WO2008050673A1 - Timbre transdermique adhésif - Google Patents

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WO2008050673A1
WO2008050673A1 PCT/JP2007/070370 JP2007070370W WO2008050673A1 WO 2008050673 A1 WO2008050673 A1 WO 2008050673A1 JP 2007070370 W JP2007070370 W JP 2007070370W WO 2008050673 A1 WO2008050673 A1 WO 2008050673A1
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WO
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patch
fatty acid
drug layer
citalopram
carbon atoms
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PCT/JP2007/070370
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French (fr)
Inventor
Makoto Suzuki
Satoshi Amano
Tetsuro Tateishi
Akio Takeuchi
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Publication date
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to a patch, and more particularly, to a patch containing a Sitaguchi plum that has an abundance ratio of S-form larger than an abundance ratio of R-form.
  • Citalopram is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) and is used as a drug to improve major depressive disorder, neurotic disorder, acute stress disorder, eating disorder, etc. Yes.
  • SSRI serotonin reuptake inhibitor
  • oral administration is common.
  • Patent Document 3 discusses administration of an antidepressant such as SSRI by transdermal administration, and citalopram is mentioned as an example of a drug in the antidepressant.
  • Patent Document 4 reports that a drug that causes skin irritation when used in a free body state, such as citalopram, is reduced in skin irritation when used in a salt state. ing.
  • Patent Document 1 Japanese Translation of Special Publication 2004—527551
  • Patent Document 2 JP-A-2-36177
  • Patent Document 3 US Patent Application Publication No. 2002/0192302
  • Patent Document 4 US Patent No. 6203817
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object thereof is to provide a citalopram-containing patch with sufficiently reduced skin irritation.
  • the present inventors have conducted intensive research, and as a result, have a support and a drug layer laminated on the support, and the drug layer has an S body abundance ratio of R. It has been found that the above object can be achieved by a patch containing at least one compound selected from the group consisting of citalopram and a pharmaceutically acceptable salt thereof larger than the abundance ratio of the body and an adhesive base.
  • a patch containing citalopram with sufficiently reduced skin irritation is provided.
  • the abundance ratio of S-form and R-form in citalopram and pharmaceutically acceptable salts thereof is preferably 98.5: 1.5 to 100: 0. This further reduces the skin irritation of the patch.
  • the patch of the present invention preferably has a total content S of the above-mentioned citalopram and a pharmaceutically acceptable salt thereof, 3 to 15% by mass based on the total mass of the drug layer.
  • the pharmaceutically acceptable salt is at least one selected from the group consisting of oxalate, hydrobromide, and hydrochloride.
  • a salt is more preferable.
  • the adhesive base preferably contains at least one polymer selected from the group consisting of acrylic polymers and rubber polymers.
  • the drug layer has an aliphatic alcohol having 6 to 20 carbon atoms, an aliphatic ether having 6 to 20 carbon atoms, a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms, and a fatty acid ester having 6 to 20 carbon atoms.
  • FIG. 1 is a perspective view showing a preferred embodiment of a patch according to the present invention.
  • the patch of the present invention comprises a support and a drug layer laminated on the support.
  • the drug layer comprises at least one compound selected from the group consisting of citalopram and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is larger than the abundance ratio of the S-form, and an adhesive base. contains. “The abundance ratio of S form is greater than the abundance ratio of R form” means that the abundance ratio of S form exceeds 50% in citalopram contained in the drug layer.
  • the abundance ratio of S-form and R-form in citalopram is 70:30 to 100;
  • 0 is preferable, 90: 10 to; 100: 0 is more preferable, and 98.5: 1. 5—10 0: 0 is more preferable 100: 0 Particularly preferred.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, but for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, acetate, propionate, Organic salts such as citrate, lactate, oxalate, succinate, tartrate, malonate, fumarate, malate and the like can be mentioned.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, hydrobromide, acetate, propionate
  • Organic salts such as citrate, lactate, oxalate, succinate, tartrate, malonate, fumarate, malate and the like can be mentioned.
  • oxalate more preferably oxalate, hydrobromide and hydrochloride, is more preferable.
  • the drug layer may contain the above-mentioned citalopram and a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture.
  • the total content of the above-mentioned citalopram and its pharmaceutically acceptable salt is preferably 5 to 12.5% by mass based on the total mass of the drug layer. It is more preferable.
  • the adhesive base is not particularly limited as long as it has adhesiveness, and examples thereof include thermoplastic elastomers, acrylic polymers, rubber polymers, polyurethane polymers, and silicone polymers. Can be mentioned. Among these, from the viewpoint of the effect of reducing skin irritation, a rubber polymer is more preferable, which is preferably an acryl polymer or a rubber polymer. Furthermore, an acrylic polymer is preferred from the viewpoint that the drug can be absorbed continuously. A rubber polymer is preferred from the viewpoint that the drug can be rapidly absorbed.
  • the acrylic polymer is not particularly limited as long as it contains at least one (meth) acrylic acid derivative and is copolymerized.
  • 2-ethylhexyl acrylate, methyl acrylate, butyl acrylate. Rate, hydroxyethyl acrylate, 2-ethyl Examples include a copolymer of xylmethacrylate. Of these, those containing 50% by mass or more of 2-ethylhexyl acrylate are preferred!
  • acrylic polymer examples include acrylic acid / octyl acrylate ester copolymer and acrylic acid 2 listed as adhesives in Pharmaceutical Additives Dictionary 2000 (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). Ethylhexyl 'Buylpyrrolidone copolymer solution, acrylic acid ester ⁇ acetic acid copolymer, 2-ethylhexyl acrylate ⁇ 2-methacrylic acid' dodecyl methacrylate copolymer, methyl acrylate 'acrylic acid 2 —Ethylhexyl copolymer resin emulsion, acrylic polymer in acrylic resin alkanolamine liquid, DURO—TAK acrylic adhesive series (manufactured by National Starch Chemical), Eudragit series (Higuchi Shokai), etc. Can be mentioned.
  • acrylic polymers having a hydroxyl group and / or a carboxyl group in the molecule are preferably used.
  • Such an acrylic polymer is not particularly limited as long as it has a hydroxyl group and / or a carboxyl group!
