ
6 1 6
リル基」；メトキシメチノレ、 1, 1 ジメチルー 1ーメトキシメチル、エトキシメチル、プロボ
、 、 、 1 6 アルコキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチルのような C -Cアルコキシ C—Cァ ノレコキシメチル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ）メチル のような C - Cハロゲン化アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1 エトキシ
1 6
ェチル、 1 （イソプロポキシ）ェチルのような C Cアルコキシェチル基、 2, 2, 2—
1 6
トリクロ口ェチルのようなハロゲン化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、 α ナ フチルメチル、 β ナフチルメチル、ジフエニルメチル、トリフエニルメチル、 α ナフ チルジフエニルメチル、 9 アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換さ れた C - Cァノレキノレ基、 4 メチルベンジル、 2, 4, 6 トリメチルベンジル、 3, 4, 5
1 6
トリメチルベンジル、 4ーメトキシベンジル、 4ーメトキシフエニルジフエニルメチル、 2 —ニトロべンジノレ、 4—ニトロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 4—ブロモベンジノレ、 4— シァノベンジルのような C — Cァノレキル、 C — Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シァ
1 6 1 6
ノ基でァリール環が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された C Cアルキル
1 6 基等の「ァラルキル基」；ビュルォキシカルボニル、ァリルォキシカルボニルのような「 アルケニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4ーメトキシベンジノレ ォキシカルボニル、 3, 4 ジメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 二トロべンジル ォキシカルボニル、 4一二トロべンジルォキシカルボニルのような、 1又は 2個の C Cアルコキシ又はニトロ基でァリール環が置換されて!/、てもよ!/、「ァラルキルォキシ力
6
ルポニル基」であり、好適には、置換可アルキルカルボニル基、シリル基又はァラル キノレ基である。
上記において、 A Rla、 R2a及び R9aの定義における「保護されてもよいカルボキシ ル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基で あれば特に限定はされないが、例えば、 「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的 保護基」であり、好適には、前記「C - Cァノレキノレ基」；ェテュル、 1 プロぺニル、 2
1 6
—プロぺニルのような「C — Cアルケニル基」；ェチュル、 1—プロビュル、 2—プロピ
2 6
ニルのような「C - Cアルキニル基」；前記「C - Cハロゲン化アルキル基」；2—ヒド
2 6 1 6
口キシェチル、 2, 3 ジヒドロキシプロピル、 3 ヒドロキシプロピル、 3, 4 ジヒドロキ シブチル、 4ーヒドロキシブチルのようなヒドロキシ「C - Cアルキル基」；ァセチルメ
1 6
チルのような「C — Cアルキルカルボニル」一「C — Cアルキル基」；前記「ァラルキ
2 7 1 6
ル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、 C Cアルキル基又はァラルキル基 である。
[0357] 上記において、 A Rla、 R2a及び R9aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の 「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるァミノ基の保護基であれば特に限定 はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」におけ る、 「アルキルカルボニル基」；「ァリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」； 「アルケニルォキシカルボニル基」；「ァラルキルォキシカルボニル基」；「シリル基」；又 は「ァラルキル基」と同様な基を示すか或いは N, N—ジメチルアミノメチレン、ベンジ リデン、 4ーメトキシベンジリデン、 4一二トロべンジリデン、サリシリデン、 5—クロロサリ シリデン、ジフエニノレメチレン、 （5—クロ口一 2—ヒドロキシフエ二ノレ）フエニノレメチレン のような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキル力 ノレボニル基、ァリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、最も好適に は、アルコキシカルボニル基である。
[0358] 保護'脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、 "Protective Groups in Organi c Synthesis" (Theodora W. Greene, Peter G. MWuts著、 1999年、 A Wiley-Intersci ence Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
[0359] 本発明の前記一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、医薬と して使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈 剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による 経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
[0360] これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カ ルシゥム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシゥ ムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カノレシゥム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タノレク；コ ロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蠟のようなワックス類；硼酸；アジピン酸;硫酸ナトリウムの ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナトリウ ム塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水 珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、
、ポリビュルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げること ができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシノレ メチノレセノレロース、力ノレボキシノレメチノレセノレロースカノレシゥム、内部架橋力ノレボキシ ノレメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルス ターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化 学修飾されたデンプン 'セルロース類を挙げることができる。）、安定剤 (メチルバラベ ン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベン ジルアルコール、フエニルェチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ ニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及 び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味 料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の 方法で製造される。
[0361] その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投 与の場合には、 1回当り 1日下限 0. 0015mg/kg体重（好適には、 0. 008mg/kg体 重）、上限 70mg/kg体重 (好適には、 7mg/kg体重）を、静脈内投与の場合には、 1 回当り 1曰下限 0. 00015mg/kg体重（好適 ίこ (ま、 0. 0008mg/kg体重）、上限 8. 5 mg/kg体重（好適には、 5mg/kg体重）を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応 じて投与することが望ましい。
実施例
[0362] 以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明 の範囲はこれらに限定されるものではない。
[0363] 実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は TLC (Thin Layer Chromato graphy,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。 TLC観察においては、 T LCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル 60F を、展開溶媒としてはカラ ムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法として uv検出器を 採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲル SK— 85 (230〜400メ ッシュ)、もしくは富士シリシァ化学 Chromatorex NH (200— 350メッシュ)を用いた。 通常のカラムクロマトグラフィーの他に、 Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-
1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg :ミリグラム， g :グラム， mL :ミリリットノレ， MHz :メガヘルツ。
[0364] 以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、 :H NMR)スペクトルは、テトラメチルシ ランを標準物質として、ケミカルシフト値を δ値 (ppm)にて記載した。分裂パターンは 一重線を s、二重線を d、三重線を t、四重線を qで示した。
[0365] 質量分析（以下、 MS)は、 FAB(Fast Atom Bombardment)法、 EI(Electron Ionizati on)法、 ¾しく (ュ E≥J (Electron Spray Ionizationノ法でネ丁つた。
[0366] (実施例 1)6— (4 ヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン]— 1 '—ィノレ) N— ( 2 ヒドロキシ 2—フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3 力 ノレボキシアミド（化合物番号 1 - 103)
(la)6 クロロー N— (2 ヒドロキシ 2 フエ二ノレ ェチノレ)ピリダジン 3 力ノレボ キシアミド
6 ォキソ 1 , 6 ジヒドロ一ピリダジン一 3 カルボン酸（10. 1 g)、ジメチルホル ムアミド（3. 0 mL)、塩化チォニル（25 mL)のクロ口ホルム（100 mL)の懸濁液を 50°Cで 6時間加熱した。生成した黒色溶液を濃縮し、減圧乾燥し、そしてジクロロメタ ン（100 mL)に溶解した。この溶液をゆっくりと 2 アミノー 1 フエニルエタノール（9 . 09 g)とトリエチルァミン（25 mL)のジメチルホルムアミド（50 mL)溶液に 0°Cで 1 . 5時間以上かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、 30分間撹拌し、水、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をテトラヒ ドロフラン中で激しく撹拌し、ろ取し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして減圧乾燥し、 標記化合物 9. 09 g (42%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=9.07(lH, t， J=5.9Hz)， 8.23(1H, d， J=9.0Hz)， 8
6
• 11(1H， d， J=8.6Hz), 7.39(2H, d， J=7.0Hz), 7.35(1H, d， J=7.1Hz), 7.33(1H, d， J=7.8 Hz), 7.25(1H, dd， J=7.2 and 7.2Hz), 5.61(1H, d， J=4.7Hz)， 4·86_4·82(1Η， m)， 3.61- 3·55(1Η， m)， 3.50- 3·43(1Η， m).
MS(ESI) m/z:276 (M - H).
(lb)N- (2 ヒドロキシ一 2 フエ二ルェチノレ)一 6— (4 ォキソ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'—ピペリジン] 1 '一ィノレ)ピリダジン 3—カノレポキシァ ミド、
実施例（ 1 a)で得た 6 クロロー N— (2 ヒドロキシ 2 フエ二ノレーェチル)ピリダジ ン一 3 カルボキシアミド（108 mg)とスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (118 mg)、そしてジイソプ 口ピルェチルァミン（0. 24 mL)の n ブタノール（7 mL)懸濁液を 120°Cで 25時間 加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてジ クロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を クロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 1 : 0〜19 : 1)で精製し 、標記化合物 45 mg (25%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:459 (M + Η)+·
(lc)6—(4 ヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]一 1 '一ィノレ) -N- (2ーヒドロキシ 2 フェニルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド
実施例（lb)で得た N— (2 ヒドロキシー2 フエ二ルェチノレ )ー6—（4 ォキソー3 , 4—ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル)ピリダジン一 3 カルボキシアミド（27 mg)のメタノール（3 mL)懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（ 1 mg)を加えた。反応混合物を 60°Cで 2時間加熱し、室温で 3時間撹拌し、そして 濃縮した。残渣物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロメタンで抽出した 。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテ ル/へキサン溶液中で激しく撹拌し、ろ取し、そして乾燥し、標記化合物 24 mg (89 %)を無色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.27(lH, brs), 7·99(1Η， d， J=9.4Hz), 7.47-7.42(3
H， m)， 7.36(2H, t， J=7.2Hz), 7.31- 7·22(2Η， m)， 7·01_6·98(1Η， m)， 7.00(1H, d， J=9. 4Hz)， 6.91(1H, d， J=8.2Hz), 4·98_4·90(2Η， m)， 4·34_4·24(2Η， m)， 3·90_3·84(1Η， m) ， 3.67- 3·50(3Η， m)， 3·34(1Η， s)， 2· 19(2Η， d， J=6.6Hz)， 2·00— 1·94(2Η， m)， 1.84-1.7 4(3Η， m).
MS(ESI) m/z:461 (M + Η)+·
融点： 97-100。C。
(実施例 2)6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'— ィノレ) N—（2 ヒドロキシー 2 フエニノレエチノレ)ピリダジン 3 力ノレボキシアミド（ 化合物番号 1 3)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（la)で得た 6 クロロー N—（2 ヒドロキシー 2 フエ二ルーェチノレ)ピリダジンー3 カルボキシアミド（92 mg)と 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (67 mg)から、標記化合物 72 mg (49%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.60(lH, dd， J=5.7 and 5.7Hz), 7.83(1H, d， J
6
=9.4Hz), 7.41- 7·39(3Η， m)， 7.34(2H, dd， J=7.4 and 7.4Hz), 7.26(1H, dd， J=7.2 and 7.2Hz), 7.09(2H, dd， J=7.4 and 7.5Hz), 6.84(2H, dd， J=7.4 and 7.5Hz), 5.62(1H, d， J=4.3Hz), 4·82— 4·78(1Η， m)， 4.24(2H, d， J=13.3Hz), 3·63— 3·57(1Η， m)， 3.51—3.38(3 H， m)， 2.76(2H, t， J=6.9Hz)， 1·84_1·80(4Η， m)， 1·72_1·65(2Η， m).
MS(ESI) m/z:445 (M + Η)+·
融点： 160-163 °C.
(実施例 3)1'— [6—（5 べンジルー 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダ ジン一 3 ィル]—3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール（ 化合物番号 1 112)
(3a)6—クロ口一 N' (フエ二ルァセチル)ピリダジン 3—カルボヒドラジド
実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（1. 10 g)とフエニル酢酸 ヒドラジド（1. 18 g)から、標記化合物 523 mg (23 %)を緑色固体として得た。
MS(ESI) m/z:291 (M + Η)+·
(3b)3—(5 べンジルー 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル )ー6 クロロピリダ へキサクロロェタン（788 mg)のァセトニトリル（10 mL)溶液に、実施例（3a)で得 た 6 クロ口一 Ν'— (フエニルァセチノレ)ピリダジン一 3 カルボヒドラジド（324 mg) のァセトニトリル（5 mL)溶液、トリエチノレアミン（0. 95 mU、そしてトリフエニルホス フィン（873 mg)を加えた。生成した懸濁液を 3時間撹拌し、酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 138 mg (46%)を茶色固体 として得た。
MS(ESI) m/z:273 (M + Η)+·
(3c)l' [6—（5 べンジルー 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジン 3 —ィル]スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（3b)で得た 3—（5—べンジルー 1 , 3, 4—ォ キサジァゾールー 2 ィル )ー6 クロ口ピリダジン（138 mg)とスピロ [クロメン 2, 4' ーピペリジン] 4 (3H) オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (128 mg)から、標記化合物 193 mg (84%)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:454 (M + Η)+·
(3d)l'— [6—（5 べンジルー 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジン 3 —ィル ]—3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（3c)で得た 1' [6—（5—べンジルー 1 , 3, 4 —ォキサジァゾール 2 ィル)ピリダジン一 3 ィル]スピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン]— 4 (3H) オン（107 mg)から、標記化合物 89· 7 mg (83%)を黄色固体と して得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=7.97(lH, d， J=9.8Hz)， 7.45(1H, d， J=9.4Hz),
6
7.43(2H, d， J=6.3Hz), 7.40- 7·36(3Η， m)， 7.35- 7·29(1Η， m)， 7.16(1H, dd， J=7.6 and 7.6Hz), 6.92(1H, dd， J=6.9 and 6.9Hz), 6.83(1H, d， J=8.2Hz), 5.38(1H, d， J=5.8Hz), 4.73(1H, q, J=6.5Hz), 4.40(2H, s)， 4.24(2H, dd， J=13.1 and 3.8Hz), 3.54(1H, dt， J= 17.4 and 6.1Hz), 3.43(1H, dt， J=17.4 and 6.4Hz), 2.12(1H, dd， J=13.5 and 6.0Hz), 1.96(1H, d， J=14.1Hz), 1·85_1·67(4Η， m).
MS(ESI) m/z:456 (M + Η)+· 融点： 197-199。C。
(実施例 4)1' [6—（5 べンジルー 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダ ジン一 3 ィル]—4 ブトキシ一 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (化合物番号 1 532)
実施例（lb)と同様の方法で、 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ]ー4 オール (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (43 mg)と実施例（3b )で得た 3—（5—べンジルー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ノレー2 ィル )ー6 クロ口ピリ ダジン（46. 0 mg)を 1ーブタノール（1 mL)中で 100°Cで加熱し、標記化合物 11. 1 mg ( 13%)を黄色固体として得た。
:H NMR(500MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.00(lH, d， J=9.8Hz), 7.40- 7·26(6Η， m)， 7.21(1
3
H， dd， J=7.8 and 7.8Hz), 6.98(1H, d， J=9.3Hz), 6.95(1H, dd， J=7.6 and 7.6Hz), 6.88 (1H， d， J=8.3Hz), 4.49(1H, t， J=5.6Hz), 4.39(1H, d， J=13.7Hz), 4.30(2H, s)， 4.22(1 H， d， J=15.1Hz), 3.64-3.50(4H, m)， 2.27(1H, dd， J=14.0 and 2.7Hz)， 2.04(2H, d， J= 5.8Hz)， 1.97(1H, dd， J=13.4 and 2.2Hz), 1.77- 1·70(2Η， m)， 1.63- 1·57(2Η， m)， 1.45 -1.38(2H, m)， 0.93(3H, t， J=7.3Hz).
MS(ESI) m/z:512 (M + Η)+·
融点： 92-94 °C.
(実施例 5){ 5— [6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4' ピペリジン] 1'—ィル)ピリダジン一 3—ィル]—1 , 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル } (フエニル) メタノール (化合物番号 1 - 16)
(5a)6 クロロー N' [ヒドロキシ（フエ二ノレ)ァセチル]ピリダジン 3—カルボヒドラジ ド、
6 クロ口ピリダジンー3 力ルボン酸 (Can. J. Chem. 1991， 69， 972) (1. 69 g)、マ ンデル酸ヒドラジド（1. 95 g)、T3P (50%酢酸ェチル溶液、 8· 35 g)、そしてトリエ チルァミン（2. 2 mL)を室温で 17時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (4 0 mL)を加え、生成した混合物を 3時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸ェチル（X 3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマト グラフィー（ジクロロメタン/メタノール)で生成し、 1. 36 g (41 %)の標記化合物を淡 黄色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=11.0(lH, brs), 10·2(1Η， brs), 8·21(1Η， d， J=8.
6
6Hz), 8.11(1H, d， J=8.6Hz), 7.51(2H, d， J=8.2Hz), 7.34(2H, dd， J=7.8 and 7.8Hz), 7 • 27(1H， dd， J=7.2 and 7.2Hz), 6.25(1H, d， J=5.1Hz), 5.08(1H, d， J=5.0Hz).
(5b)N— [{ [tert ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ } (フエニル)ァセチル] 6—クロ 口ピリダジン 3—カルボヒドラジド
実施例（5a)で得た 6—クロロー N' [ヒドロキシ（フエニル)ァセチル]ピリダジン 3 カルボヒドラジド（565 mg)、 tert ブチルジメチルシリル クロリド（570 mg)、そ してイミダゾール（377 mg)のジメチルホルムアミド（5 mL)溶液を室温で 3日間撹 拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢酸ェチ ル)で精製し、 403 mg (52%)の標記化合物を白色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=10.1(lH, d， J=5.8Hz), 9.31(1H, d， J=5.9Hz), 8.24
3
(1H， d， J=8.6Hz), 7.71(1H, d， J=8.6Hz), 7.52(2H, d， J=9.0Hz), 7.41- 7·32(3Η， m)， 4. 13(1H， dd， J=14.4 and 7.0Hz), 1.00(9H， s)， 0.18(6H, s).
(5c)3— { 5— [{ [tert ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ } (フエニル)メチル] 1 , 3, 4 ォキサジァゾール 2 ィル } 6—クロ口ピリダジン
実施例（5b)で得た N— [{ [tert ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ } (フエニル)ァセ チル ]ー6 クロ口ピリダジンー3 カルボヒドラジド（268 mg)と 4ージメチルァミノピリ ジン（197 mg)のァセトニトリル溶液に p—トルエンスルホン酸 クロリド（146 mg)を 0°Cで加えた。反応混合物を 3時間以上かけて室温に温め、室温で 2時間撹拌し、酢 酸ェチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン /酢酸ェチル)で精製し、 179 mg (70%)の標記化合物を白色固体として得た。 :H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.31(lH, d， J=9.0Hz), 7.68(1H, d， J=9.3Hz), 7.59
3
(2H， d， J=7.1Hz), 7.41- 7·32(3Η， m)， 6.19(1H, s)， 0.93(9H, s)， 0.11(6H, s).