  • the rubber polymer is not particularly limited, but for example, styrene isoprene styrene block copolymer (hereinafter also referred to as "SIS”), isoprene rubber, polyisobutylene (hereinafter also referred to as “PIB”). ), Styrene butadiene styrene block copolymer (hereinafter also referred to as “SBS”), styrene butadiene rubber (hereinafter also referred to as “SBR”), polysiloxane, and the like.
  • SIS and PIB are particularly preferred, with SIS, PIB and polysiloxane being preferred.
  • Such adhesive bases can be used alone or in admixture of two or more. And PIB are preferably used in combination. As a result, the tackiness of the adhesive base is improved, and a patch exhibiting higher / adhesiveness can be obtained.
  • the content of the adhesive base is preferably 5 to 90 mass%, more preferably 10 to 70 mass%, based on the total mass of the drug layer.
  • the drug layer may further contain additives such as an absorption accelerator, an organic acid, a plasticizer, a tackifier, and a basic compound.
  • additives such as an absorption accelerator, an organic acid, a plasticizer, a tackifier, and a basic compound.
  • the absorption enhancer is not particularly limited as long as it is a compound that has been conventionally recognized to absorb absorption into the skin, and examples thereof include aliphatic alcohols having 6 to 20 carbon atoms and fats having 6 to 20 carbon atoms.
  • Group ethers fatty acids having 6 to 20 carbon atoms, fatty acid esters having 6 to 20 carbon atoms, fatty acid amides having 6 to 20 carbon atoms, glycerin, glycerin fatty acid esters, propylene glycols, propylene glycol fatty acid esters, polyethylene glycol and polyethylene Glycol fatty acid esters, aromatic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters, aromatic organic ethers (The above compounds may be either saturated or unsaturated.
  • a ring structure or a branched structure may be used.
  • Examples include alkyl ethers, sucrose fatty acid esters, and vegetable oils.
  • an aliphatic alcohol having 6 to 20 carbon atoms an aliphatic ether having 6 to 20 carbon atoms, a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms, and a fatty acid having 6 to 20 carbon atoms.
  • Fatty acid esters, fatty acid amides having 6 to 20 carbon atoms, glycerin, glycerin fatty acid esters, propylene glycols, propylene glycol fatty acid esters, polyethylene glycol and polyethylene glycol fatty acid esters are preferred fatty acids having 6 to 20 carbon atoms.
  • esters aliphatic alcohols having 6 to 20 carbon atoms and propylene glycols are more preferred, and isopropyl myristate and myristyl alcohol are particularly preferred.
  • absorption promoters include strength prillic acid, strength purine acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, Laurino oleorenole, myristino oleorenore, oleyl alcohole, isosteari noreno olenore, cetyl alcohole, methyl laurate, hexyl laurate, diethanolamide laurate, isopropyl myristate, myristyl myristate, Otatildodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethyl salicylate, render licoric, kainate, cinnamate, cresol, cetyl lactate, lauryl acetate, ethyl acetate, prop
  • Such absorption promoters can be used alone or in admixture of two or more, and preferably used in a mixture of myristyl alcohol and isopropyl myristate.
  • myristyl alcohol and isopropyl myristate By using a mixture of myristyl alcohol and isopropyl myristate, the skin irritation is further reduced, and the percutaneous absorption is improved while maintaining the cohesive strength and adhesiveness of the preparation.
  • the content of the absorption promoter is 0.0;! To 40% by mass based on the total mass of the drug layer, preferably S, more preferably 0.05 to 15% by mass.
  • the plasticizer is not particularly limited as long as it is a compound having plasticity.
  • petroleum oil for example, paraffinic process oil, naphthenic process oil, aromatic process oil, etc.
  • squalane for example, squalane, squalene.
  • Vegetable oils eg olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut oil
  • silicon oil dibasic acid esters (eg dibutyl phthalate, dioctyl phthalate etc.)
  • liquid rubber eg polybutene, Liquid isoprene rubber
  • liquid fatty acid esters isopropyl myristate, hexyl laurate, decyl sebacate, diisopropyl sebacate
  • diethylene glycol polyethylene glycol, glycol salicylate, propylene glycol, dipropylene glycol, tria Chin, Taen triethyl
  • liquid paraffin liquid polybutene, isopropyl myristate, decyl sebacate, and hexyl laurate are preferred, and liquid paraffin is particularly preferred.
  • Such plasticizers may be used alone or in admixture of two or more.
  • the content of the plasticizer is preferably 10 to 60% by mass, more preferably 10 to 50% by mass, preferably 10 to 70% by mass based on the total mass of the drug layer. Further preferred.
  • the content of the plasticizer within the above range, the skin permeability of the drug is improved and the cohesive strength as a patch is improved as compared with the case where the content is outside the above range.
  • a tackifier is preferably contained.
  • tackifier examples include, but are not limited to, rosin derivatives (for example, rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin pentaerythrester), and alicyclic saturated carbonization.
  • rosin derivatives for example, rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, rosin pentaerythrester
  • alicyclic saturated carbonization examples thereof include hydrogen resins (for example, Alcon P100, Arakawa Chemical Industries), aliphatic 1-type hydrocarbon resins (for example, Quinton B170, Nippon Zeon), terpene resins (for example, Clearon P-125 Yashara Chemikanore), and maleic acid resins.
  • hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin and terpene resin
  • Such tackifiers may be used alone or in admixture of two or more.
  • the content of the tackifier is preferably 5 to 70% by mass based on the total mass of the drug layer, more preferably 5 to 60% by mass, and further preferably 10 to 50% by mass. Preferred.
  • the content of tackifier is less than 5% by mass, compare with the above range As a result, the adhesive strength as a patch tends to decrease. Further, when the content of the tackifier exceeds 70% by mass, there is a tendency that irritation to the skin at the time of peeling is stronger than in the above range.
  • a basic compound is contained in the drug layer.
  • the basic compound include a low molecular weight compound containing basic nitrogen (for example, triethanolamine, diisopropanolamine, jetanolamine, etc.), and a high molecular compound containing basic nitrogen (for example, aminoalkyl meta- gen).