(5d){ 5— [6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル
)ピリダジン一 3 ィル ]ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノー ル
実施例（ 5c)で得た 3— { 5— [ { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } (フエニル)メ チル ]ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } 6—クロ口ピリダジン（84 mg)、 3 , 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩（Bioorg. Med. C hem. Lett. 1998， 8， 107) (51 mg)、そしてトリェチルァミン（75 L)の n ブタノ一 ル（2 mL)溶液を 100°Cで 24時間加熱した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクラマ トグラフィー（ジクロロメタン/酢酸ェチノレ)で精製し、 100 mg (84%)のシリルエーテ ル体を得た。このシリルエーテル体（100 mg)の 1M 硫酸水素カリウム水溶液（3 mL)とテトラヒドロフラン（6 mL)溶液を室温で 2日間撹拌した。反応混合物を酢酸ェ チルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン /酢酸ェチル)で精製し、 16 mg (20%)の標記化合物を白色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.01(lH, d， J=9.8Hz), 7.60— 7· 57(2Η， m)， 7.43—7.
3
35(3H， m)， 7.16-7.09(2H, m)， 7.00(1H, d， J=9.8Hz), 6·90_6·86(2Η， m)， 6.18(1H, s)， 4.37-4.33(2H, m)， 3.75(1H, s)， 3·61_3·50(2Η， m)， 2.82(2H, t， J=6.9Hz), 2·00_1 ·97( 2H， m)， 1.84(2H, t， J=7.1Hz), 1 ·86_1 ·84(2Η， m).
MS(ESI) m/z:456 (M + Η)+·
融点： 104-107。C。
(実施例 6)1 '— [6—（1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジン 3 ィル] —3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4' ピペリジン] (化合物番号 1— 9)
実施例（ 5c)で得た 3— { 5— [ { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } (フエニル)メ チル ]ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } 6—クロ口ピリダジン（57 mg)、 3 , 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩（Bioorg. Med. C hem. Lett. 1998， 8， 107) (95 mg)、そしてトリェチルァミン（85 L)の n ブタノ一 ル（5 mL)溶液を 100°Cで 2日間加熱した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水 と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクラマト グラフィー（ジクロロメタン/酢酸ェチル)で精製し、 156 mgのシリルエーテル体を得 た。このシリルエーテル体（156 mg)のテトラヒドロフラン（5 mU溶液にテトラブチル アンモニゥムフルオリド（1 mol/L テトラヒドロフラン溶液、 0· 24 mL)を室温で加え た。 17時間後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/酢 酸ェチル)で精製し、標記化合物 47 mg (56%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.54(lH, s)， 8·07(1Η， d， J=9.8Hz)， 7.16- 7·08(2Η
， m)， 7.03(1H, d， J=9.8Hz), 6·92_6·86(2Η， m)， 4.38(2H, d， J=12.5Hz), 3.60(2H, t， J = 12.9Hz)， 2.83(2H, t， J=6.7Hz)， 2.01(2H, d， J=12.9Hz), 1.85(2H, t， J=6.8Hz)， 1.73- 1.66(2H, m).
MS(ESI) m/z:350 (M + Η)+·
融点： 194-197 °C.
(実施例 7)1'—（6— { 5—ヒドロキシ（フェニル)メチル}ー1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル)ピリダジン一 3 ィル) 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4 オール（化合物番号 1 - 116)
(7a)l' - (6— { 5— [{ [tert ブチル（ジメチル)シリル]ォキシ } (フエニル)メチル] 1 , 3, 4 ォキサジァゾール一 2 ィル }ピリダジン一 3 ィル)スピロ [クロメン一 2, 4'— ピぺリジン ] 4 (3H)—オン
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（5c)で得た 3— { 5— [{ [tert ブチル (ジメチ ノレ)シリル]ォキシ } (フエニル)メチル] 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } 6 クロ口ピリダジン（45· 6 mg)とスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]—4 (3H) ォ ン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (32 mg)から、標記化合物 64. 9 mg (98%)を橙色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:584 (M + Η)+·
(7b)l，一（6— { 5 ヒドロキシ（フエニル)メチル }一 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2— ィル)ピリダジン一 3 ィル) 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール
実施例（ 1 c)と同様の方法で、実施例（ 7a)で得た 1 '一（6— { 5— [ { [tert一ブチル（ }ピリダジン一 3 ィル)スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン（64· 9 mg)を還元し、シリルエーテルをテトラプチルアンモニゥム フルオリドで脱保護し、標 記化合物 44. 8 mg (86%)を黄色アモルファスとして得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=7.98(lH, d， J=9.7Hz)， 7.54(2H, d， J=7.0Hz)，
6
7.46— 7·40(4Η， m)， 7.36(1H, dd， J=7.2 and 7.2Hz), 7.16(1H, dd， J=7.4 and 7.4Hz), 6 • 92(1H， dd， J=7.6 and 7.6Hz)， 6·84_6·81(2Η， m)， 6.12(1H, d， J=5.4Hz), 5.38(1H, d， J=5.9Hz), 4.73(1H, q, J=6.3Hz), 4.25(2H, d， J=12.5Hz), 3.55(1H, t， J=12.2Hz), 3.44 (1H， t， J=12.7Hz), 2.12(1H, dd， J=13.3 and 5.8Hz)， 1.96(1H, d， J=13.7Hz)， 1.86-1· 67(4H， m).
MS(ESI) m/z:472 (M + Η)+·
(実施例 8)1'— { 6— [5— (ピリジン— 2 ィルメチル)—1 , 3, 4 ォキサジァゾール —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン] 4 オール (化合物番号 1 - 113)
(8a)6 クロロー N'—(ピリジン 2 ィルァセチル)ピリダジン 3 カルボヒドラジド 実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（2. 74 g)と 2 ピリジン 2 ィルァセトヒドラジド (J. Am. Chem. Soc. 1953， 75， 1933.) (2. 54 g)から、標記化合物 2. 30 g (47%)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:292 (M + Η)+·
(8b)3 クロ口一 6— [5— (ピリジン一 2—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾール —2—ィル]—ピリダジン
実施例（ 8 a)で得た 6 クロロー N'—(ピリジン 2 ィルァセチル)ピリダジン 3— カルボヒドラジド（2· 30 g)のジメチルホルムアミド（23 mUの懸濁液にトリェチルァ ミン（2. 8 mL)と p トノレエンスノレホン酸クロリド（1. 80 g)を 0°Cで加えた。反応混合 物を室温で 4時間撹拌し、 60°Cで 4. 5時間加熱し、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウ ム水溶液で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を活性炭と撹拌し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（NHシリカゲ ル、ジクロロメタン/へキサン 4： 6〜0： 1)で精製し、得られた粗生成物をジクロ口メタ ン/ジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合 物 844 mg (39%)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + Η)+·
(8。)1' { 6— [5—（ピリジンー2—ィルメチノレ)ー1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2— ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 4 (3Η) オン 実施例（lb)と同様の方法で、実施例（8b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 2 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（113 mg)とス ピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998, 8， 107) (115 mg)から、標記化合物 107 mg (57%)を薄茶色固体として得 た。
MS(ESI) m/z:455 (M + Η)+·
(8(1)1'—{ 6—[5—（ピリジンー2—ィルメチノレ)ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2— ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（8c)で得た 1 '一 { 6— [5—（ピリジン 2—ィノレ メチル )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィル }スピロ [クロメ ン— 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン（107 mg)から、標記化合物 69 mg (64% )を淡黄色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.56(lH, d， J=5.0Hz), 8.03(1H, d， J=9.8Hz), 7.68
3
(1H， dt， J=11.0, 3.8Hz), 7.46(1H, d， J=6.6Hz), 7.37(1H, d， J=7.8Hz), 7·26_7·20(2Η， m)， 7.00(1H, d， J=9.8Hz), 7·01_6·97(1Η， m)， 6.91(1H, d， J=8.2Hz), 4.92(1H, dd， J= 13.3, 6.7Hz), 4.53(2H, s)， 4.37(1H, d， J=13.3Hz), 4.29(1H, d， J=13.7Hz), 3.62-3.49 (2H， m)， 2.17(2H, dd， J=13.7, 5.9Hz)， 2·01_1·90(3Η， m)， 1·85_1·70(2Η， m).
MS(ESI) m/z:457 (M + Η)+·
融点： 85-87 。C。
(実施例 9)1' { 6— [5— (ピリジン— 3—ィルメチル)—1 , 3, 4—ォキサジァゾール —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン] 4 オール（化合物番号 1 114)
(9a)6—クロ口 N' (ピリジン— 3—ィルァセチル)ピリダジン— 3—カルボヒドラジド 実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（3. 82 g)と 2 ピリジンー3 ィルァセトヒドラジド (J. Org. Chem. 1956， 21， 530 .) (3. 65 g)から、標記化合物 2. 94 g (42%)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:290 (M - H).
(9b)3—クロ口一 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾール —2—ィル]—ピリダジン
実施例（8b)と同様の方法で、実施例（9a)で得た 6—クロロー N' （ピリジン 3—ィ ルァセチル)ピリダジン— 3 カルボヒドラジド（219 mg)から、標記化合物 69 mg (3 4 %)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + Η)+·
(9。)1 ' { 6— [5—（ピリジンー3—ィルメチノレ)ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2— ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 4 (3Η) オン 実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（105 mg)とス ピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998, 8， 107) (97 mg)から、標記化合物 120 mg (69%)を薄茶色固体として得た
〇
MS(ESI) m/z:455 (M + Η)+·
(9(1)1 ' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチノレ)ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2— ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（9c)で得た 1 ' { 6—[5—（ピリジンー3—ィル メチル )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィル }スピロ [クロメ ン—2, 4' ピペリジン ]—4 (3H)—オン（120 mg)から、標記化合物 78 mg (65% )をオフホワイト色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.66(lH, d， J=2.0Hz)， 8.56(1H, d， J=4.7Hz)， 8.02
(1H， d， J=9.7Hz), 7.77(1H, dd， J=8.0, 1.7Hz), 7.47(1H, d， J=7.9Hz), 7.31- 7·23(2Η， m)， 7.01(1H, d， J=9.7Hz), 7·02_6·98(1Η， m)， 6.91(1H, d， J=8.2Hz), 4.93(1H, dd， J= 13.3, 6.6Hz), 4·38(1Η， d， J=13.3Hz), 4.33(2H, s)， 4.31(1H, d， J=13.7Hz), 3.64-3.51 (2H， m)， 2.21-2.15(2H, m)， 2·01_1·94(3Η， m)， 1·85_1·68(2Η， m).
MS(ESI) m/z:457 (M + Η)+·
融点： 92-95 °C.
(実施例 10)1 ' { 6— [5— (ピリジン— 4—ィルメチル)—1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4 オール（化合物番号 1 - 115)
(10a)6 クロ口一 Ν'— (ピリジン一 4 ィルァセチル)ピリダジン 3 カルボヒドラジ ド、
実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（3. 90 g)と 2—ピリジンー4ーィルァセトヒドラジド (J. Am. Chem. Soc. 1953， 75，
1933.) (3. 61 g)から、標記化合物 1. 76 g (25%)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:292 (M + Η)+·
(10b)3—クロ口一 6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾール —2—ィル]—ピリダジン
実施例（8b)と同様の方法で、実施例（10a)で得た 6—クロロー N' （ピリジン 4 ィルァセチル)ピリダジンー3 カルボヒドラジド（260 mg)から、標記化合物 80 mg (33%)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + Η)+·
(lOc)l'— { 6— [5— (ピリジン一 4 ィルメチノレ)一 1 , 3, 4 ォキサジァゾール一 2 -ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 4 (3H) オン 実施例（lb)と同様の方法で、実施例（10b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 4ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（80 mg)とス ピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett . 1998, 8， 107) (74 mg)から、標記化合物 104 mg (78%)を淡黄色固体として得た
MS(ESI) m/z:455 (M + Η)+·
(lOd)l'— { 6— [5— (ピリジン一 4 ィルメチノレ)一 1 , 3, 4 ォキサジァゾール一 2 0371
Figure imgf000142_0001
(実施例 12)1 ' { 6— [5— (ピリジン— 3—ィルメチル)—1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'ーピペリジン] 1 オン (化合物番号 1 554)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（196 mg)と 3 ， 4—ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1—オン塩酸塩 (US2 004/0266802 A1) (180 mg)から、標記化合物 115 mg (35%)をオフホワイト色固 体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.67(lH, d， J=2.4Hz), 8.57(1H, dd， J=4.7, 1.6Hz)
3
， 8.05(1H, d， J=6.6Hz), 8.02(1H, d， J=9.8Hz), 7.77(1H, dd， J=7.8, 2.3Hz), 7.51(1H, dt， J=10.4， 3.7Hz), 7.35(1H, t， J=7.2Hz), 7.31- 7·25(2Η， m)， 6.98(1H, d， J=9.8Hz), 4.33(2H, s)， 4.07-4.0K2H, m)， 3·91_3·84(2Η， m)， 3·05(2Η， t， J=6.2Hz), 2.21-2.15( 2H， m)， 2.11(2H, t， J=6.2Hz), 1.71- 1·64(2Η， m).
MS(ESI) m/z:453 (M + Η)+·
融点： 196-198 °C.
(実施例 13)1 '— { 6— [5— (ピリジン— 4 ィルメチル)—1 , 3, 4 ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'ーピペリジン] 1 オン (化合物番号 1 555)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（10b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 4ーィノレメチル )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（92 mg)と 3 ， 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1—オン塩酸塩 (US2 004/0266802 A1) (84 mg)から、標記化合物 56 mg (37%)を淡黄色固体として得 た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.59(2H, d， J=5.9Hz)， 8.04(1H, d， J=8.2Hz), 8.02
3
(1H， d， J=9.8Hz), 7.50(1H, t， J=7.4Hz), 7.34(1H, t， J=7.1Hz), 7.33(2H, d， J=5.9Hz), 7.26(1H, d， J=8.6Hz), 6.98(1H, d， J=9.8Hz), 4.31(2H, s)， 4.07- 4·01(2Η， m)， 3.91-3 • 84(2H， m)， 3.05(2H, t， J=6.2Hz), 2.21-2.15(2H, m)， 2.11(2H, t， J=6.2Hz), 1.70-1.6 4(2H， m). MS(ESI) m/z:453 (M + Η)+·
融点： 188-190。C。
(実施例 14)1 '— {6— [5— (ピリジン— 2 ィルメチル)—1, 3, 4 ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] (化合物番号 1— 13)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（8b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 2 ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（106 mg)と 3 , 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩 (Bioorg. Med. Ch em. Lett. 1998, 8， 107)(119 mg)から、標記化合物 134 mg (68%)を薄茶色固体 として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.49(lH, d， J=5.1Hz), 7.96(1H, d， J=9.7Hz),
6
7.81(1H, ddd, J=11.0, 11.0 and 3.8Hz), 7.48(1H, d， J=7.8Hz), 7.43(1H, d， J=9.8Hz), 7.32(1H, dd， J=7.4 and 4.7Hz), 7·07(2Η， dd， J=7.2 and 7.2Hz), 6.81(2H, dd， J=7.4 and 7.4Hz), 4.55(2H, s)， 4.25(2H, d， J=13.3Hz), 3.50- 3·43(2Η， m)， 2.73(2H, t， J=6. 6Hz)， 1.80(4H, t， J=6.7Hz)， 1.70- 1·63(2Η， m).
MS(ESI) m/z:441 (M + Η)+·
融点： 150-153 °C.
(実施例 15)1 '— {6— [5— (ピリジン— 3 ィルメチル)—1, 3, 4 ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] (化合物番号 1— 14)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（106 mg)と 3 , 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩 (Bioorg. Med. Ch em. Lett. 1998, 8， 107)(119 mg)から、標記化合物 103 mg (52%)をクリーム色固 体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.62(lH, s)， 8·51(1Η， d， J=4.7Hz)， 7.95(1H, d
6
， J=10.6Hz), 7.81(1H, d， J=7.8Hz), 7.43(1H, d， J=10.2Hz), 7.40(1H, dd， J=8.2 and 5 AHz), 7.07(2H, dd， J=7.4 and 7.4Hz), 6.81(2H, dd， J=7.6 and 7.6Hz), 4.45(2H, s)， 4· 25(2Η， d， J=12.6Hz)， 3·47(2Η， t， J=11.2Hz), 2.74(2H, t， J=6.5Hz), 1.81(4H, t， J=6 • 2Hz)， 1.71-1.64(2H, m).
MS(ESI) m/z:441 (M + Η)+·
融点： 174-175。C。
(実施例 16)1 '— { 6— [5 （ピリジン 4 ィルメチル) 1 , 3, 4 ォキサジァゾー ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] (化合物番号 1— 15)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（10b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 4ーィノレメチル )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（63 mg)と 3 , 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩 (Bioorg. Med. Ch em. Lett. 1998, 8， 107) (60 mg)から、標記化合物 87 mg (87%)を黄色固体として 得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.57(2H, d， J=5.8Hz)， 7.98(1H, d， J=9.8Hz)，
6
7.46(1H, d， J=9.8Hz), 7.42(2H, d， J=5.9Hz), 7·09(2Η， dd， J=7.4 and 7.4Hz), 6.83(2 H， dd， J=7.4 and 7.5Hz), 4.48(2H, s)， 4.27(2H, d， J=13.3Hz), 3.53- 3·46(2Η， m)， 2.7 6(2H， t， J=6.6Hz), 1.83(4H, t， J=6.4Hz), 1 ·73_1 ·65(2Η， m).
MS(ESI) m/z:441 (M + Η)+·
融点： 174-175 °C.
(実施例 17)6— (3 ヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l 'H スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン]— 1 '—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2—フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3— カルボキシアミド（化合物番号 1— 203)
( 17a)tert ブチル 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピ ペリジン] 1 ' カルボキシラート
1一（6 ヒドロキシフエ二ノレ)エタノン（15· 1 mUのエタノール（l OOmL)溶液にピ 口リジン（10. 4 mL)を室温で加えた。 15分後、 tert ブチル 4ーォキソピペリジン - 1—カルボキシラート（24. 9 g)を反応溶液に加えた。反応混合物を 3日間室温で 撹拌し、濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水 で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル 10：；!〜 3： 1)で精製した。得られたオイルをへキサン中で激し く撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物 32. 4 g (82%)を白色固体として 得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=7.87(lH, dd， J=7.8 and 1.5Hz), 7.87(1H, ddd, J=
3
7.2, 7.2 and 1.5Hz), 7.01(1H, dd， J=6.8 and 6.8Hz), 6.99(1H, d， J=7.5Hz), 3.87(2H, brs), 3.23(2H, t， J=11.8Hz), 2.72(2H, s)， 2·03(2Η， d， J=13.7Hz), 1.65- 1·57(2Η， m)， 1.46(9H, s).
(17b)tert ブチル 4 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 ΙΗ' スピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 1 '一カルボキシラート
実施例（17a)で得た tert ブチル 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロ メン 2, 4' ピペリジン ]ー1 '—カルボキシラート（12· 7 g)のメタノール（150 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム（2. 27 g)を室温で加えた。 30分後、反応混合物を 濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物 12. 8 g (定量的収量)を白 色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=7.44(lH, d， J=7.1Hz), 7.22(1H, dd， J=7.9 and 7.9
3
Hz), 6.96(1H, dd， J=7.5 and 7.5Hz), 6.87(1H, d， J=8.2Hz), 4.89(1H, dd， J=13.9 and 6.9Hz), 3.85(2H, brs), 3.30- 3· 15(2Η， m)， 2.15(1H, dd， J=13.6 and 6.3Hz), 1.96(1H, dd， J=13.9 and 2.5Hz), 1.91(1H, dd， J=13.5 and 8.0Hz), 1.80(1H, dd， J=13.9 and 3. 0Hz), 1.73(1H, d， J=7.1Hz), 1·70_1·60(2Η， m)， 1.47(9H, s).
(17c)tert ブチル ΙΗ' スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 '—カルボキシラ ート
実施例（17b)で得た tert ブチル 4ーヒドロキシ 3, 4—ジヒドロー 1H'—スピロ [ クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 '—カルボキシラート（12· 8 g)のジクロロメタン（12 0 mL)溶液にトリェチルァミン（16. 6 mL)とメタンスルホン酸クロリド（3. 7 mL)を 室温で加えた。 40分後、反応混合物を濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。 残渣物を N-メチルピロリジン（100 mL)に溶力、し、 DBU (7. 2 mL)を室温で加えた。 反応混合物を 100°Cで終夜加熱し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル 30 :；!〜 5 : 1)で精製し、標記化合物 9· 72 g (81 %)を淡黄色オイルとして得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=7.12(lH, ddd, J=10.8, 10.8 and 3.9Hz)， 6.99(1H,
3
dd， J=7.4 and 1.5Hz), 6.87(1H, ddd, J=10.3, 10.3 and 3.7Hz), 6.83(1H, d， J=8.2Hz) ， 6.39(1H, d， J=9.8Hz), 5.54(1H, d， J=9.8Hz), 3.84(2H, brs), 3.30(2H, t， J=11.2Hz), 1.99(2H, d， J=12.9Hz), 1·63_1·56(2Η， m)， 1.47(9H, s).
(17d)tert ブチル la, 7b ジヒドロ一 1H' スピロ [ォキシレノ [c]クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 1 '一カルボキシラート
実施例（17c)で得た tert ブチル 1H'—スピロ [クロメン 2, 4'—ピペリジン ]ー1 '一カルボキシラート（340 mg)のジクロロメタン（10 mL)と 0. 5M 炭酸水素ナトリウ ム水溶液（5 mL)に mCPBA (234 mg)を少量ずつ 0°Cで加えた。反応混合物を 3 時間以上かけてゆっくりと室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製し (へキサン/ 酢酸ェチル 10 :；!〜 1 : 1)、標記化合物 173 mg (49%)を無色透明オイルとして得 た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=7.36(lH, dd， J=7.4 and 1.5Hz), 7.27(1H, ddd, J=
3
10.9 ， 10.9 and 3.8Hz), 6.97(1H, ddd, J=10.3, 10.3 and 3.8Hz), 6.87(1H, d， J=8.6H z)， 4.08-3.93(2H, m)， 3.90(1H, d， J=4.3Hz), 3.44(1H, d， J=4.7Hz), 3.36(1H, t， J=l l. 7Hz)， 3.12- 3·03(1Η， m)， 2.08(1H, dd， J=13.5 and 1.7Hz), 1·87_1·79(1Η， m)， 1.60-1 • 53(2H， m)， 1.48(9H, s).
(17e)tert ブチル 3 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 ΙΗ' スピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 1 '一カルボキシラート
実施例（17d)で得た tert ブチル la, 7b ジヒドロー 1H' スピロ [ォキシレノ [c ]クロメン 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキシラート（173 mg)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム（42 mg)を 0°Cで加えた。反応混合物を 6時間以上かけて 0°Cから室温にゆっくりと温め、 1N 水酸化ナトリウム水溶液で反応 を終了した。生成したェマルジヨンをろ過した。ろ液を酢酸ェチルで希釈し、水と飽和 食塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物 171 m g (98 %)を無色透明オイルとして得た。
MS(ESI) m/z: 319 (M+).
( 17f)3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 オール 塩酸塩 実施例（17e)で得た tert ブチル 3—ヒドロキシ 3, 4—ジヒドロー 1H'—スピロ [ クロメン 2, 4' ピペリジン ] 1 '—カルボキシラート（170 mg)の 1 , 4ージ才キサ ン（2 mL)溶液に、 4N 塩酸 (ジォキサン溶液、 2 mL)を室温で加えた。反応混合 物を 3時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、そ して乾燥し、標記化合物 1 13 mg (83 %)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z: 219 (M+).
( 17g)6— (3 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピベリジ ン] 1 '一ィノレ) N—（2 ヒドロキシ 2 フエニノレエチノレ)ピリダジン 3 力ノレボ キシアミド
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（l a)で得た 6 クロロー N—（2 ヒドロキシー 2 フエ二ルーェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド（122 mg)と実施例（ 17f )で 得た 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 オール 塩酸塩（1 13 mg)から、標記化合物 88 mg (44%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.59(lH, dd， J=5.9 and 5.9Hz)， 7.82(1H, d， J
6
=9.4Hz)， 7.40- 7·32(5Η， m)， 7.25(1H, dd， J=7. 1 and 7.1Hz), 7.10(2H, dd， J=7.4 and 7.4Hz), 6.85(2H, dd， J=7.8 and 5.9Hz), 5.62(1H, d， J=4.3Hz), 5.19(1H, d， J=5.1Hz),
4.81-4.77(1H, m)， 4.37(2H, t， J=11.6Hz), 3.69(1H, dd， J=12.0 and 5.2Hz), 3.62—3. 56(1H， m)， 3.44- 3·35(2Η， m)， 3.33- 3·26(1Η， m)， 2.94(1H, dd， J=16.6 and 5.2Hz), 2. 64(1H， dd， J=17.2 and 7.8Hz), 1.92(1H, dt， J=19.6 and 6.6Hz), 1.81(1H, dd， J=13.7 and 2.7Hz), 1.69(1H, dt， J=18.9 and 6.7Hz), 1.61(1H, dd， J=13.5 and 2.6Hz).
MS(ESI) m/z:461 (M + Η)+·
融点： 196-197。C。
(実施例 18)1 '— { 6— [5 （ピリジン 2 ィルメチル) 1 , 3, 4 ォキサジァゾー "(ω ε)6 ΐ- 8·ΐ '(zH8" =f 'Ρ 'Ηΐ)Ζ6·ΐ '(ζΗΐ^ΐ=Γ 'Ρ 'Ηΐ)8ΐΈ '(ZH0"9 'Z'L\=[ 'ΡΡ 'Ηΐ) 8Έ '(ZH0"9 'Z'L\=[ 'ΡΡ 'Ηΐ)Οΐ·ε '(冚 'Ηΐ)„·ε— 6 ·ε '(ω ¾ΐ)ΐ9·ε
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:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.64-8.58(2H, m)， 7·78(1Η， d， J=7.8Hz)， 7.35—7.
32(1H， m)， 4.99-4.96(lH, m)， 3.78(1H, dd， J=11.3, 3.9Hz), 3.68(1H, dd， J=11.3, 3. 9Hz), 3.08(1H, brs).
(21c)2 アミノー 1 ピリジンー3 ィルーエタノール 塩酸塩
実施例（21b)で得た 2 クロロー 1 ピリジンー3—ィルーエタノール（3· 29 g)の 3 0%アンモニア水（60 mL)とメタノール（33 mL)溶液を 4. 5時間還流加熱し、濃縮 し、トルエンと共沸した。残渣物に濃塩酸（3. 6 mL)を加えた。この混合物を濃縮し 、そして再結晶（エタノール)し、標記化合物 2. 60 g (63%)を淡赤色粉末として得た
MS(FAB) m/z: 139 (M + Η)+·
(21d)6 クロローピリダジン 3 力ノレボン酸 （2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3—ィ ルェチル) アミド
実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（511 mg)と実施例（21c)で得た 2 アミノー 1 ピリジンー3—ィルーエタノー ル 塩酸塩（662 mg)から標記化合物 72. 4 mg (8. 3%)を白色固体として得た。 MS(ESI) m/z:279 (M + Η)+·
(21e)6—(3 ヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l 'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジ ン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 一力ノレボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル) アミド（139 mg)と実施例 (17f)で得た 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 オール 塩酸 塩（140 mg)から、標記化合物 173 mg (75%)を薄茶色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.68(lH, dd， J=5.0 and 5.0Hz), 8.54(1H, s)， 8 • 44(1H， dd， J=2.3 and 2.4Hz), 7.77(2H, dd， J=9.8 and 9.8Hz), 7.36(1H, d， J=9.4Hz), 7.33(1H, d， J=5.5Hz), 7·08(2Η， dd， J=8.2 and 8.2Hz), 6.83(2H, dd， J=6.1 and 6. OH z)， 5.76(1H, dd， J=4.5 and 2.2Hz), 5.74(1H, d， J=2.7Hz), 5.17(1H, d， J=4.3Hz), 4.8 5(1H， d， J=5.5Hz), 4.36(2H, t， J=10.8Hz), 3.67(1H, dd， J=10.4 and 5.3Hz), 3.61-3· 47(1H， m)， 3.39- 3·24(2Η， m)， 2.92(1H, dd， J=16.7 and 4.5Hz), 2.63(1H, dd， J=16.4 and 6.6Hz), 1.90(1H, dt， J=18.9 and 6.7Hz), 1.80(1H, d， J=14.1Hz), 1.67(1H, dt， J= 18.6 and 7.1Hz), 1.59(1H, d， J=14.5Hz).
MS(ESI) m/z:462 (M + Η)+·
融点： 112-115 °C.
(実施例 22)6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド (化合物番号 1 5)
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)一アミド（167 mg)と 3, 4— ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] (Bioorg. Med. Chem. Lett. 199 8, 8, 107) (131 mg)から、標記化合物 237 mg (89%)をクリーム色固体として得た
〇
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.67(lH, dd， J=5.9 and 5.9Hz)， 8.53(1H, d， J
6
=2.4Hz), 8.44(1H, dd， J=4.9 and 1.7Hz)， 7.78(1H, d， J=9.4Hz), 7.75(1H, d， J=7.8Hz )， 7.36(1H, d， J=9.4Hz), 7.33(1H, dd， J=7.6 and 4.5Hz), 7·07(2Η， dd， J=7.5 and 7.5 Hz), 6.81(2H, dd， J=7.4 and 7.4Hz), 5.75(1H, d， J=4.7Hz)， 4.85(1H, dd， J=11.5 and 5.3Hz), 4.22(2H, d， J=12.9Hz), 3·61_3·42(4Η， m)， 2.73(2H, dd， J=6.7 and 6.7Hz)， 1
• 82- 1·78(4Η， m)， 1.66(2H, dt， J=18.3 and 6.4Hz).
MS(ESI) m/z:446 (M + Η)+·
融点： 67-69 °C。
(実施例 23)6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合 物番号 1 2)
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(26a)5 フルオロー 1' { 6—[5—（ピリジンー2—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジ ァゾール 2 ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピペリジン]― 4 ( 3H)—オン
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（8b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 2 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（104 mg)と実 施例（24b)で得た 5 フルォロスピロ [クロメン— 2, 4' ピペリジン]— 4 (3H) オン 塩酸塩（103 mg)から、標記化合物 99 mg (55%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:473 (M + Η)+·
(26b)5 フルオロー 1' { 6—[5 （ピリジンー2—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジ ァゾール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'— ピぺリジン ] 4 オール
実施例（ lc)と同様の方法で、実施例（26a)で得た 5 フルォロ 1 '一 { 6— [5—（ ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3— ィル }スピロ [クロメン— 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン（99 mg)から、標記化合 物 76 mg (76%)を淡黄色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.57(lH, d， J=4.7Hz), 8.04(1H, d， J=9.8Hz), 7.68
3
(1H， dt， J=10.7, 3.9Hz), 7.38(1H, d， J=7.9Hz), 7.24-7.18(2H, m)， 7.00(1H, d， J=9.8 Hz), 6.75(1H, d， J=8.6Hz)， 6·71_6·67(1Η， m)， 5· 15_5· 12(1Η， m)， 4.54(2H, s)， 4.43( 1H， d， J=13.6Hz), 4.18(1H, d， J=13.7Hz), 3·68_3·60(1Η， m)， 3.49- 3·42(1Η， m)， 2.4 8(1H， brs), 2.39- 2·33(1Η， m)， 2· 14_2·04(2Η， m)， 1·98_1·93(1Η， m)， 1·87_1·76(2Η， m).
MS(ESI) m/z:475 (M + Η)+·
融点： 90-92 °C.
(実施例 27)5 フルオロー 1' { 6— [5 （ピリジン 3 ィルメチル) 1 , 3, 4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィル }—3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン —2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール（化合物番号 1— 134)
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実施例（lb)と同様の方法で、実施例（10b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 4ーィノレメチル )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（101 mg)と 実施例（24b)で得た 5 フルォロスピロ [クロメン— 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) ォ ン 塩酸塩（100 mg)から、標記化合物 122 mg (72%)を黄色オイルとして得た。 MS(ESI) m/z:473 (M + Η)+·
(28b)5 フルオロー 1' { 6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジ ァゾール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'— ピぺリジン ] 4 オール
実施例（ lc)と同様の方法で、実施例（28a)で得た 5—フルォロ 1 '一 { 6— [5—（ ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3— ィル }スピロ [クロメン— 2, 4' ピペリジン]— 4 (3H) オン（122 mg)から、標記化 合物 66 mg (54%)を淡黄色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.60(2H, d
3 ， J=6.3Hz), 8.03(1H, d， J=9.8Hz), 7.34
(2H， d， J=6.3Hz), 7.24-7.18(1H, m)， 7.01(1H, d， J=9.8Hz), 6.75(1H, d， J=8.3Hz), 6. 72-6.67(lH, m)， 5· 15_5· 12(1Η， m)， 4.45(1H, d， J=13.7Hz), 4.32(2H, s)， 4· 19(1Η， d， J=13.3Hz), 3.69-3.62(lH, m)， 3.50- 3·43(1Η， m)， 2.51(1H, t， J=3.5Hz), 2.40-2.36(1 H， m)， 2.14-2.04(2H, m)， 1·99_1·95(1Η， m)， 1·88_1·76(2Η， m).
MS(ESI) m/z:475 (M + Η)+·
融点： 230-232 °C.
(実施例 29)1'—[6—（5—ァニリノー1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル)ピリダ ジン一 3 ィル]—3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール（ 化合物番号 1 118)
(29 a) 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル)力ルポニル] N フエニルヒドラジン力 ノレボキシアミド
実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（2. 09 g)と 4 フエ二ルセミカルバジド 塩酸塩（2. 48 g)から、標記化合物 1 . 07 g (28%)をオフホワイト色固体として得た。 。(· ) a z-
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(3113)1'—[6—（5—フェノキシー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジン —3 ィル]スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3Η) オン
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（31a)で得た 3 クロロー 6—（5 フエノキシ - 1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジン（68· 2 mg)とスピロ [クロメン一 2, 4'ーピペリジン] 4 (3H) オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (63 mg)から、標記化合物 10. 1 mg (9%)をオフホワイト色固体として得た。
MS(ESI) m/z:456 (M + Η)+·
(31 1' [6—（5—フェノキシー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル)ピリダジン —3 ィル]—3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 オール 実施例（lc)と同様の方法で、実施例（31b)で得た 1' [6—（5 フエノキシ 1 , 3 , 4 ォキサジァゾール一 2 ィル)ピリダジン一 3 ィル]スピロ [クロメン一 2, 4'—ピ ペリジン] 4 (3H)—オン（10· 1 mg)から、標記化合物 11 · 9 mg (定量的収率)を 黄色アモルファスとして得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=7.95(lH, d
6 ， J=9.7Hz), 7·58— 7·53(4Η， m)， 7.48
-7.37(3H, m)， 7.16(1H, dd， J=7.8 and 7.8Hz), 6.92(1H, dd， J=7.5 and 7.5Hz), 6.83( 1H， d， J=7.1Hz), 5.39(1H, d， J=5.8Hz)， 4.74(1H, q, J=6.2Hz), 4.26(2H, d， J=12.9Hz )， 3.59- 3·36(2Η， m)， 2.13(1H, dd， J=13.3 and 6.3Hz), 1.97(1H, d， J=15.2Hz), 1.87- 1.69(4H, m).
MS(ESI) m/z:458 (M + Η)+·
(実施例 32)1'— { 6— [3— (ピリジン— 3—ィルメチル)—1 , 2, 4—ォキサジァゾ一 ル一 5 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4 オール（化合物番号 1 120)
(32a)3 クロロー 6—[ (3 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1 , 2, 4 ォキサジァゾ一 ルー 5—ィル]ピリダジン
実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（1. 32 g)と N ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィル一ァセタミジン（1. 26 g)か らクロロピリダジンを含む残渣物を得た。このクロ口ピリダジンをジメチルホルムアミド中 (6XX- 一 ー ^
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S09l.0/.00Zdf/X3d 091- .899S0/800Z OAV (33a)3 クロロー 6—[ (3 （ピリジンー2 ィルメチノレ )ー1 , 2, 4 ォキサジァゾ一 ルー 5—ィル]ピリダジン
実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（2. 17 g)と N ヒドロキシ一 2 ピリジン一 2 ィル一ァセタミジン（2· 05 g)か らクロロピリダジンを含む残渣物を得た。このクロ口ピリダジンをジメチルホルムアミド中 100°Cで加熱し、標記化合物 305 mg (8%)を茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + Η)+·
(33b)l'— { 6— [3— (ピリジン一 2—ィルメチノレ)一 1 , 2, 4—ォキサジァゾール一 5 -ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 4 (3H) オン 実施例（lb)と同様の方法で、実施例（33a)で得た 3—クロロー 6— [ (3—（ピリジン 2 ィルメチノレ )ー1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィノレ]ピリダジン（68· 1 mg) とスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]—4 (3H)—オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8， 107) (70 mg)から、標記化合物 31. 9 mg (28%)を橙色固体として 得た。
MS(ESI) m/z:455 (M + Η)+·
(33c)l' { 6— [3— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1 , 2, 4 ォキサジァゾール一 5 —ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] —4—才ーノレ
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（33b)で得た 1'— { 6— [3— (ピリジン— 2—ィ ルメチノレ )ー1 , 2, 4 ォキサジァゾ一ルー 5 ィル]ピリダジンー3 ィル }スピロ [クロ メンー 2, 4' ピペリジン] 4 (3H) オン（31 · 9 mg)から標記化合物 20· 6 mg ( 64%)を黄色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=10.7(lH, s)， 8·59(1Η， d， J=7.1Hz), 7.99(1H, d
6
， J=9.4Hz), 7.65(1H, d， J=9.0Hz), 7.47(1H, d， J=9.8Hz), 7.44(1H, d， J=7.5Hz), 7.24 (1H， dd, J=7.9 and 7.9Hz), 7.17(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 7.00(1H, s)， 6.92(1H, dd ， J=6.9 and 6.9Hz), 6.86(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 6.84(1H, d， J=8.2Hz), 5.39(1H, d， J=6.2Hz), 4.74(1H, q, J=6.3Hz), 4.29(2H, d， J=11.0Hz), 3.61- 3·44(2Η， m)， 2.14( 1H， dd, J=13.6 and 6.2Hz), 1.98(1H, d， J=14.4Hz), 1.88— 1·70(4Η， m). MS(ESI) m/z:455 (M - H).