  • triethanolamine, diisopropanolamine, diethanolamine, aminoalkyl methacrylate copolymer E, poly (blucetal) jetylaminoacetate, sodium acetate, sodium silicate, and sodium hydroxide are particularly preferred.
  • Ethanolamine, aminoalkyl methacrylate copolymer E, sodium acetate and sodium hydroxide are preferred.
  • Such basic compounds may be used alone or in admixture of two or more.
  • the content of the basic compound is preferably 0.5 to 3 equivalents, more preferably 1 to 2 equivalents, relative to the equivalent amount of the acid addition salt of citalopram.
  • the content of the basic compound is preferably 0 .;! To 10% by mass based on the total mass of the drug layer;! To 9% by mass, more preferably 1 to 7% by mass. More preferably it is.
  • the basic compound acts on the pharmaceutically acceptable acid addition salt of citalopram, and the skin permeability of citalopram salt is improved.
  • the effect of improving skin permeability becomes more remarkable as compared with the case where the content is outside the above range.
  • the patch of the present invention can be produced by a conventional method such as a solvent method or a hot melt method.
  • a solvent method for example, in the case of manufacturing by the solvent method, other components are added to the organic solvent solution of the composition to be blended, stirred, spread on a support, and dried to form a drug layer.
  • the patch of the present invention can be obtained.
  • the composition to be blended is a hot melt method.
  • the patch of the present invention can be obtained by dissolving the composition at a high temperature and then spreading the composition on a support to form a drug layer.
  • Examples of the solvent used in the production by the solvent method include production solvents such as lower alcohol, toluene, ethyl acetate, hexane and cyclohexane, and compounds used as a plasticizer for preparations.
  • production solvents such as lower alcohol, toluene, ethyl acetate, hexane and cyclohexane
  • compounds used as a plasticizer for preparations are preferred, and methanol, ethanol, toluene, and ethyl acetate are particularly preferred.
  • the patch of the present invention can also be obtained by forming a drug layer using a release liner, which will be described later, instead of the support, and then bonding the support.
  • the patch of the present invention other layers and components constituting them are particularly limited as long as the drug layer has the composition as described above and has a support to support it.
  • the patch of the present invention can contain a release liner provided on the drug layer in addition to the support and the drug layer.
  • the patch of the present invention may be provided with two or more layers containing an adhesive base as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the support is not particularly limited as long as it is suitable for supporting the drug layer, and a stretchable or non-stretchable support can be used. Specific examples thereof include cloth, non-woven fabric, polyurethane, polyester, poly (butyl acetate), polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, aluminum sheet and the like, or composite materials thereof.
  • a cover material for further covering the patch and preventing peeling can be used as necessary.
  • the release liner is not particularly limited as long as it has sufficient release properties from the drug layer.
  • Polyethylene terephthalate (PET) film, polyethylene film, polypropylene film, polytetrafluoroethylene film, etc. Can be preferably used. These release liners are preferably subjected to silicone treatment.
  • Fig. 1 is a perspective view showing a preferred embodiment of the patch of the present invention described above.
  • the patch 1 shown in FIG. 1 includes a sheet-like support 2, a drug layer 3 laminated on one side of the support, and a release liner laminated on the opposite side of the drug layer 3 from the support 2. Composed of 4 .
  • the patch 1 is used after the release liner 4 is peeled off, and then applied so that the drug layer 3 is in close contact with the skin of a patient or the like.
  • the amount of active drug applied can be easily adjusted according to the symptoms, age, weight, sex, etc. of the patient by cutting the patch, etc. be able to.
  • the area of the drug layer to contact with the skin of the patch of the present invention is not particularly limited, and more preferably it is 5 to 50 cm 2 is preferred instrument 5 to 30 cm 2.
  • the skin irritation was examined for escitalopram (S-form of Citachi Plum), racemic form of Citalobram, and R-form of Citalopram by the primary irritating test of the Usagi skin.
  • escitalopram S-form of Citachi Plum
  • racemic form of Citalobram racemic form of Citalobram
  • R-form of Citalopram by the primary irritating test of the Usagi skin.
  • Escitalopram (Sitarum plum S form, ZHEJIANG HAISEN PHARMACEU TICAL CO., LTD, purity 98.5% or more), isopropyl myristate, fluid paraffin and myristyl alcohol were mixed well.
  • Example 1 The mass ratio of each component was as shown in Table 2.
  • a patch of Comparative Example 1 was produced in the same manner as in Example 1 except that the rubber-based polymer, drug and additive were changed to the mass ratios shown in Table 2.
  • One louheptane A solution dissolved in a mixed solvent of methanol was mixed to prepare a coating solution. Next, the obtained coating solution was applied to a release liner made of polyethylene terephthalate, and the solvent was removed by drying to form a drug layer. Furthermore, a patch of Example 13 was obtained by pasting a polyester knitted fabric on the drug layer. The mass ratio of each component was as shown in Table 3.
  • Citalopram hydrobromide, pyrothiodecane, isopropyl myristate, polyoxyethylene monolaurate, sodium acetate, acrylic polymer (trade name: MatriDerm C) and ethyl acetate were mixed to prepare a coating solution.
  • the obtained coating solution was applied to a release liner made of polyethylene terephthalate, and the solvent was removed by drying to form a drug layer.
  • a patch of Comparative Example 2 was obtained by laminating a polyester knitted fabric to the drug layer.
  • the mass ratio of each component was as shown in Table 3.
  • the back skin of the hairless mouse was peeled off, and attached to a flow-through cell in which hot water of 32 ° C was circulated around the outer periphery with the dermis side as the receptor side layer.
  • the patches of Examples ;! to 4, 13 to; 15 and Comparative Examples 1 and 2 were applied to the stratum corneum side of the skin, and phosphate buffer was used as the receptor layer.
  • the receptor solution was sampled using the solution ( ⁇ ⁇ 7.4) at 5 ml / hr every 2 hours up to 24 hours, the flow rate was measured, and the drug concentration was measured using high-speed liquid chromatography.
  • Tables 4 and 5 show the maximum value of the skin permeation rate (maximum skin permeation rate) and the total amount of drug permeation (drug permeation rate) obtained from the start of the test up to 24 hours.
  • racemic and S-form citalopram have the same level of skin irritation, they are predicted from the mass ratio of drugs in Examples;! -4 and Comparative Example 1.