融点： 106-108。C。
(実施例 34)ェチル {5— [6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピ ペリジン] 1' ィル)ピリダジン 3—ィル] 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル }アセテート（化合物番号 1 -11)
(34a)ェチル 3—{2— [(6—クロロピリダジンー3—ィル)カルボニル]ヒドラジノ}ー3 ォキソプロパノアート
実施例（5a)と同様の方法で、 6—クロ口ピリダジン 3—力ルボン酸 (Can. J. Chem. 1991， 69， 972)(1· 00 g)とェチル 3 ヒドラジノー 3 ォキソプロピオネート（975 mg)から、標記化合物 0. 614 g(34%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:287 (M + H)+
(34b)ェチル [5—（6—クロ口ピリダジン 3—ィル) 1, 3, 4—ォキサジァゾール 2—ィノレ]アセテート
実施例（8b)と同様の方法で、実施例（34a)で得たェチル 3— {2— [(6 クロ口ピリ ダジン 3—ィル)カルボニル]ヒドラジノ } 3—ォキソプロパノアート（ 614 mg)から、 標記化合物 414 mg ( 72 %)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:269 (M + Η)+·
(34c)ェチノレ {5— [6—（3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]— 1'—ィル)ピリダジン— 3 ィル]— 1, 3, 4 ォキサジァゾール— 2 ィル }ァセテ ート
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（34b)で得たェチル [5—（6—クロ口ピリダジ ン一 3 ィル) 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]アセテート（136 mg)と 3, 4 —ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem • Lett. 1998， 8， 107)(121 mg)から、標記化合物 30 mg (14%)を茶色ァモルファ スとして得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.04(lH, d， J=9.7Hz), 7.16— 7·09(2Η， m)， 7.02(1
H， d， J=9.8Hz)， 6.90— 6·87(2Η， m)， 4.37(2H, d， J=12.5Hz), 4.24(2H, q, J=7.0Hz)， 4. 06(2H， s)， 3.59(2H, t， J=13.0Hz), 2.83(2H, t， J=6.9Hz), 2.01(2H, d， J=13.7Hz), 1.28 ((22HH，, tt，， JJ==77..11HHzz)),, 11..771K(11HH,, dddd，， JJ==1133..11 aanndd 44..55HHzz)),, 11..6677((11HH,, dddd，， JJ==1133..33 aanndd 44..77HHzz)),, 11..2288((33HH,, tt，， JJ==77..11HHzz))..
MMSS((EESSII)) mm//zz::443366 ((MM ++ ΗΗ))++··
((実実施施例例 3355))66—— ((55——フフルルォォロロ一一 44——ヒヒドドロロキキシシ一一 33,, 44——ジジヒヒドドロロ一一 ll''HH ススピピロロ [[ククロロ メメンン一一 22,, 44''——ピピぺぺリリジジンン]]—— 11''——ィィルル)) NN—— ((22——ヒヒドドロロキキシシ一一 22——ピピリリジジンン一一 44——ィィルル ェェチチルル))ピピリリダダジジンン 33 カカルルボボキキシシアアミミドド（（化化合合物物番番号号 11 -- 112266))
((3355aa))22 ククロロ口口一一 11——ピピリリジジンン一一 44——イイノノレレーーエエタタノノンン 塩塩酸酸塩塩
実実施施例例（（2211aa))とと同同様様のの方方法法でで、、 44 ァァセセチチルルビビリリジジンン（（11.. 3399 mmLL))かからら、、標標記記化化合合物物 11.. 7777 gg ((7744%%))をを白白色色固固体体ととししてて得得たた。。
MMSS((EEII)) mm//zz:: 115555 ((MM++))..
((3355bb))22 ククロロ口口一一 11——ピピリリジジンン一一 44 イイノノレレーーエエタタノノ一一ノノレレ
実実施施例例（（22 llbb))とと同同様様のの方方法法でで、、実実施施例例（（3355aa))でで得得たた 22 ククロロロローー 11 ピピリリジジンン 44 ィィルルーーエエタタノノンン 塩塩酸酸塩塩（（11.. 7777 gg))かからら、、標標記記化化合合物物 11.. 4400 gg ((9966%%))をを淡淡黄黄色色オオイイ ルルととししてて得得たた。。
MMSS((EEII)) mm//zz:: 115577 ((MM++))..
((3355cc))22 アアミミノノーー 11 ピピリリジジンンーー44ーーィィルルーーエエタタノノーールル 塩塩酸酸塩塩
実実施施例例（（2211cc))とと同同様様のの方方法法でで、、実実施施例例（（3355bb))でで得得たた 22 ククロロロローー 11 ピピリリジジンン 44 ィィルルーーエエタタノノーールルかからら、、標標記記化化合合物物 11.. 6622 gg ((8877%%))をを茶茶色色オオイイルルととししてて得得たた。。
MMSS((FFAABB)) mm//zz:: 113399 ((MM ++ ΗΗ))++··
((3355dd))66 ククロロ口口一一ピピリリダダジジンン一一 33 カカルルボボンン酸酸 （（22 ヒヒドドロロキキシシ一一 22 ピピリリジジンン一一 44——ィィ ルルェェチチルル)) アアミミドド
実実施施例例（（llaa))とと同同様様のの方方法法でで、、 66——ォォキキソソ 11 ,, 66——ジジヒヒドドロローーピピリリダダジジンン 33——カカルルボボ ンン酸酸（（440033 mmgg))とと実実施施例例（（3355cc))でで得得たた 22 アアミミノノーー 11 ピピリリジジンンーー44ーーィィルルーーエエタタノノーー ルル 塩塩酸酸塩塩 ((449988 mmgg))かからら標標記記化化合合物物 224455 mmgg ((3377%%))をを淡淡黄黄色色固固体体ととししてて得得たた。。 MMSS((EESSII)) mm//zz::227799 ((MM ++ ΗΗ))++··
((3355ee))66—— ((55 フフルルォォロロ一一 44 ォォキキソソ 33,, 44 ジジヒヒドドロロ一一 ll''HH ススピピロロ [[ククロロメメンン一一 22,, 44 '' --ピピぺぺリリジジンン]]—— 11 ''——ィィルル)) NN—— (( 22 ヒヒドドロロキキシシ一一 22 ピピリリジジンン一一 44 ィィルルェェチチルル))ピピリリ
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S09l.0/.00Zdf/X3d 1791- .899S0/800Z OAV 実施例（21b)と同様の方法で、実施例（36a)で得た 2—クロロー 1 ピリジン 2— ィルーエタノン 塩酸塩（1. 74 g)から、標記化合物 1. 40 g (98%)を白色固体とし て得た。
MS(FAB) m/z: 158 (M + Η)+·
(36c)2 アミノー 1—ピリジン一 2 ィル一エタノール
実施例（21c)と同様の方法で、実施例（36b)で得た 2 クロロー 1 ピリジン 2— ィルーエタノールから、標記化合物 835 mg (68%)を淡黄色固体として得た。
MS(FAB) m/z: 139 (M + Η)+·
(36d)6 クロ口一ピリダジン一 3 カルボン酸 （2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 2—ィ ルェチル) アミド
実施例（la)と同様の方法で、 6—ォキソ 1 , 6—ジヒドローピリダジン 3—カルボ ン酸（405 mg)と実施例（36c)で得た 2—アミノー 1 ピリジンー2—ィルーエタノー ル（343 mg)から標記化合物 150 mg (22%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:279 (M + Η)+·
(36e)6— (5 フルォロ一 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4 ' -ピぺリジン]— 1 '—ィル) N— (2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 2—ィルェチル)ピリ ダジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（36d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー 2 ピリジン 2 ィルェチル) アミド（93 mg)と実施例（ 24b)で得た 5 フルォロスピロ [クロメン— 2, 4' ピペリジン]— 4 (3H) オン 塩酸 塩（93 mg)から、標記化合物 170 mg (定量的収量)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:478 (M + Η)+·
(36f)6 - (5 フルォロ一 4 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2 , 4' ピぺリジン]― 1 '—ィル) N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 2 ィルェチル） ピリダジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（36e)で得た 6—（5 フルオロー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4'—ピペリジン ]ー1'ーィノレ) N— (2— ヒドロキシー 2 ピリジン 2 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキシアミド（170 m から、標記化合物 39 mg (24%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.55(lH, d， J=4.3Hz), 8.28(1H, t， J=5.7Hz)， 7.95
3
(1H， d， J=9.8Hz), 7.72-7.68(lH, m)， 7.46(1H, d， J=7.8Hz), 7.24-7.17(2H, m)， 6.97( 1H， d， J=9.4Hz), 6.74(1H, d， J=7.8Hz), 6.69(1H, t， J=8.8Hz), 5.14(1H， brs), 5.01-4· 97(1H， m)， 4.86(1H, d， J=5.5Hz), 4.37(1H, d， J=12.5Hz), 4· 14(1Η， d， J=14.0Hz), 4. 05-3.99(lH, m)， 3·80_3·73(1Η， m)， 3·66_3·59(1Η， m)， 3.46- 3·41(1Η， m)， 2.43(1H, brs), 2.36- 2·33(1Η， m)， 2.13- 2·03(2Η， m)， 1·97_1·93(1Η， m)， 1·86_1·75(2Η， m) MS(ESI) m/z:480 (M + Η)+·
融点： 74-76 °C。
(実施例 37)6— (5 フルォロ一 3 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロ メン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィル ェチル)ピリダジン— 3—カルボキシアミド（化合物番号 1— 225)
(37a)tert ブチノレ 5—フノレオロー 4ーヒドロキシー 3, 4—ジヒドロー 1H'—スピロ [ クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキシラート
実施例（17b)と同様の方法で、実施例（24a)で得た tert ブチル 5 フルオロー 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カル ボキシラート（5. 29 g)から、標記化合物 5. 26 g (99%)を橙色固体として得た。 :H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=7.18(lH, dd， J=15.2 and 8.2Hz), 6.71(1H, d， J=8.
3
6Hz), 6.66(1H, dd， J=9.0 and 9.0Hz), 5.11(1H, brs), 3.84(2H, brs), 3.28(1H, t， J=10 • 8Hz)， 3.14(1H, t， J=11.9Hz)， 2.41(1H, brs), 2· 14(1Η， dd， J=14.3 and 2.2Hz), 2.05( 2H， s)， 1.77(1H, dd， J=13.6 and 2.0Hz), 1·70_1·62(2Η， m)， 1.47(9H, s).
(37b)tert ブチル 5 フルォロ一 ΙΗ'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' 一力ノレボキシラート
実施例（17c)と同様の方法で、実施例（37a)で得た tert ブチル 5 フルオロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー 1H'—スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1' カルボキシラート（5. 26 g)から、標記化合物 3. 87 g (78%)を黄色オイルとして得 た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=7.06(lH, dd， J=14.9 and 8.2Hz), 6.63(1H, d， J=9. '{ Z'Z PUB 6· ΐ=ί" 'ΡΡ 'Ηΐ)69·ΐ '(冚 'Η Ζ8·ΐ- 96·ΐ '(ω ΐ)ΟΟΈ— 80Έ '(ΖΗ9·9 9' ΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ)69Έ '(ΖΗ ·9 Ζ' L\=[ 'ΡΡ 'Ηΐ)ΐ6Έ '(ω 96 - ΑΟ'ε '(ζΗΐΈΐ=Γ 'Ρ ' Ζ)ΖΖ '(ZHS'S ε-ΐΐ=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ )9 Τ '(ΖΗ ^=Γ 'Ρ 'Ηΐ)ΐ9·9 '(ζΗ9·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ)ε 9 '(ΖΗ ·8 pu¾ ·8=ί" 'ρρ 'Ηΐ) 9 '( ΖΗΖ·8 PUB ε-9ΐ=Γ 'ΡΡ 'HT)9T" '(sjq 'HT)08"8=(^dd) g :( OS 'ΖΗ Ο )謂 Ν HT I [ベ fly 'Z—べ α^]α ^ HI a、 ¾ ^— 'Q-^n^-Q
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S09l.0/.00Zdf/X3d Ζ91- .899S0/800Z OAV (37f)6 - (5 フルォロ一 3 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2 , 4' ピぺリジン]― 1 '—ィル) N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチル） ピリダジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（37e)で得た 5—フルオロー 3, 4—ジヒドロス ピロ [クロメン— 2, 4' ピペリジン]— 3 オール 塩酸塩（575 mg)と実施例（21d) で得た 6 クロ口一ピリダジン一 3 力ルボン酸 （2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3— ィルェチル)—アミド（557 mg)から、標記化合物 733 mg (77%)を淡黄色固体とし て得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.69(lH, brs), 8·54(1Η， d， J=1.9Hz), 8.43(1H
6
， dd， J=4.7 and 1.9Hz), 7·81_7·75(2Η， m)， 7.36(1H, dd， J=9.8 and 2.7Hz), 7.33(1H, dd， J=7.4 and 4.7Hz), 7.12(1H, dd， J=15.5 and 8.0Hz), 6.71(1H, d， J=8.2Hz), 6.72- 6.68(1H, m)， 5.78(1H, dd， J=4.7 and 3.1Hz), 5.74(1H, d， J=3.1Hz), 5.28(1H, dd， J= 4.7 and 3.2Hz), 4.86(1H, dd， J=l l. l and 5.6Hz)， 4.35(2H, d， J=12.5Hz), 3.72(1H, d d， J=10.3 and 5.3Hz), 3.62- 3·48(2Η， m)， 3.35- 3·27(1Η， m)， 2.87(1H, dd， J=17.0 and 4.5Hz), 2.58(1H, dd， J=17.0 and 5.7Hz)， 1.90— 1·90(2Η， m)， 1.73— 1·66(1Η， m)， 1.61 (1H， d， J=13.7Hz).
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
(実施例 38)5 フルオロー 1' { 6— [5 （ピリジン 3 ィルメチル) 1 , 3, 4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィル }—3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン 2, 4' ピぺリジン] 3 オール（化合物番号 1 234)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（82 mg)と実 施例（37e)で得た 5 フルォロ一 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 3 オール 塩酸塩（90 mg)から、標記化合物 69 mg (49%)を薄桃色固体とし て得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.65(lH, s)， 8·54(1Η， s)， 7·98(1Η， d， J=9.0Hz
6
)， 7.84(1H, d， J=8.6Hz), 7.46(1H, d， J=9.8Hz), 7.45- 7·41(1Η， m)， 7.15(1H, dd， J=14 .0 and 6.6Hz), 6.73(1H, d， J=7.4Hz), 6.74— 6·71(1Η， m)， 5.30(1H, d， J=3.5Hz), 4.47( 2H， s)， 4.40(2H, d， J=11.0Hz)， 3·76_3·72(1Η， m)， 2.89(1H, d， J=14.1Hz), 2.63-2.46 (3H， m)， 1.92-1.84(2H, m)， 1·74_1·63(2Η， m).
MS(ESI) m/z:475 (M + Η)+·
融点： 221-224 °C。
(実施例 39)6— (4—ヒドロキシー5—メチルー 3, 4—ジヒドロー l'H スピロ [クロメ ン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェ チル)ピリダジンー3 カルボキシアミド（化合物番号 1 - 165)
(39a)tert ブチル 5—メチル 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメ ン 2, 4'—ピペリジン ] 1 '—カルボキシラート
実施例（17a)と同様の方法で、 2—ヒドロキシー6 メチルァセトフヱノン (（1)J. Che m. Res. Miniprint 1985， 101. ; (2) Synthesis 1983， 1000.) (2. 52 g)と tert ブチノレ 4ーォキソピペリジン 1 カルボキシラート（3. 35 g)から、標記化合物 4. 49 g (8 1 %)を茶色オイルとして得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=7.32(lH, dd， J=8.2 and 8.2Hz), 6.85(1H, d， J=8.6
3
Hz), 6.79(1H, d， J=7.4Hz), 3·92_3·80(2Η， m)， 3.27- 3· 18(2Η， m)， 2.70(2H, s)， 2.62( 3H， s)， 2.06-1.96(2H, m)， 1·61_1·55(2Η， m)， 1.46(9H, s).
MS(EI) m/z:331 (M+).
(39b)5 メチルスピロ [クロメン— 2, 4' ピペリジン]— 4 (3H) オン 塩酸塩 実施例（17f)と同様の方法で、実施例（39a)で得た tert ブチル 5 メチルー 4 —ォキソ一 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カル ボキシラート（4. 49 g)から、標記化合物 3. 15 g (87%)を薄ピンク色固体として得 た。
MS(ESI) m/z:232 (M + Η)+·
(39c)N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチノレ )ー6—（5 メチルー 4ーォ キソ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル)ピリダ ジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチル) アミド（625 mg)と実施例
Figure imgf000172_0001
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（77 mg)と実 施例（39b)で得た 5 メチルスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 塩酸塩（74 mg)から、標記化合物 96 mg (71 %)をオフホワイト色固体として得た。 MS(ESI) m/z:469 (M + Η)+·
(40b)5—メチルー 1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピ ペリジン ] 4 オール
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（40a)で得た 5—メチルー 1 '一 { 6 [5—（ピリ ジンー3—ィルメチノレ)ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィ ノレ }スピロ [クロメン— 2, 4' ピペリジン]— 4 (3H) オン（96 mg)から、標記化合物 35 mg (37%)を薄ベージュ色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.65(lH, s)， 8·55(1Η， d， J=4.7Hz)， 8.01(1H, d， J
3
=9.8Hz), 7.77(1H, d， J=7.1Hz), 7.31- 7·26(1Η， m)， 7.16(1H, dd， J=7.8 and 7.8Hz), 7
• 00(1H， d， J=9.7Hz), 6.82(1H, d， J=7.1Hz), 6.79(1H, d， J=8.6Hz), 5.31(1H, s)， 4.98( 1H， s)， 4.44(1H, d， J=13.3Hz), 4.33(2H, s)， 4.20(1H, d， J=14.1Hz), 3.69(1H, t， J=12
• 9Hz)， 3.45(1H, t， J=12.9Hz)， 2.44(3H, s)， 2.44-2.13(2H, m)， 1·96_1·75(4Η， m). MS(ESI) m/z:471 (M + Η)+·
融点： 97-99 。C。
(実施例 41)6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—(ピリジン 3—ィルメチル)ピリダジン 3—カルボキシアミド（化合物番 号 1 7)
(41a)6 クロ口一 N— (ピリジン一 3 ィルメチノレ)ピリダジン一 3 カルボキシアミド 実施例（5a)と同様の方法で、 6—クロ口ピリダジン 3—力ルボン酸（Can. J. Chem. 1991， 69， 972) (999 mg)と 3 ピコリノレアミン（0. 67 mUから、標記化合物 1 · 14 g (73%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=9.94(lH, t， J=5.5Hz), 8.56(1H, s)， 8.44(1H, d， J=
3
4.7Hz), 8.23(1H, d， J=11.0Hz), 8.10(1H, d， J=10.9Hz), 7.74(1H, d， J=7.8Hz), 7.35- 7.31(1H, m)， 4·53(2Η， d， J=6.3Hz).