  • the skin irritation score is lower than the skin irritation score. This suggests that, when rubber-based high molecules are used, skin irritation decreases due to the influence of additives such as isopropyl myristate! /.

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Description

明 細 書
貼付剤
技術分野
[0001] 本発明は、貼付剤に関し、より詳しくは、 S体の存在比率が R体の存在比率よりも大 きレ、シタ口プラム含有貼付剤に関する。
背景技術
[0002] シタロプラムは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI)であり、大うつ病性障 害、神経症性障害、急性ストレス障害、摂食障害等の改善のための薬物として用いら れている。その投与方法としては、経口投与が一般的である。
[0003] このようなシタロプラムには、 R体及び S体の光学異性体が存在することが知られて いる。そして、例えば、特許文献 1及び 2に示されているように、これらの光学異性体 のうち、 S体（（+ )体）のみが薬物として有効な活性を有して!/、る。
[0004] シタロプラムのような SSRIは、患者に経口投与した場合に、嘔気、下痢、消化管障 害のような副作用が懸念されており、さらに、服薬中止等のようなコンプライアンス低 下の不具合も生じている。そこで、近年では経口投与以外の投与方法が検討されて いる。例えば、特許文献 3では、経皮投与による SSRI等の抗うつ剤の投与が検討さ れており、抗うつ剤における薬物の一例としてシタロプラムが挙げられている。
[0005] しかしながら、シタロプラムを経皮投与した場合には副作用として強い皮膚刺激が 生じるという問題点があった。
[0006] これに対し、特許文献 4には、シタロプラムのようにフリー体の状態で用いた場合に 皮膚刺激が生じる薬物は、塩の状態で用いることにより皮膚刺激性が低下することが 報告されている。
特許文献 1 :特表 2004— 527551号公報
特許文献 2：特開平 2— 36177号公報
特許文献 3 :米国特許出願公開第 2002/0192302号明細書
特許文献 4：米国特許第 6203817号明細書
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0007] しかしながら、本発明者らはかかる方法においてもシタロプラムによる皮膚刺激性は 十分に低減されないことを見出した。
[0008] 本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、十分に皮膚刺激性が低減され た、シタロプラム含有貼付剤を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0009] 上記目的を達成するために、本発明者らはシタロプラム及びその塩による皮膚刺激 性について鋭意研究を行ったところ、驚くべきことに次のような結果が得られた。
[0010] すなわち、従来は薬物として有効な活性を有する s体のシタロプラムのみ力 s、その 副作用ともいえる皮膚刺激性を有するものと考えられていた。これに対し、シタロブラ ムにおいては、参考例として後述するようにラセミ体、 S体及び R体それぞれについて ほぼ同等の皮膚刺激性を有することが明らかとなった。
[0011] この知見等に基づき、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、支持体と、該支持体 上に積層された薬物層とを備え、薬物層は、 S体の存在比率が R体の存在比率よりも 大きいシタロプラム及びその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物と、粘着基剤とを含有する貼付剤により、上記目的を達成できることを 見出した。
[0012] 本発明によれば、十分に皮膚刺激性が低減された、シタロプラム含有貼付剤が提 供される。
[0013] シタロプラム及びその薬学的に許容される塩における S体及び R体の存在比率は 9 8. 5 : 1. 5〜； 100 : 0であることが好ましい。これにより、貼付剤の皮膚刺激性がさらに 低減される。
[0014] 本発明の貼付剤は、上記シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の合計の含 有量力 S、薬物層全質量基準で 3〜； 15質量％であることが好ましい。
[0015] シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の合計の含有量が 3質量％未満であ る場合には、上記範囲の場合と比較して、薬効が十分に発揮されない傾向にある。 また、シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の合計の含有量が 15質量％を超 える場合には、上記範囲の場合と比較して、皮膚刺激性の低減効果が十分に発揮さ れない ί頃向にある。
[0016] 本発明の貼付剤は、薬学的に許容される塩が、シユウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩 酸塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であることが好ましぐシユウ酸塩であること 力 り好ましい。これにより、製剤中の薬効成分の安定性が向上する。
[0017] 本発明の貼付剤は、粘着基剤が、アクリル系高分子及びゴム系高分子からなる群 より選択される少なくとも 1種の高分子を含むことが好ましい。これにより、皮膚刺激性 の低減効果がより高い水準で発揮される。
[0018] 本発明の貼付剤は、薬物層が、炭素数 6〜20の脂肪族アルコール、炭素数 6〜20 の脂肪族エーテル、炭素数 6〜20の脂肪酸、炭素数 6〜20の脂肪酸エステル、炭 素数 6〜20の脂肪酸アミド、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレンダリ コール類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール及びポリ エチレングリコール脂肪酸エステル類（以上の化合物は飽和及び不飽和のいずれで あってもよく、直鎖状及び分岐状のいずれであってもよぐ環状構造を含むものであ つてもよい。）からなる群より選択される少なくとも 1種の吸収促進剤をさらに含有する ことが好ましい。これにより、皮膚刺激性の低減効果がさらに高い水準で発揮される。 発明の効果
[0019] 本発明によれば、十分に皮膚刺激性が低減され、経皮吸収性に優れ、かつ十分な 薬効を有しており、安全性の高いシタロプラム含有貼付剤を提供することができる。 図面の簡単な説明
[0020] [図 1]本発明による貼付剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。
符号の説明
[0021] 1 · · ·貼付剤、 2· · ·支持体、 3· · ·薬物層、 4· · ·剥離ライナー。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 以下、本発明の貼付剤の好適な実施形態について詳細に説明する。
[0023] 本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体上に積層された薬物層とを備える。そして 、薬物層は、 S体の存在比率力 ¾体の存在比率よりも大きいシタロプラム及びその薬 学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物と、粘着基剤とを 含有する。なお、「S体の存在比率が R体の存在比率よりも大きい」とは、薬物層に含 まれるシタロプラムのうち、 S体の存在比率が 50%を超えることをいう。
[0024] 本発明において、シタロプラムにおける S体及び R体の存在比率は、 70 : 30〜； 100
: 0であることカ好ましく、 90 : 10〜； 100 : 0であることカより好ましく、 98. 5 : 1. 5—10 0 : 0であることがさらに好ましぐ 100 : 0であることが特に好ましい。 R体の存在比率が 小さければ小さいほど皮膚刺激性の低減効果は向上し、 R体の存在比率が 0である ものも本発明に含まれる。
[0025] 薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、 硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クェン酸 塩、乳酸塩、シユウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸 塩等の有機酸塩が挙げられる。この中で、製剤中の薬効成分の安定性の観点から、 シユウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩が好ましぐシユウ酸塩がより好ましい。
[0026] 薬物層は、上述のシタロプラム及びその薬学的に許容される塩をそれぞれ単独で 含有していても、あるいは混合物として含有していてもよい。そして、上述のシタロプ ラム及びその薬学的に許容される塩の合計の含有量は、薬物層全質量基準で 3〜1 5質量％であることが好ましぐ 5〜12. 5質量％であることがより好ましい。
[0027] シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の合計の含有量が上記範囲内にある ことにより、上記範囲内にない場合と比較して、薬効がより十分に発揮されるとともに 、皮膚刺激性の低減効果がより顕著になる。
[0028] 粘着基剤としては、粘着性を有するものであれば特に限定されないが、例えば、熱 可塑性エラストマ一、アクリル系高分子、ゴム系高分子、ポリウレタン系高分子及びシ リコーン系高分子が挙げられる。この中で、皮膚刺激性の低減効果の観点から、ァク リル系高分子及びゴム系高分子が好ましぐゴム系高分子がより好ましい。さらに、薬 物を持続的に吸収させることができるという観点からはアクリル系高分子が好ましぐ 薬物を速やかに吸収させることができるという観点からはゴム系高分子が好ましい。
[0029] アクリル系高分子としては、（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共 重合したものであれば特に限定されないが、例えば、 2—ェチルへキシルアタリレート 、メチルアタリレート、ブチルアタリレート、ヒドロキシェチルアタリレート、 2—ェチルへ キシルメタアタリレートの共重合体が挙げられる。この中で、 2—ェチルへキシルアタリ レートを 50質量％以上含有するものが好まし!/、。
[0030] アクリル系高分子の具体例としては、医薬品添加物事典 2000 (日本医薬品添加剤 協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸 ·アクリル酸ォクチルエステル共 重合体、アクリル酸 2—ェチルへキシル 'ビュルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸 エステル ·酢酸ビュルコポリマー、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·メタクリル酸 2—ェ チルへキシル 'メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル 'アクリル酸 2—ェチ ルへキシル共重合樹脂ェマルジヨン、アクリル樹脂アルカノールァミン液に含有する アクリル系高分子、 DURO—TAKアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアン ドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ (樋口商会）等が挙げられる。
[0031] さらに上記のアクリル系高分子の中でも、分子中に水酸基及び/又はカルボキシ ル基を有するアクリル系高分子が好ましく用いられる。このようなアクリル系高分子とし ては水酸基及び/又はカルボキシル基を有するものであれば特に限定はな!/、が、例 えば、アクリル酸 2—ェチルへキシル '酢酸ビュル'アクリル酸共重合体、アクリル酸 2 ェチルへキシル .アクリル酸メチル .メタクリル酸グリシジル .アクリル酸共重合体 、アクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビュル ·アクリル酸ハイド口キシェチル共重 合体、 Duro- Tak87- 2100、 Duro- Tak87- 2852、 Duro- Tak87- 2194、 Duro- Tak87- 219 6、 Duro- Tak87- 2353、 Duro- Tak87- 2051、 Duro- Tak87- 2052、 Duro- Tak87- 2054、 Duro- Tak87- 2825、 Duro- Tak87- 2677、 Duro- Tak87- 2510、 Duro- Tak87- 2287、 Dur o-Tak87_4287、 Duro-Tak87_2516、 Duro-Tak87_2525 (ナショナルスターチ &ケミカ ル社製)等が挙げられる。
[0032] ゴム系高分子としては、特に限定されないが、例えば、スチレン イソプレンースチ レンブロック共重合体（以下、 「SIS」ともいう。）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以 下、「PIB」ともいう。）、スチレン ブタジエン スチレンブロック共重合（以下、「SBS 」ともいう。）、スチレン ブタジエンゴム（以下、 「SBR」ともいう。）、ポリシロキサン等 が挙げられる。この中で、 SIS、 PIB及びポリシロキサンが好ましぐ特に SIS、 PIBが 好ましい。
[0033] このような粘着基剤は単独で又は 2種以上を混合して用いることができ、特に SIS及 び PIBを混合して用いることが好ましい。これにより、粘着基剤のタックが向上し、より 高!/、付着性を示す貼付剤が得られる。
[0034] そして、粘着基剤の含有量は、薬物層全質量基準で 5〜90質量％であることが好 ましぐ 10〜70質量％であることがより好ましい。粘着基剤の含有量を上記範囲とす ることにより、上記範囲外である場合と比較して、形成される薬物層の安定性及び薬 物の皮膚透過性が向上する。
[0035] 薬物層は、さらに吸収促進剤、有機酸、可塑剤、粘着付与剤及び塩基性化合物等 の添加剤をさらに含有してもよい。
[0036] 吸収促進剤としては、従来皮膚への吸収促進作用が認められている化合物であれ ば特に限定されず、例えば、炭素数 6〜20の脂肪族アルコール、炭素数 6〜20の脂 肪族エーテル、炭素数 6〜20の脂肪酸、炭素数 6〜20の脂肪酸エステル、炭素数 6 〜20の脂肪酸アミド、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール 類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール及びポリェチレ ングリコール脂肪酸エステル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系 有機酸エステル、芳香族系有機エーテル (以上の化合物は飽和及び不飽和のいず れであってもよぐ直鎖状及び分岐状のいずれであってもよぐ環状構造を含むもの であってもよい。）、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セス キテルペン系化合物、エイゾン（Azone)、エイゾン（Azone)誘導体、ピロチォデカン 、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）ポリソルベート系（Tween系）、ポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油系（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂 肪酸エステル類、植物油が挙げられる。