MS(ESI) m/z:249 (M + Η)+·
(41b)6 - (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル） N—(ピリジン 3—ィルメチル)ピリダジン 3—カルボキシアミド
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（41a)で得た 6 クロロー N （ピリジン 3— ィルメチル)ピリダジンー3 カルボキシアミド（72 mg)と 3, 4 ジヒドロー l'H スピ 口 [クロメン 2, 4'ーピペリジン] 塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (7 2 mg)から、標記化合物 86 mg (71 %)を薄ベージュ色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.62(lH, d， J=1.6Hz), 8.54(1H, dd， J=4.7 and 1.6
3
Hz), 8.31- 8·26(1Η， m)， 8.00(1H, d， J=9.8Hz), 7.70(1H, d， J=7.8Hz), 7.29- 7·24(1Η， m)， 7.16-7.06(2H, m)， 7.01(1H, d， J=9.4Hz), 6·91_6·83(2Η， m)， 4.69(2H, d， J=6.3H z)， 4.31(2H, d， J=12.5Hz), 3.56(2H, t， J=14.3Hz), 2.82(2H, t， J=6.8Hz)， 1.98(2H, d， J=13.7Hz), 1.84(2H, t， J=6.8Hz), 1·70_1·65(2Η， m).
MS(ESI) m/z:416 (M + Η)+·
融点： 136-138 °C.
(実施例 42)6— (4，ーヒドロキシー3，， 4，ージヒドロー 1H—スピロ [ピペリジン 4, 2 ' -チォクロメン]— 1—ィノレ) -N- (2—ヒドロキシ 2—フエ二ルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合物番号 1 303)
(42a)tert ブチノレ 4' ォキソ 3' , 4'—ジヒドロー 1H—スピロ [ピペリジン 4, 2' チォクロメン] 1一力ノレボキシラート
実施例（17a)と同様の方法で、 1一（2 メルカプト—フエニル) エタノン (J. Org.C hem. 1995, 60, 5588. ) (372 mg)と tert ブチル 4ーォキソピペリジン 1 カルボ キシラート（486 mg)から、標記化合物 357 mg (44%)を黄色固体として得た。 :H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.08(lH, dd， J=8.0 and 1.4Hz), 7.42(1H, dd， J=7.
3
7 and 7.7Hz), 7.27(1H, d， J=5.5Hz), 7.20(1H, dd， J=8.0 and 8.0Hz), 3.93— 3·79(2Η， m)， 3.23(2H, t， J=11.0Hz), 2.94(2H, s)， 1.92(2H, d， J=12.5Hz), 1.72— 1·64(2Η， m)， 1 • 45(9H， s).
(42b)スピロ [ピペリジン一 4, 2'—チォクロメン]— 4' (3'H) オン 塩酸塩
Figure imgf000175_0001
53(1H， d， J=6.3Hz), 4·82_4·70(2Η， m)， 4.24(2H, t， J=13.3Hz), 3·62_3·49(2Η， m)， 3. 47— 3· 38(2Η， m)， 2.27(1H, dd， J=13.3 and 4.7Hz)， 1.98(1H, d， J=12.9Hz)， 1.92-1.83 (4H， m).
MS(ESI) m/z:477 (M + Η)+·
融点： 184-185。C。
(実施例 43)1 { 6— [5— (ピリジン— 3—ィルメチル)—1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ルー 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3，， 4，一ジヒドロスピロ [ピペリジン一 4, 2，一 チォクロメン] 4 ' オール（化合物番号 1 314)
(43a)l { 6— [5— (ピリジン一 3 ィルメチノレ)一 1 , 3, 4 ォキサジァゾール一 2— ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [ピペリジン一 4, 2，一チォクロメン] 4' (3'H) ォ ン
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（1 19 mg)と実 施例（42b)で得たスピロ [ピペリジン 4, 2' チォクロメン ]ー4' (3¾)—オン 塩酸 塩（129 mg)から、標記化合物 134 mg (66 %)を橙色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.64(lH, d， J=1.6Hz), 8.54(1H, dd， J=4.7 and
6
1.6Hz), 8.00(1H, d， J=9.4Hz), 7.98(1H, dd， J=8.0 and 1.4Hz), 7.83(1H, d， J=7.8Hz) ， 7.56(1H, dd， J=7.6 and 7.6Hz), 7.45- 7·41(3Η， m)， 7.30(1H, dd， J=7.6 and 7.6Hz), 4.47(2H, s)， 4.29(2H, d， J=14.1Hz), 3.52- 3·45(2Η， m)， 3·07(2Η， s)， 1.96— 1 ·84(4Η， m).
MS(ESI) m/z:471 (M + Η)+·
(43b)l— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾール一 2— ィル]ピリダジンー3 ィル }ー3 ' , 4 '—ジヒドロスピロ [ピペリジン 4, 2 ' チォクロメ ン ]ー4 'ーォーノレ
実施例（lc)と同様の方法で、実施例 (43a)で得た 1— { 6— [5— (ピリジン— 3—ィ ルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィル }スピロ [ピ ペリジン— 4, 2 '—チォクロメン]— 4' (3 )—オン（134 mg)から、標記化合物 36 mg (27%)を黄白色固体として得た。 H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.63(lH, d， J=1.9Hz)， 8.51(1H, dd， J=4.7 and
6
1.6Hz), 7.96(1H, d， J=9.7Hz), 7.81(1H, d， J=7.8Hz), 7.55(1H, dd， J=6.4 and 2.6Hz) ， 7.43(1H, d， J=9.8Hz), 7.40(1H, dd， J=7.6 and 4.5Hz), 7· 14— 7·08(3Η， m)， 5.51(1H, d， J=6.3Hz), 4.73-4.68(lH, m)， 4.45(2H, s)， 4.25(2H, t， J=14.2Hz), 3.55- 3·49(1Η， m)， 3.46- 3·40(1Η， m)， 2.24(1H, dd， J=13.2 and 4.6Hz)， 1.97(1H, d， J=14.1Hz), 1.90 -1.83(4H, m).
MS(ESI) m/z:473 (M + Η)+·
融点： 86-88 °C.
(実施例 44)6— (5 フルォロ一 3, 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピ ペリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ン— 3 カルボキシアミド（化合物番号 1— 25)
(44a)5 フルォロ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩
実施例（37b)で得た tert ブチル 5 フルオロー 1H'—スピロ [クロメン 2, 4'— ピぺリジン]— 1'—カルボキシラート（5· 08 g)と 10%パラジウム炭素（0· 51 g)のェ タノール（50 mL)と 1規定塩酸 (40 mL)の懸濁液を水素雰囲気下、室温で 4日間 撹拌し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物を実施例（17f)と同様の方法で脱保護し、 標記化合物 3. 77 g (92% (2工程)）を白色個体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=9.38(lH, brs), 9·33(1Η， brs), 7· 11(1Η， dd， J=
6
15.0 and 8.0Hz), 6·71_6·68(2Η， m)， 3.16- 3· 13(2Η， m)， 3·06_2·95(3Η， m)， 2.67(2H, t， J=6.5Hz), 1.88-1.86(3H, m)， 1.82(2H, t， J=6.6Hz).
(44b)6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピベリジ ン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 一力ノレボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチル) アミド（93 mg)と実施例（ 44a)で得た 5 フルォロ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピベリジ ン] 塩酸塩（62 mg)から、標記化合物 40 mg (43%)を白色固体として得た。 H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.72(lH, dd， J=5.9 and 5.9Hz)， 8.56(1H, d， J
6
=2.0Hz), 8.46(1H, dd， J=4.9 and 1.7Hz), 7.82(1H, d， J=9.7Hz), 7.79(1H, d， J=7.8Hz )， 7.39(1H, d， J=9.8Hz), 7.38(1H, dd， J=9.2 and 7.7Hz), 7.14(1H, dd， J=15.3 and 7. 8Hz)， 6.73-6.69(2H, m)， 5.80(1H, d， J=4.7Hz)， 4.88(1H, dd， J=l l. l and 5.6Hz)， 4.2 5(2H， d， J=13.7Hz)， 3·64_3·52(2Η， m)， 3.50- 3·38(2Η， m)， 2.70(2H, t， J=6.8Hz)， 1.8 6-1.8K4H, m)， 1·74_1·67(2Η， m).
MS(ESI) m/z:464 (M + Η)+·
融点： 196-198 °C.
(実施例 45)5—フルオロー 1' { 6— [5—（ピリジン 3—ィルメチル) 1 , 3, 4— ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィル }—3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン] (化合物番号 1 34)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（82 mg)と実 施例（44a)で得た 5 フルォロ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピ ペリジン] 塩酸塩（83 mg)から、標記化合物 97 mg (74%)を白色固体として得た
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.65(lH, d， J=2.0Hz), 8.54(1H, dd， J=4.9 and
6
1.3Hz), 7.99(1H, d， J=9.8Hz), 7.84(1H, d， J=7.9Hz), 7.47(1H, d， J=9.3Hz), 7.43(1 H， dd， J=7.7 and 4.9Hz), 7.14(1H, dd， J=15.3 and 7.8Hz), 6·73_6·69(2Η， m)， 4.47(2 H， s)， 4.28(2H, d， J=12.9Hz)， 3.52- 3·45(2Η， m)， 2.71(2H, t， J=6.4Hz), 1.87-1.83(4 H， m)， 1.75-1.68(2H, m).
MS(ESI) m/z:459 (M + Η)+·
融点： 177-178。C。
(実施例 46)5 クロロー 1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチル )ー1 , 3, 4 ォキ サジァゾール 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン] 4 オール（化合物番号 1 154)
(46a)l （2 クロロー 6 ヒドロキシフエ二ノレ)エタノン
2—ァセチノレ一 3 クロ口フエ二ノレ ジェチルカルバメート (Tetrahedron Lett. 1998， 39, 4995) (1. 14 g)のジクロロメタン（20 mU溶液に四塩化チタン（1. 0 Mジクロ ロメタン溶液、 5. 2 mL)を 0°Cで加えた。反応混合物を室温まで温め、 16時間撹拌 し、そして 0°Cで水（20 mL)で希釈した。生成した懸濁液をセライトでろ過した。ろ液 をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル)で精製し、標 記化合物 532 mg ( 72 %)を黄色オイノレとして得た。
MS(ESI) m/z: 169 (M - H).
(46b)tert ブチル 5 クロ口一 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン 2, 4'—ピペリジン] 1' カルボキシラート
実施例（17a)と同様の方法で、実施例（46a)で得た 1一（2 クロロー 6 ヒドロキシ フエ二ノレ)エタノン（532 mg)と tert ブチノレ 4 ォキソピペリジン一 1—カルボキシ ラート（621 mg)から、標記化合物 538 mg (49%)を橙色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:350 (M - H).
(46c)5 クロロスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]—4 (3H)—オン塩酸塩 実施例（17f)と同様の方法で、実施例（46b)で得た tert ブチル 5—クロロー 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキ シラート（538 mg)から、標記化合物 358 mg (81 %)を桃色固体として得た。
MS(ESI) m/z:252 (M + Η)+·
(46d)5 クロ口一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピぺリジン]—4 (3 Η) オン
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル ピリダジン（53· 0 mg)と 実施例（46c)で得た 5 クロロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 塩酸塩（61. 4 mg)から、標記化合物 69. 0 mg (73%)を桃色固体として得た。
MS(ESI) m/z:489 (M + Η)+·
(46e)5 クロ口一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3 ィルメチノレ)一 1 , 3, 4 ォキサジァ ゾール 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピ ペリジン ] 4 オール
実施例（ 1 c)と同様の方法で、実施例（46d)で得た 5—クロロー 1 ' { 6— [5—（ピリ ジンー3—ィルメチノレ)ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル]ピリダジンー3 ィ ノレ }スピロ [クロメン— 2, 4' ピペリジン]— 4 (3H) オン（69· 0 mg)から、標記化合 物 65. 9 mg (95%)をベージュ色アモルファスとして得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.65(lH, d， J=2.4Hz), 8.54(1H, dd， J=5.1 and
6
1.5Hz), 7.98(1H, d， J=9.7Hz), 7.84(1H, ddd, J=7.8, 7.8 and 1.9Hz), 7.46(1H, d， J= 9.8Hz)， 7.43(1H, dd， J=8.0 and 4.9Hz)， 7.22(1H, dd， J=8.2 and 8.2Hz), 7.01(1H, d， J=6.6Hz)， 6.88(1H, d， J=7.4Hz), 5.36(1H, d， J=4.7Hz)， 4·87_4·84(1Η， m)， 4.47(2H, s)， 4.29(1H, d， J=14.1Hz), 4.13(1H, d， J=13.3Hz), 3·69— 3·59(1Η， m)， 3.44- 3·36(1Η， m)， 2.25(1H, d， J=14.4Hz), 2.15(1H, dd， J=14.6 and 2.6Hz)， 1.95(1H, dd， J=14.7 an d 4.9Hz)， 1.86- 1·78(3Η， m).
MS(ESI) m/z:491 (M + H)+。
(実施例 47)6— (5 クロ口一 4—ヒドロキシ一 3, 4—ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメ ン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェ チル)ピリダジン 3—カルボキシアミド（化合物番号 1 145)
(47a)6— (5 クロ口一 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'— ピぺリジン]— 1 '—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチル)ピリダ ジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル) アミド（66. 3 mg)と実施 例（46c)で得た 5 クロロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン塩酸 塩（75. 4 mg)から、標記化合物 74. 9 mg (64%)を橙色アモルファスとして得た。 MS(ESI) m/z:494 (M + Η)+·
(47b)6— (5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4 ' -ピぺリジン]— 1 '—ィル) N— (2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 3—ィルェチル)ピリ ダジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（47a)で得た 6—（5—クロロー 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ヒド ロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル)ピリダジンー3 カルボキシアミド（74· 9 mg) から、標記化合物 65. 5 mg (87%)をオフホワイト色アモルファスとして得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.65(lH, d， J=2.4Hz), 8.54(1H, dd， J=5.1 and
1.5Hz), 7.98(1H, d， J=9.7Hz), 7.84(1H, ddd, J=7.8, 7.8 and 1.9Hz), 7.46(1H, d， J= 9.8Hz)， 7.43(1H, dd， J=8.0 and 4.9Hz)， 7.22(1H, dd， J=8.2 and 8.2Hz), 7.01(1H, d， J=6.6Hz)， 6.88(1H, d， J=7.4Hz), 5.36(1H, d， J=4.7Hz)， 4·87_4·84(1Η， m)， 4.47(2H, s)， 4.29(1H, d， J=14.1Hz), 4.13(1H, d， J=13.3Hz), 3·69— 3·59(1Η， m)， 3.44- 3·36(1Η， m)， 2.25(1H, d， J=14.4Hz), 2.15(1H, dd， J=14.6 and 2.6Hz)， 1.95(1H, dd， J=14.7 an d 4.9Hz)， 1.86- 1·78(3Η， m).
MS(ESI) m/z:496 (M + Η)+·
(実施例 48)N— (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチノレ )ー6— [4 （メトキ シィミノ)一 5 メチル 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1 '一ィル]ピリダジン 3—カルボキシアミド（化合物番号 1 -465)
(48a)tert ブチノレ 4—(メトキシィミノ )ー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキシラート
実施例（39a)で得た tert ブチル 5—メチルー 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロー 1H' —スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキシラート（3· 61 g)、0 メチ ルヒドロキシルァミン 塩酸塩（1. 82 g)、ピリジン（1. 8 mL)、そして酢酸（1. 2 m L)のエタノール（50 mL)溶液を 24時間加熱還流し、水で希釈した。有機溶媒を減 圧除去した。生成した沈殿をろ取し、水で洗浄し、そして減圧乾燥し、標記化合物 2. 61 g (66%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=7.17-7.11(lH, m)， 6·85— 6·76(2Η， m)， 3·98(3Η， s)
， 3·87— 3·77(2Η， m)， 3.39- 3· 14(2Η， m)， 2·84(2Η， s)， 2·57(3Η， s)， 2.12- 2·08(1Η， m)， 1·86(1Η， d， J=13.3Hz), 1.60—1.51(2H， m)， 1.46(9H, s).
MS(ESI) m/z:361 (M + Η)+·
(48b)5 メチルスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]—4 (3H)—オン 0 メチルォ キシム 塩酸塩 c αα^— 9^ α(ρ ιζ) θ)教^ ^( x) m^,
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S09l.0/.00Zdf/X3d 081- .899S0/800Z OAV 口 [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)—オン塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 107) (106 mg)から、標記化合物 115 mg (60%)をオフホワイト色固体と して得た。
MS(ESI) m/z:460 (M + Η)+·
(49b) N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル）ー6— [4 （メトキシィミノ )—3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル]ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド
実施例（48a)と同様の方法で、実施例（49a)で得た N—（2 ヒドロキシー 2 ピリ ジンー3—イノレエチノレ） - 6 - (4 ォキソ 3, 4—ジヒドロー l'H スピロ [クロメンー 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル）ピリダジン一 3 カルボキシアミド（115 mg)から、標 記化合物 108 mg ( 89 % )を白色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.66(lH, d， J=1.9Hz), 8.54(1H, d， J=5.1Hz)， 8.30
3
(1H， t， J=6.2Hz), 7.98(1H, d， J=9.8Hz), 7.90(1H, dd， J=8.1, 1.8Hz), 7.79(1H, d， J=7 • 8Hz)， 7.32-7.27(2H, m)， 7·00_6·93(3Η， m)， 5·06_5·02(1Η， m)， 4.25(2H, d， J=13.3H z)， 4.11(1H, brs), 3.98(3H, s)， 3·93— 3·87(1Η， m)， 3.70— 3·63(1Η， m)， 3.57- 3·50(2Η， m)， 2.83(2H, s)， 2·07(2Η， d， J=12.5Hz), 1.73— 1·63(2Η， m).