これらの中で、皮膚刺激性の低減効果の観 点から、炭素数 6〜20の脂肪族アルコール、炭素数 6〜20の脂肪族エーテル、炭素 数 6〜20の脂肪酸、炭素数 6〜20の脂肪酸エステル、炭素数 6〜20の脂肪酸アミド 、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール類、プロピレングリコ ール脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール及びポリエチレングリコール脂肪酸 エステル類が好ましぐ炭素数 6〜20の脂肪酸エステル、炭素数 6〜20の脂肪族ァ ルコール及びプロピレングリコール類がより好ましぐその中でもミリスチン酸イソプロ ピル及びミリスチルアルコールが特に好ましい。 [0037] このような吸収促進剤としては、力プリル酸、力プリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリ スチン酸、ノ ルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノ レン酸、ラウリノレアノレコーノレ、ミリスチノレアノレコーノレ、ォレイルアルコーノレ、イソステアリ ノレアノレコーノレ、セチルアルコーノレ、ラウリン酸メチル、ラウリン酸へキシル、ラウリン酸 ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オタ チルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸ェチ レンダリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、 酢酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルビネオ一 ノレ、 1 メントール、ボルネオロール、 d リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオ一 ノレ、ネロ一ノレ、 dl—力ンフノレ、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グ リセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノ ラウレート、ポリソノレべート 20、プロピレングリコーノレ、プロピレングリコーノレモノラウレ ート、ポリエチレングリコーノレモノラウレート、ポリエチレングリコーノレモノステアレート、 ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 HCO— 60、ピロチォデカン、ォリーブ油及び ソルビタンモノォレエートが好ましぐ特にォレイン酸、ォレイルアルコール、ラウリルァ ルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノ力 プリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノォレエート、ソルビタンモノラウレー ト、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリノレエ一テル、ピロチ
[0038] このような吸収促進剤は単独で又は 2種以上を混合して用いることができ、ミリスチ ルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルを混合して用いることが好ましい。ミリスチ ルアルコール及びミリスチン酸イソプロピルを混合して用いることにより、皮膚刺激性 がさらに低減され、製剤の凝集力及び粘着性を保持しつつ、経皮吸収性が向上する
〇
[0039] そして、吸収促進剤の含有量は、薬物層全質量基準で 0. 0；!〜 40質量％であるこ と力 S好ましく、 0. 05〜； 15質量％であることがより好ましい。吸収促進剤の含有量を上 記範囲とすることにより、上記範囲外である場合と比較して、薬物の皮膚透過性が向 上し、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が低下する。 [0040] 可塑剤としては、可塑性を有する化合物であれば特に限定されないが、例えば、石 油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香 族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、ォリーブ油、 ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例 えば、ジブチルフタレート、ジォクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、 液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類 (ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸へ キシル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポ リエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリ コール、トリァセチン、タエン酸トリエチル、クロタミトンが挙げられる。この中で、流動 パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジェチル、ラウリン 酸へキシルが好ましぐ特に流動パラフィンが好ましい。
[0041] このような可塑剤は単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。そして、可 塑剤の含有量は、薬物層全質量基準で 10〜70質量％であることが好ましぐ 10〜6 0質量％であること力 り好ましく、 10〜50質量％であることがさらに好ましい。可塑 剤の含有量を上記範囲とすることにより、上記範囲外である場合と比較して、薬物の 皮膚透過性が向上し、貼付剤としての凝集力が向上する。
[0042] 薬物層の粘着力が不足している場合には粘着付与剤を含有させることが好ましい。
粘着付与剤としては、特に限定されないが、例えば、ロジン誘導体 (例えば、ロジン、 ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンの ペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコン P100、 荒川化学工業）、脂肪族 1系炭化水素樹脂 (例えばクイントン B170、 日本ゼオン)、 テルペン樹脂（例えばクリアロン P— 125ヤスハラケミカノレ）及びマレイン酸レジン等が 挙げられる。この中で、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素 樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂及びテルペン樹脂が好ましレ、。
[0043] このような粘着付与剤は単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。そして 、粘着付与剤の含有量は、薬物層全質量基準で 5〜70質量％であることが好ましく 、 5〜60質量％であることがより好ましぐ 10〜50質量％であることがさらに好ましい 。粘着付与剤の含有量が 5質量％未満である場合には、上記範囲である場合と比較 して、貼付剤としての粘着力が低下する傾向にある。また、粘着付与剤の含有量が 7 0質量％を超える場合には、上記範囲である場合と比較して、剥離時の皮膚への刺 激が強くなる傾向がある。