MS(ESI) m/z:489 (M + Η)+·
融点： 200-202 °C.
(実施例 50)6— [5 クロロー 4—(メトキシィミノ )ー3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [ク ロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル]—N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィ ルェチル)ピリダジン— 3—カルボキシアミド（化合物番号 1—445)
(50a)tert ブチノレ 5 クロロー 4 （メトキシィミノ) 3, 4 ジヒドロー 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキシラート
実施例（48a)と同様の方法で、実施例（46b)で得た tert ブチル 5 クロロー 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキ シラート (4. 38 g)から、標記化合物 3. 86 g (82%)を桃色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:381 (M + Η)+·
(50b)5 クロロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 0 メチルォ キシム 塩酸塩
実施例（17f)と同様の方法で、実施例（50a)で得た tert ブチル 5 クロロー 4 (メトキシィミノ)一 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'— カルボキシラート（3. 86 g)から、標記化合物 2. 90 g (90%)を白色固体として得た
〇
MS(ESI) m/z:281 (M + Η)+·
(50c)6— [5 クロ口一 4— (メトキシィミノ)一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2 , 4 ' ピペリジン]— 1 '—ィル] N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチル )ピリダジンー3—力ノレボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル) アミド（55. 5 mg)と実施 例（50b)で得た 5 クロロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 0— メチルォキシム 塩酸塩（70 mg)から、標記化合物 82. 1 mg (79%)を白色固体と して得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.70(lH, t， J=5.3Hz), 8.54(1H, s)， 8.45(1H, d
6
， J=4.7Hz), 7.80(1H, d， J=9.4Hz), 7.77(1H, d， J=7.8Hz), 7·39_7·34(2Η， m)， 7.28(1H ， d， J=8.2Hz), 7.10(1H, d， J=8.2Hz), 7.00(1H, d， J=8.2Hz), 5.77(1H, d， J=4.3Hz), 4. 86(1H， q, J=5.5Hz), 4.21(2H, d， J=13.7Hz), 3.95(3H, s)， 3.63- 3·46(2Η， m)， 3.44(2H ， t， J=11.4Hz), 2.94(2H, s)， 1.86(2H, d， J=14.1Hz), 1·77_1·70(2Η， m).
MS(ESI) m/z:523 (M + Η)+·
融点： 200-202。C。
(実施例 51 ) 6— [5—フルォロ 4— (メトキシィミノ） 3 , 4—ジヒドロ一 1 'Η スピ 口 [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 '—ィル]—Ν— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチル）ピリダジン カルボキシアミド（化合物番号 1 425)
(5 la) tert ブチノレ （5—フルオロー 4—(メトキシィミノ） 3, 4—ジヒドロー 1H'— スピロ [クロメンー 2, 4' ピぺリジン] 1 '一カノレポキシラート
実施例（48a)と同様の方法で、実施例（24a)で得た tert ブチル 5 フルオロー 4—ォキソ 3， 4—ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2， 4'—ピぺリジン]— 1'—カル ボキシラート（3. 05 g)から、標記化合物 3· 14 g (83%)を黄色オイルとして得た。 MS(FAB) m/z:365 (M + H)+.
(51b) 5 フルォロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)—オン 0 メチル ォキシム 塩酸塩
実施例（17f)と同様の方法で、実施例（5 la)で得た tert ブチル 5—フルオロー 4— (メトキシィミノ）一 3, 4—ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 '—カルボキシラート（3. 14 g)から、標記化合物 2. 51 g (97%)をオフホワイト色 固体として得た。
MS(EI) m/z:264 (M+).
(51c) 6— [5 フルォロ一 4— (メトキシィミノ）一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメ ン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル]—N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェ チル）ピリダジンー3—カルボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル) アミド（988 mg)と実施例 (51b)で得た 5 フルォロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)—オン 0 ーメチルォキシム 塩酸塩（1. 10 g)から、標記化合物 1 · 16 g (65%)をオフホワイ ト色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.65(lH, d， J=1.9Hz), 8.54(1H, d， J=4.7Hz), 8.30
3
(1H， brs), 7.98(1H, d， J=9.8Hz), 7.78(1H, d， J=7.4Hz), 7.31- 7·27(1Η， m)， 7.24-7.19 (1H， m)， 6.99(1H, d， J=9.8Hz), 6·77_6·72(2Η， m) ， 5·05_5·03(1Η， m)， 4.25(2H, d， J = 14.4Hz), 4· 12(1Η， brs), 4.01(3H, s)， 3·92_3·87(1Η， m)， 3·69_3·63(1Η， m)， 3.56-3· 49(2H， m)， 2.88(2H, s)， 2·06(2Η， d， J=12.5Hz), 1·75_1·68(2Η， m).
MS(ESI) m/z:507 (M + Η)+·
融点： 207-209 °C.
(実施例 52) 1 '— { 6— [5— (ピリジン— 3 ィルメチル）—1 , 3, 4 ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)— オン 0 メチルォキシム（化合物番号 1—414)
(52a) tert ブチノレ 4 （メトキシィミノ） 3, 4—ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジン] 1' カルボキシラート
実施例（48a)と同様の方法で、実施例（17a)で得た tert ブチル 4 ォキソ 3, 4—ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキシラート（1 . 99 g)から、標記化合物 1. 89 g (87%)を無色オイルとして得た。
MS(FAB) m/z:346 (M+).
(52b)スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]—4(3H)—オン 0 メチルォキシム 塩酸塩
実施例（17f)と同様の方法で、実施例（52a)で得た tert ブチル 4 （メトキシィ ミノ） 3, 4 ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カルボキ シラート（1. 89 g)から、標記化合物 1. 47 g(84%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:246 (M+).
(52。）1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 —ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H)—オン 0—メチノレ才キシム
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 イノレメチノレ） 1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（888 mg)と 実施例（52b)で得たスピロ [クロメン一 2, 4' ピペリジン]— 4 (3H)—オン 0 メチ ノレォキシム 塩酸塩（1. 04 g)から、標記化合物 737 mg(47%)を白色固体として 得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.66(lH, d， J=2.0Hz)， 8.56(1H, d， J=4.7Hz)， 8.02
(1H， d， J=9.8Hz), 7.89(1H, d， J=7.9Hz), 7.76(1H, d， J=7.8Hz), 7.31- 7·27(2Η， m)， 7. 00— 6·92(3Η， m)， 4.33(2H, s)， 4.31(2H, d， J=14.5Hz), 3.97(3H, s)， 3·58— 3·51(2Η， m)， 2.82(2H, s)， 2.08(2H, d， J=12.9Hz), 1·74_1·64(2Η， m).
MS(ESI) m/z:484 (M + Η)+·
融点： 183-185。C。
(実施例 53)5 フルオロー 1' {6— [5 （ピリジン 3 ィルメチル） 1, 3, 4— ォキサジァゾール 2 ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピペリジ ン] 4 (3H) オン 0 メチルォキシム（化合物番号 1 434) 実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 イノレメチノレ） 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]—ピリダジン（1. 00 g)と 実施例（51b)で得た 5 フルォロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 4 (3H)—ォ ン 0 メチルォキシム 塩酸塩（1. 15 g)から、標記化合物 1. 20 g (65%)を淡黄 色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.66(lH, s)， 8·56(1Η， d， J=4.7Hz)， 8.03(1H, dd，
J=9.8, 1.6Hz), 7.77(1H, d， J=7.8Hz), 7.31- 7·27(1Η， m)， 7.25- 7· 19(1Η， m)， 7.00(1H, dd， J=9.8, 1.6Hz), 6·77_6·72(2Η， m)， 4.33(2H, s)， 4.31(2H, d， J=14.6Hz), 4.01(3H, s)， 3.54(2H, t， J=12.9Hz), 2.89(2H, s)， 2·07(2Η， d， J=13.6Hz), 1·77_1·69(2Η， m).
MS(ESI) m/z:502 (M + Η)+·
融点： 190-192 °C.
(実施例 54)5—メチルー 1' { 6— [5—（ピリジン 3—ィルメチル) 1 , 3, 4—ォ キサジァゾール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン ]一 4 (3H) オン 0 メチルォキシム（化合物番号 1 474)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（68 mg)と実 施例（48b)で得た 5 メチルスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 0 —メチルォキシム 塩酸塩（74 mg)から、標記化合物 90 mg (72%)を薄茶色固体 として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.67(lH, d， J=2.4Hz), 8.57(1H, dd， J=4.9 and 1.4
Hz), 8.02(1H, d， J=9.0Hz), 7.78(1H, d， J=6.2Hz), 7.30(1H, dd， J=7.8 and 4.7Hz), 7. 16(1H， dd， J=7.8 and 7.8Hz), 7.00(1H, d， J=9.7Hz), 6.84(1H, d， J=9.4Hz), 6.81(1H, d， J=8.2Hz), 4.33(2H, s)， 4.29(2H, d， J=13.3Hz), 3.98(3H, s)， 3.56(2H, t， J=12.7Hz )， 2.88(2H, s)， 2.59(3H, s)， 2·05(2Η， d， J=12.5Hz), 1.75— 1·66(2Η， m).
MS(ESI) m/z:498 (M + Η)+·
融点: 146-148 °C.
(実施例 55)5—クロロー 1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1 , 3, 4—ォキ サジァゾール 2 ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2 , 4' ピぺリジン] 4 (3H) オン 0 メチルォキシム（化合物番号 1 454)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（54· 5 mg)と 実施例（50b)で得た 5 クロロスピロ [クロメン一 2 , 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 0 メチルォキシム 塩酸塩（69. 5 mg)から、標記化合物 63. 2 mg (61 %)を黄 色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.64(lH, s)， 8· 53(1Η， d， J=3.9Hz), 7.98(1H, d
， J=10.2Hz), 7.83(1H, d， J=5.9Hz), 7.47- 7·40(2Η， m)， 7.29(1H, dd， J=8.0 and 8.0Hz )， 7.10(1H, d， J=7.8Hz), 7.01(1H, d， J=8.6Hz), 4.46(2H, s)， 4.24(2H, d， J=13.3Hz) ， 3.95(3H, s)， 3.46(2H, t， J=12.6Hz), 2.94(2H, s)， 1.87(2H, d， J=13.3Hz), 1.80-1.69(2 H， m).
MS(ESI) m/z: 518 (M + Η)+·
融点： 167-169。C。
(実施例 56) 6— (3, 4 ジヒドロ一 1H, l 'H スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピペリジ ン]— 1 '—ィル） N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチル）ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合物番号 1 505)
(56a) 1 '—ペンジノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—スピロ [ナフタレン 2 , 4' ピペリジン
3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1—オン塩酸塩（ US2004/0266802 Al) ( 165 mg)のァセトニトリル（6 mL)溶液に炭酸カリウム（454 mg)とベンジルブロミド（0. 086 mL)を室温で加えた。反応混合物を 4時間加熱 還流し、濃縮し、水で希釈し、そして酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した、残渣物をカラムクロマトグラフ ィー（へキサン/酢酸ェチル、そしてジクロロメタン/メタノール)で精製し、標記化合 物 69 mg (34%)を淡黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z: 306 (M + Η)+·
(56b) 1 '—べンジノレ 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン ]— 1—ォーノレ 実施例（lc)と同様の方法で、実施例（56a)で得た 1'一べンジルー 3, 4 ジヒドロ — 1H スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1—オン（69 mg)から、標記化合 物 65 mg (94%)を無色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:308 (M + Η)+·
(56c) 1'—ペンジノレー 3, 4 ジヒドロー 1H—スピロ [ナフタレン 2, 4' ピペリジン ]
実施例（56b)で得た 1 ベンジル 3, 4 ジヒドロー 1H—スピロ [ナフタレン 2 , 4'—ピぺリジン]— 1—オール（65 mg)のジクロロメタン（5 mL)溶液にトリェチノレ シラン（0. 34 mL)とトリフルォロ酢酸（0. 25 mL)を室温で加えた。反応混合物を 40〜50°Cで、反応基質が消失するまで撹拌し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液で希 釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮 した、残渣物をカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール）で 精製し、標記化合物 57 mg (92%)を無色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z:292 (M + Η)+·
(56d) 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン]
実施例（56c)で得た 1'一べンジルー 3, 4 ジヒドロー 1H—スピロ [ナフタレン 2, 4'ーピペリジン] (57 mg)、 10%パラジウム炭素（32 mg)、 l規定塩酸（0· 36 m L)のエタノール（5 mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温で反応基質が消失するまで 撹拌し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 そしてジクロロメタンで抽出（X 2)した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮 した。残渣物をクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ジクロロメタン/メタノール)で精製 し、標記化合物 31 mg (85%)を白色固体として得た。
MS(EI) m/z:201 (M+).
(56e)6 - (3, 4 ジヒドロ一 1H, l'H スピロ [ナフタレン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' -ィル） N— (2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチル）ピリダジン 3 カル ボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル) アミド（43 mg)と実施例（ 56d)で得た 3, 4 ジヒドロ一 1H スピロ [ナフタレン一 2 , 4'—ピぺリジン] (31 mg) から、標記化合物 43 mg (63%)をオフホワイト色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.66(lH, d， J=1.9Hz), 8.53(1H, dd， J=4.7, 1.5Hz)
， 8.33(1H, t， J=6.0Hz), 7.95(1H, d， J=9.7Hz), 7.80(1H, d， J=7.8Hz), 7.31- 7·28(1Η， m)， 7.16-7. 12(3H, m)， 7.11- 7·08(1Η， m)， 6.97(1H, d， J=9.7Hz), 6·98_6·95(1Η， m)， 4.45(1H, brs), 3.93-3.82(3H, m)， 3·75_3·62(3Η， m)， 2.85(2H, t， J=6.9Hz), 2.74(2H, s)， 1.78-1.75(4H, m)， 1.62(2H, t， J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z:444 (M + Η)+·
融点： 184-186。C。
(実施例 57)6— (3, 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 ' ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミ ド (化合物番号 1 8)
(57a)2 ピリジン— 3 ィルシクロプロパンカルボン酸
ェチル 2 ピリジンー3 ィルシクロプロパンカルボキシラート（490 mg)と 1規定 水酸化ナトリウム水溶液（3. 1 mL)の 1 , 4 ジォキサン（10 mU溶液を室温で 22 時間撹拌した。反応混合物を 2規定塩酸（1. 5 mL)で中和し、そして濃縮した。残 渣物をメタノールで抽出し、ろ過し、そして濃縮し、標記化合物 570 mg (定量的収 率)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z: 164 (M + Η)+·
(57b)tert ブチルー（2 ピリジンー3 ィルシクロプロピル)カーバメート 実施例（57a)で得た 2 ピリジン 3 ィルシクロプロパンカルボン酸（570 mg)、 ジフエニルリン酸アジド（0· 83 mL)、そしてトリェチルァミン（0· 71 mL)の tert ブ タノール（10 mL)溶液を室温で 30分間撹拌し、そして 80°Cで 24時間加熱還流した 。反応混合物を 0°Cに冷やし、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて 撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃 縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製 (ジクロロメタン/メタノール)し、標記 化合物 305 mg (51 %)を黄色オイルとして得た。
MS(ESI) m/z: 235 (M + Η)+·
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(59a)6— (5 フルォロ一 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4 '一ピぺリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（57d)で得た 6 クロロー N—（2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジンー3 カルボキシアミド（31. 6 mg)と実施例（24b) で得た 5 フルォロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 塩酸塩（3 4. 4 mg)から、標記化合物 59. 5 mg (定量的収率)を黄色アモルファスとして得た
〇
MS(ESI) m/z:474 (M + Η)+·
(59b)6 - (5 フルォロ一 4 ヒドロキシ一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2 ， 4'ーピペリジン ] 1' ィル) N— (2 ピリジンー3 ィルシクロプロピル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド
実施例（lc)と同様の方法で、実施例（59a)で得た 6—（5—フルオロー 4 ォキソ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1'ーィノレ) N— (2— ピリジンー3—ィルシクロプロピル)ピリダジンー3—カルボキシアミド（59· 5 mg)から 、標記化合物 19. 9 mg (36%)をオフホワイト色固体として得た。
:H NMR(500MHZ,CDC1， major isomer): δ (ppm)=8.51(lH, s)， 8·45(1Η， d， J=4.4Hz),
3
8· 13(1Η， d， J=3.4Hz), 7.99(1H, d， J=9.2Hz), 7.52(1H, d， J=7.8Hz), 7.23- 7· 13(3Η， m)， 7.00(1H, d， J=9.8Hz)， 6·75_6·65(2Η， m)， 5.14- 5· 11(1Η， m)， 4.37(1H, d， J=13.2 Hz), 4· 16(1Η， d， J=13.7Hz), 3.64(1H, t， J=14.4Hz), 3.45(1H, t， J=14.2Hz), 3.14-3.0 9(1H， m)， 2.62(1H, brs), 2.40- 2·32(1Η， m)， 2.19- 2·03(2Η， m)， 1.97- 1·73(4Η， m)， 1. 43-1.34(lH, m).
MS(ESI) m/z:476 (M + Η)+·
融点： 101-103 °C.