[0044] 薬学的に許容される塩として酸付加塩を用いる場合には、薬物層中に塩基性化合 物を含有させることが好ましい。塩基性化合物としては、例えば、塩基性窒素を含有 する低分子化合物（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、ジェタノ ールァミン等）、塩基性窒素を含有する高分子化合物（例えば、アミノアルキルメタク リレートコポリマー E、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルピリ ジン等）、塩基性アルカリ金属塩 (例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ホウ酸ナトリ ゥム、炭酸ナトリウム、クェン酸 3ナトリウム、ケィ酸ナトリウム等）、水酸化ナトリウム、水 酸化カリウムが挙げられる。この中で、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン 、ジエタノールァミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、ポリビュルァセタール ジェチルァミノアセテート、酢酸ナトリウム、ケィ酸ナトリウム、水酸化ナトリウムが好ま しぐ特にトリエタノールァミン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、酢酸ナトリウ ム、水酸化ナトリウムが好ましい。
[0045] このような塩基性化合物は、単独で又は 2種以上を混合して用いることができる。塩 基性化合物の含有量は、シタロプラムの酸付加塩の当量に対して 0. 5〜3当量であ ること力 S好ましく、 1〜2当量であることがより好ましい。また、塩基性化合物の含有量 は、薬物層全質量基準で 0.；!〜 10質量％であることが好ましぐ；!〜 9質量％である こと力 り好ましく、 1〜7質量％であることがさらに好ましい。このような塩基性化合物 を含有することにより、塩基性化合物がシタロプラムの薬学的に許容される酸付加塩 に作用し、シタロプラム塩の皮膚透過性が向上する。特に、塩基性化合物の含有量 を上記範囲内とすることにより、上記範囲外である場合と比較して皮膚透過性の向上 効果がより顕著になる。
[0046] 本発明の貼付剤は、溶剤法、ホットメルト法等といった従来法により製造することが できる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合される組成物の有機溶剤溶 液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に展延し、乾燥させ薬物層を形成することに より、本発明の貼付剤を得ることができる。また、配合される組成物がホットメルト法に より塗工可能であるものである場合には、高温で組成物を溶解させた後、支持体に 展延し薬物層を形成することにより、本発明の貼付剤を得ることもできる。
[0047] 溶剤法により製造する場合に用いられる溶剤としては、例えば、低級アルコール、ト ノレェン、酢酸ェチル、へキサン、シクロへキサンなどの製造溶媒、製剤の可塑剤とし て用いる化合物が挙げられる。この中で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 トルエン、酢酸ェチル、シクロへキサンが好ましぐ特にメタノール、エタノール、トルェ ン、酢酸ェチルが好ましい。
[0048] なお、支持体の代わりに後述する剥離ライナーを用いて薬物層を形成した後に、支 持体を貼り合わせることにより本発明の貼付剤を得ることもできる。
[0049] また、本発明の貼付剤は、薬物層が上記のような組成からなり、それを支持する支 持体を有するものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定され ない。例えば、本発明の貼付剤は、支持体及び薬物層の他、薬物層上に設けられる 剥離ライナーを含むことができる。また、本発明の貼付剤は、本発明の効果を損なわ ない限り、粘着基剤を含む層を 2層以上備えていてもよい。
[0050] 支持体としては、薬物層を支持するのに適したものであれば特に限定されないが、 伸縮性及び非伸縮性のものを用いることができる。その具体例としては、布、不織布 、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビュル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリ エチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材が挙げられる 。また、本発明の貼付剤を長時間（例えば 24時間以上)貼付する場合には、必要に 応じて、貼付剤をさらに覆ってはがれを防止するためのカバー材を用いることもでき
[0051] 剥離ライナーとしては、薬物層からの十分な剥離性を有するものであれば特に限定 はされないが、ポリエチレンテレフタレート（PET)フィルム、ポリエチレンフィルム、ポリ プロピレンフィルム、ポリテトラフルォロエチレンフィルム等を好適に用いることができ る。これらの剥離ライナーとしてはシリコーン処理を施されていることが好ましい。
[0052] 図 1は、上述の本発明の貼付剤における好適な一実施形態を示す斜視図である。
図 1に示す貼付剤 1は、シート状の支持体 2と、支持体の一方面上に積層された薬物 層 3と、薬物層 3の支持体 2と反対側の面に積層された剥離ライナー 4とで構成される 。貼付剤 1は、剥離ライナー 4を剥がしてから、患者等の皮膚に薬物層 3が密着するよ うに貼付して用いられる。
[0053] また、本発明の貼付剤によれば、活性な薬物の適用量についても、貼付剤を裁断 すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することが できる。本発明の貼付剤の皮膚に接するべき薬物層の面積は特に限定されないが、 5〜50cm2であることが好ましぐ 5〜30cm2であることがより好ましい。貼付剤の皮膚 に接するべき薬物層の面積を 50cm2以下にすることによって適用時の扱いが好適な ものになり、 5cm2以上にすることによって、薬物の十分な皮膚透過性を維持すること が容易になる。
実施例
[0054] 以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明 は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
[0055] (参考例）
ゥサギ皮膚一次刺激性試験により、エスシタロプラム（シタ口プラムの S体）、シタロブ ラムのラセミ体及びシタロプラムの R体につ!/、て皮膚刺激性を検討した。それぞれの 化合物の 0. 1 %及び 0. 3%の生理食塩水溶液を調製し、ゥサギの背部に皮内投与 した。 Draizeの基準により皮膚刺激性を観察し、皮膚刺激性をスコア（Primary Irri tation Index, P. I. I)として評価した（n = 4)。得られた結果を表 1に示す。
[0056] [表 1]
Figure imgf000013_0001
この結果から、シタロプラムの S体、ラセミ体、 R体、いずれの化合物においても、そ の刺激性にはほとんど差がなぐ同程度の皮膚刺激性を有することが明らかである。 [0058] (実施例 1)
エスシタロプラム（シタ口プラムの S体、 ZHEJIANG HAISEN PHARMACEU TICAL CO. , LTD製、純度 98. 5%以上）、ミリスチン酸イソプロピル、流動パラ フィン及びミリスチルアルコールを十分に混合した。そして、得られた混合物に、スチ レン一イソプレン一スチレンブロック共重合体（SIS 5002, JSR製）、ポリイソブチレン (Vistanex L— 100： LM— MH= 1： 3 (質量比），ェクソンモービル製）、脂環族飽 和炭化水素樹脂（アルコン P100,荒川化学工業製)及びトルエンからなる混合液を 加えて、薬物層用塗工液を調製した。次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフタ レート製剥離ライナーに塗布し、溶剤を乾燥除去して薬物層を形成した。さらに、支 持体としてのポリエステル製編布を薬物層に張り合わせて実施例 1の貼付剤を得た。 なお、各成分の質量割合に関しては、表 2に示す通りとした。
[0059] (実施例 2〜； 12)
ゴム系高分子、薬物及び添加剤を表 2に示す質量割合とした他は実施例 1と同様 にして、実施例 2〜； 12の貼付剤を製造した。
[0060] (比較例 1)
ゴム系高分子、薬物及び添加剤を表 2に示す質量割合とした他は実施例 1と同様 にして、比較例 1の貼付剤を製造した。
[0061] [表 2]
〔〕 (M)薪006321
Figure imgf000015_0001
シユウ酸エスシタロプラム、ホウ酸、軽質無水ケィ酸（ァエロジル）、酢酸ナトリウム、 ソルビタンモノォレート及びアクリル系高分子（アクリル酸エステル 酢酸ビュル共重 合体、 DuroTak87_2516、ナショナルスターチアンドケミカル社製）を酢酸ェチルーェ タノ一ルーヘプタン メタノールの混合溶媒に溶解したものを混合し、塗工液を調製 した。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフタラート製離型ライナーに塗布し、溶 剤を乾燥除去して薬物層を形成した。さらに、ポリエステル製編布を薬物層に張り合 わせて実施例 13の貼付剤を得た。なお、各成分の質量割合に関しては、表 3に示す 通りとした。
[0063] (実施例 14、 15)
アクリル系高分子、薬物及び添加剤を表 3に示す質量割合とした他は実施例 13と 同様にして、実施例 14、 15の貼付剤を製造した。
[0064] (比較例 2)
臭化水素酸シタロプラム、ピロチォデカン、ミリスチン酸イソプロピル、ポリオキシェ チレンモノラウレート、酢酸ナトリウム、アクリル系高分子（商品名： MatriDerm C)及び 酢酸ェチルを混合し、塗工液を調製した。次に得られた塗工液をポリエチレンテレフ タラート製離型ライナーに塗布し、溶剤を乾燥除去して薬物層を形成した。さらに、ポ リエステル製編布を薬物層に張り合わせて比較例 2の貼付剤を得た。なお、各成分 の質量割合に関しては、表 3に示す通りとした。
[0065] [表 3]
Figure imgf000016_0001
[貼付剤の評価]
上述の実施例；!〜 4、 13〜； 15及び比較例 1、 2でそれぞれ得られた貼付剤の皮膚 透過性試験及び皮膚一次刺激性試験を行った。
[0067] (皮膚透過性試験）
まず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側層として、 32°Cの 温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に 、実施例;!〜 4、 13〜； 15及び比較例 1、 2の各貼付剤（薬物層適用面積 5cm2)を貼 付し、レセプター層としてリン酸緩衝液（ρΗ7· 4)を用いて 5ml/hrで 2時間毎に 24 時間までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体ク 口マトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から 1時間当たりの薬 物の皮膚透過速度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物の皮 膚透過速度を求めた。試験開始から 24時間までの間に得られた薬物の皮膚透過速 度の最大値 (最大皮膚透過速度)及び透過した薬物量の合計 (薬物皮膚透過量)を 表 4及び表 5に示す。
[0068] (皮膚一次刺激性試験）
ゥサギ（日本白色種)背部に、実施例;!〜 4、 13〜； 15及び比較例 1、 2の各貼付剤（ 薬物層適用面積 4cm2)を 24時間貼付し、剥離後 1 , 24及び 48時M間 C後に Draizeの 基準により皮膚刺激性を観察し、皮膚刺激性をスコア（Primary Irritation Index , P. I. I)として評価した (n = 6)。得られた結果を表 4及び表 5に示す。
[0069] [表 4]
Figure imgf000017_0002
[0070] [表 5] 実施例 実施例 実施例 比較例
1 3 1 4 1 5 2 最大皮膚透過速度 （ g/cm2/hr) 1 4. 1 23. 4
Figure imgf000017_0001
61 . 6 累積皮膚透過至 ( g/cm2) 252. 5 384. 8 468. 7 995 皮膚刺激性スコア （P. I. I) 2. 3 2. 8 2. 7 3. 6 [0071] これらの結果から明らかであるように、ゴム系高分子を用いた実施例;!〜 4の貼付剤 は、同じゴム系高分子を用いた比較例 1の貼付剤と比べて、皮膚刺激性が小さい。ま た、アクリル系高分子を用いた実施例 13〜； 15の貼付剤は、アクリル系高分子を用い た比較例 2の貼付剤と比べて、皮膚刺激性が小さい。このことから明らかであるように 、粘着基剤として、ゴム系高分子及びアクリル系高分子のどちらを用いても、 S体のシ タロプラムを含有する貼付剤はラセミ体のシタロプラムを含有する貼付剤よりも皮膚刺 激性が小さい。
[0072] さらに上述したようにラセミ体及び S体のシタロプラムは同程度の皮膚刺激性を有し ているにもかかわらず、実施例;!〜 4と比較例 1とにおける薬物の質量比から予想され る皮膚刺激性スコア以上に皮膚刺激性スコアが低下している。このことは、ゴム系高 分子を用いた場合には、ミリスチン酸イソプロピル等の添加剤の影響により、皮膚刺 激性が低下して!/、ることを示唆して!/、る。
[0073] さらに、 S体及び R体の皮膚透過性が同程度であると考えると、薬効を示す S体のシ タロプラムを用いた場合の皮膚透過量はラセミ体のシタロプラムを用いた場合の 1/ 2の値で同程度の効果が得られるものと考えられる。これに対し、実施例;!〜 4の貼付 剤の累積皮膚透過量は、比較例 1の貼付剤の累積皮膚透過量の 1/2の値よりも大 き!/、ことから、十分な薬効が得られるものと考えられる。

Claims

請求の範囲
[1] 支持体と、該支持体上に積層された薬物層とを備え、
薬物層は、 S体の存在比率力 ¾体の存在比率よりも大きいシタロプラム及びその薬 学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種の化合物と、粘着基剤と、 を含有する貼付剤。
[2] 前記シタロプラム及びその薬学的に許容される塩における S体及び R体の存在比 率が 98. 5 : 1. 5〜； 100 : 0である、請求項 1記載の貼付剤。
[3] 前記シタロプラム及びその薬学的に許容される塩の合計の含有量は、薬物層全質 量基準で 3〜； 15質量％である、請求項 1記載の貼付剤。
[4] 薬学的に許容される塩は、シユウ酸塩、臭化水素酸塩及び塩酸塩からなる群より選 ばれる少なくとも 1種である、請求項 1記載の貼付剤。
[5] 薬学的に許容される塩はシユウ酸塩である、請求項 1記載の貼付剤。
[6] 粘着基剤は、アクリル系高分子及びゴム系高分子からなる群より選択される少なくと も 1種の高分子を含む、請求項 1記載の貼付剤。
[7] 薬物層は、炭素数 6〜20の脂肪族アルコール、炭素数 6〜20の脂肪族エーテル、 炭素数 6〜20の脂肪酸、炭素数 6〜20の脂肪酸エステル、炭素数 6〜20の脂肪酸 アミド、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール類、プロピレン グリコール脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール及びポリエチレングリコール脂 肪酸エステル類からなる群より選択される少なくとも 1種の吸収促進剤をさらに含有す る、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の貼付剤。
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