(実施例 60)6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィノレ) N—（ 2 ヒドロキシ 2 フエニノレエチノレ) 4ーメチノレピリダジン 3 力 ルポキシアミド（化合物番号 4 - 56)
(60a)4 メチルー 6 ォキソ 1 , 6 ジヒドロピリダジンー3 力ルボン酸
tert ブチノレ 4ーメチノレー 6—ォキソ 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリダジンー3— カルボキシラート（J. Org. Chem. 2002， 67， 2789·) (116 mg)、臭素（60 〃 L)、そし て酢酸（0. 8 mL)の混合物を 120°Cで 30分間加熱した。反応混合物を水で希釈し 、そして濃縮し、標記化合物 82 mg (97%)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z: 155 (M + Η)+·
(60b)N— (2 ヒドロキシ一 2 フエ二ルェチノレ) 4 メチノレ一 6 ォキソ一 1 , 6— ジヒド口ピリダジン 3—力ノレボキシアミド
実施例（60a)で得た 4ーメチルー 6 ォキソ 1， 6 ジヒドロピリダジン 3 カル ボン酸（82 mg)、 2 アミノー 1 フエニルエタノーノレ（80 mg)、 T3P (50wt% 酢 酸ェチル溶液、 0· 35 mL)、そしてトリェチルァミン（0· 22 mL)のジメチルァセトァ ミド（1. 5 mL)溶液を室温で 16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液で希釈し、激しく撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥し、そして濃縮した。残渣物を再結晶（ジイソプロピルエーテル)し、標記化合物 4 9 mg (33%)を黄色固体として得た。
MS(ESI) m/z:274 (M + Η)+·
(60c)6 - (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 '—ィル） N—（2 ヒドロキシ 2 フエニノレエチノレ) 4ーメチノレピリダジン 3 力ノレボキシ アミド
実施例（60b)で得た N—（2 ヒドロキシ 2 フエニルェチル) 4 メチル 6— ォキソ 1 , 6 ジヒドロピリダジン一 3 カルボキシアミド（49 mg)、DBU (40 〃 L)、 そして BOP試薬（102 mg)のァセトニトリル（1 mL)溶液を室温で 30分撹拌し、そし て濃縮した。残渣物、 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 塩酸塩 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998， 8， 107) (64 mg)、そしてトリェチルァミン（4 0 し)の n ブタノール（3 mL)懸濁液を 100°Cで 3日間加熱した。反応混合物を 濃縮し、酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、そして飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフ ィー（ジクロロメタン/メタノール)で精製した。得られた個体をジクロロメタンとジイソプ 口ピルエーテルで洗浄し、標記化合物 32 mg (39%)を黄色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.57(lH, t， J=5.5Hz), 7.40(2H, d， J=7.0Hz)， 7
6
• 34(2H， dd， J=7.5 and 7.5Hz), 7.26(1H, dd， J=7.2 and 7.2Hz), 7.20(1H, s)， 7. 11-7.0 8(2H， m)， 6.85-6.8 K2H, m)， 5.61(1H, brs), 4.77(1H, dd， J=7.6 and 4.5Hz), 4.22(2H ， d， J=13.7Hz), 3.60- 3·38(4Η， m)， 2.76(2H, t， J=6.6Hz), 2.45(3H, s)， 1 ·84_1 ·78(4Η， m)， 1.66(2H, m).
MS(ESI) m/z:459 (M + Η)+·
融点： 124-126。C。
(実施例 61)6— (5 クロ口一 3, 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン —3—カルボキシアミド（化合物番号 1—45)
(61 a)l，一ァセチル一 5 クロロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン 実施例（17a)と同様の方法で、実施例（46a)で得た 1一（2 クロロー 6 ヒドロキシ フエニル)エタノン（1. 27 g)と 1—ァセチルー 4 ピぺリドン（1. 05 g)から、標記化 合物 0. 710 g (33%)を桃色固体として得た。
MS(ESI) m/z: 294 (M + Η)+·
(61b)l ' ァセチル一 5 クロ口一 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン ]—4—ォーノレ
実施例（ 17b)と同様の方法で、実施例（61 a)で得た 1 ' ァセチルー 5—クロロスピ 口 [クロメン— 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン（0· 710 g)から、標記化合物 637 mg (89%)を桃色アモルファスとして得た。
MS(ESI) m/z: 296 (M + Η)+·
(61 c)l ' ァセチル一 5 クロ口一 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン ]
実施例（61b)で得た 1 '—ァセチルー 5 クロ口一 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2 , 4'ーピペリジン] 4ーォーノレ（331 mg)のジクロロメタン（7 mL)溶液に、トリェチ ルシラン（1. 8 mUとトリフルォロ酢酸（0. 52 mL)を室温で加えた。反応混合物を 9時間 50°Cで加熱した。加熱途中、トリェチルシラン（0. 9 mL)を加えた。反応混合 物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/ 酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 285 mg (91 %)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:280 (M + Η)+·
(61d)5 クロロー 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン]
実施例（ 61 c)で得た 1 '一ァセチル 5 クロ口一 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2 , 4'ーピペリジン] (285 mg)のエタノール（6 mL)溶液に水酸化カリウム（572 mg) の水（2 mL)溶液を加えた。反応混合物を 7時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下 除去した。残渣物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナト リウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノー ル)で精製し、標記化合物 150 mg (62%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:238 (M + Η)+·
(61e)6— (5 クロ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1 '一ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 力 ノレボキシアミド
実施例（ lb)と同様の方法で、実施例（21 d)で得た 6 クロローピリダジン 3 カル ボン酸 （2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル) アミド（47. 7 mg)と実施 例（61d)で得た 5 クロロー 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン] (49 mg)から、標記化合物 55. 7 mg (68%)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.70(lH, t， J=5.7Hz), 8.55(1H, d， J=2.0Hz)， 8
6
• 46(1H， dd， J=4.9 and 1.8Hz), 7.81(1H, d， J=9.8Hz), 7.78(1H, d， J=5.8Hz), 7.42-7.3 4(2H， m)， 7.15(1H, dd， J=8.0 and 8.0Hz), 7.01(1H, d， J=7.9Hz), 6.86(1H, d， J=8.3H z)， 5.77(1H, d， J=4.7Hz), 4.87(1H, q, J=5.7Hz), 4.24(2H, d， J=13.6Hz), 3.63-3.43(4 H， m)， 2.73(2H, t， J=6.7Hz), 1.89(2H, t， J=6.8Hz), 1.80(2H, d， J=13.7Hz), 1.74-1.7 3(2H， m).
MS(ESI) m/z:480 (M + Η)+·
融点： 210-212 。C。 •†(H + n) eog:z/m (isa)s
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S09l.0/.00Zdf/X3d 961- .899S0/800Z OAV 融点： 231-233 °C.
(実施例 64) 5 メチルー 1 ' { 6— [5 （ピリジン 4 ィルメチル） 1 , 3, 4 ォ キサジァゾール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン ]一 4 (3H) オン 0 メチルォキシム（化合物番号 1 475)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（10b)で得た 3 クロロー 6— [5 （ピリジン 4ーィルメチル）ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（98 mg) と実施例（48b)で得た 5 メチルスピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン]ー4 (3H)—ォ ン 0 メチルォキシム 塩酸塩（109 mg)から、標記化合物 29 mg (17%)を淡黄 色固体として得た。
:H NMR(400MHZ,CDC1 ): δ (ppm)=8.59(2H, d， J=5.8Hz), 8.02(1H, d， J=9.8Hz), 7.33
3
(2H， d， J=5.8Hz), 7.15(1H, t， J=7.9Hz), 6.99(1H, d， J=9.8Hz), 6·84_6·80(2Η， m)， 4. 31(2H， s)， 4.30(2H, d， J=14.9Hz), 3.98(3H, s)， 3·59— 3·52(2Η， m)， 2.88(2H, s)， 2.59( 3H， s)， 2.05(2H, d， J=12.9Hz)， 1·74_1·66(2Η， m).
MS(ESI) m/z:498 (M + Η)+·
融点： 207-209 °C.
(実施例 65) 6— [5 フルオロー 4—(メトキシィミノ） 3, 4 ジヒドロー l 'H スピ 口 [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1 '—ィル]—N— (2—ヒドロキシ一 2—ピリジン一 4 ィルェチル）ピリダジン カルボキシアミド（化合物番号 1 426)
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（35d)で得た 6—クロローピリダジン 3—カル ボン酸 （2 ヒドロキシ 2 ピリジン 4 ィルェチル) アミド
(115 mg)と実施例（51b)で得た 5 フルォロスピロ [クロメン一 2, 4' ピペリジン] 4 (3H) オン 0 メチルォキシム 塩酸塩（128 mg)から、標記化合物 115 m g (55%)をオフホワイト色固体として得た。
:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.59(2H, d， J=5.9Hz)， 8.27(1H, t， J=6.2Hz), 7.98
3
(1H， d， J=9.8Hz), 7.36(2H, d， J=5.9Hz), 7.25- 7· 19(1Η， m)， 7.00(1H, d， J=9.8Hz), 6. 76(1H， d， J=8.6Hz), 6.73(1H, d， J=8.6Hz), 5·02_4·98(1Η， m)， 4.25(2H, dd， J=13.5, 2.6Hz), 4.17(1H, brs), 4.01(3H, s)， 3·95— 3·89(1Η， m)， 3·66— 3·59(1Η， m)， 3.53(2H, t ， J=11.6Hz)， 2.88(2H, s)， 2·06(2Η， d， J=12.5Hz), 1.76— 1·68(2Η， m). •(s 'Η6)9 ·ΐ '(^ 09·ΐ- Α9·ΐ ζΗΖ'Π=ΐ 'Ρ 'Η 90 'Η 9 Ζ ' 6ΐ·ε-ΐε·ε '(冚 'Η ζ8·ε— Α6·ε '(ζΗ6·ε 6·ε' 'ΡΡΡ 'ΗΪ) 6·9 '(ΖΗΖ·6 pire
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•†(H + n) og:z/m (isa)s
S09l.0/.00Zdf/X3d Z61- .899S0/800Z OAV (67b)8 フルォロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン
実施例（17f)と同様の方法で、実施例（67a)で得た tert ブチル 8 フルオロー 4 —ォキソ一 3, 4—ジヒドロ一 1H'—スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—カル ボキシラー Hl . 44 g)から、標記化合物 922 mg (79%)を白色固体として得た。 :H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=9.12(lH, brs), 8·99(1Η， brs), 7.64- 7·57(2Η，
6
m)， 7.12- 7·06(1Η， m)， 3.37- 3·35(2Η， m)， 3.24- 3·20(2Η， m)， 3.08- 3·01(2Η， m)， 2.18 - 2· 14(2Η， m)， 2·00_1·92(2Η， m).
(67c)8 フルオロー 1' { 6—[5 （ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジ ァゾール 2 ィル]ピリダジン 3 ィル }スピロ [クロメン一 2, 4' ピペリジン]― 4 ( 3H)—オン
実施例（lb)と同様の方法で、実施例（9b)で得た 3—クロロー 6— [5—（ピリジン 3 ーィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン（82 mg)と実 施例（67b)で得た 8 フルォロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン（ 87 mg)から、標記化合物 76 mg (54%)をベージュ色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.62(lH, brs), 8·51(1Η， d， J=3.9Hz), 7.97(1H
6
， d， J=9.8Hz), 7.81(1H, d， J=7.4Hz), 7.58(1H, d， J=8.6Hz), 7.56(1H, d， J=8.2Hz), 7. 44(1H， d， J=9.7Hz), 7.39(1H, dd， J=7.4 and 4.7Hz), 7.04(1H, dd， J=11.8 and 7.8Hz) ， 4.44(2H, s)， 4.29(2H, d， J=12.9Hz), 3.42(2H, t， J=12.3Hz), 2.96(2H, s)， 2·05(2Η， d， J=13.7Hz), 1.82(2H, t， J=11.0Hz).
MS(ESI) m/z:473 (M + Η)+·
(67d)8 フルオロー 1' { 6—[5 （ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジ ァゾール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'— ピぺリジン ] 4 オール
実施例（ 1 c)と同様の方法で、実施例（67c)で得た 8—フルォロ 1 ' { 6— [ 5—（ ピリジンー3—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル]ピリダジンー3— ィル }スピロ [クロメン— 2, 4'—ピぺリジン]— 4 (3H) オン (47mg)から、標記化合物
2. Omg (4%)を淡黄色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.63(lH, s)， 8·51(1Η， d， J=2.3Hz), 7.96(1H, d
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:H NMR(400MHz,CDCl ): δ (ppm)=8.62(lH, t， J=5.8Hz)， 7.83(1H, d， J=9.4Hz), 7.58
3
(1H， d， J=7.5Hz), 7.45- 7·24(9Η， m)， 5.63(1H, s)， 4.80(1H, s)， 4.58(2H, d， J=11.3Hz )， 3.93(3H, s)， 3.65-3.57(1H, m)， 3.47- 3·39(1Η， m)， 3· 17(2Η， t， J=12.7Hz), 2.93(2H ， s)， 1.93(2H, t， J=14.6Hz), 1.93(2H, d， J=29.3Hz).
MS(ESI) m/z:472 (M + Η)+·
融点： 172-175。C。
(実施例 69) N— (2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル）ー6— [5 （トリフ ルォロメチル） 3, 4 ジヒドロ一 l 'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）一 1'— ィル]ピリダジン 3 カルボキシアミド（化合物番号 1 - 85)
(69a)2 ヒドロキシー 6 （トリフルォロメチル）安息香酸
t ブトキシカリウム（29. 6 g)とへキサン（330 mL)の懸濁液に n-ブチルリチウム 溶液（2· 6 mol/L へキサン溶液、 200 mL)とテトラメチルエチレンジァミン（80 m L)、そして 3— (トリフルォロメチル）フエノール（31 · 5 mL)を一 78°Cで加えた。反応 混合物を— 78°Cで 1時間撹拌後、 30分かけて 0°Cに温め、そして— 78°Cに再び冷 却した。反応混合物にドライアイスを加え、 0°Cに温め、水で希釈し、室温に温め、そ してへキサンで抽出した。水層に 12N 塩酸（154 mL)を 0°Cで滴下し、そしてジク ロロメタンで抽出（X 4)した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣 物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン/イソプロピルアルコール 1： 0〜25： 1)で精 製（X 2)し、標記化合物 33. 4 g (61 %)を白色固体として得た。
:H NMR(400MHZ, CDCl ): δ (ppm)=10.5(lH, brs), 7·57(1Η， t， J=8.0Hz), 7·38(1Η， d，
3
J=7.8Hz), 7.26(1H, d， J=8.6Hz).
MS(ESI) m/z:205 (M - H).
(69b) 2 ヒドロキシー6 （トリフルォロメチル）安息香酸 メチルエステル
実施例（69a)で得た 2 ヒドロキシー 6 （トリフルォロメチル)安息香酸（33· 4 g) のメタノール（200 mL)と酢酸ェチル（20 mL)溶液にトリメチルシリルジァゾメタン（ 2 mol/L へキサン溶液、 400 mL)を 0°Cで滴下した。反応混合物を 0°Cで 2時間 撹拌し、室温で 2時間撹拌し、再び 0°Cに冷却した。酢酸（28 mL)と酢酸ェチル（6 Q- :^→ ^ ^ ^ a(P69)P}¾¾ a¾^ )I^^(q x)P}¾¾
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実施例（lb)と同様の方法で、実施例（69g)で得た 5 （トリフルォロメチル） 3, 4 —ジヒドロ一 l'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）（169 mg)と 3 クロ口一 6 一（1H—イミダゾールー 1ーィノレ）ピリダジン（J. Med. Chem. 1981,24,59-63.) (89 mg)から、標記化合物 42 mg (21 %)をオフホワイト色固体として得た。
:H NMR(400MHz,DMSO-d ): δ (ppm)=8.47(lH, s)， 7·95— 7·92(2Η， m)， 7·63(1Η， d， J
6
=9.8Hz), 7.33(1H, dd， J=8.0 and 8.0Hz), 7.26(1H, d， J=6.6Hz), 7· 18_7· 15(2Η， m)， 4 • 14(2H， dt， J=13.4 and 3.7Hz)， 3.46(2H, t， J=12.3Hz), 2.89(2H, t， J=6.5Hz), 1.91(2 H， t， J=6.9Hz)， 1.82(2H, d， J=14.1Hz), 1.74(2H, dt， J=17.8 and 6.1Hz).
MS(EI) m/z:416 (M + H)+。
(実施例 72)N—（2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル) 6— [5 イソプロ ピノレー 4, 5 ジヒドロー l'H, 3H スピロ（1 , 5 べンゾォキサジピン 2, 4' ピぺ リジン)— 1 '—ィル]ピリダジン― 3—カルボキシアミド（化合物番号 1 - 625)
(72a) (4E)—l，一べンジルスピロ（クロメン 2, 4' ピペリジン）ー4 (3H)—オン ォ キシム
1'一べンジルスピロ（クロメン 2, 4'—ピペリジン） 4 (3H)—オン（Tetrahedron Le tt. 2005, 46, 6991.) (13. 8 g)のエタノール（150 mL)溶液中にピリジン（7· 3 mL )とヒドロキシルァミン 塩酸塩（6. 25 g)を順番に 0°Cで加えた。反応混合物を 70°C で一晩加熱し、そして濃縮した。残渣物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液中で激しく撹拌した。析出した固体をろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物 12 . 8 g (88%)を白色固体として得た。
MS(ESI) m/z:323 (M + Η)+·
(72b)l，一ベンジル一 4, 5 ジヒドロ一 3H スピロ [1 , 5 ベンゾォキサジピン一 2, 4'ーピペリジン]
実施例（72a)で得た（4Ε)—1'—ベンジルスピロ（クロメン— 2, 4'—ピぺリジン）—4 (3Η)—オン ォキシム（1. 00 g)のジクロロメタン (18 mL)溶液にジイソプロピルァ ルミニゥム ヒドリド (1. 0規定、トルエン溶液、 18 mL)を 0°Cで加えた。 4時間後、メタ ノール（3 mL)、水（3 mL)、そして 2規定 (mol/L)硫酸 17 mLを反応混合物に 0
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MS(ESI) m/z:498 (M + Η)+·
融点： 180- 181 C
(試験例 1)
(1)ヒト型ステアロイル CoAデサチユラーゼ発現ベクター
ヒト型ステアロイル CoAデサチユラーゼの cDNAクローン（OriGene社、 AB-1323 D07 )を鍀型に、上流プライマー（ttggatccggcccacttgctgcaggacg)：配列番号 1及び下流プ ライマー（ttaagcttcagccactcttgtagtttcc)：配列番号 2を用いて PCR法で増幅し、反応 産物を制限酵素 B HI Hindlllで処理した後、哺乳動物細胞発現ベクター pCMV-T ag2A(Stratagene社）の BamHI Hindlllサイトに揷入した。大腸菌細胞内に形質転換 し、プラスミドとして精製した。揷入した DNA断片及び揷入サイト近辺の DNA配列を決 定し、ヒト型ステアロイル CoAデサチユラーゼの配列を持ち、正しい翻訳フレームで 揷入されたことを確認し、ヒト型ステアロイル CoAデサチユラーゼ発現ベクターとした。
(2)ヒト型ステアロイル CoAデサチユラーゼ酵素分画の調製
HEK293細胞は 10%胎仔ゥシ血清入り高グルコース DMEM 37°C 5%炭酸ガスの培 養器で維持された。細胞は Lipofectamine2000 (Invitrogen社）を用いて、製品添付プ ロトコールに従ってヒト型ステアロイル CoAデサチユラーゼ発現ベクターで形質移入 した。 48時間後に細胞を PBSで洗浄し、培養皿より回収して、ホモジェナイズによって 破砕した。細胞破砕液を 4°Cにて 700g 10分遠心した後、上清を更に 4°Cにて 165,00 0g 60分遠心した。得られた沈殿物を 0.25M sucrose, ImM EDTA 10mM Tris pH7. 4で懸濁し、ヒト型ステアロイル CoAデサチユラーゼ酵素分画懸濁液とした。
(3)ステアロイル CoAデサチユラーゼ活性の検定
文献（Bioc. Phar. 1998 ; 55, 1045-58)記載の方法に準じ、ステアロイル CoAデサ チュラーゼ酵素分画懸濁液（蛋白濃度 250 g/ml) 10 μ 1へ DMSOに溶解した試験化 合物を 1 μ 1添加し、 37°Cにて 10分プレインキュベーションした後、 250mM sucrose, 15 OmM KC1 40mM NaF lOOmM Na3P04, ρΗ7·4 ImM ATP 1.5mM reduced glutathi one, 0.06mM reduced CoA 0.33mM nicotineamide, 5mM MgC12 ImM NADH 0.0 Ι μ α [1-14C]ステアリン酸を混合した反応液を添加し、 37°Cにて 1時間反応を行つ た。反応混合物に 10% KOHを含むメタノールを 50ul加え、反応を停止させ、更に 80°C で 30分熱処理した。反応液を室温まで戻した後、 5N ηα^ΐδ μ 酢酸ェチルを loo
11 1添加し、攪拌混合し、遠心により水層、有機層を分離し、上層の有機層より 30 1 回収し、 10%硝酸銀を含むシリカゲルの薄層クロマトグラフィーにかけ、展開溶媒 (CH C1 MeOH:acetate:H 0=90:8: 1:0.8)で展開した。展開後、風乾させ、 BAS2500ィメー
3 2
ジングアナライザ一にてステアリン酸、ォレイン酸の放射活性を定量し、ステアリン酸 力、らォレイン酸への変換率をステアロイル CoAデサチユラーゼ活性の指標とした。
[0408] 化合物無添加時のステアロイル CoAデサチユラーゼ活性を 100%とし、試験化合 物を 0· 2 M添加した場合のステアロイル CoAデサチユラーゼ活性より阻害率を算 uし/
[0409] 実施例 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 18 19 20 22 23 24 26 27 28 29 30 31 33 34 38 39 40 41 43 44 45 46 4 7 50 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 67 69 70 71 72及 び 73の化合物は、試験化合物濃度 0. 2 Mにおいて 50%以上の阻害率を示した。
[0410] 上記の結果から、本発明の化合物は、優れた SCD阻害作用を有し、肥満、肥満症
、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、脂肪肝
、非アルコール性脂肪性肝炎または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血 症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症等の治療剤及び
/又は予防剤として有用である。
[0411] 製剤例 1 :カプセル剤
実施例 2又は 14の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
250mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 250mgの 3号 ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。 [0412] 製剤例 2 :錠剤
実施例 2又は 14の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、 打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施 すこと力 Sでさる。
産業上の利用可能性
[0413] 本発明の一般式 (I)を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、優れた SCD 阻害作用を有し、温血動物（特に、ヒト)用の、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセ リド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿 病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大 血管症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記お よび下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖 尿病性動脈硬化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または、肥満に起因する 高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖 能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病 性網膜症、糖尿病性大血管症等を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候 群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患 、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、もしくは、胆石症、好適には、 肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬 化症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高 トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、糖尿病、動脈硬化症、もしくは、高血圧症、よ り好適には、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、脂肪肝または、 非アルコール性脂肪性肝炎の治療剤及び/又は予防剤（特に、治療剤）として有用 である。
配列表フリーテキスト
配列番号 1： PCRセンスプライマー 配列番号 2： PCRアンチセンスプライマー

Claims

請求の範囲
[1] -般式 (I)
[化 1]
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[式中、
Aは、式 CONHR1で表わされる基又は式 ER2で表わされる基を示し、
R1は、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C C アルキル基又は置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていて
6
もよい C Cシクロアルキル基を示し、
3 6
Eは、 1,3,4—ォキサジァゾール基、 1,2,4 ォキサジァゾール基又はイミダゾール 基 (ただし、イミダゾール基の窒素原子がピリダジン又はピリジンに結合し、炭素原子 が R2に結合する。）を示し、
R2は、水素原子、置換基群 aから選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていて もよい C Cァノレキノレ基、フエニルォキシ基、フエニルァミノ基又はピリジルァミノ基
1 6
を示し、
R3は、水素原子、ハロゲン原子又は C C アルキル基を示し、
1 6
R4は、水素原子、ハロゲン原子又は C C アルキル基を示し、
1 6
R5は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は c - cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
R6は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は c - cハロゲン化アルコキシ基を示し、 R7は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は c - cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
R8は、水素原子、ハロゲン原子、 C -Cァノレキノレ基、 C—Cハロゲン化アルキル
1 6 1 6
基、 C—Cアルコキシ基又は c - cハロゲン化アルコキシ基を示し、
1 6 1 6
Zは、窒素原子又は式 =CH で表わされる基を示し、
Yは、窒素原子又は式 =CH で表わされる基を示し、
ただし、 Zが式 =CH で表わされる基を示し、かつ Yが式 =CH で表わされる基 を示す場合は除き、
Uは、単結合、メチレン基、式 CH (OH) で表される基、カルボニル基、酸素原 子、硫黄原子、スルフィエル基又はスルホ二ル基を示し、
Vは、単結合、メチレン基又は式— CH (OH)—で表される基を示し、
Wは、メチレン基、式 CH (OH)—で表される基、式 CH OQ1)—で表される基
(Q1は、 C— Cアルキル基を示す。）、カルボニル基、式— C ( = NOQ2)—で表され
1 6
る基（Q2は、 C C アルキル基を示す。）又は酸素原子を示すか、
1 6
Wと Vは、 W— V として、式一 N (Q3)— CH -CH—で表される基（Q3は、 C
2 2 1 Cアルキル基を示す。窒素原子がフエニル環に結合する。）を示し、
6
mは、 0又は 1を示し、
nは、 0又は 1を示し、 合は除き、
置換基群 aは、ハロゲン原子、 C Cシクロアルキル基、ヒドロキシ基、 C Cアル
3 6 1 6 コキシ基、 C—Cアルコキシカルボニル基、シァノ基、カルボキシル基、置換基群 b
2 7
から選択される基で独立に 1乃至 5個置換されていてもよい C C ァリール基、ピリ
6 10
ジル基、チェニル基及びチアゾリル基からなる群を示し、
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C C アルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、
1 6 1 6
ヒドロキシ基、 C —Cアルコキシ基、 C —Cハロゲン化アルコキシ基、カルボキシル
1 6 1 6
基、 C C アルキルカルボニルォキシ基、 C C アルコキシカルボニルォキシ基、
2 7 2 7
力ルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。 ]を有する化合物又はその 薬理上許容される塩。
[2] 請求項 1において、 A力 S、式 CONHR1で表わされる基である化合物又はその薬 理上許容される塩。
[3] 請求項 1又は 2において、 R1が、（ヒドロキシ基、置換基群 bから選択される基で独立 に 1乃至 3個置換されて!/、てもよ!/、フエニル基及びピリジノレ基）から選択される基で独 立に 1乃至 3個置換されている C Cアルキル基又は（ヒドロキシ基、置換基群 から
1 6
選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフエニル基及びピリジル基） 力、ら選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C -Cシクロアルキル基である
3 6
化合物又はその薬理上許容される塩。
[4] 請求項 1又は 2において、 R1が、 2 （3—ピリジル）ェチル基、 2—ヒドロキシー2— フエニルェチル基、 2 ヒドロキシー2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー2— (4 ピリジル)ェチル基、（3 ピリジル)メチル基又はトランス 2—（3 ピリジル） シクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[5] 請求項 1又は 2において、 R1が、 2—（3 ピリジル）ェチル基、 2 ヒドロキシー2— (
3 ピリジル）ェチル基又はトランス 2—（3 ピリジル）ーシクロプロピル基である化 合物又はその薬理上許容される塩。
[6] 請求項 1において、 A力 S、式 ER2で表わされる基である化合物又はその薬理上許 容される塩。
[7] 請求項 1又は 6において、 R2が、水素原子、（ヒドロキシ基、 C Cアルコキシカル
2 7
ボニル基、置換基群 bから選択される基で独立に 1乃至 3個置換されていてもよいフ ェニル基及びピリジル基）から選択される基で独立に 1乃至 3個置換されている C Cアルキル基、フエニルォキシ基又はフエニルァミノ基である化合物又はその薬理上
6
許容される塩。
[8] 請求項 1、 6及び 7から選択されるいずれか一項において、式 ER2で表わされる 基が、 5 エトキシカルボ二ルメチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5— ベンジルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（2 ピリジル）メチルー 1,3， 4 ォキサジァゾール 2 ィル基、 5—（ 3 ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァ ゾールー 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチル 1， 3， 4 ォキサジァゾール 2 ィ ル基、 5— ( α—ヒドロキシベンジル） 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5— フエニルォキシ 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5 フエニルアミノー 1 ,3， 4 ォキサジァゾール 2 ィル基、 3—（ 3 ピリジル）メチルー 1,2,4 ォキサジァ ゾールー 5—ィル基又は 1 イミダゾリル基である化合物又はその薬理上許容される 請求項 1、 6及び 7から選択されるいずれか一項において、式 ER2で表わされる 基が、 5—（2 ピリジル)メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（3— ピリジル）メチルー 1,3,4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル基、 5—（4 ピリジル）メチル - 1,3,4-ォキサジァゾール 2—ィル基、 5—（ α—ヒドロキシベンジル） 1， 3，4 ォキサジァゾ一ルー 2—ィル基又は 1 イミダゾリル基である化合物又はその薬理上 許容される塩。
請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R3及び R4力 水素原子で ある化合物又はその薬理上許容される塩。
請求項 1乃至 10から選択されるいずれか一項において、 R5、 R6及び R7が、水素原 子である化合物又はその薬理上許容される塩。
請求項 1乃至 11から選択されるいずれか一項において、 R8が、水素原子、ハロゲ ン原子、 C Cアルキル基又は C Cハロゲン化アルキル基である化合物又はそ
1 6 1 6
の薬理上許容される塩。
請求項 1乃至 11から選択されるいずれか一項において、 R8が、水素原子、フッ素 原子、塩素原子、メチル基又はトリフルォロメチル基である化合物又はその薬理上許 容される塩。
請求項 1乃至 13から選択されるいずれか一項において、 Z及び Yが、窒素原子で ある化合物又はその薬理上許容される塩。
請求項 1乃至 14から選択されるいずれか一項において、 Uが、単結合、メチレン基 、カルボニル基、酸素原子又は硫黄原子である化合物又はその薬理上許容される塩
〇
請求項 1乃至 14から選択されるいずれか一項において、 Uが、酸素原子である化 合物又はその薬理上許容される塩。 [17] 請求項 1乃至 16から選択されるいずれか一項において、 V力 メチレン基又は式 CH (OH)—で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[18] 請求項 1乃至 17から選択されるいずれか一項において、 W力 メチレン基、式 C H (OH)一で表される基、式 CH (OnBu)—で表される基又は式 C ( = NOMe) 一で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
[19] 請求項 1乃至 16から選択されるいずれか一項において、 W— V—が式— CH -
2
CH一で表される基のとき Uが酸素原子、ー\¥—¥—が式ーじ^1 (0^1)—じ^1一で
2 2 表される基のとき Uが酸素原子、 W— V が式 CH— CH (OH)—で表される基
2
のとき Uが酸素原子、 W— V—が式 CH (OH)— CH—で表される基のとき Uが
2
硫黄原子、 W— V が式 C ( = NOMe)— CH—で表される基のとき Uが酸素
2
原子、ー^ — ーが式ー( 11 -CH一で表される基のとき Uがメチレン基、 W—V
2 2
一が式 CH (〇nBu)— CH—で表される基のとき Uが酸素原子、 W— V が式
2
-CH -CH —で表される基のとき Uがカルボニル基、 W— V—が式一 C ( = N〇
2 2
Me) -CH一で表される基のとき Uが単結合、又は、ーW—V が式ーN (iPr)—C
2
H -CH一で表される基のとき Uが酸素原子である化合物又はその薬理上許容さ
2 2
れる塩。
[20] 請求項 1乃至 19から選択されるいずれか一項において、 m及び n力 1である化合 物又はその薬理上許容される塩。
[21] 一般式 (I)を有する化合物が、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— (2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 力ルポキシアミド、
6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、 6— (3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1'—ィル) N— ( 2 ピリジン 3 ィルシクロプロピル)ピリダジン 3 カルボキシアミド、
1' { 6—[5—（ピリジンー2—ィルメチノレ )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]、
{5-[6-(3, 4—ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン] 1'—ィル)ピリ ダジンー3 ィル ]ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル } (フエニル)メタノール、 6— (5 フノレオ口一 3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 1' ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボ キシアミド、
5—フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1, 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン]、
6—（5 クロロー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピペリジン ]ー1' ィル) N— ( 2 ヒドロキシ一 2 ピリジン一 3 ィルェチノレ)ピリダジン 3 カルボキ シアミド、
5—クロロー 1' {6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ンコ、
N- (2 ヒドロキシー2 ピリジンー3 ィルェチル）ー6— [5 （トリフノレオロメチル） —3, 4 ジヒドロ一 l'H スピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）一 1'—ィル]ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
1' {6—[5 （ピリジンー3 ィルメチル）ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル } 5— (トリフルォロメチル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2 ， 4'ーピペリジン）、
1' {6—[5 （ピリジンー4ーィルメチノレ )ー1, 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 4 ォ 一ノレ、
5 フルォロ一 1'— {6— [5— (ピリジン一 2 ィルメチノレ)一 1, 3, 4 ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 4—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 4 オール、
6—（5 クロロー 4ーヒドロキシ 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—クロロー 1' { 6—[5—（ピリジンー3—ィルメチル )ー1 , 3, 4—ォキサジァゾーノレ —2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリジ ン]— 4—オール、
6—（4ーヒドロキシー5 メチルー 3, 4 ジヒドロー l'H スピロ [クロメン 2, 4' ピ ペリジン] 1 ィル) N—（ 2 ヒドロキシ 2 ピリジン 3 ィルェチル)ピリダジ ンー 3—力ノレボキシアミド、
5—メチル 1' { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ一 ル一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピペリ ジン] 4ーォーノレ、
1' { 6—[5 （ピリジンー3 ィルメチノレ )ー1 , 3, 4 ォキサジァゾ一ルー 2 ィル] ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺリジン]— 3 ォ 一ノレ、
5—フルォロ一 1'— { 6— [5— (ピリジン一 3—ィルメチノレ)一 1 , 3, 4—ォキサジァゾ ール一 2 ィル]ピリダジン一 3 ィル }— 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4'—ピぺ リジン ] 3—オール、
N—（2 ヒドロキシー 2 ピリジン 3 ィルェチノレ) 6— [5 イソプロピル 4, 5— ジヒドロー l'H, 3H スピロ（1 , 5 べンゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン )ー1' ィル]ピリダジン 3—カルボキシアミド、 5—イソプロピル一 1'— [6— { 5— (ピリジン一 3—ィルメチル) 1 , 3, 4—ォキサジァ ゾール 2 ィル }ピリダジン一 3 ィル]—4, 5 ジヒドロ一 3Η スピロ（1 , 5 ベン ゾォキサジピン 2, 4' ピペリジン）、又は、
1' [6—（1^1ーィミダゾールー1ーィル）ピリダジンー3—ィル]ー5—（トリフルォロメ チル） 3, 4 ジヒドロスピロ（クロメン一 2, 4'—ピぺリジン）
である請求項 1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
[22] 請求項 1乃至 21から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許 容される塩を有効成分として含有するステアロイル CoAデサチユラーゼ阻害剤。
[23] 請求項 1乃至 21から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許 容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
[24] ステアロイル CoAデサチユラーゼを阻害するための請求項 23に記載の医薬組成 物。
[25] 肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗 性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、糖尿病 性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、多嚢 胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈硬化症を 含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非アルコール 性脂肪性肝炎の治療及び/又は予防のための請求項 24に記載の医薬組成物。
[26] 肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、 インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経 障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠 糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する 動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、 脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆 石症の治療及び/又は予防のための請求項 24に記載の医薬組成物。
[27] 肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、高血 圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための請求項 24に記載の医薬 組成物。 [28] 肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための請求項 24に記載の医薬組成物
[29] 糖尿病の治療及び/又は予防のための請求項 24に記載の医薬組成物。
[30] 脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び/又は予防のための請求項 2
4に記載の医薬組成物。
[31] 高脂血症又は高トリグリセリド血症の治療及び/又は予防のための請求項 24に記 載の医薬組成物。
[32] 医薬組成物を製造するための、請求項 1乃至 21から選択されるいずれか一項に記 載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
[33] 医薬組成物がステアロイル CoAデサチユラーゼを阻害するための組成物である請 求項 32に記載の使用。
[34] 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、 インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経 障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠 糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する 動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は 非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び/又は予防のための組成物である請求項 3 2に記載の使用。
[35] 医薬組成物が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質 代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖 尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む )、白内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す 疾患に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化 症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節 症、痛風又は胆石症の治療及び/又は予防のための組成物である請求項 32に記 載の使用。
[36] 医薬組成物が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、 糖尿病、高血圧症若しくは動脈硬化症の治療及び/又は予防のための組成物であ る請求項 32に記載の使用。
[37] 医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための組成物である請求 項 32に記載の使用。
[38] 医薬組成物が糖尿病の治療及び/又は予防のための組成物である請求項 32に 記載の使用。
[39] 医薬組成物が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療及び/又は予防の ための組成物である請求項 32に記載の使用。
[40] 医薬組成物が高脂血症又は高トリグリセリド血症の治療及び/又は予防のための 組成物である請求項 32に記載の使用。
[41] 請求項 1乃至 21から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するステアロイル CoAデサチユラ一 ゼ阻害方法。
[42] 請求項 1乃至 21から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許 容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防方 法。
[43] 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常疾患、インスリ ン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿 病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患に起因する動脈 硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、脂肪肝又は非ァ ルコール性脂肪性肝炎である請求項 42に記載の方法。
[44] 疾病が肥満に起因する下記の疾患：高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異 常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性 末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白 内障、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症（上記および下記に示す疾患 に起因する動脈硬化症を含む）、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、 高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、 痛風又は胆石症である請求項 42に記載の方法。 [45] 疾病が肥満、肥満症又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、 高血圧症若しくは動脈硬化症である請求項 42に記載の方法。
[46] 疾病が肥満又は肥満症である請求項 42に記載の方法。
[47] 疾病が糖尿病である請求項 42に記載の方法。
[48] 疾病が脂肪肝又は非アルコール性脂肪性肝炎である請求項 42に記載の方法。
[49] 疾病が高脂血症又は高トリグリセリド血症である請求項 42に記載の方法。
[50] 温血動物がヒトである請求項 41乃至 49から選択されるいずれか一項に記載の方 法。
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